ES2540964T3 - Compuestos de dihidropirrolonaftiridinona como inhibidores de JAK - Google Patents

Compuestos de dihidropirrolonaftiridinona como inhibidores de JAK Download PDF

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John David Lawson
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    • C07D471/16—Peri-condensed systems

Abstract

Un compuesto de fórmula I**Fórmula** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que: G1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CR8; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo C5-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, o R2, R3, y el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, halo, hidroxi y amino; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 y halo; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, o R6, R7, y el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, amida C1-9, oxicarbonilo C1-5, ciano, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C5-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido y halo, en la que arilo C5-14 se refiere a un hidrocarburo conjugado monocíclico o policíclico insaturado que tiene carácter aromático e incluye fenilo, bifenilo, indenilo, ciclopentadienilo, fluorenilo y naftilo; y con la condición de que no se forme más de un carbonilo de R2 y R3 y R6 y R7.

Description

E10725338
29-06-2015
DESCRIPCIÓN
Compuestos de dihidropirrolonaftiridinona como inhibidores de JAK
5 CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a la química médica y a la ciencia farmacéutica. En el presente documento se proporcionan compuestos que inhiben a la cinasa Janus (JAK).
10 ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las cinasas Janus (JAK) son una familia de tirosina cinasas citoplasmáticas que incluyen JAK1, JAK2, JAK3 y TYK2. Cada una de las cinasas JAK es selectiva para los receptores de determinadas citocinas, aunque múltiples cinasas JAK pueden estar afectadas por rutas de citocinas o de señalización particulares, incluyendo las rutas para IL-2, IL-4,
15 IL-7, IL-9, IL-15 e IL-21.
Las cinasas JAK se unen a varias proteínas transductoras de señales y activadoras de la transcripción (STAT). Las proteínas STAT son proteínas de unión a ADN activadas mediante la fosforilación de restos tirosina y funcionan como moléculas de señalización y como factores de transcripción y se unen a secuencias de ADN específicas de promotores
20 de genes que responden a citocinas.
Las citocinas influencian la diferenciación, proliferación, y activación celular. Las citocinas modulan respuestas tanto inflamatorias como inmunitarias.
25 Se observa una señalización anormal de JAK/STAT en afecciones, tales como alergias, asma, enfermedades autoinmunitarias, tales como rechazo de trasplantes, artritis reumatoide, esclerosis lateral amiotrófica, y esclerosis múltiple, así como en neoplasias sólidas y hematológicas, tales como leucemia y linfomas. Los inhibidores de la ruta de JAK, particularmente de JAK3, se cree que son terapéuticamente útiles para tratar dichas afecciones.
30 Se divulgan determinados inhibidores de JAK en los documentos WO 2007/056155, WO 2007/077949 y WO 2008/084861.
RESUMEN DE LA INVENCIÓN
35 La presente invención proporciona compuestos de fórmula I, imagen1
o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:
G1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CR8;
40 R1 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo C5-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, o R2, R3, y el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo;
45 R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, halo, hidroxi y amino; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 y halo; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4
50 opcionalmente sustituido, o R6, R7, y el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo; R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, amida C1-9, oxicarbonilo C1-5, ciano, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C5-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido y halo; y
55 con la condición de que no se forme más de un carbonilo de R2 y R3 y R6 y R7.
Un aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica, que incluye un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido anteriormente, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
E10725338
29-06-2015
Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido anteriormente para su uso como un medicamento.
Un aspecto adicional de la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable,
5 tal como se define anteriormente, para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección en un sujeto, en el que la enfermedad o afección se selecciona de rinitis alérgica, asma alérgica, dermatitis atópica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, psoriasis, trombocitopenia púrpura inmunitaria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y trombosis.
10 Otro aspecto de la invención proporciona un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en un método para tratar una enfermedad o afección en un sujeto, en el que la enfermedad o afección se selecciona de una neoplasia hematológica y un cáncer epitelial.
Un aspecto adicional de la invención proporciona una combinación de una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula
15 I o una sal farmacéuticamente aceptable tal como se define anteriormente, y al menos un agente farmacológicamente activo adicional.
La presente invención también proporciona un artículo de fabricación que comprende al menos un compuesto de fórmula I y un marcador. También se proporcionan kits, que comprenden al menos un compuesto de fórmula I, un
20 marcador, y un aparato para la administración del inhibidor.
La presente invención también proporciona procesos para preparar inhibidores de JAK e intermedios de los mismos.
Los compuestos de esta invención incluyen todos los compuestos, sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente
25 aceptables de los compuestos. Los compuestos de esta invención también incluyen todos los estereoisómeros, tautómeros y formas polimórficas de los compuestos, incluyendo todas las formas cristalinas y amorfas, ya sean puros, sustancialmente puros o mezclas.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
30 A menos que se indique otra cosa, esta divulgación usa definiciones que se proporcionan a continuación.
El término "sustituido", cuando se usa junto con un sustituyente o resto químico (por ejemplo, un grupo alquilo), significa que uno o más átomos de hidrógeno del sustituyente o resto se han reemplazado con uno o más átomos o
35 grupos distintos de hidrógeno, con la condición de que se cumplan los requisitos de valencia y que resulte un compuesto químicamente estable de la sustitución.
Las expresiones "alrededor de" o "aproximadamente", cuando se usan junto con una variable numérica medible, se refiere al valor indicado de la variable y a todos los valores de la variable que están dentro del error experimental del
40 valor indicado (por ejemplo, dentro del intervalo de confianza del 95 % para la media) o dentro de ±10 por ciento del valor indicado, lo que sea mayor.
El término "alquenilo C2-4" se refiere a una cadena alquenilo lineal o ramificada que tiene de dos a cuatro átomos de carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono, e incluye etileno, propileno, isopropileno, butileno, isobutileno,
45 sec-butileno, y similares.
El término "alquilo C1-4" se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a cuatro átomos de carbono.
50 El término "alquilo C1-4 opcionalmente sustituido" se refiere a un alquilo C1-4 que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en amino, amido C1-7, alquilamino C1-8, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, tioalcoxi C1-4, amida C1-9, oxicarbonilo C1-5, ciano, cicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halo, hidroxi, oxo, sulfonilo C1-8, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido.
55 El término "alquilo C1-6" se refiere a una cadena alquilo lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono.
La expresión "alquilo C1-6 opcionalmente sustituido" se refiere a un alquilo C1-6 que tiene opcionalmente de 1 a 7 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en amino, amido C1-7, alquilamino C1-8,
60 alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, tioalcoxi C1-4, amida C1-14, oxicarbonilo C1-5, ciano, cicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halo, hidroxi, oxo, sulfonilo C1-8, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido.
El término "sulfonilo C1-8" se refiere a un sulfonilo unido a un grupo alquilo C1-6, cicloalquilo C3-8, o un fenilo 65 opcionalmente sustituido.
5
15
25
35
45
55
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El término "alcoxi C1-4" se refiere a un alquilo C1-4 unido a través de un átomo de oxígeno.
La expresión "alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido" se refiere a un alcoxi C1-4 que tiene opcionalmente de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, amida C1-9, oxicarbonilo C1-5, ciano, cicloalquilo C3-8, halo, hidroxi, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido.
El término "amida C1-9" se refiere a una amida que tiene dos grupos seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4, por ejemplo, -CONH2, -CONHCH3 y -CON(CH3)2.
El término "amida C1-14" se refiere a una amida (a) que tiene dos grupos unidos al átomo de nitrógeno que se seleccionan independientemente entre hidrógeno y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, por ejemplo, -CONH2, -CONHCH3 y -CON(CH3)2; o una amida (b) que tiene un sustituyente de hidrógeno y un sustituyente distinto de hidrógeno en el nitrógeno, donde el sustituyente distinto de hidrógeno se selecciona entre alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, arilo C5-14 opcionalmente sustituido y heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, por ejemplo, -CONH-(ciclopentilo), -CONH-(arilo), -CONH-CH2-(fenilo), y así sucesivamente.
El término "amido C1-7" se refiere a un grupo -NHC(O)R en el que R es alquilo C1-6.
El término "carbamoílo C1-5" se refiere a un carbamato unido a O o N que tiene un alquilo C1-4 terminal.
El término "ureido C1-5" se refiere a una urea que tiene un alquilo C1-4.
El término "alquilamino C1-8" se refiere a un amino que tiene uno o dos alquilo C1-4.
El término "arilo C5-14" se refiere a un hidrocarburo conjugado monocíclico o policíclico insaturado que tiene carácter aromático y que tiene de cinco a catorce átomos de carbono, e incluye fenilo, bifenilo, indenilo, ciclopentadienilo, fluorenilo y naftilo.
La expresión "arilo C5-14 opcionalmente sustituido" se refiere a un arilo C5-14 que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en amino, alquilamino C1-8, amido C1-7, carbamoílo C1-5, sulfonilamido C1-6, sulfonilamino C0-6, ureido C1-5, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, ciano, halógeno, hidroxi, nitro, oxicarbonilo C1-5 y sulfonilo C1-8.
El término "oxicarbonilo C1-5" se refiere a un grupo oxicarbonilo (-CO2H) y alquil C1-4 éster del mismo.
El término "cicloalquilo C3-8" se refiere a un anillo alquilo que tiene de tres a ocho átomos de carbono, e incluye ciclopropilo, 2-metil ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, y similares.
La expresión "cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido" se refiere a un cicloalquilo C3-8 que tiene opcionalmente de 1 a 6 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, amida C1-9, amido C1-7, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5, ciano, cicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halo, hidroxi, nitro, oxo, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, y fenilo opcionalmente sustituido.
El término "cicloalcoxi C3-8" se refiere a un cicloalquilo C3-8 unido a través de un átomo de oxígeno.
Las expresiones "halógeno" y "halo" se refieren a cloro, flúor, bromo o yodo.
El término "heterocicloalquilo C3-6" se refiere a un anillo monocíclico saturado o parcialmente (pero no completamente) insaturado de 4 a 10 miembros que tiene de uno a cuatro heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y azufre. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente. Por ejemplo, el término incluye azetidina, pirrolidina, piperidina, piperazina, morfolina, tetrahidropirano, tetrahidrofurano, hexahidropirimidina, tetrahidropirimidina, dihidroimidazol, y similares.
La expresión "heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido" se refiere a un heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido en los carbonos del anillo con 1 a 4 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-4, alcoxi C1-4, amida C1-9, amido C1-7, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5, ciano, cicloalquilo C3-8, cicloalcoxi C3-8, halo, hidroxi, nitro, oxo, y fenilo opcionalmente sustituido; y opcionalmente sustituido en cualquier nitrógeno del anillo con un sustituyente seleccionado entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alquenilo C2-4, cicloalquilo C3-8, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido, fenilo opcionalmente sustituido, y sulfonilo C1-8.
El término "heteroarilo C1-10" se refiere a monocíclico y policíclico de cinco a doce miembros que tiene uno o más anillos conjugados insaturados que tienen carácter aromático y que tienen de uno a diez átomos de carbono y uno o más, típicamente de uno a cuatro, heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y
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azufre. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre pueden oxidarse opcionalmente. Por ejemplo, el término incluye azepina, diazepina, furano, tiofeno, imidazol, isotiazol, isoxazol, oxadiazol, oxazol, pirazina, pirazol, piridazina, piridina, pirimidina, tiazol, tiadiazol, triazol, tetrazol, benzazepina, benzodiazepina, benzofurano, benzotiofeno, bencimidazol, imidazopiridina, pirazolopiridina, pirrolopiridina, quinazolina, tienopiridina, indolizina, imidazopiridina, quinolina,
5 isoquinolina, indol, isoindol, benzoxazol, benzoxadiazol, benzopirazol, benzotiazol, y similares.
La expresión "heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido" se refiere a un heteroarilo C1-10 que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes sobre carbono independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en amino, amido C1-7, alquilamino C1-8, carbamoílo C1-5, sulfonilamido C1-6, sulfonilamino C0-6, ureido C1-5, alquilo C1-4 opcionalmente
10 sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, ciano, halógeno, hidroxi, oxo, nitro, oxicarbonilo C1-5, y sulfonilo C1-8, y que tiene opcionalmente sustituyentes en cada nitrógeno independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, sulfonilo C1-8, heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido y fenilo opcionalmente sustituido.
15 El término "oxo" se refiere a un átomo de oxígeno que tiene un doble enlace con respecto el carbono al que se une para formar el carbonilo de una cetona, aldehído o amida. Se entiende que el oxo puede unirse a cualquier posición disponible en el grupo que tiene el sustituyente oxo. Por ejemplo, se contempla un radical acetilo (-C(O)CH3) como un grupo alquilo oxo sustituido y se contempla un radical piridona como heteroarilo C1-10 oxo sustituido.
20 La expresión "fenilo opcionalmente sustituido" se refiere a un grupo fenilo que tiene opcionalmente de 1 a 5 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en amino, alquenilo C2-4, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, amida C1-9, alquilamino C1-8, oxicarbonilo C1-5, ciano, halógeno, hidrógeno, hidroxi, nitro, sulfonilo C1-8 y trifluorometilo.
25 El término "sulfonilamido C1-6" se refiere a un grupo -NHS(O)2-R en el que R es alquilo C1-6.
El término "sulfonilamino C0-6" se refiere a un grupo -S(O)2NH-R en el que R se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-6.
30 El término "tioalcoxi C1-4" se refiere a un alquilo C1-4 unido a través de un átomo de azufre.
La expresión "enantiómero opuesto" se refiere a una molécula que es una imagen especular no superponible de una molécula de referencia, que puede obtenerse invirtiendo todos los centros estereogénicos de la molécula de referencia. Por ejemplo, si la molécula de referencia tiene una configuración estereoquímica S absoluta, entonces el
35 enantiómero opuesto tiene una configuración estereoquímica R absoluta. De forma análoga, si la molécula de referencia tiene una configuración estereoquímica S,S absoluta, entonces el enantiómero opuesto tiene una configuración estereoquímica R,R, y así sucesivamente.
El término "estereoisómeros", cuando se usa junto con un compuesto con una configuración estereoquímica dada se
40 refiere al enantiómero opuesto del compuesto y a cualquier diaestereoisómero, incluyendo los isómeros geométricos (Z/E) del compuesto. Por ejemplo, si un compuesto tiene una configuración estereoquímica S,R,Z, sus estereoisómeros incluirán su enantiómero opuesto que tiene la configuración R,S,Z, y sus diastereómeros que tienen la configuración S,S,Z, la configuración R,R,Z, la configuración S,R,E, la configuración R,S,E, la configuración S,S,E,y la configuración R,R,E. Si la configuración estereoquímica de un compuesto no se especifica, entonces
45 "estereoisómeros" se refiere a configuraciones estereoquímicas posibles del compuesto.
La expresión "estereoisómero sustancialmente puro" y variantes del mismo se refieren a una muestra que contiene un estereoisómero que comprende al menos aproximadamente el 95 % de la muestra.
50 La expresión "estereoisómero puro" y variantes del mismo se refieren a una muestra que contiene un estereoisómero que comprende al menos aproximadamente el 99,5 % de la muestra.
La expresión "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellas sustancias que están dentro del alcance del criterio médico adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de pacientes sin demasiada toxicidad, irritación, respuesta
55 alérgica, y similares, acorde con una relación beneficio-riesgo razonable, y eficaz para su uso previsto.
El término "excipiente" se refiere a cualquier sustancia que puede influenciar la biodisponibilidad de un fármaco, pero de otro modo es farmacológicamente inactivo.
60 La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales de ácidos orgánicos y bases o ácidos inorgánicos y bases farmacéuticamente aceptables. Se describen sales de adición de ácidos y bases potencialmente útiles en S. M. Berge y col., J. Pharm. Sci. (1977) 66: 1-19 y en Stahl y Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002). Los ejemplos de sales farmacéuticamente aceptables incluyen las sales clorhidrato y mesilato.
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Se entenderá que, cuando los términos definidos en el presente documento mencionan varios átomos de carbono, que el número mencionado se refiere al grupo mencionado y no incluye ningún carbono que pueda estar presente en cualquier sustituyente opcional.
El experto apreciará que algunos de los compuestos de la presente invención existen en forma de isómeros. Todas las mezclas de estereoisómeros, en cualquier proporción, y los isómeros geométricos específicos, enantiómeros y diastereómeros de los compuestos de la invención se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
El experto apreciará que algunos de los compuestos de la presente invención existen en forma de tautómeros. Todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención se contemplan dentro del alcance de la presente invención.
La expresión "compuestos de la invención" se refiere a los compuestos definidos por la fórmula I y compuestos específicos que están dentro del alcance de fórmula I, incluyendo compuestos nombrados específicamente en la memoria descriptiva, ejemplos y reivindicaciones.
La Tabla 1 enumera abreviaturas usadas a lo largo de la memoria descriptiva.
TABLA 1. Lista de Abreviaturas 5
Abreviatura
Descripción
Ac
acetilo
AcCN
acetonitrilo
AcOH
ácido acético
AIBN
azo-bis-isobutironitrilo
APCI
ionización química a presión atmosférica
API
principio farmacéutico activo
ac.
acuoso
Boc
t-butoxicarbonilo
BOP
hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris-(dimetilamino)-fosfonio
BSA
albúmina sérica bovina
n-Bu
butilo normal
Cbz
carbobenciloxi
CYP
citocromo P450
DBU
1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno
DCC
1,3-diciclohexilcarbodiimida
DCE
dicloroetano
DCM
diclorometano
e.d.
exceso diastereomérico
e.e.
exceso enantiomérico
DIPEA
N,N-diisopropiletilamina (base de Hünig)
DMA
N,N-dimetilacetamida
DMAP
4-dimetilaminopiridina
DMARD
fármaco antirreumático modificador de la enfermedad
DMF
N,N-dimetilformamida
DMSO
dimetilsulfóxido
DMT-MM
cloruro de 4-(4,6-dimetoxi-1,3,5-triazin-2-il)-4-metilmorfolinio
dppf
1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno
DTT
ditiotreitol
EDA (Brj®35)
dodecil alcohol etoxilado
EDC
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
EDTA
ácido etilendiaminatetraacético
equiv.
equivalentes
r.e.
relación enantiomérica
ESI
ionización por electronebulización
Et
etilo
Et3N
trietil-amina
EtOAc
acetato de etilo
EtOH
alcohol etílico
FAM
5-carboxifluoresceína
FDPP
difenilfosfinato de pentafluorofenilo
GC
cromatografía de gases
h, min, s
hora(s), minuto(s), segundo(s)
HATU
hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (V)
HBTU
hexafluorofosfato de 2-(H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (V)
HEPES
ácido 4-(2-hidroxietil)piperazin-1-etanosulfónico
HMPA
hexametilfosforamida
HOAt
1-hidroxi-7-azabenzotriazol
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Abreviatura Descripción
HOBt 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol HODhbt 3-hidroxi-3,4-dihidro-4-oxo-1,2,3-benzotriazina HPLC cromatografía líquida de alto rendimiento CI50 concentración a inhibición al 50 % IPE isopropiléter i-Pr isopropilo i-PrOH alcohol isopropílico LAH hidruro de litio y aluminio LC-MS cromatografía líquida-espectrometría de masas LDA diisopropilamida de litio Me metilo MEK metiletilcetona o butan-2-ona MeOH alcohol metílico MOI multiplicidad de infección
p.f. punto de fusión MTBE metil terc-butil éter NaOt-Bu terc-butóxido sódico NBS N-bromosuccinimida NIS N-yodosuccinimida NMM N-metilmorfolina NMP N-metilpirrolidona RMN, s, d, t, c, m, a resonancia magnética nuclear, singlete, doblete, triplete, cuadruplete, multiplete, ancho PE éter de petróleo Ph fenilo pIC50, -log10(CI50), donde CI50 se da en unidades molares (M) Pr propilo psi (kPa) libras por pulgada cuadrada (kilopascales) PyBOP hexafluorofosfato de (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-iloxi)tripirrolidin-1-ilfosfonio (V) Fr Factor de respuesta ta temperatura ambiente (aproximadamente de 20 ºC a 25 ºC) SEM (2-(trimetilsilil)etoxi)metilo TATU tetrafluoroborato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio TCEP tris(2-carboxietil)fosfina TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano TLC cromatografía de capa fina Tampón Tris tampón 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol Ts tosilo p/p o % en peso porcentaje en peso (masa)
La presente divulgación se refiere a compuestos de fórmula I, incluyendo compuestos específicamente nombrados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, y sus complejos, sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables. La divulgación también se refiere a materiales y métodos para preparar compuestos de fórmula I, a composiciones farmacéuticas que los contienen, y a su uso para tratar trastornos, enfermedades, y afecciones que implican al sistema inmunitario y la inflamación, incluyendo artritis reumatoide, así como neoplasias hematológicas, cánceres epiteliales (es decir, carcinomas), y otras enfermedades, trastornos o afecciones asociados con JAK. Los compuestos de fórmula I incluyen las siguientes realizaciones.
a.
Una realización se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y halo.
b.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4.
c.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R4 es hidrógeno.
d.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, en la que R5 es hidrógeno.
e.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, en la que cada uno de R4 y R5 es hidrógeno.
f.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d y e, en la que G1 en la fórmula I es CR8.
g.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d y e, en la que G1 en la fórmula I es CR8, y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
h.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d y e, en la que G1 en la fórmula I es CR8, y R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, halo y alquilo C1-4.
i.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d y e, en la que G1 en la fórmula I es CR8, y R8 es halo.

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j.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d y e, en la que G1 en la fórmula I es CR8, y R8 es alquilo C1-4.
k.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d y e, en la que G1 en la fórmula I es CR8, y R8 es metilo.
l.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d y e, en la que G1 en la fórmula I es N.
m.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k y l, en la que R1 en la fórmula I es cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido.
n.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k y l, en la que R1 en la fórmula I es heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido.
o.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k y l, en la que R1 en la fórmula I es un heterocicloalquilo C3-6 que contiene nitrógeno sustituido en un carbono del anillo con alquilo C1-4 y sustituido en un nitrógeno del anillo con alquilo C1-4 opcionalmente sustituido.
p.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k y l, en la que R1 en la fórmula I es arilo C5-14 opcionalmente sustituido.
q.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k y l, en la que R1 en la fórmula I es heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido.
r.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k y l, en la que R1 en la fórmula I es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
s.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k y l, en la que R1 en la fórmula I es alquilo C1-6 que tiene un sustituyente oxo y un heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido.
t.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k y l, en la que R1 en la fórmula I es alquilo C1-6 que tiene un sustituyente oxo y un heterocicloalquilo C3-6 opcionalmente sustituido unido al mismo átomo de carbono del grupo alquilo C1-6.
u.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k y l, en la que R1 en la fórmula I es alquilo C1-6 sustituido con amida C1-14.
v.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, n, o, p, c, r, s, t y u, en la que R2 y R3 en la fórmula I, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbonilo.
w.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, n, o, p, c, r, s, t y u, en la que R2 y R3 en la fórmula I, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbonilo, y cada uno de R6 y R7 en la fórmula I es hidrógeno.
x.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, n, o, p, c, r, s, t y u, en la que R6 y R7 en la fórmula I, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbonilo.
y.
Otra realización se refiere a compuestos de fórmula I, y opcionalmente una cualquiera de las realizaciones anteriores a, b, c, d, e, f, g, h, i, j, k, l, m, n, o, p, c, r, s, t y u, en la que R6 y R7 en la fórmula I, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un carbonilo, y cada uno de R2 y R3 en la fórmula I es hidrógeno.

Los compuestos de la invención pueden prepararse mediante una diversidad procedimientos, algunos de los cuales se describen a continuación. Todos los sustituyentes, a menos que se indique otra cosa, son como se han definido anteriormente. Los productos de cada etapa pueden recuperarse mediante procedimientos convencionales, incluyendo extracción, evaporación, precipitación, cromatografía, filtración, trituración, cristalización, y similares. Los procedimientos pueden requerir la protección de ciertos grupos, por ejemplo grupos hidroxi, amino o carboxi, para evitar reacciones no deseadas. La selección, uso y eliminación de grupos protectores se conoce bien y se aprecia como una práctica convencional, por ejemplos véase T.W. Greene y P. G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, John Wiley and Sons (1991).
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El Esquema A representa la formación de un compuesto de fórmula I, en la que R2 y R3 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbonilo (fórmula IA).
El Esquema A, etapa 1, representa la reacción de un compuesto de fórmula (a) apropiado con un compuesto de fórmula (b) apropiado para dar un compuesto de fórmula (c). Un compuesto de fórmula (a) apropiado es uno en el que G1, R4, y R6/R7 son como se desea en el compuesto final de fórmula IA o da lugar a G1, R4, y R6/R7 como se desea en el compuesto final de fórmula IA y G2 es hidrógeno o un grupo protector y G3 es alquilo C1-4, particularmente metilo o etilo. Los compuestos de fórmula (a) se preparan fácilmente mediante una diversidad de procedimientos que incluyen formilación de alquil-pirrolopiridin-4-carboxilato o alquil-pirrolopirimidin-4-carboxilato y, si se desea mediante una elaboración posterior que implica adiciones de reactivos organometálicos, oxidaciones, conversión en halógeno y otras reacciones bien conocidas en la técnica. Un compuesto de fórmula (b) apropiado es uno en el que R1 es como se desea en el compuesto final de fórmula IA o da lugar a R1 como se desea en el compuesto final de fórmula IA.
Específicamente, el Esquema A, etapa 1, representa la aminación reductora de un compuesto de fórmula (a) con un compuesto de fórmula (b) apropiado para dar un compuesto de fórmula (c). Por ejemplo, las aminaciones reductoras se realizan en una diversidad de condiciones usando agentes reductores, tales como borohidruro sódico, triacetoxiborohidruro sódico, cinc/ácido clorhídrico, borohidruro de cinc, cianoborohidruro sódico, y similares. La reacción se realiza en un disolvente, tal como metanol, THF, y similares. Típicamente, la reacción se realiza a una temperatura que puede variar de aproximadamente 0 ºC a aproximadamente 60 ºC y típicamente requiere de aproximadamente 1 a aproximadamente 24 horas para completarse. Al usar cianoborohidruro sódico, la reacción se realiza en un disolvente, tal como metanol, etanol, isopropanol, y agua o mezclas de los mismos. Como se conoce bien en la técnica, puede ser ventajoso controlar y ajustar el pH durante dichas reacciones.
Como alternativa, dichas reacciones de aminación reductora pueden realizarse por hidrogenación sobre un catalizador. Son adecuados para este fin una diversidad de catalizadores, incluyendo catalizadores de paladio, platino y níquel. Dichas hidrogenaciones se realizan en un disolvente adecuado, tal como acetato de etilo, etanol, metanol, isopropanol, y similares, y se realizan a una presión que puede variar de aproximadamente atmosférica a aproximadamente 300 psi (2068 kPa) y a una temperatura que puede variar de aproximadamente la temperatura ambiente a aproximadamente 100 ºC.
El Esquema A, etapa 2, representa la conversión de un compuesto de fórmula (c) para dar un compuesto de fórmula (d). Se reconocerá que la conversión de un éster en un ácido es una transformación común y que hay numerosos procedimientos para realizar tal reacción, incluyendo hidrólisis usando diversos ácidos y bases en disolventes que contienen agua.
El Esquema A, etapa 3, representa la formación de un enlace amida que convierte un compuesto de fórmula (d) en un compuesto de fórmula IA. Dichas reacciones de formación de amida se entienden bien y se aprecian en la técnica. Por ejemplo, pueden usarse condiciones de formación de amida convencionales, tales como las que usan reactivos de
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acoplamiento, incluyendo los usados en acoplamientos peptídicos, tales como hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (V) (HATU), 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC). Si es necesario o se desea, puede usarse un aditivo, tal como 4-(dimetilamino)piridina, 1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-ol (HOBt), y similares para facilitar la reacción. Dichas reacciones se realizan generalmente usando una base, tal como N-metilmorfolina o trietilamina, en una gran diversidad de disolventes adecuados tales como diclorometano, dimetilformamida, THF, y similares.
El Esquema B representa la formación de un compuesto de fórmula I en la que R6 y R7 se toman junto con el átomo de carbono al que están unidos para formar un carbonilo (formula IB). Las etapas de proceso en el Esquema B son las mismas que las representadas en el Esquema A. Sin embargo, el material de partida, un compuesto de fórmula (a'), tiene un grupo -C(O)OG3 en la posición 3 y un grupo carbonilo (-C(O)-R2/R3) en la posición 4, que da como resultado una sustitución oxo en R6 y R7 de fórmula IA. imagen3
Los procedimientos representados en los Esquemas A y B pueden variarse como se desee. Por ejemplo, pueden añadirse o eliminarse grupos protectores en diversas etapas a lo largo de las rutas representadas en los Esquemas A y B. Además, puede elaborarse un compuesto formado en la etapa 3 para dar R1 según se desee en el producto final, a través de alquilaciones, acilaciones, hidrólisis, oxidación, reducción, amidaciones, sulfonilaciones, alquinaciones, alquenaciones, y similares.
Además, en una etapa opcional, no mostrada, un compuesto de fórmula I puede convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable. Por ejemplo, un compuesto de fórmula I puede hacerse reaccionar con un ácido o base apropiado para dar la sal deseada. Como alternativa, un precursor del compuesto de fórmula I puede hacerse reaccionar con un ácido o base para retirar un grupo protector inestable a ácido o base o para abrir un grupo lactona o lactama del precursor. Además, una sal del compuesto de fórmula I puede convertirse en otra sal a través de tratamiento con un ácido o base apropiada o a través de contacto con una resina de intercambio iónico. Tras la reacción, la sal puede aislarse por filtración si precipita en solución o puede recuperarse por evaporación. El grado de ionización de la sal puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado.
Las sales útiles del compuesto de fórmula I pueden incluir sales de adición de ácidos (incluyendo di-ácidos) y sales de adición de bases. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables pueden incluir sales no tóxicas obtenidas a partir de ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido fluorhídrico y ácidos fosforosos, también sales no tóxicas obtenidas a partir de ácidos orgánicos, tales como ácidos mono y dicarboxílicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos, ácidos hidroxialcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Dichas sales incluyen sales acetato, adipato, aspartato, benzoato, besilato, bicarbonato, carbonato, bisulfato, sulfato, borato, camsilato, citrato, ciclamato, edisilato, esilato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glucuronato, hexafluorofosfato, hibenzato, clorhidrato/cloruro, bromhidrato/bromuro, yodhidrato/yoduro, isetionato, lactato, malato, maleato, malonato, mesilato, metilsulfato, naftilato, 2-napsilato, nicotinato, nitrato, orotato, oxalato, palmitato, pamoato,
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fosfato, fosfato ácido, fosfato diácido, piroglutamato, sacarato, estearato, succinato, tanato, tartrato, tosilato, trifluoroacetato y xinofoato.
Las sales de adición de bases útiles pueden incluir sales no tóxicas obtenidas a partir de bases, incluyendo cationes de metal, tales como un catión de metal alcalino o alcalinotérreo, así como aminas. Los ejemplos de cationes de metal adecuados pueden incluir sodio (Na+), potasio (K+), magnesio (Mg2+), calcio (Ca2+), cinc (Zn2+) y aluminio (Al3+). Los ejemplos de aminas adecuadas pueden incluir arginina, N,N'-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietilamina, dietanolamina, diciclohexilamina, etilendiamina, glicina, lisina, N-metilglucamina, olamina, 2-amino-2-hidroximetil-propano-1,3-diol y procaína.
Los compuestos de la invención pueden administrarse solos o en forma de una composición farmacéutica. En la práctica, Los compuestos de la invención se administran generalmente en forma de composiciones farmacéuticas, es decir, mezclados con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, cuyas proporciones y naturaleza se determinan por las propiedades del compuesto de la invención seleccionado, la ruta de administración elegida, y la práctica farmacéutica convencional.
En otra realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden: un compuesto de la invención y un excipiente farmacéuticamente aceptable. Un experto en la materia puede seleccionar fácilmente una cantidad, forma, y vía de administración dependiendo de las características particulares del compuesto seleccionado, del trastorno o afección que se va a tratar, del estado del trastorno o afección, y de otras circunstancias relevantes.
Las composiciones farmacéuticas de la presente invención se preparan de manera bien conocida en la técnica farmacéutica e incluyen al menos uno de los compuestos de la invención como principio activo. La cantidad de un compuesto de la presente invención puede variarse dependiendo de sus propiedades particulares y puede estar convenientemente entre aproximadamente un 1% a aproximadamente un 70% del peso de la forma de dosificación. Las presentes composiciones farmacéuticas se formulan preferentemente en forma de dosificación unitaria, conteniendo cada dosificación de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 200 mg de los compuestos de la invención. La expresión "forma de dosificación unitaria" se refiere a una unidad físicamente discreta, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo, en asociación con un excipiente farmacéuticamente adecuado, mediante el cual se usa uno o más durante la pauta de dosificación para producir el efecto terapéutico deseado.
Al efectuar el tratamiento a un paciente, puede administrarse un compuesto de la invención por cualquier forma y ruta que haga que el compuesto esté biodisponible. Los compuestos de la invención pueden administrarse por una variedad de vías, incluyendo vías orales y parenterales, más particularmente por vía inhalatoria, subcutánea, intramuscular, intravenosa, transdérmica, intranasal, rectal, vaginal, ocular, tópica, sublingual, y bucal, Intraperitoneal, intravenosa, intraarterial, transdérmica, sublingual, intramuscular, rectal, transbucal, intranasal, intraadiposa, e intratecal. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse al paciente, por ejemplo, en forma de comprimidos, cápsulas, sellos, papeles, pastillas para chupar, obleas, elixires, pomadas, parches transdérmicos, aerosoles, inhaladores, supositorios, soluciones, y suspensiones.
La expresión "excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos usados típicamente en la preparación de composiciones farmacéuticas y deben ser farmacéuticamente puros y no tóxicos en las cantidades usadas. Generalmente son un material sólido, semisólido o líquido que puede servir como vehículo o medio para el principio activo o como una ayuda para el almacenamiento, administración, o fabricación de la composición. Algunos ejemplos de excipientes farmacéuticamente aceptables se encuentran en Remington's Pharmaceutical Sciences y en Handbook of Pharmaceutical Excipients e incluyen diluyentes, vehículos, transportadores, bases de pomada, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, emolientes, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes, bases de gel, matrices de liberación sostenida, agentes estabilizantes, conservantes, disolventes, agentes suspensores, tampones, emulsionantes, colorantes, propulsores, agentes de recubrimiento, y otros.
En una variación particular, la composición farmacéutica se adapta para administración oral, tal como un comprimido o una cápsula o una formulación líquida, por ejemplo, una solución o suspensión, adaptada para administración oral. En otra variación particular más, la composición farmacéutica es una formulación líquida adaptada para administración parenteral.
En otra realización, la invención proporciona métodos para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociado con JAK. Los métodos comprenden administrar a un paciente que lo necesite una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. En otra realización, la invención proporciona un método para inhibir una JAK, que comprende administrar un compuesto de la invención a un paciente para inhibir la ruta de JAK in vivo. En una realización más, la invención proporciona un método para inhibir una JAK, que comprende administrar un primer compuesto a un sujeto que se convierte in vivo en un compuesto de la invención.
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En otra realización, los compuestos de la invención se proporcionan para su uso como medicamento. La invención también proporciona el uso de compuestos de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociado con JAK, tal como se describe en el presente documento.
Como se usa en el presente documento, los términos "afección", "trastorno" y "enfermedad" se refieren a un estado de no salud o anormal. La expresión "enfermedad, trastorno o afección asociado con JAK" incluye cualquier enfermedad, trastorno o afección en la que la inhibición de JAK proporcione un beneficio terapéutico, tales como aquellas caracterizadas por una señalización de JAK/STAT anormal, incluyendo trastornos proliferativos, trastornos cardíacos, trastornos neurodegenerativos, trastornos autoinmunitarios, trasplante de órganos, trastornos inflamatorios, trastornos inmunológicos, y afecciones alérgicas, alergias alimentarias, dermatitis atópica y rinitis. En los casos donde se usan términos generales para describir afecciones asociadas con JAK, se entiende que las afecciones descritas de manera más específica mencionadas en los diversos manuales de diagnóstico y otros materiales se incluyen dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, se entiende que los trastornos proliferativos incluyen cáncer. Además, por ejemplo, se entiende que la artritis está clasificada actualmente en otros varios trastornos más específicos, tales como artrosis y artritis reumatoide, y otros, todos los cuales están contemplados por la invención. Otro ejemplo es el síndrome de respuesta inflamatoria sistémica, que describe eventos de inflamación asociados con la septicemia, pancreatitis, traumatismo múltiple, laceraciones, lesiones cerebrales o cirugías, choque hemorrágico, lesiones de órganos mediadas por el sistema inmune, y otros, todos los cuales están contemplados por la invención.
Las expresiones "tratar," "tratamiento," y "tratando" incluyen la mejora de la enfermedad, trastorno o afección descrito en el presente documento. También, se reconoce que un experto en la materia puede afectar la afección tratando a un paciente actualmente afectado por la enfermedad, trastorno o afección tratando de manera profiláctica a un paciente que se cree que es susceptible a la afección con una cantidad eficaz de un compuesto de la invención. Por tanto, las expresiones "tratar", "tratamiento", y "tratando" incluyen todos los procesos que pueden frenar, interrumpir, detener, controlar, o parar el progreso de las enfermedades, trastornos o afecciones descritas en el presente documento, pero no indican necesariamente la eliminación total de todos los síntomas, o una cura. Por tanto, el uso de dichas expresiones pretende incluir el tratamiento profiláctico y terapéutico de cualquier enfermedad, trastorno o afección particular.
Los términos "sujeto" y "paciente" se usan de manera indistinta e incluyen seres humanos y animales no humanos, por ejemplo, mamíferos, tales como ratones, ratas, cobayas, perros, gatos, conejos, vacas, caballos, ovejas, cabras, y cerdos. Los términos también incluyen aves, peces, reptiles, anfibios, y similares. Se entiende que un sujeto o paciente más particular es un ser humano. También, los sujetos o pacientes más particulares son mamíferos no humanos, tales como ratones, ratas, y perros.
Tal como se usa en el presente documento, la expresión "cantidad eficaz" se refiere a la cantidad de compuesto de la invención que trata, tras la administración de una o múltiples dosis, a un paciente que padece la enfermedad, trastorno
o afección asociada con JAK. Una cantidad eficaz puede determinarse fácilmente por el médico que diagnostica, como experto en la materia, mediante el uso de técnicas conocidas y observando los resultados obtenidos en circunstancias análogas. Al determinar la cantidad eficaz, la dosis, se toman en consideración una serie de factores por parte del médico que diagnostica, incluyendo, pero sin limitación: la especie del paciente, su tamaño, la edad, y el estado de salud general, la afección, trastorno, o enfermedad específica implicada, el grado de afectación o la gravedad de la afección, trastorno, o enfermedad, la respuesta del paciente individual, el compuesto particular administrado, el modo de administración, las características de biodisponibilidad de la preparación administrada, la pauta de dosificación seleccionada, el uso de medicación concomitante, y de otras circunstancias relevantes. Una cantidad eficaz de la presente invención, incluyendo un compuesto de la invención, se espera que varíe de aproximadamente 0,1 miligramos por kilogramo de peso corporal por día (mg/kg/día) a aproximadamente 20 mg/kg/día. Las cantidades específicas pueden determinarse por la persona experta.
Como se observa anteriormente, los compuestos de fórmula I pueden usarse para tratar una enfermedad, trastorno o afección asociado con JAK, y dichas enfermedades, trastornos o afecciones se relacionan generalmente con un estado no saludable o anormal en un sujeto para el que la inhibición de JAK proporcione un beneficio terapéutico. Más en particular, dichos trastornos, enfermedades, y afecciones pueden implicar al sistema inmunitario y la inflamación, incluyendo reacciones de hipersensibilidad de Tipo I (alérgicas) (rinitis alérgica, asma alérgica, y dermatitis atópica); enfermedades autoinmunitarias (artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, psoriasis, trombocitopenia púrpura inmunitaria, esclerosis lateral amiotrófica, y rechazo de trasplante de órganos); inflamación de los pulmones (enfermedad pulmonar obstructiva crónica) y trombosis. Los compuestos de fórmula I también pueden usarse para tratar trastornos, enfermedades, y afecciones relacionados con el crecimiento anormal de células, incluyendo neoplasias hematológicas, tales como leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica de linfocitos B, linfoma de linfocitos B (por ejemplo, linfoma de células del manto), y linfoma de linfocitos T (por ejemplo, linfoma de linfocitos T periféricos), así como cánceres epiteliales (es decir, carcinomas), tales como cáncer de pulmón (cáncer microcítico de pulmón y cáncer no microcítico de pulmón), cáncer de páncreas, y cáncer de colon.
Además de las neoplasias hematológicas y cánceres epiteliales indicados anteriormente, los compuestos de fórmula I también pueden usarse para tratar otros tipos de cáncer, incluyendo leucemia (leucemia mielógena crónica y leucemia linfocítica crónica); cáncer de mama, cáncer genitourinario, cáncer de piel, cáncer óseo, cáncer de próstata, y cáncer
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hepático; cáncer de cerebro; cáncer de laringe, de vesícula biliar, de recto, de paratiroides, de tiroides, adrenal, te tejido neural, de vejiga, de cabeza, de cuello, estómago, de los bronquios, y de los riñones; carcinoma ce células basales, carcinoma de células escamosas, carcinoma de piel metastásico, osteosarcoma, sarcoma de Ewing, sarcoma de células reticulares, y sarcoma de Kaposi; mieloma, tumor de células gigantes, tumor de células de islote, tumores linfocíticos y granulocíticos agudos y crónicos, tumor de células pilosas, adenoma, carcinoma medular, feocromocitoma, neuromas mucosales, ganglioneuromas intestinales, tumor del nervio corneal hiperplásico, tumor hábito marfanoide, tumor de Wilms, seminoma, tumor ovárico, tumor leiomyomater, displasia cervical, neuroblastoma, retinoblastoma, síndrome mielodisplásico, rabdomiosarcoma, astrocitoma, linfoma no de Hodgkin, hipercalcemia maligna, policitermia vera, adenocarcinoma, glioblastoma multiforme, glioma, linfomas, y melanomas malignos, entre otros.
Además del cáncer, los compuestos de la presente invención pueden usarse para tratar otras enfermedades relacionadas con el crecimiento celular anormal, incluyendo enfermedades proliferativas no malignas, tales como hipertrofia benigna de próstata, restenosis, hiperplasia, trastorno proliferativo sinovial, retinopatía u otros trastornos neovasculares del ojo, entre otros.
Los compuestos de fórmula I también pueden usarse para tratar trastornos autoinmunitarios además de aquellos listados anteriormente. Dichos trastornos, enfermedades, y afecciones incluyen enfermedad de Crohn, dermatomiositis, diabetes mellitus de tipo 1, síndrome de Goodpasture, enfermedad de Graves, síndrome de Guillain-Barré, enfermedad de Hashimoto, daño mixto del tejido conectivo, miastenia grave, narcolepsia, pénfigo vulgar, anemia perniciosa, polimiositis, cirrosis biliar primaria, síndrome de Sjögren, arteritis temporal, colitis ulcerosa, vasculitis, y granulomatosis de Wegener, entre otros.
Además, los compuestos de fórmula I pueden usarse para tratar trastornos inflamatorios incluyendo asma, inflamación crónica, prostatitis crónica, glomerulonefritis, hipersensibilidades, enfermedad inflamatoria del intestino (colitis ulcerosa además de enfermedad de Crohn), enfermedad inflamatoria pélvica, lesión por reperfusión, rechazo de trasplante, vasculitis, y síndrome de respuesta inflamatoria sistémica.
Los compuestos de fórmula I también pueden usarse para tratar enfermedades específicas que pueden encontrarse dentro de uno o más trastornos generales descritos anteriormente, incluyendo artritis. Además de artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, lupus sistémico eritematoso, LSE en niños y adolescentes, los compuestos de fórmula I pueden usarse para tratar otras enfermedades de artritis, incluyendo espondilitis anquilosante, necrosis avascular, enfermedad de Bechet, bursitis, enfermedad de deposición de cristales de dihidrato de pirofosfato de calcio (pseudo gota), síndrome del túnel carpiano, síndrome de Ehler-Danlos, fibromialgia, enfermedad de Fifth, arteritis de células gigantes, gota, dermatomiositis juvenil, artritis reumatoide juvenil, espondiloartropatía juvenil, enfermedad de Lyme, síndrome de Marfan, miositis, artrosis, osteogénesis imperfecta, osteoporosis, enfermedad de Paget, artritis psoriásica, fenómeno de Raynaud, artritis reactiva, síndrome de distrofia simpática refleja, escleroderma, estenosis espinal, enfermedad de Still, y tendinitis, entre otros.
Los compuestos reivindicados y divulgados pueden combinarse con otros uno o más principios activos farmacológicos
o terapias para el tratamiento de una o más enfermedades, trastornos o afecciones asociadas con JAK, incluyendo enfermedades, trastornos o afecciones que implican al sistema inmune, inflamación, y crecimiento celular anormal. Por ejemplo, los compuestos de fórmula I, que incluyen compuestos específicamente nombrados en la memoria descriptiva y las reivindicaciones, y sus complejos, sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables, pueden administrarse simultáneamente, secuencialmente o por separado en combinación con uno o más compuestos o terapias para tratar la artritis, incluyendo la artritis reumatoide y la osteoartritis, o para tratar el cáncer, incluyendo neoplasias hematológicas, tales como leucemia mieloide aguda, leucemia linfocítica crónica de linfocitos B, linfoma de linfocitos B, y linfoma de linfocitos T, y carcinomas, tales como cáncer de pulmón, cáncer de páncreas, y cáncer de colon. Dichas combinaciones pueden ofrecer ventajas terapéuticas significativas, incluyendo menores efectos secundarios, capacidad mejorada para tratar a poblaciones de pacientes desatendidos, o actividad sinérgica.
Por ejemplo, cuando se usan para tratar la artrosis, los compuestos de fórmula I pueden combinarse con uno o más fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), analgésicos, corticoesteroides, modificadores de la respuesta biológica, y terapia de inmunoadsorción de proteína A. Como alternativa o adicionalmente, cuando se trata la artritis reumatoide, los compuestos de fórmula I pueden combinarse con uno o más fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (DMARD), y cuando se trata la artrosis, los compuestos de fórmula I pueden combinarse con uno o más agentes para la osteoporosis.
Los AINE representativos incluyen apazona, aspirina, celecoxib, diclofenaco (con y sin misoprostol), diflunisal, etodolac, fenoprofeno, flurbiprofeno, ibuprofeno, indometacina, ketoprofeno, meclofenamato sódico, ácido mefenámico, meloxicam, nabumetona, naproxeno, oxaprozina, fenilbutazona, piroxicam, colina y salicilatos de magnesio, salsalato, y sulindac. Los analgésicos representativos incluyen acetaminofén y sulfato de morfina, así como codeína, hidrocodona, oxicodona, propoxifeno, y tramadol, todos con o sin acetamidofén. Los corticoesteroides representativos incluyen betametasona, acetato de cortisona, dexametasona, hidrocortisona, metilprednisolona, prednisolona, y prednisona. Los modificadores de la respuesta biológica incluyen inhibidores de TNF-α, tales como
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adalimumab, tanercept, e infliximab; inhibidores selectivos de linfocitos B, tales como rituximab; inhibidores de IL-1, tales como anakinra, y moduladores selectivos de la coestimulación, tales como abratacept.
Los DMARD representativos incluyen auranofina (oro oral), azatioprina, clorambucilo, ciclofosamida, ciclosporina, tiomalato de sodio y oro (oro inyectable), hidroxicloroquina, leflunomida, metotrexato, minocilcina, micofenolato de mofetilo, penicilamina, y sulfasalazina. Los agentes para la osteoporosis representativos incluyen bifosfonatos, tales como alendronato, ibandronato, risedronato, y ácido zoledrónico; moduladores selectivos de receptores de estrógenos, tales como droloxifeno, lasofoxifeno, y raloxifeno; hormonas, tales como calcitonina, estrógenos, y hormona paratiroidea; y agentes inmunosupresores, tales como azatioprina, ciclosporina, y rapamicina.
Las combinaciones particularmente útiles para tratar la artritis reumatoide incluyen un compuesto de fórmula I y metotrexato, bien solo, o en combinación con uno o más modificadores de la respuesta biológica, tales como lefluonomida, tanercept, adalimumab, e infliximab.
Para el tratamiento de la trombosis y la restenosis, los compuestos de fórmula I pueden combinarse con otros uno o más agentes cardiovasculares, tales como bloqueantes de canales de calcio, estatinas, fibratos, betabloqueantes, inhibidores de ACE, e inhibidores de la agregación plaquetaria.
Los compuestos de fórmula I también pueden combinarse con uno o más compuestos o terapias para tratar el cáncer. Estos incluyen agentes terapéuticos (es decir, agentes citotóxicos o antineoplásicos) tales como agentes alquilantes, antibióticos, agentes antimetabólicos, agentes derivados de plantas, e inhibidores de topoisomerasa, así como fármacos dirigidos molecularmente que bloquean el crecimiento y la diseminación del cáncer interfiriendo con moléculas específicas implicadas en el crecimiento y la progresión tumoral. Los fármacos dirigidos molecularmente incluyen moléculas pequeñas y agentes biológicos.
Los agentes alquilantes representativos incluyen biscloroetilaminas (mostazas de nitrógeno, por ejemplo, clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, mecloretamina, melfalán, y mostaza de uracilo); aziridinas (por ejemplo, tiotepa); sulfonatos de alquil alcona (por ejemplo, busulfán); nitrosoureas (por ejemplo, carmustina, lomustina, y estreptozocina); agentes alquilantes no clásicos (por ejemplo, altretamina, dacarbazina, y procarbazina); y compuestos de platino (por ejemplo, carboplatino, cisplatino, nedaplatino, oxaliplatino, satraplatino, y tetranitrato de triplatino).
Los agentes antibióticos representativos incluyen antraciclinas (por ejemplo, aclarrubicina, amrubicina, daunorrubicina, doxorrubicina, epirrubicina, idarrubicina, pirarubicina, valrubicina, y zorrubicina); antracenodionas (por ejemplo, mitoxantrona y pixantrona); y estreptomicinas (por ejemplo, actinomicina, bleomicina, dactinomicina, mitomicina C, y plicamicina).
Los agentes antimetabólicos representativos incluyen inhibidores de dihidrofolato reductasa (por ejemplo, aminopterina, metotrexato, y pemetrexed); inhibidores de himidilato sintasa (por ejemplo, ratitrexed y pemetrexed); ácido folínico (por ejemplo, leucovorina); inhibidores de adenosina desaminasa (por ejemplo, pentostatina); halogenados/inhibidores de ribonucleótido reductasa (por ejemplo, cladribina, clofarabina, y fludarabina); tiopurinas (por ejemplo, tioguanina y mercaptopurina); inhibidores de timidilato sintasa (por ejemplo, fluorouracilo, capecitabina, tegafur, carmofur, y floxuridina); inhibidores de ADN polimerasa (por ejemplo, citarabina); inhibidores de ribonucleótido reductasa (por ejemplo, gemcitabina); agentes hipometilantes (por ejemplo, azacitidina y decitabina); e inhibidores de ribonucleótido reductasa (por ejemplo, hidroxiurea); y un empobrecedor de asparagina (por ejemplo, asparaginasa).
Los agentes derivados de plantas representativos incluyen alcaloides de la vinca (por ejemplo, vincristina, vinblastina, vindesina; vinzolidina, y vinorelbina), podofilotoxinas (por ejemplo, etopósido y tenipósido), y taxanos (por ejemplo, docetaxel, larotaxel, ortataxel, paclitaxel, y tesetaxel).
Los inhibidores de topoisomerasa de tipo I representativos incluyen camptotecinas, tales como belotecán, irinotecán, rubitecán, y topotecán. Los inhibidores de topoisomerasa de tipo II representativos incluyen amsacrina, etopósido, fosfato de etopósido, y tenipósido, que son derivados de epipodofilotoxinas.
Las terapias dirigidas molecularmente incluyen agentes biológicos, tales como citocinas, y otros agentes inmunorreguladores. Las citocinas útiles incluyen interleucina 2 (IL-2, aldesleucina), interleucina 4 (IL-4), interleucina 12 (IL-12), e interferón, que incluye más de 23 subtipos relacionados. Otras citocinas incluyen factor estimulante de colonas de granulocitos (CSF) (filgrastim) y CSF de granulocitos y macrófagos (sargramostim). Otros agentes inmunomoduladores incluyen bacilo Calmette-Guerin, levamisol, y ocreotida; anticuerpos monoclonales contra antígenos tumorales, tales como trastuzumab y rituximab; y vacunas contra el cáncer, que inducen una respuesta inmunitaria frente a tumores.
Además, los fármacos dirigidos molecularmente que interfieren con moléculas específicas implicadas en el crecimiento y la progresión tumoral incluyen inhibidores del factor de crecimiento epidérmico (EGF), factor de crecimiento transformante alfa (TGF-α), TGF-β, herregulina, factor de crecimiento insulínico (IGF), factor de crecimiento de fibroblastos (FGF), factor de crecimiento de queratinocitos (KGF), factor estimulador de colonias (CSF),
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eritropoyetina (EPO), interleucina-2 (IL-2), factor de crecimiento nervioso (NGF), factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), factor de crecimiento de hepatocitos (HGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), angiopoyetina, receptor de factor de crecimiento epidérmico (EGFR), receptor de factor de crecimiento epidérmico humano 2 (HER2), HER4, receptor de factor de crecimiento insulínico de tipo 1 (IGF1R), IGF2R, receptor de factor de crecimiento de fibroblastos 1 (FGF1R), FGF2R, FGF3R, FGF4R, receptor de factor de crecimiento endotelial vascular (VEGFR), tirosina cinasa con dominios de tipo inmunoglobulina y de tipo factor de crecimiento epidérmico 2 (Tie-2), receptor de factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), Abl, Bcr-Abl, Raf, tirosina cinasa similar a FMS (FLT3), c-Kit, Src, proteín cinasa C (PKC), cinasa de receptor de tropomiosina (Trk), Ret, diana de mamífero de rapamicina (mTOR), Aurora cinasa, cinasa tipo polo (PLK), proteín cinasa activada por mitógeno (MEK), factor de transición mesenquimal-epitelial (c-MET), cinasa dependiente de ciclina (CDK), Akt, cinasas reguladas por señal extracelular (ERK), poli(ADP) ribosa polimerasa (PARP), y similares.
Los fármacos dirigidos molecularmente específicos incluyen moduladores selectivos de receptores de estrógenos, tales como tamoxifeno, toremifeno, fulvestrant, y raloxifeno; antiandrógenos, tales como bicalutamida, nilutamida, megestrol, y flutamida; e inhibidores de aromatasa, tales como exemestano, anastrozol, y letrozol. Otros fármacos dirigidos molecularmente incluyen agentes que inhiben la transducción de señales, tales como imatinib, dastinib, nilotinib, trastuzumab, gefitinib, erlotinib, cetuximab, lapatinib, panitumumab, y temsirolimus; agentes que inducen la apoptosis, tales como bortezomib; agentes que bloquean la angiogénesis, tales como bevacizumab, sorafenib, y sunitinib; agentes que ayudan al sistema inmunitario a destruir células cancerosas, tales como rituximab y alemtuzumab; y anticuerpos monoclonales que administran moléculas tóxicas a células cancerosas, tales como gemtuzumab ozogamicina, tositumomab, 131I-tositumoab, e ibritumomab tiuxetano.
La invención también proporciona un artículo de fabricación, que comprende al menos un compuesto de la invención y un marcador. El marcador puede incluir información acerca del fabricante, dosis, afecciones a tratar, y el uso del compuesto o composición farmacéutica.
En otra realización, la invención proporciona un kit, que comprende al menos un compuesto de la invención, un marcador, y un aparato para la administración. El aparato puede incluir mezclar viales, líquidos para formar soluciones
o suspensiones, tubos, jeringas, y similares.
Actividad biológica: inhibición de JAK
La capacidad de un compuesto para inhibir la actividad de JAK puede evaluarse usando una variedad de métodos, incluyendo ensayos in vitro e in vivo. Los siguientes ensayos in vitro miden la capacidad de un compuesto de ensayo para inhibir la fosforilación de sustratos específicos de JAK marcados con FAM mediada por JAK2 y JAK3.
Se compraron proteínas JAK2 y JAK3 a través de Invitrogen. La inhibición de JAK2 y JAK3 se determina usando un formato de placa de 384 pocillos negra en tampón que contiene HEPES 50 mM, NaCl 10 mM, MgCl2 10 mM, EDTA 0,2 mM, EDA al 0,01 % (Brij®35), DTT 1 mM, BSA 0,1 mg/ml a pH 7,3. Cada compuesto de ensayo se prepara en DMSO usando diluciones en serie dobles para 11 puntos de datos y se añade al tampón de tal forma que cada dilución contiene DMSO al 3 %.
Ensayo para inhibición de JAK2
A cada pocillo se le añaden 2 ml de 5FAM-KKKKEEIYFFFG-NH2 3 mM y ATP 45 mM (en tampón), 2 ml de compuesto de ensayo diluido (DMSO al 3% en medio), y 2 ml de JAK2 0,6 nM en tampón. La mezcla de reacción se incuba a temperatura ambiente durante 60 min y se inactiva añadiendo HEPeX 50 mM, EDTA 30 mM, y Tx-100 al 0,1 % (pH 7,3). Para cuantificar el sustrato marcado fluorescentemente y el producto después de la reacción, la placa de ensayo se carga en un dispositivo Caliper LC-3000, que mide el porcentaje de conversión mediante separación basada en microfluidos.
Ensayo para inhibición de JAK3
A cada pocillo se le añaden 2 ml de 5FAM-KKKKEEIYFFFG-NH2 3 mM y ATP 15 mM (en tampón), 2 ml de compuesto de ensayo diluido (DMSO al 3% en medio), y 2 ml de JAK3 1,2 nM en tampón. La mezcla de reacción se incuba a temperatura ambiente durante 60 min y se inactiva añadiendo HEPES 50 mM, EDTA 30 mM, y Tx-100 al 0,1 % (pH 7,3). Para cuantificar el sustrato marcado fluorescentemente y el producto después de la reacción, la placa de ensayo se carga en un dispositivo Caliper LC-3000, que mide el porcentaje de conversión mediante separación basada en microfluidos.
Los valores de CI50 correspondientes se calculan mediante ajuste de curva no lineal de las concentraciones de compuesto y el porcentaje de inhibición a la ecuación de CI50 convencional.
Ejemplos
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La presente invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos y preparaciones. Los ejemplos y preparaciones no limitan el alcance de la invención en ningún modo. Los espectros de resonancia magnética nuclear de 1H (RMN) se obtuvieron para muchos de los compuestos en los siguientes ejemplos. Los desplazamientos químicos característicos (δ) se dan en partes por millón campo abajo de tetrametilsilano usando abreviaturas convencionales
5 para designar los picos principales, incluyendo s (singlete), d (doblete), t (triplete), c (cuadruplete), m (multiplete) y a (ancho). Se usan las siguientes abreviaturas para los disolventes comunes: CDCl3 (deuterocloroformo), DMSO-d6 (deuterodimetilsulfóxido), CD3OD (deuterometanol), y THF-d8 (deuterotetrahidrofurano). Los espectros de masas ([M+H]) se registraron usando ionización por electronebulización (ESI) o ionización química a presión atmosférica (APCI).
10 Cuando se indica, los productos de ciertas preparaciones y ejemplos se purifican desencadenada en masa (Bomba: Waters™ 2525; MS: ZQ™; Software: MassLynx™), cromatografía ultrarrápida o cromatografía preparativa de capa fina (TLC). El análisis por HPLC preparativa se realizó usando condiciones ácidas o básicas. Las condiciones ácidas son típicamente gradientes en Disolvente A:agua con TFA al 0,05 % y Disolvente B:acetonitrilo con TFA al 0,035 %;
15 las condiciones básicas son gradientes en Disolvente A:NH4HCO3 10 nM en agua y Disolvente B: NH4HCO3 10 nM en 20/80 (v/v) de agua/acetonitrilo. Las condiciones de HPLC preparativa mencionadas usan condiciones ácidas a menos que se indiquen como básicas. El análisis por TLC preparativa se realiza típicamente sobre placas de gel de sílice 60 F254. Después del aislamiento por cromatografía, el disolvente se retira y el producto se obtiene mediante secado en un evaporador centrífugo (por ejemplo, GeneVac™), un evaporador rotatorio, un matraz evacuado, etc. Las reacciones
20 en una atmósfera inerte (por ejemplo, nitrógeno) o reactiva (por ejemplo, H2) se realizan típicamente a una presión de aproximadamente 1 atmósfera (14,7 psi).
Muchas de las abreviaturas usadas en los ejemplos se enumeran en la Tabla 1, que se ha indicado anteriormente. Las abreviaturas que no se enumeran en la Tabla 1 tienen sus significados habituales a menos que se indique otra cosa en
25 la memoria descriptiva.
PREPARACIÓN A: 3-Formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxilato de metilo imagen4
30 Se combinaron 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxilato de metilo (500 mg, 2,84 mmol) y hexametilenotetramina (796 mg, 5,68 mmol) en agua (8 ml) y ácido acético glacial (16 ml) y se calentaron a 100 ºC durante una noche y después se enfriaron a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se extrajo con acetato de etilo y los productos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar un residuo. La purificación del residuo por cromatografía
35 sobre gel de sílice (EtOAc al 50 %/Hexanos) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,07 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,48 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 5,74 (d, 1H, J = 6,8 Hz), 3,91 (s, 3H), 2,78 (s, 3H). [M+H] observado 205.
PREPARACIÓN B: 4-Metil 3-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo 40 imagen5
Se disolvió 3-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxilato de metilo (150 mg, 0,735 mmol) en DMF (5 ml) y a la solución se le añadió trietilamina (0,31 ml, 2,20 mmol). Después, se añadió dicarbonato de di-terc-butilo (240 mg, 1,10 mmol) y
45 la mezcla se dejó en agitación durante 3 h a temperatura ambiente. La solución se concentró al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 30 %/Hexanos) dio 165 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanco. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 10,16 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,57 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 7,63 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,00 (s, 3H), 1,72 (s, 9H). [M+H] observado 305.
50 EJEMPLO 1: 4-(5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
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Se combinaron 3-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxilato de metilo (160 mg, 0,784 mmol) y 4-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (188 mg, 0,940 mmol) en MeOH (3 ml) y THF (3 ml) a 50 ºC durante 3 h. 5 Después, se añadió borohidruro sódico (59 mg, 1,567 mmol) a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 10 min. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar 3-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxilato de metilo (60 mg) que se llevó a la siguiente etapa. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,32 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 7,61-7,62 (m, 2H), 4,07-4,13 (m, 4H), 4,01
10 (s, 3H), 2,81-2,84 (m, 3H), 1,96-1,98 (m, 2H), 1,45-1,47 (m, 2H), 1,45 (s, 9H). [M+H] observado 389.
Se agitó 3-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxilato de metilo (60 mg, 0,154 mmol) en MeOH (2 ml), NaOH 1 N (3 ml) y THF (2 ml) durante 16 h. Después, se añadió gota a gota HCl 1 N hasta pH = 5 y la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se separaron, se 15 secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación por HPLC prep. básica eluyendo con el 10 % al 35 % de B en A dio 50 mg de ácido 3-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 11,84 (s, 1H), 8,21 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,67 (s, 1H), 7,34 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 4,14 (m, 2H), 3,96 (m, 2H), 3,04-3,09 (m, 1H), 2,77 (m, 2H), 2,02-2,03 (m, 2H), 1,42-1,43 (m, 2H), 1,40 (s, 9H). [M+H] observado 375.
20 Se agitaron ácido 3-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-4-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico (35 mg, 0,093 mmol), HATU (71 mg, 0,187 mmol) y piridina (0,023 ml, 0,280 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se concentró al vacío y se purificó por HPLC prep. básica eluyendo con el 10 % al 35 % de B en A y dio 18 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,59 (m, 1H), 7,39-7,49 (m, 1H), 4,98 (d, 2H, J = 1,5 Hz), 4,77-4,79 (m, 1H), 4,25-4,28 (m, 2H), 2,87-2,92 (m, 2H), 1,91-1,94
25 (m, 2H), 1,78-1,90 (m, 2H), 1,48 (s, 9H). [M+H] observado 357.
EJEMPLO 2: 4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona imagen7
30 Se disolvió 4-(5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (18 mg, 0,051 mmol) se disolvió en TFA (1 ml) y DCM (2 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 min. La mezcla se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa con el 10 % al 40 % de B en A y dio 12 mg del compuesto del título en forma de su sal TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,71-8,72 (s, 1H), 8,42 (d, 1H, J = 8,4 Hz),
35 7,62 (s, 1H), 7,48-7,49 (m, 2H), 5,02 (s, 1H), 4,69-4,75 (m, 2H), 3,58-3,61 (m, 2H), 3,19-3,26 (m, 2H), 2,33-2,39 (m, 2H), 2,10-2,15 (m, 2H). [M+H] observado 257.
EJEMPLO 3: 3-oxo-3-(4-(5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)piperidin-1-il)propanonitrilo imagen8
40
Se disolvieron 4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona (34 mg, 0,133 mmol) y trietilamina (0,055 ml, 0,398 mmol) en EtOH (4 ml) y se enfriaron a 0 ºC y se dejaron agitar durante 10 min. Después, se añadió gota a gota 2-cianoacetato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (29 mg, 0,159 mmol) disuelto en EtOH (1 ml) y la mezcla se dejó
45 en agitación durante 30 min a 0 ºC. La solución se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa eluyendo con el 10 % al 40 % de B en A y dio 10 mg del compuesto del título en forma de su sal TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,60 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 4,98 (s, 2H), 4,84-4,88 (m, 1H), 4,68-4,72 (m, 1H), 3,89-3,95 (m, 3H), 3,33 (m, 1H), 2,80-2,88 (m, 1H), 1,86-2,05 (m, 4H). [M+H] observado 324.
50 EJEMPLO 4: 4-metil-4-(5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo
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Se disolvió 4-metil 3-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (71 mg, 0,233 mmol) en DCM (5 ml) y a la solución se le añadió 4-amino-4-metilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,233 mmol) y se dejó 5 agitar durante 2 h a temperatura ambiente. Después, se añadió triacetoxiborohidruro sódico (148 mg, 0,700 mmol) y la mezcla se dejó en agitación durante 2 h a temperatura ambiente. La solución se inactivó con agua y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 70 %/Hexanos) dio 90 mg de 4-metil 3-((1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpiperidin-4-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo.
10 [M+H] observado 403.
Se agitó 4-metil 3-((1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpiperidin-4-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (90 mg, 0,179 mmol) en MeOH (2 ml), NaOH 1 N (3 ml) y THF (2 ml) durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío. La purificación por HPLC preparativa básica con el 15 % al 35 % de B en A dio 34 mg de ácido 15 3-((1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpiperidin-4-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico. [M+H] observado
389.
Se agitaron ácido 3-((1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpiperidin-4-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico (34 mg, 0,088 mmol), HATU (67 mg, 0,175 mmol) y piridina (0,021 ml, 0,263 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura 20 ambiente durante 2 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
EJEMPLO 5: 4-(4-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona imagen10
El ácido 3-((1-(terc-butoxicarbonil)-4-metilpiperidin-4-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico en bruto obtenido en el Ejemplo 4 se disolvió en DCM (3 ml) y TFA (1 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa con el 5 % al 20 % de B en A y dio 21 mg del
30 compuesto del título en forma de su sal TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,74 (s, 1H), 8,42 (m, 1H), 7,59 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 5,05 (s, 2H), 3,29-3,33 (m, 2H), 3,22-3,23 (m, 2H), 2,93-2,97 (m, 2H), 2,20-2,26 (m, 2H), 3,17 (s, 3H). [M+H] observado 271.
EJEMPLO 6: 3-(4-metil-4-(5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo 35 imagen11
Se disolvieron 4-(4-Metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona (21 mg, 0,078 mmol) y trietilamina (0,032 ml, 0,233 mmol) en EtOH (4 ml), se enfriaron a 0 ºC y se dejaron agitar durante 10 min. Después, se
40 añadió gota a gota 2-cianoacetato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (17 mg, 0,093 mmol) disuelto en EtOH (1 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante 30 min a 0 ºC. La solución se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa con el 10 % al 40 % de B en A y dio 13 mg del compuesto del título en forma de su sal TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,61 (m, 1H), 7,43 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 3,90 (m, 2H), 3,72 (m, 1H), 3,61-3,62 (m, 1H), 3,51-3,52 (m, 2H), 2,65-2,69 (m, 1H), 2,51-2,57 (m, 1H), 2,22-2,26 (m, 1H), 2,10-2,12 (m, 1H), 1,66 (s, 3H). [M+H] observado 338.
45 EJEMPLO 7: 4-etil-4-(5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo imagen12
50 Se añadieron 4-metil 3-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (211 mg, 0,692 mmol) se disolvió en MeOH (10 ml) y 4-amino-4-etilpiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (158 mg, 0,692 mmol) seguido de 2
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gotas de ácido acético. La solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Después, se añadió cianoborohidruro sódico (44 mg, 0,692 mmol) durante el transcurso de 6 h a temperatura ambiente. La solución se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 70 %/Hexanos) dio 127 mg de 4-metil 3-((1-(terc-butoxicarbonil)-4-etilpiperidin-4-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo. [M+H] observado 417.
Se agitó 4-metil 3-((1-(terc-butoxicarbonil)-4-etilpiperidin-4-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (123 mg, 0,238 mmol) en MeOH (3 ml), NaOH 1 N (3 ml) y THF (2 ml) durante 16 h. La mezcla se concentró al vacío. La purificación por HPLC prep. básica con el 20 % al 50 % de B en A dio 60 mg de ácido
1H
3-((1-(terc-butoxicarbonil)-4-etilpiperidin-4-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico. RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,29 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,68 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 5,1 Hz), 4,31 (s, 2H), 3,95-4,01 (m, 1H), 2,03 (c, 2H, J = 7,6 Hz), 1,92-1,94 (m, 4H), 1,47 (s, 9H), 1,46 (m, 2H), 1,07 (t, 1H, J = 7,3 Hz). [M+H] observado 403.
Se agitaron ácido 3-((1-(terc-butoxicarbonil)-4-etilpiperidin-4-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico (50 mg, 0,124 mmol), HATU (94 mg, 0,248 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (46 mg, 0,373 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título que se usó sin purificación adicional.
EJEMPLO 8: 4-(4-etilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona imagen13
Se agitaron 4-etil-4-(5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (50 mg, 0,124 mmol), HATU (94 mg, 0,248 mmol) y 4-dimetilaminopiridina (46 mg, 0,373 mmol) en DMF (3 ml) a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró al vacío, se disolvió en DCM (3 ml) y TFA (1 ml) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa con el 10 % al 30 % de B en A y dio 28 mg del compuesto del título en forma de su sal TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,36 (m, 1H), 7,27 (m, 1H), 5,04 (s, 2H), 3,22-3,34 (m, 2H), 3,19-3,21 (m, 2H), 2,95-2,98 (m, 2H), 2,13-2,23 (m, 4H), 0,97 (t, 3H, J = 7,6 Hz). [M+H] observado 285.
EJEMPLO 9: 3-(4-etil-4-(5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo imagen14
Se disolvieron 4-(4-Etilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona (25 mg, 0,088 mmol) y trietilamina (0,037 ml, 0,264 mmol) en EtOH (3 ml), se enfriaron a 0 ºC y se dejó agitar durante 10 min. Después, se añadió gota a gota 2-cianoacetato de 2,5-dioxopirrolidin-1-ilo (19 mg, 0,106 mmol) disuelto en EtOH (1 ml) y la mezcla se dejó en agitación durante 30 min a 0 ºC. La solución se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa con el 10 % al 50 % de B en A y dio 16 mg del compuesto del título en forma de su sal TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,03 (m, 1H), 6,86 (m, 1H), 4,53 (d, 2H, J = 2,0 Hz), 3,08-3,11 (m, 2H), 2,93-2,94 (m, 2H), 2,72-2,73 (m, 2H), 2,04-2,09 (m, 1H), 1,91-1,94 (m, 1H), 1,36-1,72 (m, 4H), 0,35 (t, 3H,J = 7,6 Hz). [M+H] observado 352.
EJEMPLO 10: 4-(pentan-3-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona imagen15
Se añadió pentan-3-amina (18 mg, 0,21 mmol) a una solución de 4-metil 3-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (40 mg, 0,13 mmol) en MeOH (3 ml) con AcOH (2 gotas). Después de agitar durante 90 min a ta, se añadió cianoborohidruro sódico (33 mg, 0,53 mmol), y la reacción se agitó durante 3 h más. La mezcla se inactivó con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar 42 mg de 4-metil 3-((pentan-3-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo en bruto en forma de un aceite transparente que se usó sin purificación adicional. [M+H] observado 376.
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Se agitó 4-metil 3-((pentan-3-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (42 mg, 0,11 mmol) en MeOH (3 ml) con NaOH 1 N (1 ml) a 50 ºC durante 3 h. La reacción se enfrió a ta, se neutralizó con HCl 1 N y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMF (3 ml). Se añadió HATU (71 mg, 0,187 mmol), y la reacción se agitó a ta durante 2 h. La solución se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de 15 % al 70 % de Disolvente B en Disolvente A para dar 16 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,33 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,38 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,18 (s, 1H), 4,76 (s, 2H), 4,68-4,80 (m, 1H), 1,60-1,71 (m, 4H), 0,87 (s, 6H). [M+H] observado 244.
EJEMPLO 11: 4-(1-ciclopropil-3-hidroxipropil)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona imagen16
Se añadió 3-amino-3-ciclopropilpropan-1-ol (30 mg, 0,26 mmol) a una solución de 4-metil 3-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (39,6 mg, 0,13 mmol) en MeOH (3 ml) con AcOH (2 gotas). Después de agitar durante 90 min a ta, se añadió cianoborohidruro sódico (33 mg, 0,53 mmol), y la reacción se agitó durante 3 h más. La mezcla se inactivó con una solución sat. de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío para dar 50 mg de 4-metil 3-((1-ciclopropil-3-hidroxipropilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo en bruto en forma de un aceite de color amarillo que se usó sin purificación adicional. [M+H] observado 404.
Se agitó 4-metil 3-((1-ciclopropil-3-hidroxipropilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (50 mg, 0,12 mmol) en MeOH (3 ml) con NaOH 1 N (1 ml) a ta durante 16 h. La reacción se neutralizó con HCl 1 N y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMF (3 ml). Se añadió HATU (47 mg, 0,12 mmol), y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La solución se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de 15 % al 70 % de Disolvente B en Disolvente A para dar 16 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,34 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,35 (d, 1H, J = 4,8 Hz), 7,28 (s, 1H), 5,10 (AB c, 2H, J = 76,4, 16,8 Hz), 4,08-4,20 (m, 1H), 3,59 (t, 2H, J= 6,4 Hz), 2,02-2,14 (m, 2H), 1,17-1,30 (m, 1H), 0,73-0,79 (m, 1H), 0,42-0,54 (m, 2H), 0,24-0,33 (m, 1H). [M+H] observado 272.
EJEMPLO 12: 3-((5-Oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo imagen17
A una solución de 4-metil 3-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (91 mg, 0,3 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadieron AcOH (5 gotas) y 3-(aminometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (90 mg, 0,45 mmol). Después de agitar durante 60 min a ta, la mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadió cianoborohidruro sódico (57 mg, 0,9 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 3 h más a ta. La mezcla se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío para dar 125 mg de 4-metil 3-(((1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo en bruto en forma de un aceite incoloro que se usó sin purificación adicional. [M+H] observado 489,40.
A una solución de 4-metil 3-(((1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (70 mg, 0,143 mmol) en dioxano (2 ml) se le añadió LiOH 1 N (0,358 ml, 0,358 mmol) a 0 ºC y se agitó durante 4 h a ta. La mezcla de reacción se extrajo con éter y la capa acuosa se neutralizó con HCl 1 N, y se concentró al vacío para proporcionar ácido 3-(((1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico en forma de un sólido de color blanquecino. [M+H] observado 375.
Se disolvió ácido 3-(((1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)metilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico en DMF (3 ml). Se añadieron HATU (158 mg, 0,417 mmol) y DMAP (40 mg, 0,278 mmol), y la reacción se agitó a ta durante 2 h, se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de 30 % al 50 % de Disolvente B en Disolvente A para dar 14,5 mg del compuesto del título en forma de un aceite de color pardo claro. 1H
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RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,46 (s a, 9 H) 1,70 -1,81 (m, 1 H) 1,99-2,11 (m, 1 H) 2,78 (dt, J = 14,34, 7,11 Hz, 1 H) 3,11 -3,22 (m, 1 H) 3,32 -3,36 (m, 1 H) 3,47 -3,57 (m, 2 H) 3,72 (d, J = 7,33 Hz, 1 H) 3,76 -3,89 (m, 1 H) 5,09 (s, 2 H) 7,38 (s, 1 H) 7,51 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 8,42 (d, J = 5,56 Hz, 1 H). [M+H] observado 357.
EJEMPLO 13: 4-(pirrolidin-3-ilmetil)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona imagen18
A una solución de 3-((5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butil
10 (10 mg, 0,03 mmol) en dioxano a 0 ºC se le añadió HCl 4 N en dioxano (0,019 ml, 0,075 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h para dar un sólido. El sólido se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (8,0 mg) en forma de su sal HCl. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,90(sa,1H)2,24(s a,1H)2,96(sa,1H)3,17(sa,2H)3,59 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 3,71 -3,83 (m, 2 H) 3,87 (s a, 1 H) 5,18 (s a, 2 H) 7,64 (s a, 1 H) 7,80 (s a, 1 H) 8,55 (s a, 1 H). [M+H] observado 257.
15 EJEMPLO 14: 3-(5-Oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo imagen19
20 A una solución de 4-metil 3-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,4-dicarboxilato de 1-terc-butilo (304 mg, 1,00 mmol) en 9:1 de MeOH -Ácido acético (2 ml) a 0 ºC se le añadió 3-aminopiperidin-1-carboxilato de terc-butilo (300 mg, 1,50 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante 1 h. Se añadió lentamente en porciones cianotrihidroborato sódico (314 mg, 5,00 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a ta durante una noche, se inactivó con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con NaHCO3 saturado y con salmuera, se secaron sobre
25 Na2SO4 y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (Hexano del 30 % al 70 %-EtOAc) para dar 307 mg de 3-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxilato de metilo en forma de un aceite incoloro. [M+H] observado 389.
30 A una solución de 3-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxilato de metilo (315 mg, 0,811 mmol) en dioxano (5 ml) a 0 ºC se le añadió LiOH 1 N (2,03 ml, 2,03 mmol) y se agitó durante 4 h a ta. La mezcla de reacción se repartió entre éter y agua. La capa acuosa separada se neutralizó con HCl 1 N y se concentró al vacío para proporcionar ácido 3-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico en forma de un sólido de
35 color blanquecino. [M+H] observado 375.
Se disolvió ácido 3-((1-(terc-butoxicarbonil)piperidin-3-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxílico en DMF (5 ml). Se añadieron HATU (914 mg, 2,4 mmol) y DMAP (196 mg, 1,6 mmol), y la reacción se agitó a ta durante 2 h. La solución se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente del 30 % al 50 % de
40 Disolvente B en Disolvente A para dar 123 mg del compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,48 (s, 9 H) 1,59 -1,70 (m, 1 H) 1,88 (d, J = 13,39 Hz, 1 H) 1,95 -2,02 (m, 1 H) 2,06 (dd, J = 12,25, 3,92 Hz, 1H) 2,75 (s a, 1 H) 3,15 (t, J = 11,62 Hz, 1 H) 4,04 -4,20 (m, 2 H) 4,51 (s a, 1 H) 4,93 -5,14 (m, 2 H) 7,44 (s, 1 H) 7,58 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 8,43 (d, J = 5,56 Hz, 1 H). [M+H] observado 357.
45 EJEMPLO 15: 4-(piperidin-3-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona imagen20
A una solución de 3-(5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo (10 mg,
50 0,028 mmol) en dioxano a 0 ºC se le añadió HCl 4 N en dioxano (0,018 ml, 0,07 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h para dar un sólido. El sólido se filtró y se secó para proporcionar el compuesto del título (5,6 mg) en forma de su sal HCl. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,82 -2,13 (m, 2 H) 2,13 -2,31 (m, 2 H) 3,02 (td, J = 13,07, 2,91 Hz, 1 H)
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3,41 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 3,44 -3,51 (m, 2 H) 4,68 -4,84 (m, 1 H) 5,00 -5,19 (m, 2 H) 7,59 (s, 1 H) 7,73 (d, J = 6,06 Hz, 1 H) 8,52 (d, J = 6,06 Hz, 1 H)). [M+H] observado 257.
EJEMPLO 16: 4-(4-etil-1-propionilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de] [2,6]naftiridin-5(1H)-ona imagen21
Se disolvieron 4-(4-etilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona (12 mg, 0,042 mmol), ácido propiónico (4 mg, 0,055 mmol), 4-dimetilaminopiridina (10 mg, 0,084 mmol) y HATU (32 mg, 0,084 mmol) en DMF
10 (3 ml) a temperatura ambiente y se dejó agitar durante 3 h. La solución se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa con el 10 % al 40 % de B en A y dio 4,6 mg del compuesto del título en forma de su sal TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7,58 (m, 1H), 7,41 (m, 1H), 5,12 (s, 2H), 3,70-3,74 (m, 1H), 3,59-3,63 (m, 3H), 2,58-2,61 (m, 1H), 2,41-2,43 (m, 3H), 2,21-2,30 (m, 4H), 1,11 (t, 3H, J = 7,6 Hz), 0,94 (t, 3H, J = 7,6 Hz). [M+H] observado 341.
15 EJEMPLO 17: 4-(4-etil-1-(pirimidin-4-il) piperidin-4-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona imagen22
Se disolvieron 4-(4-etilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona (10 mg, 0,035 mmol),
20 trietilamina (0,049 ml, 0,352 mmol) y 4-cloropirimidina (8 mg, 0,070 mmol) en DMF (1,5 ml) y calentó en irradiación de microondas a 140 ºC durante 30 min. La solución se concentró al vacío y se purificó por HPLC preparativa con el 10 % al 40 % de B en A y dio 6,5 mg del compuesto del título en forma de su sal TFA. 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8,66 (s, 1H), 8,14 (dd, 1H, J = 7,6, 1,3 Hz), 7,51 (s, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,11 (d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,14 (s, 2H), 4,27 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,86-3,87 (m, 1H), 3,80-3,82 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,73 (m, 1H), 2,38 (m, 1H), 2,24-2,31 (m, 4H), 0,99 (t, 3H,
25 J = 7,6 Hz). MS (ES) [M+H] observado 363.
PREPARACIÓN C: (S)-2-amino-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona imagen23
ETAPA A: 1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo imagen24
35 A una mezcla de ácido (S)-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanoico (1,4 g, 6,89 mmol), HATU (3,14 g, 8,27 mmol), y pirrolidina (1,216 ml, 13,78 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió Et3N (1,920 ml, 13,78 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (1,75 g, 99 %).
40 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 0,94 (t, J = 7,57 Hz, 3 H) 1,34 -1,48 (m, 9 H),1,49 -1,68 (m, 1 H) 1,68 -1,81 (m, 1 H) 1,81 -1,92 (m, 2 H) 1,92 -2,03 (m, 2 H) 3,34 -3,47 (m,2 H) 3,52 (dt, J = 12,08, 7,14 Hz, 1 H) 3,65 (dt, J = 10,13, 6,65 Hz, 1 H) 4,30-4,42 (m, 1 H) 5,35 (d, J = 8,30 Hz, 1 H).
ETAPA B: (S)-2-amino-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona
45 Se agitó 1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de (S)-terc-butilo (1,75 g, 6,83 mmol) en TFA al 50 %/DCM (10 ml) durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se aisló en forma de un aceite transparente, sal TFA. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (base libre, 0,85 g, 5,44 mmol, 79 %). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 1,02 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 1,78
50 -2,01 (m, 6 H) 3,30 -3,46 (m, 2 H) 3,51 (dt, J = 12,20, 7,32 Hz, 1 H) 3,59 (dt, J = 10,25, 6,59 Hz, 1 H) 4,14 (t, J = 6,10 Hz, 1 H) 8,38 (s a,3 H).
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EJEMPLO 18: (S)-4-(1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona imagen25
ETAPA A: 3-Metil 4-((1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo imagen26
10 Una mezcla de triacetoxiborohidruro sódico (279 mg, 1,315 mmol) y (S)-2-amino-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona (123 mg, 0,789 mmol) en DCE (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadió una solución de 3-metil 4-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (200 mg, 0,657 mmol) en DCE (2 ml) seguido de ácido acético (1 gota). La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min y después a
15 temperatura ambiente durante 3 h. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (83 mg, 28,4 %). [M+H] calc. para C23H32N4O5, 445; observado, 445,5.
ETAPA B: Ácido (S)-4-((1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 20 imagen27
En un matraz de fondo redondo de 20 ml con un agitador se añadió 3-metil 4-((1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de (S)-1-terc-butilo (88 mg,
25 0,198 mmol), MeOH (1 ml) y THF (1 ml). Se añadió NaOH acuoso (12 N, 1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 53 ºC durante 16 h. El disolvente se retiró y el residuo resultante se purificó adicionalmente por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O al 1-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (6 mg, 9,17 %). [M+H] calc. para C17H22N4O3, 331; observado, 331,6.
30 ETAPA C: (S)-4-(1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona
En vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido (S)-4-((1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (6 mg, 0,018 mmol). Se
35 añadieron N,N-dimetilformamida (2 ml), HATU (8,29 mg, 0,022 mmol) y 4-metilmorfolina (2,2 mg, 0,022 mmol) y la solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo resultante se purificó adicionalmente por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-90 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de E10725338
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color amarillo (2,8 mg, 49,4 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,97 (t, J = 7,32 Hz, 3 H) 1,74 -1,98 (m, 5 H) 1,98 -2,14 (m, 1 H) 3,08 -3,22 (m, 1 H) 3,37 -3,47 (m, 1 H) 3,65 -3,77 (m, 1 H) 4,07 (s, 1 H) 5,05 (s, 2 H) 5,62 (dd, J = 8,54, 7,08 Hz, 1 H) 7,11 (d, J = 4,88 Hz, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 8,29 (s a, 1 H). [M+H] calc. para C17H20N4O2, 313; observado, 313,6.
PREPARACIÓN D: (R)-2-amino-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona imagen28
ETAPA A: 1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo imagen29
A una mezcla de ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)butanoico (1,5 g, 7,38 mmol), HATU (3,37 g, 8,86 mmol) y pirrolidina (1,303 ml, 14,76 mmol) en DCM (50 ml) se le añadió Et3N (2,057 ml, 14,76 mmol). La mezcla de reacción se 15 agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (1,6 g, 85 %). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 0,88 -1,04 (m, 3 H) 1,38 -1,48 (m, 9 H) 1,52 -1,64 (m, 1 H) 1,69 -1,79 (m, 1 H) 1,82 -1,92 (m, 2 H) 1,92 -2,02 (m, 2 H) 3,36 -3,47 (m, 2 H) 3,53 (dt, J = 12,08, 7,14 Hz, 1 H) 3,65 (dt, J = 10,01, 6,47 Hz, 1 H) 4,30
20 -4,43(m,1H)5,37(d,J=8,30Hz,1H).
ETAPA B: (R)-2-amino-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona
Se agitó 1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (1,6 g, 6,24 mmol) en TFA al 50 %/DCM (10 ml)
25 durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se aisló en forma de un aceite transparente, sal TFA. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (base libre, 0,91 g, 5,82 mmol, 79 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,03 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 1,78 -2,03 (m, 6 H) 3,29 -3,46 (m, 2 H) 3,46 -3,54 (m, 1 H) 3,54 -3,66 (m, 1 H) 4,14 (t, J = 6,19 Hz, 1 H).
30 EJEMPLO 19: (R)-4-(1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona imagen30
ETAPA A: 3-Metil 4-((1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 35 (R)-1-terc-butilo imagen31
Una mezcla de triacetoxiborohidruro sódico (237 mg, 1,116 mmol) y (R)-2-amino-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona 40 (131 mg, 0,837 mmol) en DCE (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió
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a 0 ºC. Se añadió una solución de 3-metil 4-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (200 mg, 0,657 mmol) en DCE (2 ml) seguido de ácido acético (1 gota). La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 3 h. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (260 mg, 93 %). [M+H] calc. para C23H32N4O5, 445; observado, 445,5.
ETAPA B: Ácido (R)-4-((1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico imagen32
10 En un matraz de fondo redondo de 20 ml con un agitador se le añadieron 3-metil 4-((1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo (150 mg, 0,337 mmol), MeOH (1 ml) y THF (1 ml). Se añadió NaOH acuoso (12 N, 1 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 53 ºC durante 16 h. El disolvente se retiró y el residuo resultante se purificó adicionalmente por LC-MS preparativa
15 desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (8,7 mg, 0,026 mmol, 7,80 %). [M+H] calc. para C17H22N4O3, 331; observado, 331,6.
ETAPA C: (R)-4-(1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona
20 En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido (S)-4-((1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (8,7 mg, 0,026 mmol). Se añadieron N,N-dimetilformamida (2 ml), HATU (12,02 mg, 0,032 mmol) y 4-metilmorfolina (3,20 mg, 0,022 mmol) y la solución se dejó en agitación a temperatura ambiente durante 1 h. El disolvente se retiró y el residuo resultante se
25 purificó adicionalmente por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-90 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (1,6 mg, 19,5 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,88 -1,04 (m, 3 H) 1,75 -1,98 (m, 4 H) 1,98 -2,05 (m, 2 H) 3,43 -3,50 (m, 3 H) 3,50 -3,57 (m, 1 H) 5,07 (s, 2 H) 5,62 (dd, J = 8,79, 6,83 Hz, 1 H) 7,13 (d, J = 4,88 Hz, 1 H) 7,81 (s, 1H) 8,28 (d, J = 5,37 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C17H20N4O2 313; observado, 313,6.
30 PREPARACIÓN E: (R)-2-amino-3-metil-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona imagen33
35 ETAPA A: 3-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo imagen34
A una mezcla de ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (1,0 g, 4,60 mmol), HATU (2,1 g, 5,52 mmol)
40 y pirrolidina (0,812 ml, 9,21 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió Et3N (1,28 ml, 9,21 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (1,18 g, 95 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,95 (d, J = 18,95 Hz, 3 H) 0,95 (d, J = 5,31 Hz, 3 H) 1,30 -1,53 (m, 9 H) 1,77 -2,07 (m, 5
45 H) 3,33 -3,59 (m, 3 H) 3,59 -3,80 (m, 1 H) 4,25 (dd, J = 9,35, 6,57 Hz, 1 H) 5,30 (d, J = 9,09 Hz, 1 H).
ETAPA B: (R)-2-amino-3-metil-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona
Se agitó 1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo (1,18 g, 4,37 mmol) en TFA al 50 %/DCM (10 ml) 50 durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se aisló en forma de un aceite transparente, sal TFA. La purificación
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por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (base libre, 0,69 g, 92 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,08 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,06 (d, J = 7,07 Hz, 3 H) 1,77 -2,04 (m, 4 H) 2,12 -2,26 (m, 1 H) 3,26 -3,45 (m, 2 H) 3,45 -3,58 (m, 1 H) 3,63 (dt, J = 9,98, 6,51 Hz, 1 H) 4,01 (d, J = 5,56 Hz, 1 H).
EJEMPLO 20: (R)-4-(3-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona imagen35
10 ETAPA A: 3-metil 4-((3-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo imagen36
15 Una mezcla de triacetoxiborohidruro sódico (139 mg, 0,657 mmol) y (R)-2-amino-3-metil-1-(pirrolidin-1-il)butan-1-ona (84 mg, 0,493 mmol) en DCE (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadió una solución de 3-metil 4-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (100 mg, 0,329 mmol) en DCE (2 ml) seguido de ácido acético (1 gota). La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 3 h. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/DCM, 0-10 %)
20 proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (128 mg, 85 %). [M+H] calc. para C24H34N4O5, 459; observado, 459,6.
ETAPA B: Ácido (R)-4-((3-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico imagen37
25
En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió 3-metil 4-((3-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo (134 mg, 0,292 mmol). Se añadieron NaOH acuoso (12 N, 2 ml) y MeOH (1 ml) y la solución se agitó a 53 ºC durante
30 48 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-90 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
ETAPA C: (R)-4-(3-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona
35 De una manera similar a la Etapa C del Ejemplo 19, se cicló ácido (R)-4-((3-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico en una mezcla de THF (2 ml), HATU (133 mg, 0,351 mmol) y 4-metilmorfolina (35,5 mg, 0,351 mmol) y el producto resultante se purificó
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por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 1-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (28 mg, 29,4 % del material de partida de la Etapa B).1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,92 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,04 (d, J = 6,32 Hz, 3 H) 1,78 -1,94 (m, 3 H) 1,94 -2,02 (m, 1 H) 2,02 (s, 1 H) 2,45 -2,65 (m, 1 H) 3,38 -3,56 (m, 2 H) 3,61 -3,79 (m, 2 H) 5,04 -5,15 (m, 1 H) 5,45 (d, J = 11,12 Hz, 1 H) 7,30 (d, J = 5,56 Hz, 1 H) 7,91 (s, 1 H) 8,35 (d, J = 5,56 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C18H22N4O2, 327; observado, 327,6.
PREPARACIÓN F: (R)-2-amino-4-metil-1-(pirrolidin-1-il)pentan-1-ona imagen38
ETAPA A: 4-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)pentan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo imagen39
15 A una mezcla de ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-4-metilpentanoico (1,0 g, 4,32 mmol), HATU (1,97 g, 5,19 mmol) y pirrolidina (0,76 ml, 8,65 mmol) en DCM (30 ml) se le añadió Et3N (1,2 ml, 8,65 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna
20 sobre sílice (MeOH/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (1,17 g, 95 %).
ETAPA B: (R)-2-amino-4-metil-1-(pirrolidin-1-il)pentan-1-ona
25 Se agitó 4-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)pentan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo en TFA al 50 %/DCM (10 ml) durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se aisló en forma de un aceite transparente, sal TFA. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (base libre, 0,71 g, 93 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (t, J = 6,57 Hz, 6 H) 1,42 -1,60 (m, 1 H) 1,75 -2,04 (m, 6 H) 3,26 -3,44 (m, 2 H) 3,45 -3,56 (m, 1 H) 3,61 (dt, J = 9,85, 6,57 Hz, 1 H) 4,15 (dd, J = 8,84, 4,29 Hz,
30 1H).
EJEMPLO 21: (R)-4-(4-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)pentan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona
ETAPA A: 3-metil 4-((4-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)pentan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato 35 de(R)-1-terc-butilo imagen40
Se agitó una mezcla de triacetoxiborohidruro sódico (139 mg, 0,657 mmol) y
40 (R)-2-amino-4-metil-1-(pirrolidin-1-il)pentan-1-ona (91 mg, 0,493 mmol) en DCE (2 ml) a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadió una solución de 3-metil 4-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (100 mg, 0,329 mmol) en DCE (2 ml) seguido de ácido acético (1 gota). La reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 3 h. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título en
45 forma de un aceite de color amarillo (160 mg, 93 %). [M+H] calc. para C25H36N4O5, 473; observado, 473,7.
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ETAPA B: Ácido (R)-4-((4-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)pentan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico imagen41
5 En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió 3-metil 4-((4-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)pentan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo (160 mg, 0,339 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron NaOH acuoso (12 N, 2 ml) y MeOH (1 ml) y la solución se agitó a 53 ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-90 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el
10 compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
ETAPA C: (R)-4-(4-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)pentan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona
De una manera similar a la Etapa C del Ejemplo 19, se cicló ácido
15 (R)-4-((4-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)pentan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico en una mezcla de THF (2 ml), HATU (133 mg, 0,351 mmol) y 4-metilmorfolina (35,5 mg, 0,351 mmol) y el producto resultante se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 1-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (53 mg, 46 % del material de partida de la Etapa B). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 (t, J = 6,57 Hz, 6 H) 1,42 -1,60 (m, 1 H) 1,75
20 -2,04 (m, 6 H) 3,26 -3,44 (m, 2 H) 3,45 -3,56 (m, 1 H) 3,61 (dt, J = 9,85, 6,57 Hz, 1 H) 4,15 (dd, J = 8,84, 4,29 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C19H24N4O2, 341; observado, 341,6.
PREPARACIÓN G: (R)-2-amino-N-ciclopentil-3-metilbutanamida imagen42
ETAPA A: 1-(ciclopentilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo imagen43
30 A una mezcla de ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilbutanoico (0,5 g, 2,301 mmol), HATU (1,05 g, 2,76 mmol) y ciclopentanamina (0,455 ml, 4,60 mmol) en DCM (20 ml) se le añadió Et3N (0,642 ml, 4,60 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera, se secó sobre MgSO4 y se concentró. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM, 0-10 %)
35 proporcionó el compuesto del título (0,61 g, 94 %).
ETAPA B: (R)-2-amino-N-ciclopentil-3-metilbutanamida
Se agitó 1-(ciclopentilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo en TFA al 50 %/DCM (10 ml) durante
40 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se aisló en forma de un aceite transparente, sal TFA. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (base libre, 0,37 g, 92 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,96 -1,08 (m, 6 H) 1,35 -1,51 (m, 1 H) 1,51 1,74 (m, 4 H) 1,90 (td, J = 12,82, 6,19 Hz, 3 H) 2,08 -2,23 (m, 1 H) 3,82 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 4,02 -4,21 (m, 1 H) 7,32 -7,53 (m, 0 H) 7,40 (d, J = 7,07 Hz, 1 H).
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EJEMPLO 22: (R)-N-ciclopentil-3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida imagen44
ETAPA A: 3-metil 4-((1-(ciclopentilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo imagen45
10 Una mezcla de triacetoxiborohidruro sódico (104 mg, 0,493 mmol) y (R)-2-amino-N-ciclopentil-3-metilbutanamida (68,1 mg, 0,370 mmol) en DCE (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadió una solución de 3-metil 4-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (75 mg, 0,246 mmol) en DCE (2 ml) seguido de ácido acético (1 gota). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 30 min y después a temperatura ambiente durante 3 h. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice
15 (EtOAc/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (105 mg, 90 %). [M+H] calc. para C25H36N4O5, 473; observado, 473,7.
ETAPA B: Ácido (R)-4-((1-(ciclopentilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico imagen46
20
En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió 3-metil 4-((1-(ciclopentilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo (105 mg, 0,222 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron NaOH acuoso (12 N, 2 ml) y
25 MeOH (1 ml) y la solución se agitó a 53 ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-90 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo.
ETAPA C: (R)-N-ciclopentil-3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida
30 De una manera similar a la Etapa C del Ejemplo 19, se cicló ácido (R)-4-((1-(ciclopentilamino)-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico en una mezcla de THF (2 ml), HATU (101 mg, 0,267 mmol) y 4-metilmorfolina (27,0 mg, 0,267 mmol) y el producto resultante se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 1-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron
35 y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (23 mg, 30 % del material de partida de la Etapa B). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,99 -1,04 (m, 3 H) 1,04 -1,08 (m, 3 H) 1,28 -1,38 (m, 1 H) 1,42 -1,67 (m, 4 H) 1,72 (s a, 2 H) 1,77 -2,00 (m, 2 H) 2,79 -2,90 (m, 1 H) 4,02 -4,21 (m, 2 H) 5,12 (d, J = 9,35
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Hz, 1 H) 7,78 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,93 -8,08 (m, 1 H) 8,63 (d, J = 5,30 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C19H24N4O2, 341; observado, 341,4.
PREPARACIÓN H: (2R,3R)-2-amino-N-ciclopentil-3-metilpentanamida imagen47
ETAPA A: (2R,3R)-1-(ciclopentilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de terc-butilo imagen48
10
A una mezcla de ácido (2R,3R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-metilpentanoico (0,5 g, 2,162 mmol, HATU (0,986 g, 2,59 mmol) y ciclopentanamina (0,427 ml, 4,32 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió Et3N (0,603 ml, 4,32 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y
15 salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título (0,56 g, 87 %).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0,82 -0,89 (m, 3 H) 0,92 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 1,32 -1,41 (m, 6 H) 1,44 (s, 9 H) 1,55 -1,77 (m, 3 H) 1,84 -2,04 (m, 2 H) 2,99 (d, J = 4,29 Hz, 1 H) 3,96 (dd, J = 8,72, 5,43 Hz, 1 H) 4,21 (dt, J = 13,89, 6,95 Hz, 1 H) 5,02 (s a, 1 H) 5,93 (s a,1 H).
20 ETAPA B: (2R,3R)-2-amino-N-ciclopentil-3-metilpentanamida
Una mezcla de (2R,3R)-1-(ciclopentilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilcarbamato de terc-butilo y TFA al 50 %/DCM (10 ml) se agitó durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró y se aisló en forma de un aceite transparente, sal
25 TFA. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (base libre, 0,34 g, 90 %). Producto puro por TLC (visualizado mediante tinción de ninhidrina).
EJEMPLO 23: (2R,3R)-N-ciclopentil-3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)pentanamida 30 imagen49
ETAPA A:
3-metil 4-(((2R,3R)-1-(ciclopentilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato 35 de1-terc-butilo imagen50
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Una mezcla de triacetoxiborohidruro sódico (104 mg, 0,493 mmol) y (2R,3R)-2-amino-N-ciclopentil-3-metilpentanamida (48,9 mg, 0,246 mmol) en DCE (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. A esta mezcla se le añadió 3-metil 4-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (75 mg, 0,246 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h y
5 posteriormente se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un intermedio en bruto. [M+H] calc. para C26H38N4O5, 487; observado, 487,7.
ETAPA B: Ácido 4-(((2R,3R)-1-(ciclopentilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico 10 imagen51
Al 3-metil 4-(((2R,3R)-1-(ciclopentilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de
15 1-terc-butilo en bruto se le añadieron MeOH (1 ml) y NaOH acuoso (12 N, 2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 53 ºC durante 16 h y después se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-90 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título. [M+H] calc. para C20H28N4O3, 373; observado, 373,7.
20 ETAPA C: (2R,3R)-N-ciclopentil-3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)pentanamida
De una manera similar a la Etapa C del Ejemplo 19, se cicló ácido 4-(((2R,3R)-1-(ciclopentilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico en una mezcla de THF (2 ml), HATU (112 mg, 0,296 mmol) y 4-metilmorfolina (37,4 mg, 0,370 mmol) y el producto resultante
25 se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (32 mg, 37 % del material de partida de la Etapa A). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,61 -0,72 (m, 2 H) 0,90 -1,06 (m, 5 H) 1,37 -1,66 (m, 7 H) 1,66 -1,77 (m, 2 H) 1,77 -1,99 (m, 4 H) 3,98 -4,22 (m, 1 H) 4,85 -4,97 (m, 2 H) 5,21 (d, J = 9,35 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C20H26N4O2, 355; observado, 355,5.
30 EJEMPLO 24: (2R,3S)-N-ciclopentil-3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)pentanamida imagen52
35 ETAPA A: Ácido (2R,3S)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)-3-(metoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)-3-metilpentanoico imagen53
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En un matraz de fondo redondo de 10 ml se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (104 mg, 0,493 mmol), ácido (2R,3S)-2-amino-3-metilpentanoico (43,1 mg, 0,329 mmol) y DCM (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después de lo cual se añadió 3-metil 4-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (50 mg, 0,164 mmol) en DCM (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se interrumpió con MeOH (3 gotas). La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+H] calc. para C21H29N3O6, 420; observado, 420,6.
ETAPA B: 3-metil 4-(((2R,3S)-1-(ciclopentilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo imagen54
A ácido (2R,3S)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)-3-(metoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)-3-metilpentanoico se le añadió THF (2 ml) seguido de HATU (94 mg, 0,246 mmol), ciclopentanamina (70,0 mg, 0,822 mmol) y 4-metilmorfolina (83 mg, 0,822 mmol). La suspensión se agitó a 43 ºC durante 36 h para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+H] calc. para C26H38N4O5, 487; observado, 487,7.
ETAPA C: Ácido 4-(((2R,3S)-1-(ciclopentilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico imagen55
Se concentró 3-metil 4-(((2R,3S)-1-(ciclopentilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo en bruto y se disolvió de nuevo en MeOH (1 ml). Se añadió NaOH acuoso (12 N, 2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 53 ºC durante 16 h. El producto se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título. [M+H] calc. para C20H28N4O3, 373; observado, 373,7.
ETAPA D: (2R,3S)-N-ciclopentil-3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)pentanamida
De una manera similar a la Etapa C del Ejemplo 19, se cicló ácido 4-(((2R,3S)-1-(ciclopentilamino)-3-metil-1-oxopentan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico en una mezcla de THF (2 ml), HATU (94 mg, 0,246 mmol) y 4-metilmorfolina (83 mg, 0,822 mmol) y el producto resultante se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (6 mg, 10 % del material de partida de la Etapa A).1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,89 (d, J = 6,35 Hz, 3 H) 0,95 -1,06 (m, 3 H) 1,15 -1,26 (m, 1 H) 1,35 -1,45 (m, 1 H) 1,45 -1,63 (m, 4 H) 1,70 (s a, 1 H) 1,81 -2,02 (m, 2 H) 2,10 -2,19 (m, 1 H) 2,28 (s a, 1 H) 3,34 (s, 1 H) 4,02 -4,16 (m, 1 H) 5,04 -5,18 (m, 1 H) 5,40 -5,56 (m, 1 H) 7,29 (d, J = 5,37 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,34 (d, J = 5,37 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C20H26N4O2, 355; observado, 355,5.
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EJEMPLO 25: (R)-N-ciclopentil-2-ciclopropil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)acetamida imagen56
ETAPA A: Ácido (R)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)-3-(metoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)-2-ciclopropilacético imagen57
10 En un matraz de fondo redondo de 10 ml se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (104 mg, 0,493 mmol), ácido (R)-2-amino-2-ciclopropilacético (37,8 mg, 0,329 mmol) y DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en durante 30 min, después de lo cual se añadió 3-metil 4-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (50 mg, 0,164 mmol) en DCM (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se interrumpió con MeOH (3 gotas). La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título, que se usó en
15 la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+H] calc. para C20H25N3O6, 404; observado, 404,3.
ETAPA B: 3-metil 4-((2-(ciclopentilamino)-1-ciclopropil-2-oxoetilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo imagen58
A ácido (R)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)-3-(metoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)-2-ciclopropilacético se le añadió THF (2 ml) seguido de HATU (94 mg, 0,246 mmol), ciclopentanamina (70,0 mg, 0,822 mmol) y 4-metilmorfolina (83 mg, 0,822 mmol). La suspensión se agitó a 43 ºC durante 36 h para proporcionar el compuesto
25 del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+H] calc. para C25H34N4O5, 471; observado, 471,5.
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ETAPA C: Ácido (R)-4-((2-(ciclopentilamino)-1-ciclopropil-2-oxoetilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico imagen59
5 Se concentró 3-metil 4-((2-(ciclopentilamino)-1-ciclopropil-2-oxoetilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo en bruto y se disolvió de nuevo en MeOH (1 ml). Se añadió NaOH acuoso (12 N, 2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 53 ºC durante 16 h. El producto se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título. [M+H]
10 calc. para C19H24N4O3, 357; observado, 357,5.
ETAPA D: (R)-N-ciclopentil-2-ciclopropil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)acetamida
De una manera similar a la Etapa C del Ejemplo 19, se cicló ácido
15 (R)-4-((2-(ciclopentilamino)-1-ciclopropil-2-oxoetilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico en una mezcla de THF (2 ml), HATU (94 mg, 0,246 mmol) y 4-metilmorfolina (83 mg, 0,822 mmol) y el producto resultante se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (4,4 mg, 8 % del material de partida de la Etapa A). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,38 (d, J = 5,37 Hz, 1 H) 0,73 (t, J = 4,90 Hz, 1 H)
20 0,82(sa,1H)1,45-1,57(m,2H)1,60(s,2H)1,73(sa,2H)1,83-1,98(m,2H)3,09-3,22(m,1H)3,68-3,77(m, 1 H) 4,13 (d, J = 5,86 Hz, 1 H) 5,48 -5,58 (m, 2 H) 7,29 (d, J = 5,37 Hz, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 8,35 (s a, 1 H). [M+H] calc. para C19H22N4O2, 339; observado, 339,5.
EJEMPLO 26: (R)-N-ciclopentil-3,3-dimetil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida 25 imagen60
ETAPA A: Ácido (R)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)-3-(metoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)-3,3-dimetilbutanoico imagen61
En un matraz de fondo redondo de 10 ml se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (104 mg, 0,493 mmol), ácido (R)-2-amino-3,3-dimetilbutanoico (43,1 mg, 0,329 mmol) y DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura
35 ambiente en durante 30 min, después de lo cual se añadió 3-metil 4-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (50 mg, 0,164 mmol) en DCM (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se interrumpió con MeOH (3 gotas). La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+H] calc. para C21H29N3O6, 420; observado, 420,3.
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ETAPA B: 3-metil 4-((1-(ciclopentilamino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo imagen62
5
A ácido (R)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)-3-(metoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)-3,3-dimetilbutanoico se le añadieron THF (2 ml), HATU (94 mg, 0,246 mmol), ciclopentanamina (70,0 mg, 0,822 mmol) y 4-metilmorfolina (83 mg, 0,822 mmol). La suspensión se agitó a 43 ºC durante 36 h para proporcionar el compuesto del título, que se
10 usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+H] calc. para C26H38N4O5, 487; observado, 487,6.
ETAPA C: Ácido (R)-4-((1-(ciclopentilamino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico imagen63
Se concentró 3-metil 4-((1-(ciclopentilamino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de
(R)-1-terc-butilo en bruto y se disolvió de nuevo en MeOH (1 ml). Se añadió NaOH acuoso (12 N, 2 ml) y la mezcla de
20 reacción se agitó a 53 ºC durante 16 h. El producto se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título. [M+H] calc. para C20H28N4O3, 373; observado, 373,6.
ETAPA D: (R)-N-ciclopentil-3,3-dimetil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida
25 De una manera similar a la Etapa C del Ejemplo 19, se cicló ácido (R)-4-((1-(ciclopentilamino)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico en una mezcla de THF (2 ml), HATU (94 mg, 0,246 mmol) y 4-metilmorfolina (83 mg, 0,822 mmol), y el producto resultante se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se
30 concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (9,2 mg, 15,8 % del material de partida de la Etapa A). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,16 (s, 9 H) 1,36 -1,65 (m, 4 H) 1,65 -1,77 (m, 2 H) 1,78 -2,05 (m, 2 H) 4,11 (t, J = 6,82 Hz, 1 H) 5,30 -5,51 (m, 2 H) 5,51 -5,69 (m, 1 H) 7,13 -7,31 (m, 1 H) 7,25 (d, J = 5,56 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 8,32 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C20H26N4O2, 355; observado, 355,6.
35 EJEMPLO 27: (R)-N,2-diciclopentil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)acetamida imagen64
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ETAPA A: Ácido(R)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)-3-(metoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)-2-ciclopentilacético imagen65
5 En un matraz de fondo redondo de 10 ml se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (104 mg, 0,493 mmol), ácido (R)-2-amino-2-ciclopentilacético (47,1 mg, 0,329 mmol) y DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después de lo cual se añadió 3-metil 4-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (50 mg, 0,164 mmol) en DCM (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después
10 se interrumpió con MeOH (3 gotas). La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+H] calc. para C22H29N3O6, 432; observado, 432,4.
ETAPA B: 3-metil 4-((1-ciclopentil-2-(ciclopentilamino)-2-oxoetilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo 15 imagen66
A ácido (R)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)-3-(metoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)-2-ciclopentilacético se le añadieron THF (2 ml), HATU (94 mg, 0,246 mmol), ciclopentanamina (70,0 mg, 0,822 mmol) y 4-metilmorfolina 20 (83 mg, 0,822 mmol). La suspensión se agitó a 43 ºC durante 36 h para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+H] calc. para C27H38N4O5, 499; observado, 499,6.
ETAPA C: Ácido (R)-4-((1-ciclopentil-2-(ciclopentilamino)-2-oxoetilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico imagen67
25
Se concentró 3-metil 4-((1-ciclopentil-2-(ciclopentilamino)-2-oxoetilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo en bruto y se disolvió de nuevo en MeOH (1 ml). Se añadió NaOH acuoso (12 N, 2 ml) y la mezcla de reacción se agitó
30 a 53 ºC durante 16 h. El producto se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título. [M+H] calc. para C21H28N4O3, 384; observado, 384,6.
ETAPA D: (R)-N,2-diciclopentil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)acetamida
35 De una manera similar a la Etapa C del Ejemplo 19, se cicló ácido (R)-4-((1-ciclopentil-2-(ciclopentilamino)-2-oxoetilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico en una mezcla de THF (2 ml), HATU (94 mg, 0,246 mmol) y 4-metilmorfolina (83 mg, 0,822 mmol), y el producto resultante se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se
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secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (11 mg, 18,7 % del material de partida de la Etapa A).1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,22 -1,34 (m, 1 H) 1,34 -1,45 (m, 2 H) 1,54 -1,78 (m, 10 H) 1,78 -2,00 (m, 3 H) 2,65 -2,84 (m, 1 H) 4,00 -4,15 (m, 1 H) 5,08 (d, J = 11,37 Hz, 1 H) 5,21 (s, 1 H) 5,47 (s, 1 H) 7,12 -7,36 (m, 1 H) 7,24 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,32 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C21H26N4O2, 367; observado, 367,6.
EJEMPLO 28: (R)-N-ciclopentil-4,4,4-trifluoro-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida imagen68
ETAPA A: Ácido (R)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)-3-(metoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)-4,4,4-trifluorobutanoico imagen69
15 En un matraz de fondo redondo de 10 ml se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (104 mg, 0,493 mmol), ácido 2-amino-4,4,4-trifluorobutanoico (51,6 mg, 0,329 mmol) y DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, después de lo cual se añadió 3-metil 4-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (50 mg, 0,164 mmol) en DCM (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se interrumpió con
20 MeOH (3 gotas). La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+H] calc. para C19H22F3N3O6, 446; observado, 446,5.
ETAPA B: 3-metil 4-((1-(ciclopentilamino)-4,4,4-trifluoro-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 25 (R)-1-terc-butilo imagen70
A ácido
30 (R)-2-((1-(terc-butoxicarbonil)-3-(metoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)-4,4,4-trifluorobutanoico se le añadieron THF (2 ml), HATU (94 mg, 0,246 mmol), ciclopentanamina (70,0 mg, 0,822 mmol) y 4-metilmorfolina (83 mg, 0,822 mmol). La suspensión resultante se agitó a 43 ºC durante 36 h para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+H] calc. para C24H31F3N4O5, 513; observado, 513,6.
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ETAPA C: Ácido (R)-4-((1-(ciclopentilamino)-4,4,4-trifluoro-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico imagen71
5 Se concentró 3-meti l 4-((1-(ciclopentilamino)-4,4,4-trifluoro-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo en bruto y se disolvió de nuevo en MeOH (1 ml). Se añadió NaOH acuoso (12 N, 2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 53 ºC durante 16 h. El producto se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa
10 (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título. [M+H] calc. para C18H21F3N4O3, 399; observado, 399,6.
ETAPA D: (R)-N-ciclopentil-4,4,4-trifluoro-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida
15 De una manera similar a la Etapa C del Ejemplo 19, se cicló ácido (R)-4-((1-(ciclopentilamino)-4,4,4-trifluoro-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico en una mezcla de THF (2 ml), HATU (94 mg, 0,246 mmol) y 4-metilmorfolina (83 mg, 0,822 mmol) y el producto resultante se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo
20 (4,5 mg, 7,2 % del material de partida de la Etapa A). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,32 -1,62 (m, 4 H) 1,62 -1,78 (m, 2 H) 1,82 -2,05 (m, 2 H) 2,87 -3,07 (m, 1 H) 3,07 -3,21 (m, 1 H) 4,10 -4,24 (m, 1 H) 5,13 (d, J = 19,20 Hz, 1 H) 5,26 (d, J = 18,95 Hz, 1 H) 5,41 (dd, J = 8,08, 5,31 Hz, 1 H) 7,24 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,90 (s, 1 H) 8,36 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C18H19F3N4O2, 381; observado, 381,5.
25 PREPARACIÓN I: (R)-2-amino-N-ciclopentil-3-hidroxi-3-metilbutanamida imagen72
ETAPA A: 1-(ciclopentilamino)-3-hidroxi-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo imagen73
A una mezcla de ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-hidroxi-3-metilbutanoico (0,5 g, 2,144 mmol), HATU (0,978 g, 2,57 mmol) y ciclopentanamina (0,423 ml, 4,29 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió Et3N (0,598 ml, 4,29 mmol). La
35 mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se purificaron por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM, 0-10 %) para proporcionar el compuesto del título (0,6 g, 93 %).
ETAPA B: (R)-2-amino-N-ciclopentil-3-hidroxi-3-metilbutanamida
40 Una mezcla de 1-(ciclopentilamino)-3-hidroxi-3-metil-1-oxobutan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butil y TFA al 50 %/DCM (10 ml) se agitó durante 1 h. El producto resultante se concentró y se aisló en forma de un aceite transparente, sal TFA. La purificación por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (base libre, 0,37 g, 93 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,13 (s, 3 H) 1,23 (s, 3 H)
45 1,40 (s, 2 H) 1,44 -1,69 (m, 4 H) 1,73 -2,01 (m, 2 H) 3,48 (s, 1 H) 3,89 -4,16 (m, 1 H) 5,33 (s, 1 H) 7,87 -7,89 (m, 2 H) 8,33 (d, J = 7,33 Hz, 1 H).
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EJEMPLO 29: (R)-N-ciclopentil-3-hidroxi-3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida imagen74
5
ETAPA A: 3-metil
4-((1-(ciclopentilamino)-3-hidroxi-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato
de
(R)-1-terc-butilo
imagen75
10 Una mezcla de triacetoxiborohidruro sódico (104 mg, 0,493 mmol) y (R)-2-amino-N-ciclopentil-3-hidroxi-3-metilbutanamida (49,4 mg, 0,246 mmol) en DCE (2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 30 min. Se añadió 3-metil 4-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (75 mg, 0,246 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Tras la reacción, la mezcla se
15 concentró para proporcionar el compuesto del título. [M+H] calc. para C25H36N4O6, 489; observado, 489,3.
ETAPA B: Ácido (R)-4-((1-(ciclopentilamino)-3-hidroxi-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico imagen76
20
A 3-metil 4-((1-(ciclopentilamino)-3-hidroxi-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo se le añadieron MeOH (1 ml) y NaOH acuoso (12 N, 2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 53 ºC
25 durante 16 h y el producto resultante se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-90 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título. [M+H] calc. para C19H26N4O4, 375; observado, 374,5.
ETAPA C: (R)-N-ciclopentil-3-hidroxi-3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida 30 De una manera similar a la Etapa C del Ejemplo 19, se cicló ácido
(R)-4-((1-(ciclopentilamino)-3-hidroxi-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico en una mezcla de THF (2 ml), HATU (112 mg, 0,296 mmol) y 4-metilmorfolina (37,4 mg, 0,370 mmol) y el producto resultante se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se 35 concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (6,5 mg, 7,4 % del material de partida de la Etapa A). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,20 (s, 3 H) 1,37 -1,41 (m, 3 H)
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1,41 -1,79 (m, 5 H) 1,85 -2,00 (m, 3 H) 4,19 (s, 1 H) 5,14 -5,26 (m, 1 H) 5,35 (s, 1 H) 5,64 -5,77 (m, 1 H) 7,22 (d, J = 5,37 Hz, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 8,31 (d, J = 5,37 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C19H24N4O3, 357; observado, 357,5.
PREPARACIÓN J: (R)-2-amino-3-ciano-N-ciclopentilpropanamida imagen77
ETAPA A: 3-ciano-1-(ciclopentilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo imagen78
10
A una mezcla de ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-cianopropanoico (0,5 g, 2,334 mmol), HATU (0,986 g, 2,59 mmol) y ciclopentanamina (0,461 ml, 4,67 mmol) en DCM (10 ml) se le añadió Et3N (0,651 ml, 4,67 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 5 h y después se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y
15 salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título (0,61 g, 93 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,50 (s, 9 H) 1,57 -1,73 (m, 4 H) 1,79 -1,87 (m, 3 H) 1,89 -2,02 (m, 1 H) 2,05 -2,19 (m, 3 H) 2,76 -2,95 (m, 1 H) 3,87 (t, J = 7,07 Hz, 1 H).
20 ETAPA B: (R)-2-amino-3-ciano-N-ciclopentilpropanamida
Una mezcla de 3-ciano-1-(ciclopentilamino)-1-oxopropan-2-ilcarbamato de (R)-terc-butilo y TFA al 50 %/DCM (10 ml) se agitó durante 1 h. Tras la reacción, la mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite transparente (sal TFA, 0,265 g, 41 %). El producto era puro por TLC (visualizado por tinción de ninhidrina).
25 PREPARACIÓN K: Ácido 5-cloro-4-formil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico imagen79
30 ETAPA A: 5-cloro-3-yodo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbaldehído imagen80
A una solución de 5-cloro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbaldehído (5,0 g, 27,7 mmol) en EtOH (100 ml) se le añadieron
35 yodo (8,43 g, 33,2 mmol), yoduro sódico (4,98 g, 33,2 mmol) y NaOH acuoso (1 N, 35 ml, 35 mmol). Después de agitar durante 4 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml). Un precipitado de color naranja se recogió por filtración y se secó al vacío. El sólido se disolvió en DMF (60 ml) y se añadió lentamente hidruro sódico (60 %, 1,33 g, 33,2 mmol). La solución de color rojo intenso se agitó durante 30 min a temperatura ambiente. Se añadió cloruro de tosilo (5,81 g, 30,5 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La mezcla se
40 diluyó con EtOAc y la reacción se interrumpió con agua. Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con NaHSO3 acuoso (0,1 N) y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (3:1:1 de hexano/DCM/EtOAc) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (8,96 g, 70 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 3,15 (s, 3H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,17 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 11,81 (s, 1H). [M+H] calc. para C15H10ClIN2O3S, 461, 463; observado, 461, 463.
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ETAPA B: Ácido 5-cloro-4-formil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico
Se combinaron cloruro de litio (1,05 g, 24,7 mmol) y formiato de litio monohidrato (1,73 g, 24,7 mmol) en un tubo sellable seco en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron DMF (20 ml), 5 5-cloro-3-yodo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbaldehído (3,8 g, 8,25 mmol), anhídrido acético (1,56 ml, 16,5 mmol) y acetato de paladio (185 mg, 0,83 mmol). Se añadió DIPEA (2,87 ml), y el tubo de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 52 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se recogió en MeOH/DCM (20 %) y se filtró para retirar el material de negro de carbón insoluble. La solución amarilla se concentró al vacío, se disolvió en MeOH/DCM (10 %) y se lavó con HCl acuoso (0,1 N). La capa acuosa se extrajo con MeOH/DCM (10 %, 2 x). Los
10 extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 10-15 %/DCM) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño claro (2,34 g, 75 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 3,15 (s, 3H), 8,24 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,81 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 9,17 (s, 1H), 9,38 (s, 1H), 11,81 (s, 1H). [M+H] calc. para C16H11ClN2O2S, 379, 381; observado, 379, 381.
15 EJEMPLO 30: (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-ciano-N-ciclopentilpropanamida imagen81
ETAPA A: Ácido 20 (R)-5-cloro-4-((3-ciano-1-(ciclopentilamino)-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico imagen82
Una mezcla de triacetoxiborohidruro sódico (26,5 mg, 0,125 mmol) y (R)-2-amino-3-ciano-N-ciclopentilpropanamida
25 (22,70 mg, 0,125 mmol) en DCM (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadió una solución de ácido 5-cloro-4-formil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (30 mg, 0,063 mmol) en DCM (1 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 20 min y después se concentró para proporcionar el compuesto del título. [M+H] calc. para C26H28ClN5O5S, 544; observado, 544,2.
30 ETAPA B: (R)-2-(6-cloro-3-oxo-1-tosilpirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-ciano-N-ciclopentilpropanamida imagen83
Una mezcla de ácido
(R)-5-cloro-4-((3-ciano-1-(ciclopentilamino)-1-oxopropan-2-ilamino)metil)-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico,
THF (5 ml), HATU (28,6 mg, 0,075 mmol) y 4-metilmorfolina (19,01 mg, 0,188 mmol) se agitó a temperatura ambiente
durante 2 h. El producto se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-90 %). Las
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fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título. [M+H] calc. para C25H24ClN5O4S, 526; observado, 526,2.
ETAPA C: (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-ciano-N-ciclopentilpropanamida 5 A una solución de
(R)-2-(6-cloro-3-oxo-1-tosilpirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-ciano-N-ciclopentilpropanamida en MeOH (2 ml) se le añadió NaOH acuoso (1 N, 0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min y el producto se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron
10 y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,5 mg, 2,1 % del material de partida de la Etapa A). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,37 -1,72 (m, 4 H) 1,83 -1,95 (m, 4 H) 3,22 -3,26 (m, 2 H) 3,69 -3,76 (m, 1 H) 5,11 (s, 1 H) 5,14 -5,17 (m, 1 H) 5,18 (s, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 8,27 (s, 1 H). [M+H] calc. para C18H18ClN5O2, 372; observado, 372,4.
15 EJEMPLO 31: N-ciclopentil-1-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)ciclopentanocarboxamida imagen84
ETAPA A: Ácido 20 1-((1-(terc-butoxicarbonil)-3-(metoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)ciclopentanocarboxílico imagen85
En un matraz de fondo redondo de 10 ml se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (104 mg, 0,493 mmol) y ácido
25 1-aminociclopentanocarboxílico (42,4 mg, 0,329 mmol) en DCM (2 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min, después de lo cual se añadió 3-metil 4-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (50 mg, 0,164 mmol) en DCM (2 ml). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h y después se interrumpió con MeOH (3 gotas). La mezcla se concentró para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+H] calc. para C21H27N3O6, 418; observado, 418,3.
30 ETAPA B: 3-metil 4-((1-(ciclopentilcarbamoil)ciclopentilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo imagen86
35 A ácido 1-((1-(terc-butoxicarbonil)-3-(metoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)ciclopentanocarboxílico se le añadieron THF (2 ml), HATU (94 mg, 0,246 mmol), ciclopentanamina (70,0 mg, 0,822 mmol) y 4-metilmorfolina (83 mg, 0,822 mmol). La suspensión se agitó a 43 ºC durante 36 h para proporcionar el compuesto del título, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. [M+H] calc. para C26H36N4O5, 485; observado, 485,4.
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ETAPA C: Ácido 4-((1-(ciclopentilcarbamoil)ciclopentilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico imagen87
5 Se concentró 3-metil4-((1-(ciclopentilcarbamoil)ciclopentilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo en bruto y se disolvió de nuevo en MeOH (1 ml). Se añadió NaOH acuoso (12 N, 2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 53 ºC durante 16 h. El producto se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título. [M+H] calc. para C20H26N4O3, 371; observado, 371,6.
10 ETAPA D: N-ciclopentil-1-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)ciclopentanocarboxamida
De una manera similar a la Etapa C del Ejemplo 19, se cicló ácido 4-((1-(ciclopentilcarbamoil)ciclopentilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico en una mezcla de THF (2 ml),
15 HATU (94 mg, 0,246 mmol) y 4-metilmorfolina (83 mg, 0,822 mmol) y el producto se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (2,7 mg, 4,8 % del material de partida de la Etapa A). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,45 (d, J = 7,32 Hz, 1 H) 1,52 (d, J = 4,88 Hz, 1 H) 1,61 (s a, 1 H) 1,79 (s a, 2 H) 1,82 -1,91 (m, 1 H) 1,96 -2,02 (m, 1 H) 2,06 -2,23 (m, 4 H) 2,50 (d, J = 13,18 Hz, 1 H) 2,98 (s a, 1 H) 3,21 -3,29
20 (m, 2 H) 3,38 -3,42 (m, 1 H) 4,03 -4,17 (m, 1 H) 5,29 (s, 1 H) 7,20 (s a, 1 H) 7,75 (s, 1 H) 8,31 (s a, 1 H). [M+H] calc. para C20H24N4O2, 353; observado, 353,5.
PREPARACIÓN L: Ácido (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico imagen88
ETAPA A: 2-((5-cloro-3-formil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)-3-metilbutanoato de (R)-terc-butilo imagen89
30 Se combinaron triacetoxiborohidruro sódico (517 mg, 2,44 mmol) y D-valina-terc-butil éster, sal HCl (512 mg, 2,44 mmol) en DCM (15 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 20 min y se enfrió a 0 ºC. Se añadió ácido 5-cloro-4-formil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (660 mg, 1,74 mmol) y la reacción se agitó a 0 ºC durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de una espuma de
35 color amarillo, que se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional.
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ETAPA B: 2-(6-cloro-3-oxo-1-tosilpirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoato de (R)-terc-butilo imagen90
5 Se disolvió 2-((5-cloro-3-formil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)-3-metilbutanoato de (R)-terc-butilo de nuevo en THF (40 ml). Se añadieron HATU (994 mg, 2,61 mmol) y N-metilmorfolina (291 µl, 2,61 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 2 h. Se añadió más cantidad de HATU (497 mg, 1,30 mmol) y N-metilmorfolina (85 µl, 1,30 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h más a 50 ºC. La mezcla de reacción se enfrió posteriormente, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se
10 concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (1:2:2 de EtOAc/Hexanos/DCM) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (660 mg, 73 % del material de partida de la Etapa A). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 0,80 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,01 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H), 2,29-2,36 (m, 1H), 2,34 (s, 3H), 4,77-5,04 (m, 3H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,28 (s, 1H), 8,47 (s, 1H). [M+H] calc. para C25H28ClN3O5S, 518, 520; observado, 518, 520.
15 ETAPA C: Ácido (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico
Una mezcla de 2-(6-cloro-3-oxo-1-tosilpirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoato de (R)-terc-butilo (650 mg, 1,25 mmol), EtOH (4 ml) y NaOH acuoso (1 N, 2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante
20 40 min. La mezcla se diluyó posteriormente con DCM y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5 %/DCM) dio un aceite de color amarillo (425 mg), que se disolvió en TFA al 50 %/DCM. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h, se concentró y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (360 mg, 93 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,91 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,11 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,36-2,47 (m,
25 1H), 4,80-5,08 (m, 3H), 7,76 (s, 1H), 8,19 (s, 1H). [M+H] calc. para C14H14ClN3O3, 308, 310; observado, 308, 310.
EJEMPLO 32: (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N-(cianometil)-3-metilbutanamida imagen91
30 En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (10 mg, 0,032 mmol). Se añadieron THF (0,5 ml), 2-aminoacetonitrilo (3,64 mg, 0,065 mmol) y HATU (14,83 mg, 0,039 mmol) y la solución se agitó a 25 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa
35 (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (3,8 mg, 33,8 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,85 -0,97 (m, 3 H) 1,02 (d, J = 6,57 Hz, 1 H) 1,07 (d, J = 6,32 Hz, 2 H) 2,53 (dt, J = 11,18, 6,54 Hz, 1 H) 3,52 -3,86 (m, 2 H) 4,89 -5,04 (m, 1 H) 5,07 (d, J = 11,37 Hz, 1 H) 5,51 (d, J = 10,86 Hz, 1 H) 7,80 -7,89 (m, 1 H) 8,13 -8,34 (m, 1 H). [M+H] calc. para C16H16ClN5O2, 346; observado, 346,4.
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EJEMPLO 33: 1-((R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoil)pirrolidin-3-carbonitrilo imagen92
5 En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido
(R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (10 mg, 0,032 mmol). Se añadieron THF (0,5 ml), pirrolidin-3-carbonitrilo (3,12 mg, 0,032 mmol) y HATU (14,83 mg, 0,039 mmol) y la solución se agitó a 25 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa
10 (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,3 mg, 10,4 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,92 (s, 3 H) 1,00 -1,12 (m, 3 H) 2,27 -2,35 (m, 1 H) 2,56 (d, J = 6,57 Hz, 1 H) 3,40 (d, J = 6,82 Hz, 1 H) 3,51 -3,68 (m, 1 H) 3,74 (d,J =6,57Hz,1H)3,79-3,94(m,1H)3,96-4,03(m,1H)4,88-5,00(m,2H)5,03-5,23(m,1H)5,39-5,48(m,1 H) 7,87 (d, J = 12,63 Hz, 1 H) 8,21 -8,30 (m, 1 H). [M+H] calc. para C19H20ClN5O2, 386; observado, 386,4.
15 EJEMPLO 34: (R)-1-(2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoil)piperidin-4-carbonitrilo imagen93
20 En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (10 mg, 0,032 mmol). Se añadieron THF (0,5 ml), piperidin-4-carbonitrilo (3,58 mg, 0,032 mmol) y HATU (14,83 mg, 0,039 mmol) y la solución se agitó a 25 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa
25 (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (3,3 mg, 25,4 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,84 -0,93 (m, 3 H) 0,96 -1,08 (m, 3 H) 1,42 -1,60 (m, 1 H) 1,72 -1,82 (m, 2 H) 1,82 -2,00 (m, 1 H) 2,49 -2,66 (m, 1 H) 2,92 -3,07 (m, 1 H) 3,49 -3,73 (m, 2 H) 3,78 -4,00 (m, 1 H) 4,00 -4,11 (m, 1 H) 4,90 (d, J = 7,58 Hz, 1 H) 4,92 -5,01 (m, 1 H) 5,53 (dd, J = 10,86, 3,54 Hz, 1 H) 7,82 -7,92 (m, 1 H) 8,15 -8,30 (m, 1 H). [M+H] calc. para C20H22ClN5O2, 400; observado,
30 400,4.
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EJEMPLO 35: (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N-(4-cianofenil)-3-metilbutanamida imagen94
5 En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido
(R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (10 mg, 0,032 mmol). Se añadieron THF (0,5 ml), 4-aminobenzonitrilo (7,68 mg, 0,065 mmol) y HATU (14,83 mg, 0,039 mmol) y la solución se agitó a 25 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el
10 compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (2 mg, 15,1 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,90 -1,03 (m, 3 H) 1,07 -1,15 (m, 3 H) 2,59 (dt, J = 11,24, 6,63 Hz, 1 H) 5,01 (d, J = 19,45 Hz, 1 H) 5,21 (d, J = 11,12 Hz, 1 H) 5,42 (d, J = 19,45 Hz, 1 H) 7,64 -7,66 (m, 1 H) 7,66 -7,68 (m, 1 H) 7,80 -7,82 (m, 1 H) 7,82 -7,84 (m, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,25 (s, 1 H). [M+H] calc. para C21H18ClN5O2, 408; observado, 408,4.
15 EJEMPLO 36: (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N-(3-cianofenil)-3-metilbutanamida imagen95
En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido
20 (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (10 mg, 0,032 mmol). Se añadieron THF (0,5 ml), 3-aminobenzonitrilo (7,68 mg, 0,065 mmol) y HATU (14,83 mg, 0,039 mmol) y la solución se agitó a 25 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,8 mg, 13,58 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,00 (d,
25 J=6,60Hz,3H)1,12(d,J=6,57Hz,3H)2,60(s,1H)5,02(d,J=19,71Hz,1H)5,20(d,J=11,12Hz,1H)5,43(d, J = 19,71 Hz, 1 H) 7,43 (dt, J = 7,77, 1,42 Hz, 1 H) 7,48 (t, J = 7,96 Hz, 1 H) 7,81 -7,85 (m, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,08 (t, J = 1,64 Hz, 1 H) 8,25 (s, 1 H). [M+H] calc. para C21H18ClN5O2, 408; observado, 408,4.
EJEMPLO 37: 30 (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N-((S)-1-cianobutan-2-il)-3-metilbutanamida imagen96
En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (10 mg, 0,032 mmol). Se añadieron THF (0,5 ml), (S)-3-aminopentanonitrilo (3,19 mg, 0,032 mmol) y HATU (14,83 mg, 0,039 mmol) y la
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solución se agitó a 25 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (3,1 mg, 24,6 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,93 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 0,97 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 1,07 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,51 -1,69 (m, 2 H) 2,44 -2,58 (m, 2 H) 2,58 -2,72
5 (m, 1 H) 4,07 (s a, 1 H) 4,86 -4,97 (m, 1 H) 5,08 (d, J = 11,12 Hz, 1 H) 5,31 (d, J = 19,71 Hz, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 8,23 (s, 1 H). [M+H] calc. para C19H22ClN5O2, 388; observado, 388,4.
EJEMPLO 38: (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N-((R)-1-cianobutan-2-il)-3-metilbutanamida 10 imagen97
En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (10 mg, 0,032 mmol). Se
15 añadieron THF (0,5 ml), (R)-3-aminopentanonitrilo (3,19 mg, 0,032 mmol) y HATU (14,83 mg, 0,039 mmol) y la solución se agitó a 25 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (2,9 mg, 23,01 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,82 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 0,89 -0,99 (m, 3 H) 1,11 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,44 -1,68 (m, 2 H) 2,41 -2,56 (m, 1 H) 2,63 (dd, J = 16,93,
20 7,33 Hz, 1 H) 2,76 (dd, J = 16,93, 5,05 Hz, 1 H) 3,99 (d, J = 10,61 Hz, 1 H) 4,95 (d, J = 19,96 Hz, 1 H) 5,05 (d, J = 11,37 Hz, 1 H) 5,35 (d, J = 19,71 Hz, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 8,20 -8,27 (m, 1 H). [M+H] calc. para C19H22ClN5O2, 388; observado, 388,4.
EJEMPLO 39: 25 (R)-1-(2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoil)azetidin-3-carbonitrilo imagen98
En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido
30 (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (10 mg, 0,032 mmol). Se añadieron THF (0,5 ml), azetidin-3-carbonitrilo (2,7 mg, 0,032 mmol), 4-metilmorfolina (4,93 mg, 0,049 mmol) y HATU (14,83 mg, 0,039 mmol) y la solución se agitó a 25 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 5-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un semi-sólido (3,7 mg, 30,6 %). 1H RMN
35 (400 MHz, CD3OD) δ 0,94 (t, J = 6,32 Hz, 3 H) 1,07 (dd, J = 18,19, 6,32 Hz, 3 H) 2,44 -2,59 (m, 1 H) 3,47 -3,79 (m, 1 H) 4,15 -4,40 (m, 2 H) 4,57 (dt, J = 9,73, 4,99 Hz, 1 H) 4,63 -4,78 (m, 1 H) 4,84 (d, J = 19,71 Hz, 1 H) 5,06 -5,30 (m, 2 H) 7,82 (d, J = 11,37 Hz, 1 H) 8,25 (d, J = 5,56 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C18H18ClN5O2, 372; observado, 372,4.
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PREPARACIÓN M: Ácido (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3,3-dimetilbutanoico imagen99
ETAPA A: Ácido (R)-4-((1-(benciloxi)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-5-cloro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico imagen100
En un matraz de fondo redondo de 10 ml se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (86 mg, 0,407 mmol), 10 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (R)-bencilo (130 mg, 0,407 mmol) y DCM (2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 10 min y después se enfrió a 0 ºC.
Se añadió ácido 5-cloro-4-formil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (130 mg, 0,271 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 0 ºC durante 20 min para proporcionar el compuesto del título. [M+H] calc. para C29H30ClN3O6S, 15 584; observado, 584,0.
ETAPA B: 2-(6-cloro-3-oxo-1-tosilpirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3,3-dimetilbutanoato de (R)-bencilo imagen101
20 Se calentó ácido (R)-4-((1-(benciloxi)-3,3-dimetil-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-5-cloro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico en bruto en HATU (124 mg, 0,326 mmol) y 4-metilmorfolina (82 mg, 0,814 mmol) a reflujo durante 3 h. La mezcla de reacción se concentró posteriormente y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título. [M+H] calc. para
25 C29H28ClN3O5S, 566; observado, 566,0.
ETAPA C: Ácido (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3,3-dimetilbutanoico
Se disolvió 2-(6-cloro-3-oxo-1-tosilpirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3,3-dimetilbutanoato de (R)-bencilo
30 en bruto en MeOH/THF (50 %, 5 ml). Se añadió NaOH acuoso (1 N, 2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 50 ºC durante 16 h y se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 20-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (34 mg, 38,9 % del material de partida de la Etapa A). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,22 -1,32 (m, 9 H) E10725338
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4,92 (s a, 1 H) 5,18 (d, J = 18,95 Hz, 1 H) 5,33 (d, J = 18,95 Hz, 1 H) 7,88 (s, 1 H) 8,29 (s, 1 H). [M+H] calc. para C15H16ClN3O3, 322; observado, 322,5. EJEMPLO 40: (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N-(2-cianoetil)-3,3-dimetilbutanamida imagen102
5
En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3,3-dimetilbutanoico (5 mg, 0,016 mmol). Se añadieron DMF (0,5 ml), 3-aminopropanonitrilo (1,089 mg, 0,016 mmol), HOBt (3,57 mg, 0,023 mmol), EDC (4,47 mg,
10 0,023 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (1,898 mg, 0,016 mmol) y la solución se agitó a 25 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 20-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (3,2 mg, 55,1 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,19 (s, 9 H) 2,63 -2,72 (m, 2 H) 3,38 -3,53 (m, 2 H) 4,89 (s a, 1 H) 5,29 (d, J = 19,04 Hz, 1 H) 5,41 (d, J = 19,00 Hz, 2 H) 7,85 (s, 1 H) 8,24 (s, 1 H) 8,55 (d, J = 4,88 Hz, 1 H).
15 [M+H] calc. para C18H20ClN5O2, 374; observado, 374,5.
EJEMPLO 41: (R)-1-(2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3,3-dimetilbutanoil)azetidin-3-carbonitrilo imagen103
En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3,3-dimetilbutanoico (25 mg, 0,078 mmol) en una
atmósfera de nitrógeno. Se añadieron THF (0,5 ml), clorhidrato de azetidin-3-carbonitrilo (18,45 mg, 0,155 mmol),
25 HATU y 4-metilmorfolina (11,79 mg, 0,117 mmol) y la solución se agitó a 25 ºC durante 1 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 15-40 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un semi-sólido de color amarillo (4,1 mg, 13,7 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,17 (s, 9 H) 3,50 -3,78 (m, 1 H) 4,17 (s a, 1 H) 4,25 -4,37 (m, 1 H) 4,41 -4,69 (m, 2 H) 5,17 -5,30 (m, 2 H) 5,44 (s, 1 H) 7,87 (s a, 1 H) 8,25 (s, 1 H). [M+H] calc. para C19H20ClN5O2,
30 386; observado, 386,4.
PREPARACIÓN N: Ácido 5-fluoro-4-formil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico imagen104
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ETAPA A: (5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metanol imagen105
5 En un matraz de fondo redondo secado en estufa de 200 ml equipado para agitación se añadió 5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carboxilato de metilo (2,4 g, 12,36 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (100 ml) y la solución incolora se enfrió a 0 ºC. Se añadió hidruro de litio y aluminio (27,2 ml, 27,2 mmol) y la solución se agitó a 0 ºC durante 3 h. La reacción se interrumpió con EtOAc (100 ml); se añadió salmuera (100 ml), y la fase acuosa se extrajo tres veces con EtOAc. Los extractos orgánicos se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron
10 para proporcionar el compuesto del título en forma de un polvo fino de color amarillo (2,01 g, 98 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,96 (d, J = 1,26 Hz, 2 H) 6,72 (d, J = 3,54 Hz, 1 H) 7,44 (d, J = 3,54 Hz, 1 H) 8,06 (d, J = 2,78 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C8H7FN2O, 167; observado, 167,5.
ETAPA B: 5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbaldehído 15 imagen106
En un matraz de fondo redondo de 250 ml equipado con una barra de agitación se añadió (5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metanol (2,01 g, 12,10 mmol) en THF (100 ml) en una atmósfera de nitrógeno. Se
20 añadió dióxido de manganeso (10,52 g, 121 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 2 h. Los extractos orgánicos se filtraron a través de una capa de Celite, se aclararon con EtOAc (100 ml) y se concentraron. El sólido resultante se trituró con EtOAc (50 ml) y se filtró para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (1,3 g, 65,5 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 4,59 (s, 1 H) 5,34 (d, J = 3,54 Hz, 1 H) 5,86 -6,08 (m, 1 H) 6,58 (d, J = 3,28 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C8H5FN2O, 165; observado, 165,5.
25 ETAPA C: 5-fluoro-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbaldehído imagen107
30 A una solución de 5-fluoro-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbaldehído (2,45 g, 14,93 mmol) en EtOH (20 ml) se le añadieron yodo (4,55 g, 17,91 mmol), yoduro sódico (2,68 g, 17,91 mmol) y NaOH acuoso (1 N, 15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 h a 25 ºC y se diluyó con NaHSO3 acuoso (0,1 N). Un precipitado de color naranja se recogió por filtración y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (6,54 g, 82 %). [M+H] calc. para C8H4FIN2O, 291; observado, 291,5.
35 ETAPA D: 5-fluoro-3-yodo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbaldehído imagen108
40 A una solución de 5-fluoro-3-yodo-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbaldehído en DMF (12 ml) se le añadió NaOH (0,716 g, 17,91 mmol). La solución de color rojo intenso se agitó durante 30 min, después de lo cual se añadió cloruro de 4-metilbenceno-1-sulfonilo (3,13 g, 16,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h, posteriormente se diluyó con EtOAc y se lavó con agua y salmuera. Los extractos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (DCM, 100 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de
45 color amarillo claro (3,65 g, 55 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,36 (s, 3 H) 7,45 (m, J = 8,08 Hz, 2 H) 8,02 (m, J = 8,34 Hz, 2 H) 8,42 (s, 1 H) 8,59 (d, J = 2,53 Hz, 1 H) 11,13 (s, 1 H). [M+H] calc. para C15H10FIN2O3S, 445; observado, 445,1.
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ETAPA E: Ácido 5-fluoro-4-formil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico
Se combinaron cloruro de litio (0,472 g, 11,14 mmol) y formiato de litio (0,579 g, 11,14 mmol) en un tubo sellable seco. Se añadieron DMF (10 ml), 5-fluoro-3-yodo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbaldehído (1,650 g, 3,71 mmol), 5 anhídrido acético (0,702 ml, 7,43 mmol) y diacetoxipaladio (0,083 g, 0,371 mmol). Se añadió N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,294 ml, 7,43 mmol) y la mezcla se cerró herméticamente y se calentó a 56 ºC durante 3 h. La mezcla de reacción se recogió en MeOH/DCM (20 %) y se filtró. La solución amarilla se concentró, y el residuo se disolvió en MeOH/DCM (10 %) y se lavó con HCl acuoso (0,1 N). La fase acuosa se extrajo dos veces más. Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron para dar un aceite de color
10 naranja, que se trituró en éter (300 ml). El precipitado se filtró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (1,15 g, 77 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,37 (s, 3 H) 7,47 (d, J = 8,08 Hz, 2 H) 8,10 (d, J = 8,10 Hz, 2 H) 8,54 -8,65 (m, 2 H) 10,60 (s, 1 H) 13,45 (s a, 1 H). [M+H] calc. para C15H10FIN2O3S, 363; observado, 363,4.
15 PREPARACIÓN O: Ácido (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico imagen109
ETAPA A: Ácido 20 (R)-4-((1-terc-butoxi-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico imagen110
Una mezcla de triacetoxiborohidruro sódico (1,143 g, 5,39 mmol), clorhidrato de 2-amino-3-metilbutanoato de
25 (R)-terc-butilo (1,131 g, 5,39 mmol) y DCM (20 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 10 min. La mezcla de reacción se enfrió a 0 ºC. Se añadió 5-fluoro-4-formil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxilato (1,299 g, 3,60 mmol) y la reacción se agitó a 0 ºC durante 20 min para proporcionar el compuesto del título. [M+H] calc. para C25H30FN3O6S, 520; observado, 520,2.
30 ETAPA B: 2-(6-fluoro-3-oxo-1-tosilpirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoato de (R)-terc-butilo imagen111
Se calentó ácido
(R)-4-((1-terc-butoxi-3-metil-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-5-fluoro-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico en bruto en HATU (2,60 g, 7,19 mmol) y 4-metilmorfolina (1,091 g, 10,79 mmol) a reflujo durante 3 h. La reacción estaba incompleta por LC-MS. Se añadieron HATU (1,37 g, mmol, 3,79 mmol) y 4-metilmorfolina (1,091 g, 10,79 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a la temperatura de reflujo durante 16 h. Tras la reacción, la mezcla se lavó con NaHCO3 acuoso (sat.) y se extrajo con DCM. Los extractos orgánicos se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 y se
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concentraron para dar un aceite de color pardo. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/DCM, 0-20 %) proporcionó el compuesto del título en forma de una espuma de color blanco. (0,933 g, 51,7 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,80 (d, J =6,57 Hz, 3 H) 1,02 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,39 (s, 9 H) 2,31 -2,39 (m, 4 H) 4,77 (d, J = 10,61 Hz, 1 H) 5,02 (d,J = 7,58 Hz, 2 H) 7,46 (d,J = 7,83 Hz, 2 H)8,08 (d, J =8,34 Hz, 2 H) 8,29 (s, 1H) 8,44 (d, J = 2,78 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C25H28FN3O5S, 502; observado, 502,3.
ETAPA C: 2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoato de (R)-terc-butilo imagen112
A una solución agitada de 2-(6-fluoro-3-oxo-1-tosilpirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoato de (R)-terc-butilo (933 mg, 1,860 mmol) en MeOH (4 ml) se le añadió NaOH acuoso (1 N, 2 ml). La mezcla de reacción se agitó a 25 ºC durante 40 min. La reacción se repartió entre DCM y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM, 0-5 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,39 g, 60,4 %). [M+H] calc. para C18H22FN3O3, 348; observado, 348,5.
ETAPA D: Ácido (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico
Se agitó 2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoato de (R)-terc-butilo en DCM/TFA (50 %, 10 ml) durante 1 h, se concentró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color beige (0,32 g, 59,1 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,84 (d, J = 6,30 Hz, 3 H) 1,04 (d, J = 6,32 Hz, 3 H) 2,39 (dt, J = 10,61, 6,57 Hz, 1 H) 4,83 (d, J = 10,61 Hz, 1 H) 5,04 (d, J = 9,60 Hz, 2 H) 7,98 (s, 1 H) 8,26 (s, 1 H) 12,39 (s a, 1 H). [M+H] calc. para C14H14FN3O3, 292; observado, 292,5.
EJEMPLO 42: (R)-1-(2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoil)azetidin-3-carbonitrilo imagen113
En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido
(R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (60 mg, 0,206 mmol). Se añadieron DMF (0,5 ml), clorhidrato de azetidin-3-carbonitrilo (0,309, 36,6 mg), HOBt (47,3 mg, 0,309 mmol), EDC (59,2 mg, 0,309 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (37,7 mg, 0,309 mmol) y la solución se agitó a 25 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 20-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de una sal TFA. El residuo se purificó adicionalmente usando cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM, 0-10 %) que dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (base libre, 25,2 mg, 34,4 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (dd, J = 6,57, 3,79 Hz, 3 H) 0,95 (dd, J = 13,01, 6,44 Hz, 3 H) 1,09 (t, J = 6,95 Hz, 1 H) 3,53 -3,86 (m, 1 H) 3,94 -4,10 (m, 1 H) 4,10 -4,29 (m, 2 H) 4,29 -4,48 (m, 1 H) 4,87 (dd, J = 18,82, 8,21 Hz, 1 H) 4,96 -5,14 (m, 2 H) 7,99 (dd, J = 5,43, 2,40 Hz, 1 H) 8,25 (t, J = 2,78 Hz, 1 H) 12,39 (s a, 1 H). [M+H] calc. para C18H18FN5O2, 356; observado, 356,5.
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EJEMPLO 43: Ácido (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico imagen114
5 En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (15 mg, 0,051 mmol). Se añadieron DMF (0,5 ml), 3-(metilamino)propanonitrilo (0,077, 6,5 mg), HOBt (11,83 mg, 0,077 mmol), EDC (14,81 mg, 0,077 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (9,44 mg, 0,077 mmol) y la solución se agitó a 25 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 20-50 %). Las fracciones se
10 recogieron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (6,1 mg, 33,1 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,79 -0,93 (m, 3 H) 0,97 -1,06 (m, 3 H) 2,49 -2,67 (m, 1 H) 2,71 -2,80 (m, 2 H) 3,00 (s, 1 H) 3,24 (s, 2 H) 3,57 -4,02 (m, 2 H) 4,99 (s, 1 H) 5,08 -5,22 (m, 1 H) 5,52 -5,63 (m, 1 H) 7,80 -7,96 (m, 1 H) 8,16 (d, J = 3,03 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C18H20FN5O2, 358; observado, 358,4.
15 EJEMPLO44: (2R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metil-N-(tetrahidrofurano-3-il)butanamida imagen115
20 En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (15 mg, 0,051 mmol). Se añadieron DMF (0,5 ml), tetrahidrofurano-3-amina (0,077, 6,7 mg), HOBt (11,83 mg, 0,077 mmol), EDC (14,81 mg, 0,077 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (9,44 mg, 0,077 mmol) y la solución se agitó a 25 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 20-50 %). Las fracciones se
25 recogieron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (7,3 mg, 39,3 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,93 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,04 (dd, J = 6,57, 2,78 Hz, 3 H) 1,74 -1,95 (m, 1 H) 2,21 (d, J = 7,83 Hz, 1 H) 2,42 -2,54 (m, 1 H) 3,50 -3,67 (m, 1 H) 3,69 -3,97 (m, 3 H) 4,37(td, J = 3,85, 1,89 Hz, 1 H) 4,96 -5,12 (m, 2 H) 5,36 -5,52 (m, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,17 (d, J = 3,28 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C18H21FN4O3, 361; observado, 361,4.
30 EJEMPLO 45: (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metil-N-(1,1-dioxidotetrahidrotien-3-il)butanamida imagen116
En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido
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(R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (15 mg, 0,051 mmol). Se añadieron DMF (0,5 ml), 1,1-dioxidotetrahidrotien-3-ilamina (10,4 mg, 0,077), HOBt (11,83 mg, 0,077 mmol), EDC (14,81 mg, 0,077 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (9,44 mg, 0,077 mmol) y la solución se agitó a 25 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 20-50 %). Las
5 fracciones se recogieron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5,1 mg, 24,3 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,93 (dd, J = 6,57, 1,26 Hz, 3 H) 1,05 (dd, J = 6,32, 3,79 Hz, 3 H) 2,06 -2,28 (m, 1 H) 2,40 -2,59 (m, 2 H) 2,98 (td, J = 12,57, 7,45 Hz, 1 H) 3,04 -3,18 (m, 1 H) 3,21 -3,29 (m, 1 H) 3,35 -3,53 (m, 1 H) 4,51 -4,66 (m, 1 H) 4,95 -5,12 (m, 2 H) 5,40 (dd, J = 19,20, 13,39 Hz, 1 H) 7,83 -7,89 (m, 1 H) 8,17 (dd, J = 3,28, 1,52 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C18H21FN4O4S, 409; observado, 409,3.
10 EJEMPLO 46: (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metil-N-(2-(metilsulfonil)etil)butanamida imagen117
15 En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (15 mg, 0,051 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron DMF (0,5 ml), clorhidrato de 2-(metilsulfonil)etanamina (8,2 mg, 0,051 mmol), HOBt (11,83 mg, 0,077 mmol), EDC (14,81 mg, 0,077 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (9,44 mg, 0,077 mmol) y la
20 solución se agitó a 25 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 20-50 %). Las fracciones se recogieron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (8 mg, 39,2 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,91 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 1,05 (d, J = 6,32 Hz, 3 H) 2,50 (dc, J = 17,94, 6,57 Hz, 1 H) 2,92 (s, 3 H) 3,22 -3,28 (m, 1 H) 3,33 -3,38 (m, 1 H) 3,61 (dt, J = 14,40, 6,57 Hz, 1 H) 3,73 (dt, J = 14,40, 6,57 Hz, 1 H) 4,94 -5,13 (m, 2 H) 5,19 -5,40 (m, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 8,17 (d, J = 3,28 Hz,
25 1 H). [M+H] calc. para C17H21FN4O4S, 398; observado, 398,3.
PREPARACIÓN P: Clorhidrato de (1,1-dioxo-hexahidro-6-tiopiran-4-il)-amina imagen118
30 En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado para agitación se añadió bencil-(1,1-dioxo-hexahidro-6-tiopiran-4-il)-amina (500 mg, 2,089 mmol) y paladio sobre carbono (111 mg, 1,045 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron metanol (15 ml) y HCl acuoso (4 N, 0,172 ml, 2,089 mmol) y la solución se agitó a 60 ºC durante 48 h. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró para
35 proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja (241 mg, 62,1 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,88 -2,12 (m, 2 H) 2,26 (d, J = 11,87 Hz, 2 H) 3,08 -3,22 (m, 2 H) 3,23 -3,29 (m, 2 H) 3,39 (s a, 1 H) 8,34 (s a,2 H).
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EJEMPLO 47: (R)-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de] [2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanamida imagen119
5 En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido
(R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (15 mg, 0,051 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron DMF (0,5 ml), clorhidrato de (1,1-dioxo-hexahidrotiopiran-4-il)amina (10 mg, 0,051 mmol), HOBt (11,83 mg, 0,077 mmol), EDC (14,81 mg, 0,077 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (9,44 mg,
10 0,077 mmol) y la solución se agitó a 25 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 20-50 %). Las fracciones se recogieron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (6,4 mg, 29,4 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,93 (d, J = 6,83 Hz, 3 H) 1,04 (dd, J = 6,35, 2,93 Hz, 3 H) 1,61 -1,80 (m, 1 H) 1,89 -2,01 (m, 1 H) 2,06 -2,30 (m, 4 H) 2,36 -2,54 (m, 2 H) 3,32 -3,38 (m, 1 H) 4,19 -4,38 (m, 1 H) 4,93 -5,11 (m, 2 H) 5,45 (dd, J = 18,79, 5,13 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,17
15 (d, J = 2,93 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C19H23FN4O4S, 423; observado, 423,3.
EJEMPLO 48: 4-{(1R)-1-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)carbonil]-2-metilpropil}-6-fluoro-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-o na
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En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (15 mg, 0,051 mmol). Se
25 añadieron DMF (0,5 ml), clorhidrato de 1,1-dióxido de tiomorfolina (8,84 mg, 0,51 mmol), HOBt (11,83 mg, 0,077 mmol), EDC (14,81 mg, 0,077 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (9,44 mg, 0,077 mmol) y la solución se agitó a 25 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 20-50 %). Las fracciones se recogieron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9,8 mg, 46,6 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,92 (d, J = 6,82 Hz, 3 H) 1,02 (d, J = 6,32 Hz, 3 H) 2,60
30 (dt, J = 10,61, 6,57 Hz, 1 H) 2,90 -3,03 (m, 1 H) 3,03 -3,25 (m, 3 H) 3,86 -4,01 (m, 1 H) 4,13 (ddd, J = 14,78, 8,59, 2,40 Hz, 1 H) 4,21 -4,41 (m, 2 H) 4,92 -5,06 (m, 1 H) 5,06 -5,18 (m, 1 H) 5,57 (d, J = 10,61 Hz, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 8,18 (d, J = 3,28 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C18H21FN4O4S, 409; observado, 409,3.
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EJEMPLO 49: (R)-N-(ciclopropilmetoxi)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanamida imagen121
5 En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido
(R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (15 mg, 0,051 mmol). Se añadieron DMF (0,5 ml), clorhidrato de O-(ciclopropilmetil)hidroxilamina (6,4 mg, 0,051 mmol), HOBt (11,83 mg, 0,077 mmol), EDC (14,81 mg, 0,077 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (9,44 mg, 0,077 mmol) y la solución se agitó a
10 25 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 20-50 %). Las fracciones se recogieron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (5 mg, 23 %). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,16 -0,24 (m, 2 H) 0,39 -0,55 (m, 2 H) 0,93 (d, J = 6,57 Hz, 3 H) 1,05 (d, J = 6,32 Hz, 3 H) 1,06 -1,15 (m, 1 H) 2,53 (dt, J = 11,24, 6,51 Hz, 1 H) 3,55 -3,73 (m, 2 H) 4,94 (d, J = 11,37 Hz, 1 H) 5,07 (d, J = 19,20 Hz, 1 H) 5,46 (d, J = 18,44 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,17 (d, J = 3,28 Hz, 1 H). [M+H]
15 calc. para C18H21FN4O3, 361; observado, 361,4.
PREPARACIÓN Q: 3,3-difluorociclopentanamina imagen122
ETAPA A: 3,3-difluorociclopentilcarbamato de terc-butilo imagen123
25 Se añadió gota a gota Deoxofluor™ (0,658 ml, 5,02 mmol) a una solución de 3-oxociclopentilcarbamato de terc-butilo (0,5 g, 2,509 mmol) en DCM (12 ml) a 0 ºC. Después de que se completara la adición, la mezcla de reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción se vertió lentamente en NaHCO3 acuoso enfriado con hielo (sat.). La capa acuosa se extrajo 3 veces con DCM. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre MgSO4, se concentraron y se secaron al vacío. La purificación por cromatografía en
30 columna sobre sílice (MeOH/DCM, 0-5 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,52 g, 94 %).
ETAPA B: 3,3-difluorociclopentanamina
35 Una mezcla de 3,3-difluorociclopentilcarbamato de terc-butilo y DCM/TFA (50 %, 7 ml) se agitó a 25 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un semi-sólido de color naranja, sal TFA (0,51 g, 99 %).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,69 -1,88 (m, 1 H) 2,00 -2,22 (m, 3 H) 2,22-2,38 (m, 1 H) 2,56 (d, J = 6,32 Hz, 1 H) 3,71 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 8,20 (s a, 3 H).
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EJEMPLO 50: (2R)-N-(3,3-difluorociclopentil)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanamida imagen124
5 En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido
(R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (15 mg, 0,051 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron DMF (0,5 ml), 3,3-difluorociclopentanamina (11,2 mg, 0,051 mmol), HOBt (11,83 mg, 0,077 mmol), EDC (14,81 mg, 0,077 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (9,44 mg, 0,077 mmol) y la
10 solución se agitó a 25 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 20-50 %). Las fracciones se recogieron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (8 mg, 39,4 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,93 (d, J = 6,83 Hz, 3 H) 1,04 (dd, J = 6,35, 2,93 Hz, 3 H) 1,62 -1,80 (m, 1 H) 1,87 -2,02 (m, 1 H) 2,14 -2,28 (m, 2 H) 2,35 -2,58 (m, 2 H) 3,35 (s, 1 H) 4,22 -4,35 (m, 1 H) 4,94 -5,10 (m, 2 H) 5,45 (dd, J = 18,79, 5,13 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,17 (d, J = 2,93 Hz, 1 H). [M+H] calc.
15 para C19H21F3N4O2, 395; observado, 395,4.
PREPARACIÓN R: 3-(fluorometil)azetidin-3-carbonitrilo, sal TFA imagen125
ETAPA A: 3-ciano-3-(fluorometil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo imagen126
25 En un matraz de fondo redondo secado en estufa de 25 ml equipado para agitación se añadió diisopropilamina (0,659 ml, 4,66 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (5 ml) y la solución incolora se enfrió a 0 ºC. A esta solución se le añadió n-BuLi (2,92 ml, 4,66 mmol) y la solución se agitó a 0 ºC durante 30 min. La solución se enfrió a -78 ºC y se añadió una solución de 3-cianoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,5 g, 2,74 mmol) en THF (3 ml) y la solución se agitó a -78 ºC durante 30 min. Se añadió gota a gota bromofluorometano (0,403 g, 3,57 mmol) a
30 -78 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min y después se dejó calentar a 25 ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó a 0 ºC con NH4Cl acuoso (5 ml) y se extrajo con DCM (3 x). Los extractos se secaron sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM, 0-5 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,52 g, 94 %).
35 ETAPA B: 3-(fluorometil)azetidin-3-carbonitrilo, sal TFA
Una mezcla de 3-ciano-3-(fluorometil)azetidin-1-carboxilato de terc-butilo y DCM/TFA (50 %, 5 ml) a 25 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y se secó a alto vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un semi-sólido de color naranja (145 mg, 0,687 mmol, 25 %). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1,47 (dd, J = 5,05, 2,02
40 Hz,9H)4,03(sa,2H)4,29(sa,2H)4,62(sa,1H)4,73(sa,1H).
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EJEMPLO 51: (R)-3-(fluorometil)-1-(3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoil)azetidin-3-carbonitrilo imagen127
5 En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido
(R)-3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoico (80 mg, 0,293 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron DMF (0,5 ml), 3-(fluorometil)azetidin-3-carbonitrilo (93 mg, 0,439 mmol), HOBt (67,2 mg, 0,439 mmol), EDC (84 mg, 0,439 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (53,6 mg, 0,439 mmol) y la solución se agitó a
10 25 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 20-50 %). Las fracciones se recogieron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (34,5 mg, 25,3 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (dd, J = 6,57, 3,79 Hz, 3 H) 0,97 (dd, J = 12,88, 6,32 Hz, 3 H) 2,30 -2,41 (m, 1 H) 3,99 (dd, J = 9,98, 4,42 Hz, 1 H) 4,22 (d, J = 9,35 Hz, 2 H) 4,36 (s, 1 H) 4,62 -4,71 (m, 1 H) 4,76 -4,88 (m, 2 H) 4,87 -5,03 (m, 1 H) 5,02 -5,09 (m, 1 H) 7,09 (t, J = 4,80 Hz, 1 H) 7,88 (dd, J = 5,56, 2,27 Hz,
15 1 H) 8,27 (t, J = 5,31 Hz, 1 H) 12,25 (d, J = 8,84 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C19H20FN5O2, 370; observado, 370,5.
PREPARACIÓN S: 3-ciano-3-metilazetidina, sal TFA imagen128
ETAPA A: 3-ciano-3-metilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo imagen129
25 En un matraz de fondo redondo secado en estufa de 25 ml equipado para agitación se añadió diisopropilamina (1,318 ml, 9,33 mmol) en una atmósfera de nitrógeno. Se añadió THF (10 ml) y la solución incolora se enfrió a 0 ºC. Se añadió gota a gota n-BuLi en hexanos (1,6 N, 5,83 ml, 9,33 mmol) y la solución se agitó a 0 ºC durante 30 min. La solución se enfrió a -78 ºC y se añadió una solución de 3-cianoazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (1 g, 5,49 mmol) en THF (3 ml) y la solución se agitó a -78 ºC durante 30 min. Se añadió gota a gota yodometano (0,445 ml, 7,13 mmol) a
30 -78 ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min; después se dejó calentar lentamente hasta 25 ºC y se agitó durante 16 h. La mezcla de reacción se inactivó a 0 ºC con cloruro de amonio acuoso (5 ml) y se extrajo con DCM (3 times). Los extractos se secaron sobre Na2SO4. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (MeOH/DCM, 0-5 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,35 g, 32 %). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 1,45(s, 9 H)1,67(s,3 H) 3,80 (d,J = 8,30 Hz, 2 H)4,29(d,J =8,79 Hz, 2 H).
35 ETAPA B: 3-ciano-3-metilazetidina, sal TFA
Una mezcla de 3-ciano-3-metilazetidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,345 g, 1,758 mmol) y DCM/TFA (50 %, 7 ml) se agitó a 25 ºC durante 30 min. La mezcla de reacción se concentró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto
40 del título en forma de un semi-sólido de color naranja (0,22 g, 1,139 mmol, 64,8 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,65 (s, 3 H) 3,92 (d, J = 11,12 Hz, 2 H) 4,34 (d, J = 11,12 Hz, 2 H) 9,23 (s a, 2 H).
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EJEMPLO 52: (R)-1-(2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoil)-3-metilazetidin-3-carbonitrilo imagen130
5 En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido
(R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (15 mg, 0,051 mmol). Se añadieron DMF (0,5 ml), 3-ciano-3-metilazetidina (15 mg, 0,077 mmol), HOBt (11,83 mg, 0,077 mmol), EDC (14,81 mg, 0,077 mmol) y N,N-dimetilpiridin-4-amina (9,44 mg, 0,077 mmol) y la solución se agitó a 25 ºC durante 4 h.
10 La mezcla de reacción se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 20-50 %). Las fracciones se recogieron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9 mg, 47,3 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,79 (dd, J = 6,69, 2,91 Hz, 3 H) 0,96 (dd, J = 9,09, 6,57 Hz, 3 H) 1,41 -1,73 (m, 3 H) 2,26 -2,44 (m, 1 H) 3,85 (dd, J = 15,66, 9,85 Hz, 1 H) 4,06 (d, J = 9,35 Hz, 2 H) 4,61 (s, 1 H) 4,88 (dd, J = 19,20, 6,82 Hz, 1 H) 5,03 (d, J = 11,12 Hz, 1 H) 5,07 -5,18 (m, 1 H) 7,99 (t, J = 3,16 Hz, 1 H) 8,25 (t, J = 2,65
15 Hz, 1 H) 12,40 (s a, 1 H). [M+H] calc. para C19H20FN5O2, 370; observado, 370,5.
EJEMPLO 53: (R)-3-metil-1-(3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoil)azetidin-3-carbonitrilo imagen131
En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido (R)-3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoico (80 mg, 0,293 mmol). Se añadieron DMF
(0,5 ml), 3-ciano-3-metilazetidina (85 mg, 0,439 mmol), HOBt (67,2 mg, 0,439 mmol), EDC (84 mg, 0,439 mmol) y
25 N,N-dimetilpiridin-4-amina (53,6 mg, 0,439 mmol) y la solución se agitó a 25 ºC durante 4 h. Las fracciones se recogieron y se liofilizaron para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (31,5 mg, 30,6 %). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (dd, J = 6,82, 3,28 Hz, 3 H) 0,96 (dd, J = 8,59, 6,32 Hz, 3 H) 1,44 -1,68 (m, 3 H) 2,26 -2,44 (m, 1 H) 3,84 (dd, J = 9,47, 5,18 Hz, 1 H) 3,99 -4,14 (m, 1 H) 4,21 (dd, J = 9,47, 5,68 Hz, 1 H) 4,34 -4,65 (m, 1 H) 4,85 (dd, J = 19,45, 5,56 Hz, 1 H) 4,96 -5,11 (m, 2 H) 7,08 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 7,86 (d, J = 4,04 Hz, 1
30 H) 8,26 (dd, J = 4,80, 3,28 Hz, 1 H) 12,22 (s a, 1 H). [M+H] calc. para C19H21N5O2, 352; observado, 352,5.
PREPARACIÓN T: Compuesto de ácido (R)-2-((3-(metoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)butanoico con ácido 2,2,2-trifluoroacético (1:1) imagen132
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ETAPA A: 3-metil 4-((1-terc-butoxi-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo imagen133
5 Se añadieron triacetoxiborohidruro sódico (9,86 mmol) y clorhidrato de 2-aminobutanoato de (R)-terc-butilo (5,59 mmol) en un matraz de fondo redondo de 100 ml seguido de DCE (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 min y se enfrió a 0 ºC. Se añadió una solución de 3-metil 4-formil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de 1-terc-butilo (3,29 mmol) en DCE (20 ml). La mezcla de reacción
10 se agitó a 0 ºC durante 30 min y a temperatura ambiente durante 3 h. La purificación por cromatografía en columna sobre sílice (EtOAc/DCM, 0-10 %) proporcionó el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,4 g, 95 %). [M+H] calc. para C23H33N3O6, 448; observado, 448,6.
ETAPA B: Compuesto de ácido (R)-2-((3-(metoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)butanoico con ácido 15 2,2,2-trifluoroacético (1:1)
En un matraz de fondo redondo de 100 ml equipado para agitación se añadió 3-metil 4-((1-terc-butoxi-1-oxobutan-2-ilamino)metil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-1,3-dicarboxilato de (R)-1-terc-butilo (1,45 g, 3,24 mmol) y DCM (10 ml). Se añadió TFA (10 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante
20 30 min. La mezcla de reacción se concentró y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (1,3 g, 99 %) (sal TFA). [M+H] calc. para C14H17N3O4, 292; observado, 292,6.
EJEMPLOS 54 a 74
25 Los compuestos en los Ejemplos 54 a 74 se fabricaron de acuerdo con el siguiente Procedimiento General A. imagen134
En un vial de centelleo de 8 ml equipado para agitación se añadió ácido
30 (R)-2-((3-(metoxicarbonil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)metilamino)butanoico (43,4 mg, 0,149 mmol) y HATU (68,0 mg, 0,179 mmol). Se añadieron THF (2 ml), 4-metilmorfolina (0,049 ml, 0,447 mmol) y una amina apropiada, NHR1R2 (0,447 mmol). La suspensión se agitó a temperatura ambiente durante 4 h y después se concentró para proporcionar el intermedio A en bruto, que posteriormente se disolvió de nuevo en MeOH (1 ml). Se añadió NaOH acuoso (12 N, 2 ml) y la mezcla de reacción se agitó a 53 ºC durante 16 h. Este residuo se purificó por LC-MS preparativa
35 desencadenada en masa (AcCN/H2O, 1-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar intermedio B, que se cicló en una mezcla de THF (2 ml), HATU (68,0 mg, 0,179 mmol) y 4-metilmorfolina (0,049 ml, 0,447 mmol) a temperatura ambiente durante 4 a 16 h. El producto se purificó por LC-MS preparativa desencadenada en masa (AcCN/H2O, 1-50 %). Las fracciones se recogieron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar el compuesto del título.
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EJEMPLO 54: (R)-4-(1-morfolino-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona imagen135
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando morfolina como la amina, NHR1R2 (2,1 mg, 4,2 % durante 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,96 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 1,99 -2,13 (m, 2 H) 3,43 -3,51 (m, 1 H) 3,53 -3,62 (m, 2 H) 3,62 -3,73 (m, 4 H) 5,06 (d, J = 10,86 Hz, 2 H) 5,66 -5,78 (m, 1 H) 7,21 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,86 (s, 1 H) 8,32 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C17H20N4O3, 329; observado, 329,6.
10 EJEMPLO 55: (R)-4-(1-(4-metilpiperazin-1-il)-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona imagen136
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando 1-metilpiperazina como la
15 amina, NHR1R2 (3,2 mg, 6,3 % durante 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ -0,52 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 0,42 -0,60 (m, 2 H) 1,33 (s, 3 H) 1,43 (d, J = 12,88 Hz, 3 H) 1,58 -1,74 (m, 1 H) 1,84 -1,93 (m, 3 H) 1,93 -2,05 (m, 2 H) 4,28 (s, 1 H) 5,64 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 6,34 (s, 1 H) 6,81 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C18H23N5O2, 342; observado, 342,6.
20 EJEMPLO 56: 4-((2R)-1-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona imagen137
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando 1-pirrolidin-3-ol como la amina,
25 NHR1R2 (16 mg, 32,7 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,90 -1,08 (m, 3 H) 1,82 -2,12 (m, 4 H) 2,91 (s, 1 H) 3,41 -3,67 (m, 2 H) 3,74 (t, J = 11,60 Hz, 2 H) 4,28 -4,50 (m, 1 H) 4,85 -4,98 (m, 2 H) 7,13 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,81 (t, J = 3,41 Hz, 1 H) 8,28 (d, J = 5,81 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C17H20N4O3, 329; observado, 329,6.
EJEMPLO 57: (R)-N-ciclopentil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida imagen138
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando ciclopentanamina como NHR1R2 (6,3 mg, 13 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,98 (c, J = 7,50 Hz, 3 H) 1,38 -1,52 (m, 2 H) 1,52 1,63 (m, 2 H) 1,63 -1,79 (m, 2 H) 1,80 -2,01 (m, 2 H) 2,12 -2,17 (m, 2 H) 3,99 -4,19 (m, 1 H) 5,23 (dd, J = 9,35, 6,82 Hz, 1 H) 5,27 -5,37 (m, 1 H) 5,48 (s, 2 H) 7,23 (d, J = 5,56 Hz, 1 H) 7,85 (s, 1 H) 8,32 (d, J = 5,56 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C18H22N4O2, 327; observado, 327,6.
10 EJEMPLO 58: 4-((2R)-1-(3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona imagen139
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando 3-(4-fluorofenil)pirrolidina como la amina, NHR1R2 (14 mg, 23,1 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,89 -1,06 (m, 3 H) 1,80 (s, 2 H) 2,19 -2,39 (m, 2 H) 3,33 -3,55 (m, 2 H) 3,56 -3,65 (m, 1 H) 3,68 -3,83 (m, 1 H) 3,84 -3,96 (m, 1 H) 3,98 -4,24 (m, 1 H) 5,03 -5,35 (m, 2 H) 6,68 -6,83 (m, 1 H) 6,86 -6,99 (m, 1 H) 6,99 -7,09 (m, 2 H) 7,10-7,37 (m, 1 H) 7,78 -7,95 (m, 1 H) 8,34 (d, J
20 = 5,31 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C23H23FN4O2, 407; observado, 407,6.
EJEMPLO 59: 4-((2R)-1-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona imagen140
25
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando N,N-dimetilpirrolidin-3-amina como NHR1R2 (20 mg, 37,8 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,87 -1,05 (m, 3 H) 1,88 -2,12 (m, 2 H) 2,12 -2,26 (m, 1 H) 2,43 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 2,64 -2,85 (m, 3 H) 2,85 -3,02 (m, 4 H) 3,43 -3,68 (m, 1 H) 3,68 -3,90 (m, 1
30 H) 3,90 -4,03 (m, 1 H) 4,03 -4,26 (m, 0 H) 4,99 -5,19 (m, 2 H) 5,51 -5,71 (m, 1 H) 7,08 -7,25 (m, 1 H) 7,79 -7,92 (m, 1 H) 8,32 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C19H25N5O2, 356; observado, 356,6.
EJEMPLO 60: 4-((2R)-1-(3-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona imagen141
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando 3-(metoximetil)pirrolidina como la amina, NHR1R2 (12 mg, 22,6 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,98 (td, J = 7,39, 1,89 Hz, 3 H) 1,62 -1,80 (m, 1 H) 1,85 -2,12 (m, 5 H) 2,35 -2,60 (m, 1 H) 3,32 -3,35 (m, 3 H) 3,37 -3,51 (m, 2 H) 3,52 -3,70 (m, 1 H) 3,70 -3,85 (m, 1 H) 5,06 -5,29 (m, 2 H) 5,53 -5,69 (m, 1 H) 7,19 -7,35 (m, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 8,34 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). [M+H] calc.
10 para C19H24N4O3, 357; observado, 357,6.
EJEMPLO 61: 4-((2R)-1-(3-metilpiperidin-1-il)-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona imagen142
15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando 3-metilpiperidina como la amina, NHR1R2 (10,8 mg, 21,3 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,71 (d, J = 6,32 Hz, 1 H) 0,83 -1,04 (m, 7 H) 1,14 (s a, 1 H) 1,68 (d, J = 10,36 Hz, 2 H) 1,81 -2,07 (m, 2 H) 2,54 -2,77 (m, 1 H) 2,95 -3,10 (m, 1 H) 4,01 (d, J =
20 14,65 Hz, 1 H) 4,20 -4,51 (m, 1 H) 4,89 -5,04 (m, 1 H) 5,04 -5,18 (m, 1 H) 5,71 -5,87 (m, 1 H) 7,19 -7,26 (m, 1 H) 7,89 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 8,33 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C19H24N4O2, 341; observado, 341,6.
EJEMPLO 62: (R)-4-(1-(4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il)-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona 25 imagen143
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando 2-(piperidin-4-il)propan-2-ol como la amina, NHR1R2 (10 mg, 17,5 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,80 (s, 3 H) 0,85 (s, 3 H) 0,92 -1,00
30 (m, 3 H) 1,43 -1,56 (m, 1 H) 1,60 (d, J = 13,89 Hz, 1 H) 1,77 (d, J = 12,88 Hz, 1 H) 1,83 -1,95 (m, 2 H) 1,95 -2,06 (m, 2 H) 2,48 -2,66 (m, 1 H) 2,86 -3,07 (m, 1 H) 4,16 (d, J = 15,66 Hz, 1 H) 4,64 (d, J = 14,15 Hz, 1 H) 4,87 -5,03 (m, 1 H) 5,03 -5,19 (m, 1 H) 5,75 (t, J = 7,58 Hz, 1 H) 7,23 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,81 -7,94 (m, 1 H) 8,23 -8,37 (m, 1 H). [M+H] calc. para C21H28N4O3, 385; observado, 385,6.
EJEMPLO 63: (R)-4-(1-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona imagen144
5
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando 1-(metilsulfonil)piperazina como la amina, NHR1R2 (7,3 mg, 12,1 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,97 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 1,85 -2,06 (m, 2 H) 2,75 (s, 3 H) 3,06 (s a, 1 H) 3,09 -3,19 (m, 1 H) 3,26 (dd, J = 3,16, 1,64 Hz, 2 H) 3,68 (s a, 1 H) 3,74 (s a, 1 H)
10 3,79(sa,2H)4,96-5,14(m,2H)5,76(dd,J=8,34,6,82Hz,1H)7,23(d,J=5,31Hz,1H)7,89(s,1H)8,32(d,J= 5,56 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C18H23N5O4S, 406; observado, 406,6.
EJEMPLO 64: (R)-4-(1-oxo-1-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)butan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona 15 imagen145
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando 1-(piridin-2-il)piperazina como la amina, NHR1R2 (5,2 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,88 -1,04 (m, 3 H) 1,93 -2,09 (m, 2 H) 3,54 -3,63
20 (m,1H)3,69(d,J=11,12Hz,1H)3,72-3,87(m,3H)3,87-3,95(m,2H)3,98(sa,1H)5,05(c,J=19,28Hz,2H) 5,80 (dd, J = 8,34, 6,82 Hz, 1 H) 6,99 (t, J = 6,69 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 7,33 (d, J = 9,35 Hz, 1 H) 7,84 (s, 1 H) 7,92 (dd, J = 6,32, 1,26 Hz, 1 H) 8,01 (ddd, J = 9,22, 7,20, 1,77 Hz, 1 H) 8,29 (d, J = 5,30 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C22H24N6O2, 405; observado, 405,6.
25 EJEMPLO 65: (R)-N-ciclopropil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida imagen146
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando ciclopropanamina como
30 NHR1R2 (1,7 mg, 2,2 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,44 -0,53 (m, 2 H) 0,96 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 2,66 2,73 (m, 4 H) 3,71 -3,81 (m, 1 H) 5,05 -5,29 (m, 1 H) 5,44 -5,52 (m, 2 H) 7,52 (dd, J = 8,46, 4,42 Hz, 1 H) 8,43 (dd, J = 8,34, 1,26 Hz, 1 H) 8,73 (d, J = 3,54 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C16H18N4O2, 299; observado, 299,6.
EJEMPLO 66: (R)-N-(ciclopropilmetil)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida imagen147
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando ciclopropilmetanamina como NHR1R2 (9 mg, 11,2 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,13 -0,22 (m, 2 H) 0,40 -0,48 (m, 2 H) 0,90 -1,06 (m, 4 H) 1,86 -2,01 (m, 1 H) 2,05 -2,16 (m, 1 H) 3,06 (d, J = 6,82 Hz, 2 H) 5,04 -5,13 (m, 1 H) 5,13 -5,22 (m, 1 H) 5,28 (dd, J = 9,47, 6,69 Hz, 1 H) 7,14 (d, J = 5,05 Hz, 1 H) 7,81 (s, 1 H) 8,29 (d, J = 4,80 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C17H20N4O2, 313; observado, 313,6.
10 EJEMPLO 67: (R)-N-isobutil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida imagen148
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando 2-metilpropan-1-amina como NHR1R2 (5,2 mg, 6,4 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,87 (d, J = 6,32 Hz, 6 H) 0,99 (t, J = 7,45 Hz, 3 H) 1,78 (dt, J = 13,58, 6,73 Hz, 1 H) 1,95 (ddd, J = 14,15, 9,35, 7,33 Hz, 1 H) 2,11 (dt, J = 14,65, 7,33 Hz, 1 H) 3,01 (dd, J = 6,95, 1,64 Hz, 2 H) 5,04 -5,19 (m, 1 H) 5,19 -5,32 (m, 2 H) 7,24 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,87 (s, 1 H) 8,33 (d, J = 5,56 Hz,
20 1 H). [M+H] calc. para C17H22N4O2, 315; observado, 315,6.
EJEMPLO 68 (R)-N-isobutil-N-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida imagen149
25
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando N,2-dimetilpropan-1-amina como NHR1R2 (10,5 mg, 12,4 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,85 (td, J = 6,95, 6,06 Hz, 5 H) 0,90 -1,09 (m, 4 H) 1,84 -2,09 (m, 4 H) 2,94 (s, 1 H) 3,05 -3,16 (m, 2 H) 3,24 (dd, J = 7,45, 3,92 Hz, 1 H) 3,46 (dd, J = 14,27, 8,21
30 Hz, 1 H) 5,11 (s, 1 H) 5,68 -5,90 (m, 1 H) 7,15 -7,33 (m, 1 H) 7,88 (d, J = 3,28 Hz, 1 H) 8,32 (dd, J = 5,31, 3,03 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C18H24N4O2, 329; observado, 329,6.
EJEMPLOS 69: (2R)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida imagen150
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando 2-aminopropan-1-ol como la amina, NHR1R2 (27 mg, 33,1 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,88 -1,03 (m, 2 H) 1,04 -1,19 (m, 2 H) 1,85 -2,00 (m, 1 H) 2,04 -2,17 (m, 1 H) 2,75 -2,87 (m, 1 H) 2,87 -3,05 (m, 1 H) 3,05 -3,21 (m, 1 H) 3,38 -3,56 (m, 2 H) 3,93 -4,05 (m, 1 H) 4,97 -5,13 (m, 1 H) 5,13 -5,32 (m, 1 H) 7,05 -7,19 (m, 1 H) 7,80 (s, 1 H) 8,27 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). [M+H]
10 calc. para C16H20N4O3, 317; observado, 317,6.
EJEMPLO 70: (R)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida imagen151
15
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando 1-amino-2-metilpropan-2-ol como la amina, NHR1R2 (12 mg, 14,1 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,00 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 1,13 (d, J = 2,27 Hz, 6 H) 1,90 -2,02 (m, 1 H) 2,08 -2,22 (m, 1 H) 3,15 -3,26 (m, 2 H) 5,07 -5,21 (m, 1 H) 5,21 -5,37 (m, 2 H) 7,28
20 (d, J = 5,56 Hz, 1 H) 7,89 (s, 1 H) 8,34 (d, J = 5,56 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C17H22N4O3, 331; observado, 331,6.
EJEMPLO 71: (R)-N-((S)-2,3-dihidroxipropil)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida imagen152
25
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando (S)-3-aminopropano-1,2-diol como la amina, NHR1R2 (1,9 mg, 2,2 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,98 (t, J = 7,33 Hz, 2 H) 1,29 (s, 1 H) 1,86 -2,02 (m, 1 H) 2,06 -2,19 (m, 1 H) 2,70 (s, 1 H) 3,08 -3,29 (m, 1 H) 3,40 -3,51 (m, 2 H) 3,61 -3,77 (m, 1 H) 5,02
30 -5,32 (m, 3 H) 7,16 (d, J = 4,80 Hz, 1 H) 7,82 (s, 1 H) 8,31 (s a, 1 H).). [M+H] calc. para C16H20N4O4, 333; observado, 333,6.
EJEMPLO 72: (R)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N-fenilbutanamida imagen153
5 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando anilina como la amina, NHR1R2 (5 mg, 5,8 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 1,05 (t, J = 7,33 Hz, 3 H) 2,04 -2,13 (m, 1 H) 2,13 -2,28 (m, 1 H) 5,11 -5,27 (m, 1 H) 5,31 -5,47 (m, 2 H) 7,00 -7,14 (m, 1 H) 7,21 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,23 -7,36 (m, 2 H) 7,54 (dd, J = 8,59, 1,01 Hz, 2 H) 7,85 (s, 1 H) 8,32 (s a, 1 H). [M+H] calc. para C19H18N4O2, 335; observado, 335,6.
10 EJEMPLO 73: (R)-N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida imagen154
15 El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando 1-(metilsulfonil)piperidin-4-amina como NHR1R2 (20 mg, 18,5 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,99 (t,J = 7,33 Hz, 2 H) 1,26 -1,42 (m, 2 H) 1,46 -1,67 (m, 2H) 1,84 -2,00 (m, 2 H) 2,06 -2,25 (m, 1 H) 2,76 -2,94 (m, 4 H) 3,22 (quint., J = 6,95 Hz, 1 H) 3,33 -3,39 (m, 2 H) 3,59 -3,88 (m, 3 H) 5,11 -5,27 (m, 1 H) 7,29 (d, J = 5,31 Hz, 1 H) 7,89 (s,
20 1 H) 8,35 (d, J = 5,31 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C19H25N5O4S, 420; observado, 420,6.
EJEMPLO 74: (2R)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N-((tetrahidrofurano-2-il)metil)butanamida imagen155
25
El compuesto del título se preparó de acuerdo con el Procedimiento General A, usando
(tetrahidrofurano-2-il)metanamina como NHR1R2 (3,1 mg, 3,5 %, 3 etapas). 1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 0,98 (td, J = 7,39, 1,64 Hz, 3 H) 1,55 (s, 1 H) 1,75 -2,02 (m, 4 H) 2,12 (dt, J = 14,46, 7,29 Hz, 1 H) 3,18 -3,30 (m, 2 H) 3,57 -3,73 (m, 30 1 H) 3,73 -3,87 (m, 1 H) 3,96 (dd, J = 11,12, 6,32 Hz, 1 H) 5,01 -5,22 (m, 2 H) 5,29 (dt, J = 9,35, 6,82 Hz, 1 H) 7,16 (d,
J = 5,05 Hz, 1 H) 7,83 (s, 1 H) 8,30 (d, J = 5,05 Hz, 1 H). [M+H] calc. para C18H22N4O3, 343; observado, 343,6. EJEMPLO 75: (2R)-N-(1-cianoetil)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanamida imagen156
5 Se combinaron ácido (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (15 mg, 0,051 mmol), HOBt hidrato (9,46 mg, 0,062 mmol) y clorhidrato de EDC (14,81 mg, 0,077 mmol) en DMF (2 ml). Se añadieron clorhidrato de 2-aminopropanonitrilo (8,23 mg, 0,077 mmol) y 4-metilmorfolina (0,023 ml, 0,206 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Tras la reacción, el producto se purificó por HPLC preparativa (10-55 % AcCN/H2O con TFA al 0,035 %), se concentró al vacío y se liofilizó para proporcionar el
10 compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (11 mg, 62 %).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,20-1,26 (m, 3H), 1,32-1,39 (m, 3H), 1,77-1,82 (m, 3H), 2,76-2,84 (m, 1H), 5,06-5,22 (m, 1H), 5,36-5,44 (m, 2H), 5,77 (dd, J = 19,0, 2,0 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 10,5, 2,0 Hz, 1H), 8,65 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 9,47 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 12,78 (d a, J = 7,5 Hz, 1H). [M+H] calc. para C17H18FN5O2, 344; observado, 344.
15 EJEMPLO 76: (R)-4-(1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-6-fluoro-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona imagen157
20 Se combinaron ácido (R)-2-(6-Fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (15 mg, 0,051 mmol), HOBt hidrato (9,46 mg, 0,062 mmol) y clorhidrato de EDC (14,81 mg, 0,077 mmol) en DMF (2 ml). Se añadieron clorhidrato de 3,3-difluoroazetidina (10,0 mg, 0,077 mmol) y 4-metilmorfolina (0,023 ml, 0,206 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Tras la reacción, el producto se purificó por HPLC preparativa (AcCN al 10-60 %/H2O con TFA al 0,035 %), se concentró al vacío y se liofilizó para proporcionar el
25 compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (10 mg, 53 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,80 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,96 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,30-2,41 (m, 1H), 4,26-4,36 (m, 2H), 4,41-4,51 (m, 1H), 4,70-4,79 (m, 1H), 5,00 (AB c, J = 104,5, 22,0 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 23,0 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 12,40 (s, 1H). [M+H] calc. para C17H17F3N4O2, 367; observado, 367. 30 EJEMPLO 77: (R)-4-(1-(1,1-dioxidotiazolidin-3-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-6-fluoro-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona Se combinaron ácido (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (15 mg, 0,051 mmol), HOBt hidrato (9,46 mg, 0,062 mmol) y clorhidrato de EDC (14,81 mg, 0,077 mmol) en DMF (2 ml). Se añadieron clorhidrato de 1,1-dióxido de tiazolidina (12,17 mg, 0,077 mmol) y 4-metilmorfolina (0,023 ml, 0,206 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El producto se purificó por HPLC preparativa imagen158
5 (AcCN al 10-45 %/H2O con TFA al 0,035 %), se concentró al vacío y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (8,8 mg, 43 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,76-0,81 (m, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,41-2,50 (m, 1H), 3,35-3,45 (m, 2H), 3,80-3,89 (m, 2H), 4,49-4,91 (m, 4H), 5,18-5,42 (m, 1H), 8,01 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 12,43 (s, 1H). [M+H] calc. para C17H19FN4O4S, 395; observado, 395.
10 EJEMPLO 78: (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N,3-dimetil-N-(2-(metilsulfonil)etil)butanamida imagen159
15 Se combinaron ácido (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (15 mg, 0,051 mmol), HOBt hidrato (9,46 mg, 0,062 mmol) y clorhidrato de EDC (14,81 mg, 0,077 mmol) en DMF (2 ml). Se añadieron N-metil-2-(metilsulfonil)etanamina (10,60 mg, 0,077 mmol) y 4-metilmorfolina (0,023 ml, 0,206 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El producto se purificó por HPLC preparativa (AcCN al 10-45 %/H2O con TFA al 0,035 %), se concentró al vacío y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título en
20 forma de un sólido de color blanco (12 mg, rendimiento del 57 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,77 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,95 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,41-2,49 (m, 1H), 2,97 (s, 3H), 3,05 (s, 3H), 3,36 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,78 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,81-4,96 (m, 2H), 5,36 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 12,39 (s, 1H). [M+H] calc. para C18H23FN4O4S, 411; observado, 411.
25 EJEMPLO 79: (R)-N-(cianometil)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N,3-dimetilbutanamida imagen160
30 Se combinaron ácido (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (15 mg, 0,051 mmol), HOBt hidrato (9,46 mg, 0,062 mmol) y clorhidrato de EDC (14,81 mg, 0,077 mmol) en DMF (2 ml). Se añadieron 2-(metilamino)acetonitrilo (5,41 mg, 0,077 mmol) y 4-metilmorfolina (0,023 ml, 0,206 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El producto se purificó por HPLC preparativa (AcCN al 10-55 %/H2O con TFA al 0,035 %), se concentró al vacío y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título en
35 forma de un sólido de color amarillo pálido (7,8 mg, 44 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 0,92 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 2,44-2,51 (m, 1H), 3,12 (s, 3H), 4,39 (AB c, J = 84,5, 17,5 Hz, 2H), 4,89 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 5,42 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 12,43 (s, 1H). [M+H] calc. para C17H18FN5O2, 344; observado, 344.
40
5
10
15
20
25
30
35
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EJEMPLO 80: (R)-4-(1-(3-(difluorometil)azetidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-6-fluoro-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)ona imagen161
Se combinaron ácido (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (15 mg, 0,051 mmol), HOBt hidrato (9,46 mg, 0,062 mmol) y clorhidrato de EDC (14,81 mg, 0,077 mmol) en DMF (2 ml). Se añadieron 3-(difluorometil)azetidina (8,27 mg, 0,077 mmol) y 4-metilmorfolina (0,023 ml, 0,206 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El producto se purificó por HPLC preparativa (AcCN al 10-60 %/H2O con TFA al 0,035 %), se concentró al vacío y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (9,8 mg, 50 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 0,94 (d, J = 6,0 Hz, 3H), 2,31-2,39 (m, 1H), 2,99-3,15 (m, 1H), 3,77-4,35 (m, 4H), 4,82-5,11 (m, 3H), 6,10-6,41(m, 1H), 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 12,39 (s, 1H). [M+H] calc. para C18H19F3N4O2, 381; observado, 381.
PREPARACIÓN U: Ácido 4-formil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico imagen162
ETAPA A: 3-Yodo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbaldehído imagen163
A una solución de 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbaldehído (2,0 g, 13,7 mmol) en EtOH (40 ml) se le añadieron yodo (4,17 g, 16,4 mmol), yoduro sódico (2,46 g, 16,4 mmol) y NaOH acuoso (1 N, 16 ml). Después de agitar durante 4 h a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua (200 ml), y el precipitado de color naranja se recogió por filtración y se secó al vacío. El sólido se disolvió en DMF (20 ml); se añadió lentamente hidruro sódico (60 %, 660 mg, 16,4 mmol), y después de agitar la solución de color rojo intenso a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió cloruro de tosilo (2,87 g, 15,1 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h más a temperatura ambiente, después se diluyó con EtOAc y se inactivó con agua. Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con NaHSO3 acuoso (0,1 N) y salmuera, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (3:1:1 de hexano/DCM/EtOAc) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo (3,48 g, 60 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (s, 3H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,63 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,39 (s, 1H), 8,60 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 11,31 (s, 1H). [M+H] calc. para C15H11IN2O3S, 427; observado,
427.
ETAPA B: Ácido 4-formil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico
Se combinaron cloruro de litio (358 mg, 8,45 mmol) y formiato de litio monohidrato (591 mg, 8,45 mmol) en un tubo sellable seco en una atmósfera de nitrógeno. Se añadieron DMF (12 ml), 3-yodo-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-carbaldehído (1,2 g, 2,82 mmol), anhídrido acético (532 ml, 5,63 mmol) y acetato de paladio (63 mg, 0,28 mmol). Se añadió DIPEA (981 µl), y el tubo de reacción se cerró herméticamente y se calentó a 56 ºC durante 4 h. La mezcla de reacción se recogió en MeOH/DCM (20 %) y se filtró para retirar el material de negro de carbón insoluble. La solución amarilla se concentró al vacío, se disolvió en MeOH/DCM (10 %) y se lavó con HCl acuoso (0,1 N). La capa acuosa se extrajo dos veces con MeOH/DCM (10 %). Los extractos orgánicos se combinaron, se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 10-15 %/DCM) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (866 mg, 89 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 2,35 (s, 3H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,62 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,58-8,62 (m, 2H), 11,02 (s, 1H), 13,20 (s a, 1H). [M+H] calc. para C16H12N2O5S, 345; observado, 345.
PREPARACIÓN V: Ácido (R)-3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoico imagen164
ETAPA A: 3-metil-2-(3-oxo-1-tosilpirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoato de (R)-terc-butilo imagen165
15 Se combinaron triacetoxiborohidruro sódico (603 mg, 2,85 mmol) y sal D-valina-terc-butil éster HCl (597 mg, 2,85 mmol) en DCM (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a temperatura ambiente y después se enfrió a 0 ºC. Se añadió ácido 4-formil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (700 mg, 2,03 mmol), y la solución se agitó durante 1 h. La solución se concentró al vacío para dar una espuma de color blanco, que se disolvió de nuevo en THF (40 ml). Se añadieron HATU (1,16 g, 3,05 mmol) y N-metilmorfolina (339 µl, 3,05 mmol), y la mezcla de
20 reacción se agitó a 52 ºC durante 2 h. Se añadió más cantidad de HATU (580 mg, 1,53 mmol) y N-metilmorfolina (170 µl, 1,53 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h más a 52 ºC. La solución se enfrió posteriormente, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (1:2:2 de EtOAc/Hexanos/DCM) dio el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo, que solidificó tras el reposo (840 mg, 85 %). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 0,86 (d,
25 J = 7,0 Hz, 3H), 1,08 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,42 (s, 9H), 2,25-2,34 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 4,77-5,14 (m, 3H), 7,05 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 8,05-8,10 (m, 3H), 8,45 (d, J = 5,0 Hz, 1H). [M+H] calc. para C25H29N3O5S, 484; observado, 484.
ETAPA B: Ácido (R)-3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoico 30 imagen164
Una mezcla de 3-metil-2-(3-oxo-1-tosilpirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoato de (R)-terc-butilo (840 mg, 1,74 mmol), MeOH (4 ml) y NaOH acuoso (1 N, 2 ml) se agitó durante 40 min a temperatura ambiente. El 35 material se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5 %/DCM) dio un aceite de color amarillo (390 mg), que se disolvió en TFA/DCM (50 %) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. La solución se concentró y se secó al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (320 mg, 67 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,88 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,10 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,35-2,44 (m, 1H), 4,95-5,33 (m, 3H), 7,34
40 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,90 (s, 1H), 8,33 (d, J = 6,0 Hz, 1H). [M+H] calc. para C14H15N3O3, 274; observado, 274.
EJEMPLO 81: (R)-1-(3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoil)azetidin-3-carbonitrilo imagen166
5 Se combinaron ácido (R)-3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoico (80 mg, 0,29 mmol), HOBt (54 mg, 0,35 mmol) y EDC (84 mg, 0,44 mmol) en DMF (2 ml). Se añadieron sal azetidin-3-carbonitrilo HCl (52 mg, 0,44 mmol) y N-metilmorfolina (130 µl, 1,17 mmol), y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. La purificación por HPLC preparativa (AcCN al 10-45 %/agua con TFA al 0,035 %) seguido de purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 8 %/DCM) dio el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco
10 (28 mg, 28 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 0,90 (dd, J = 6,5, 2,0 Hz, 3H), 1,06 (dd, J = 6,5, 2,0 Hz, 3H), 2,42-2,51 (m, 1H), 3,61-3,75 (m, 1H), 4,15-4,68 (m, 4H), 4,95-5,21 (m, 3H), 7,09 (t, J = 5,0 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 8,27 (t, J = 5,0 Hz, 1H). [M+H] calc. para C18H19N5O2, 338; observado, 338.
PREPARACIÓN W: Ácido (R)-3,3-dimetil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoico 15 imagen167
ETAPA A: 2-amino-3,3-dimetilbutanoato de (R)-bencilo, sal TFA imagen168
Se añadió bromuro de bencilo (2,26 ml, 19,0 mmol) a una solución agitada de ácido (R)-2-(terc-butoxicarbonilamino)-3-3-dimetilbutanoico (4,0 g, 17,3 mmol) en AcCN (80 ml) a 0 ºC. Se añadió lentamente DBU (3,13 ml, 20,8 mmol), y la solución se agitó durante 3 h mientras se calentaba a temperatura 25 ambiente. La solución se concentró al vacío, se recogió en EtOAc y se lavó con HCl acuoso (1 N), NaHCO3 acuoso (sat.), y salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron. El aceite transparente resultante se disolvió en TFA/DCM (50 %, 16 ml) y se agitó durante 1 h a temperatura ambiente. La solución se concentró y se purificó por columna sobre sílice corta (MeOH al 10 %/DCM) para dar el compuesto del título en forma de un polvo de color blanco (5,02 g, 87 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (s, 9H), 3,72 (s, 1H), 5,17 (AB c, J =
30 40,0, 12,0 Hz, 2H), 7,25-7,35 (m, 5H), 8,20 (s a, 2H).
5
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25
30
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40 ETAPA B: 3,3-dimetil-2-(3-oxo-1-tosilpirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoato de (R)-bencilo imagen169
Se combinaron triacetoxiborohidruro sódico (665 mg, 3,14 mmol) y (R)-bencilo 2-amino-3,3-dimetilbutanoato, sal TFA (1,05 g, 2,85 mmol) en DCM (15 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 20 min a temperatura ambiente y después se enfrió a 0 ºC. Se añadió ácido 4-formil-1-tosil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-3-carboxílico (900 mg, 2,61 mmol), y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. La solución se concentró al vacío para proporcionar una espuma de color castaño, que se disolvió de nuevo en THF (40 ml). Se añadieron HATU (1,49 g, 3,92 mmol) y N-metilmorfolina (436 µl, 3,92 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a 52 ºC durante 2 h. Se añadieron HATU (750 mg, 1,96 mmol) y N-metilmorfolina (218 µl, 1,96 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 2 h más, se enfrió, se diluyó con EtOAc y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (1:2:2 de EtOAc/Hexanos/DCM) dio el compuesto del título en forma de un aceite/espuma de color amarillo pálido (970 mg, 70 %). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) δ 1,12 (s, 9H), 2,33 (s, 3H), 5,06 (AB c, J = 66,5, 24,0 Hz, 2H), 5,11 (s, 2H), 5,48 (s a, 1H), 6,98 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,14-7,28 (m, 7H), 8,03-8,11 (m, 3H), 8,42 (d, J = 5,0 Hz, 1H). [M+H] calc. para C29H29N3O5S, 532; observado, 532.
ETAPA C: Ácido (R)-3,3-dimetil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoico
Una mezcla de 3,3-dimetil-2-(3-oxo-1-tosilpirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoato de (R)-bencilo (950 mg, 1,79 mmol), MeOH (4 ml) y NaOH acuoso (1 N, 2 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 40 min. La mezcla se diluyó con DCM y se lavó con salmuera. Los extractos orgánicos se secaron sobre MgSO4 y se concentraron al vacío. La purificación por cromatografía sobre gel de sílice (MeOH al 5 %/DCM) dio un aceite de color amarillo (500 mg), que se recogió en MeOH y se agitó con Pd al 10 %/C en un globo de H2 durante 1 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró a través de Celite y se concentró al vacío para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanquecino (380 mg, 74 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,13 (s, 9H), 4,12 (s a, 1H), 5,05-5,15 (m, 2H), 7,08 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 5,0 Hz, 1H). [M+H] calc. para C15H17N3O3, 288; observado, 288.
EJEMPLO 82: (R)-1-(3,3-dimetil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoil)azetidin-3-carbonitrilo imagen170
Se combinaron ácido (R)-3,3-dimetil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoico (80 mg, 0,278 mmol), HOBt hidrato (51,2 mg, 0,334 mmol) y clorhidrato de EDC (80 mg, 0,418 mmol) en DMF (2 ml). Se añadieron clorhidrato de azetidin-3-carbonitrilo (49,5 mg, 0,418 mmol) y 4-metilmorfolina (0,124 ml, 1,114 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El producto se purificó por HPLC preparativa (AcCN al 10-50 %/H2O con TFA al 0,035 %), se concentró al vacío y se purificó por cromatografía en columna ultrarrápida (MeOH al 8 %/DCM) para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 39 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,17 (s, 9H), 3,58-3,72 (m, 1H), 4,13-4,65 (m, 4H), 5,35-5,45 (m, 3H), 7,28-7,38 (m, 1H), 7,95 (d, J = 15,5 Hz, 1H), 8,33-8,40 (m, 1H). [M+H] calc. para C19H21N5O2, 352; observado, 352.
EJEMPLO 83: (R)-N-(cianometil)-3,3-dimetil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida imagen171
5 Se combinaron ácido (R)-3,3-dimetil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoico (40,0 mg, 0,139 mmol), HOBt hidrato (25,6 mg, 0,167 mmol) y clorhidrato de EDC (40,0 mg, 0,209 mmol) en DMF (2 ml). Se añadieron 2-aminoacetonitrilo (11,71 mg, 0,209 mmol) y 4-metilmorfolina (0,062 ml, 0,557 mmol), y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El producto se purificó por HPLC preparativa (10-45 % AcCN/H2O con TFA al 0,035 %), se concentró al vacío y se liofilizó para proporcionar el compuesto del título en forma
10 de un sólido de color amarillo pálido (36 mg, 59 %). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6) δ 1,09 (s, 9H), 4,01-4,12 (m, 2H), 5,13-5,22 (m, 2H), 5,33 (s a, 1H), 7,10 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,26 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 8,86 (s a, 1H), 12,25 (s a, 1H). [M+H] calc. para C17H19N5O2, 326; observado, 326.
EJEMPLO 84: 15 (S)-1-((R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carbonitrilo imagen172
Se combinaron ácido (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (10 mg,
20 0,032 mmol), HATU (15 mg, 0,039 mmol), clorhidrato de (S)-pirrolidin-2-carbonitrilo (4 mg, 0,032 mmol), y N-metilmorfolina (90 µl, 0,097 mmol) en THF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 40 ºC durante 10 min y después a temperatura ambiente durante 30 min. La solución se concentró y se purificó por HPLC preparativa (AcCN al 10-50 %/H2O con TFA al 0,035 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de una película de color amarillo (4 mg, 29 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,94 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz,
25 3H), 1,04-1,13 (m, 1H), 2,12-2,17 (m, 2H), 2,25-2,29 (m, 2H), 2,60-2,63 (m, 1H), 3,72-3,75 (m, 1H), 3,83-3,87 (m, 1H), 4,90 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,25 (s, 1H). [M+H] calc. para C19H20ClN5O2, 386; observado, 386.
EJEMPLO 85: 30 (R)-1-((R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carbonitrilo imagen173
Se combinaron ácido (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (10 mg, 35 0,032 mmol), HATU (15 mg, 0,039 mmol), clorhidrato de (R)-pirrolidin-2-carbonitrilo (4 mg, 0,032 mmol) y N-metilmorfolina (90 µl, 0,097 mmol) en THF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a
40 ºC durante 10 min y después a temperatura ambiente durante 30 min. La solución se concentró y se purificó por HPLC preparativa (AcCN al 10-50 %/H2O con TFA al 0,035 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2 mg, 18 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,94 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 1,06 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,03-1,12 (m, 1H), 2,12-2,17 (m, 2H), 2,25-2,27 (m, 2H), 2,59-2,63 (m, 1H), 3,72-3,74 (m, 1H), 3,83-3,86 (m, 1H), 4,92
5 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 7,86 (s, 1H), 8,25 (s, 1H). [M+H] calc. para C19H20ClN5O2, 386; observado, 386.
EJEMPLO 86: (2S,4S)-1-((R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidin-2-carbo 10 nitrilo imagen174
Se combinaron ácido (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico (10 mg,
15 0,032 mmol)), HATU (15 mg, 0,039 mmol), (2S,4S)-4-fluoropirrolidin-2-carbonitrilo (4 mg, 0,032 mmol) y N-metilmorfolina (90 µl, 0,097 mmol) en THF (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a 40 ºC durante 10 min y después a temperatura ambiente durante 30 min. La solución se concentró y se purificó por HPLC preparativa (AcCN al 10-50 %/H2O con TFA al 0,035 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (2 mg, 12 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,94 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,05 (d, J = 6,3 Hz, 3H),
20 1,03-1,15 (m, 1H), 2,56-2,65 (m, 3H), 23,89-3,91 (m, 1H), 4,25-4,30 (m, 1H), 4,83-4,87 (m, 1H), 5,09-5,13 (m, 1H), 5,39-5,41 (m, 1H), 5,47-5,66 (m, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,27 (s, 1H). [M+H] calc. para C19H19ClFN5O2, 404; observado, 404.
PREPARACIÓN X: Ácido (R)-3,3-dimetil-2-(6-metil-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoico imagen175
ETAPA A: Ácido (R)-3,3-dimetil-2-(6-metil-3-oxo-1-tosilpirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoico imagen176
30 Se combinaron 2-(6-cloro-3-oxo-1-tosilpirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3,3-dimetilbutanoato de (R)-bencilo (10 mg, 0,018 mmol), Pd(Ph3P)4 (10 mg, 0,009 mmol), y dioxano (1 ml) en un vial de 2 ml para microondas. La mezcla se purgó con nitrógeno, y se añadió trimetilaluminio (2,0 M/tolueno, 0,053 ml, 0,11 mmol). El vial se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage Initiator™ durante 1 h a 120 ºC. La
35 reacción se repitió tres veces con una cantidad aumentada de 2-(6-cloro-3-oxo-1-tosilpirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3,3-dimetilbutanoato de (R)-bencilo (30 mg) en cada reacción. Las mezclas de reacción se combinaron y la mezcla resultante se concentró y se purificó por HPLC preparativa (AcCN al 30-70 %/H2O con TFA al 0,035 %) para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (36 mg, 44 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,21 (s, 9H), 2,30 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 4,94 (s,
5
10
15
20
25
30
35
40
1H), 5,07 (d, J = 18,6 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 8,04 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 8,10 (s, 1H), 8,22 (s, 1H). [M+H] calc. para C23H25N3O5S, 456; observado, 456
ETAPA B: Ácido (R)-3,3-dimetil-2-(6-metil-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoico
Se disolvió ácido (R)-3,3-dimetil-2-(6-metil-3-oxo-1-tosilpirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoico (36 mg, 0,079 mmol)) en THF (3 ml), MeOH (3 ml) y NaOH acuoso (1 N, 3 ml) en un matraz de fondo redondo de 50 ml. La mezcla de reacción se calentó a 50 ºC durante 30 min en un baño de aceite y después se enfrió a temperatura ambiente. La solución se concentró y se purificó por HPLC preparativa (AcCN al 10-35 %/H2O con TFA al 0,035 %) para dar el compuesto del título (10 mg, 42 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,25 (s, 9H), 2,29 (s, 3H), 4,87 (s, 1H), 5,21 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 8,23 (s, 1H). [M+H] calc. para C16H19N3O3, 302; observado, 302.
EJEMPLO 87: (R)-1-(3,3-dimetil-2-(6-metil-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoil)azetidin-3-carbonitrilo imagen177
Se disolvieron ácido (R)-3,3-dimetil-2-(6-metil-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoico (10 mg, 0,033 mmol), DMAP (6 mg, 0,05 mmol), 4-metilmorfolina (0,015 ml, 0,13 mmol), clorhidrato de EDC (10 mg, 0,050 mmol), HOBt hidrato (8 mg, 0,050 mmol) y clorhidrato de azetidin-3-carbonitrilo (6 mg, 0,050 mmol) en DMF (2 ml). La mezcla de reacción se agitó en una atmósfera de nitrógeno a temperatura ambiente durante 3 h. La solución se concentró y se purificó por HPLC preparativa (AcCN al 10-30 %/H2O con TFA al 0,035 %) para dar el compuesto del título (1,4 mg, 12 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 1,18 (s, 9H), 2,35 (d, J = 8,8 Hz, 3H) 4,17-4,18 (m, 1H), 4,29-4,31 (m, 2H), 4,52-4,62 (m, 1H), 4,64-4,69 (m, 1H), 5,19-5,23 (m, 2H), 5,45 (s, 1H), 7,83 (d, J = 16,1 Hz, 3H), 8,19 (s, 1H). [M+H] calc. para C20H23N5O2, 366; observado, 366.
EJEMPLO 88: (R)-1-(3-metil-2-(6-metil-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoil)azetidin-3-carbonitrilo imagen178
Se combinaron (R)-1-(2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoil)azetidin-3-carbonitrilo (30 mg, 0,081 mmol), Pd(Ph3P)4 (47 mg, 0,04 mmol), y dioxano (2 ml) en un vial de 5 ml de microondas. La mezcla se purgó con nitrógeno, y se añadió trimetilaluminio (2,0 M/tolueno, 0,24 ml, 0,48 mmol). El vial se cerró herméticamente y la mezcla de reacción se calentó en un microondas Biotage Initiator™ durante 1 h a 120 ºC. La reacción se repitió 4 veces en la misma escala. Las mezclas de reacción se combinaron, y la mezcla resultante se inactivó con agua (0,5 ml), se concentró y se purificó por HPLC preparativa (AcCN al 10-30 %/H2O con TFA al 0,035 %) seguido de cromatografía ultrarrápida (MeOH al 5 %/DCM al 95 %) para dar el compuesto del título en forma de un sólido de color amarillo claro (41 mg, 29 %). 1H RMN (500 MHz, CD3OD) δ 0,92 (d, J = 6,8 Hz, 3H), 1,07 (dd, J = 15,9, 6,1 Hz, 3H), 2,42 (d, J = 6,35 Hz, 3H), 3,69-3,77 (m, 1H), 4,19-4,22 (m, 1H), 4,32-4,34 (m, 1H), 4,53-4,59 (m, 1H), 4,68-4,72 (m, 1H), 5,20-5,33 (m, 3H), 7,98 (d, J = 19,5 Hz, 1H), 8,27 (s, 1H). [M+H] calc. para C19H21N5O2, 352; observado, 352.
La Tabla 2, a continuación, lista los datos de inhibición de JAK2 y JAK3 para muchos de los compuestos descritos en los ejemplos. Los compuestos se ensayaron de acuerdo con el ensayo descrito en la página 28 de la memoria descriptiva. Los datos de inhibición se comunican como pCI50, es decir, -log10(CI50), donde CI50 es la concentración molar al 50 % de la inhibición. Los valores mayores de pCI50 representan una mayor potencia.
TABLA 2. Inhibición de JAK2 y JAK3
Ejemplo Nº pCI50 de JAK3 pCI50 de JAK2
2 5,4 5,2 3 5,8 6,1 6 6,3 7,1 9 8,0 7,7 7,0 7,1 11 6,5 6,4 12 5,1 5,5 13 5,5 5,3 16 7,3 8,0 17 7,9 8,3 18 4,7 4,7 19 6,5 5,4 7,1 5,8 21 6,9 6,1 22 7,5 6,2 23 6,4 5,4 24 5,8 4,9 25 6,7 5,8 26 8,0 6,9 27 6,6 5,5 28 6,4 5,0 29 6,8 5,5 5,9 5,5 31 4,7 4,7 32 8,0 6,7 33 7,4 6,1 34 7,8 6,6 35 6,5 5,6 36 6,9 6,0 37 7,2 5,8 38 7,5 6,0 39 8,7 7,5 7,3 5,9 41 8,4 7,3 42 8,2 6,9 43 6,1 4,9 44 6,9 5,8 45 7,2 5,7 46 6,6 5,8 47 6,9 5,6 48 6,6 5,3 49 7,0 5,7 7,1 5,8
Ejemplo Nº 51 52 53 54 55 56 57 58 59 60 61 62 63 64 65 66 67 68 69 70 71 72 73 74 75 76 77 78 79 80 81 82 83 84 85 86 87 88
pCI50 de JAK3 8,3 8,0 7,9 5,7 6,0 6,2 7,1 6,5 5,2 6,1 5,2 5,8 6,2 5,6 5,7 5,4 6,6 5,6 6,2 6,3 6,1 6,9 6,8 6,1 7,5 7,2 7,2 5,4 6,9 7,8 8,3 8,7 7,9 6,7 7,0 7,6 8,5 8,8
pCI50 de JAK2 6,8 6,7 6,6 4,5 4,9 5,0 5,8 5,5 4,7 5,0 4,7 4,9 5,2 4,7 5,2 4,7 5,3 4,7 5,0 5,0 5,3 5,7 5,5 5,1 6,1 6,0 5,8 5,0 5,6 6,4 6,9 7,4 6,6 5,5 5,8 6,4 7,3 7,6
LISTADO DE SECUENCIAS
<110> Takeda Pharmaceutical Company Limited
<120> COMPUESTOS DE DIHIDROPIRROLONAFTIRIDINONA COMO INHIBIDORES DE JAK
<130> P046096EP
<140> 10725338.7
<141> 08-06-2010
<150> US 61/185.157
<151> 08-06-2009
<160> 1
<170> PatentIn versión 3.5
<210> 1
<211> 12
<212> PRT
<213> Secuencia artificial
<220>
<223> Sustrato marcado fluorescentemente para JAK2 y JAK3
<400> 1 imagen179

Claims (13)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de fórmula I
    imagen1
    5
    o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:
    G1 se selecciona entre el grupo que consiste en N y CR8; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, heterocicloalquilo C3-6
    10 opcionalmente sustituido, arilo C5-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; cada uno de R2 y R3 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, o R2, R3, y el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo; R4 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4
    15 opcionalmente sustituido, halo, hidroxi y amino; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, cicloalquilo C3-8 y halo; cada uno de R6 y R7 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-4 opcionalmente sustituido, o R6, R7, y el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo;
    20 R8 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-4 opcionalmente sustituido, amida C1-9, oxicarbonilo C1-5, ciano, cicloalquilo C3-8 opcionalmente sustituido, arilo C5-14 opcionalmente sustituido, heteroarilo C1-10 opcionalmente sustituido y halo, en la que arilo C5-14 se refiere a un hidrocarburo conjugado monocíclico o policíclico insaturado que tiene carácter aromático e incluye fenilo, bifenilo, indenilo, ciclopentadienilo, fluorenilo y naftilo; y
    25 con la condición de que no se forme más de un carbonilo de R2 y R3 y R6 y R7.
  2. 2. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que cada uno de R4 y
    R5 son hidrógeno. 30
  3. 3. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que G1 es CR8.
  4. 4. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 35 anteriores, en el que G1 es CR8 y R8 se selecciona entre hidrógeno, halo y alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
  5. 5. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 4, en el que G1 es CR8 y R8 se selecciona entre hidrógeno, halo, y alquilo C1-4.
    40 6. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que R1 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
  6. 7. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en
    el que R2, R3, y el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo. 45
  7. 8. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 7, en el que cada uno de R6 y R7 es hidrógeno.
  8. 9. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en 50 el que R6, R7, y el átomo de carbono al que están unidos forman un carbonilo.
  9. 10. Un compuesto, o sal farmacéuticamente aceptable, de acuerdo con la reivindicación 9, en el que cada uno de R2 y R3 es hidrógeno.
    55 11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, que se selecciona entre:
    4-(5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-(piperidin-4-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona;
    80
    3-oxo-3-(4-(5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)piperidin-1-il)propanonitrilo; 4-metil-4-(5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-(4-metilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona; 3-(4-metil-4-(5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo; 4-etil-4-(5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-(4-etilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona; 3-(4-etil-4-(5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)piperidin-1-il)-3-oxopropanonitrilo; 4-(pentan-3-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona; 4-(1-ciclopropil-3-hidroxipropil)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona; 3-((5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-(pirrolidin-3-ilmetil)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona; 3-(5-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo; 4-(piperidin-3-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona; 4-(4-etil-1-propionilpiperidin-4-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona; 4-(4-etil-1-(pirimidin-4-il)piperidin-4-il)-3,4-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-5(1H)-ona; (S)-4-(1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona; (R)-4-(1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona; (R)-4-(3-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)butan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona; (R)-4-(4-metil-1-oxo-1-(pirrolidin-1-il)pentan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona; (R)-N-ciclopentil-3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida; (2R,3R)-N-ciclopentil-3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)pentanamida; (2R,3S)-N-ciclopentil-3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)pentanamida; (R)-N-ciclopentil-2-ciclopropil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)acetamida: (R)-N-ciclopentil-3,3-dimetil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida; (R)-N,2-diciclopentil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)acetamida; (R)-N-ciclopentil-4,4,4-trifluoro-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida; (R)-N-ciclopentil-3-hidroxi-3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida; (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-ciano-N-ciclopentilpropanamida; N-ciclopentil-1-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)ciclopentanocarboxamida; (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N-(cianometil)-3-metilbutanamida; 1-((R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoil)pirrolidin-3-carbonitrilo; (R)-1-(2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoil)piperidin-4-carbonitrilo; (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N-(4-cianofenil)-3-metilbutanamida; (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H-il)-N-(3-cianofenil)-3-metilbutanamida; (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N-((S)-1-cianobutan-2-il)-3-metilbutanamida; (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N-((R)-1-cianobutan-2-il)-3-metilbutanamida; (R)-1-(2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoil)azetidin-3-carbonitrilo; (R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N-(2-cianoetil)-3,3-dimetilbutanamida; (R)-1-(2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3,3-dimetilbutanoil)azetidin-3-carbonitrilo; (R)-1-(2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoil)azetidin-3-carbonitrilo; ácido (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3-,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoico; (2R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metil-N-(tetrahidrofurano-3-il)butanamida; (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metil-N-(1,1-dioxidotetrahidrotien-3-il)butana mida; (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metil-N-(2-(metilsulfonil)etil)butanamida; (R)-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metil butanamida; 4-{(1R)-1-[(1,1-dioxidotiomorfolin-4-il)carbonil]-2-metilpropil}-6-fluoro-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1 H)-ona; (R)-N-(ciclopropilmetoxi)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanamida; (2R)-N-(3,3-difluorociclopentil)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanamida; (R)-3-(fluorometil)-1-(3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoil)azetidin-3-carbonitrilo; (R)-1-(2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoil)-3-metilazetidin-3-carbonitrilo ; (R)-3-metil-1-(3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoil) azetidin-3 -carbonitrilo; (R)-4-(1-morfolino-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona; (R)-4-(1-(4-metilpiperazin-1-il)-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona; 4-((2R)-1-(3-hidroxipirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona; (R)-N-ciclopentil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida; 4-((2R)-1-(3-(4-fluorofenil)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona; 4-((2R)-1-(3-(dimetilamino)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona; 4-((2R)-1-(3-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona; 4-((2R)-1-(3-metilpiperidin-1-il)-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona; (R)-4-(1-(4-(2-hidroxipropan-2-il)piperidin-1-il)-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona; (R)-4-(1-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)-1-oxobutan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)-ona; (R)-4-(1-oxo-1-(4-(piridin-2-il)piperazin-1-il)butan-2-il)-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de] [2,6]naftiridin-3(1H)-ona;
    81
    (R)-N-ciclopropil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida; (R)-N-(ciclopropilmetil)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida; (R)-N-isobutil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida; (R)-N-isobutil-N-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida; (2R)-N-(1-hidroxipropan-2-il)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida; (R)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida; (R)-N-((S)-2,3-dihidroxipropil)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida; (R)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N-fenilbutanamida; (R)-N-(1-(metilsulfonil)piperidin-4-il)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida; (2R)-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N-((tetrahidrofurano-2-il)metil)butanamida; (2R)-N-(1-cianoetil)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanamida; (R)-4-(1-(3,3-difluoroazetidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-6-fluoro-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3 (1H)-ona; (R)-4-(1-(1,1-dioxidotiazolidin-3-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-6-fluoro-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3(1H)ona; (R)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N,3-dimetil-N-(2-(metilsulfonil)etil)butanamida; (R)-N-(cianometil)-2-(6-fluoro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-N,3-dimetilbutanamida; (R)-4-(1-(3-(difluorometil)azetidin-1-il)-3-metil-1-oxobutan-2-il)-6-fluoro-4,5-dihidropirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-3( 1H)-ona; (R)-1-(3-metil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoil)azetidin-3-carbonitrilo; (R)-1-(3,3-dimetil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoil)azetidin-3-carbonitrilo; (R)-N-(cianometil)-3,3-dimetil-2-(3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanamida; (S)-1-((R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (R)-1-((R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoil)pirrolidin-2-carbonitrilo; (2S,4S)-1-((R)-2-(6-cloro-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)-3-metilbutanoil)-4-fluoropirrolidin-2-c arbonitrilo; (R)-1-(3,3-dimetil-2-(6-metil-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoil)azetidin-3-carbonitrilo; (R)-1-(3-metil-2-(6-metil-3-oxopirrolo[4,3,2-de][2,6]naftiridin-4(1H,3H,5H)-il)butanoil)azetidin-3-carbonitrilo;
    estereoisómeros de cualquiera de los compuestos que se han mencionado anteriormente; y sales farmacéuticamente aceptables de cualquiera de los estereoisómeros o compuestos que se han mencionado anteriormente.
  10. 12.
    Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable como se ha definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
  11. 13.
    Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso como medicamento.
  12. 14.
    Un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11 para su uso en el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección seleccionada de rinitis alérgica, asma alérgica, dermatitis atópica, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, lupus sistémico eritematoso, psoriasis, trombocitopenia púrpura inmunitaria, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y trombosis.
  13. 15.
    Una combinación de una cantidad eficaz de un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable, tal como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y al menos un agente farmacológicamente activo adicional.
    82
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