JP2012529437A - Ｊａｋの阻害剤としてのジヒドロピロロナフチリジノン化合物 - Google Patents

Ｊａｋの阻害剤としてのジヒドロピロロナフチリジノン化合物 Download PDF

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Abstract

開示されるのは、化ＩのＪＡＫ阻害剤（Ｉ）であって、式中、Ｇ１、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７は、本明細書に定義される。また、開示されるのは、関節リウマチ、血液悪性腫瘍、上皮癌（すなわち、上皮性悪性腫瘍）、およびＪＡＫと関連付けられた他の疾患、障害、または病状を含む、免疫系および炎症を伴う疾患、障害、および病状を治療するための化合物の生成のための化合物、方法、および材料を含有する、医薬組成物、キット、および製品、ならびに化合物の使用の方法である。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品化学および薬学に関する。本明細書に提供されるのは、ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）を阻害する化合物である。
ヤヌスキナーゼ（ＪＡＫ）は、ＪＡＫ１、ＪＡＫ２、ＪＡＫ３、およびＴＹＫ２を含む、細胞質タンパク質チロシンキナーゼ族である。ＪＡＫキナーゼはそれぞれ、あるサイトカインの受容体に対して選択性であるが、複数のＪＡＫキナーゼは、ＩＬ−２、ＩＬ−４、ＩＬ−７、ＩＬ−９、ＩＬ−１５、およびＩＬ−２１のための経路を含む、特定のサイトカインまたはシグナル伝達経路によって影響を受け得る。
リン酸化ＪＡＫキナーゼは、種々のシグナル伝達物質と転写の活性化因子（ＳＴＡＴ）タンパク質に結合する。ＳＴＡＴタンパク質は、チロシン残基のリン酸化反応によって活性化されたＤＮＡ結合タンパク質であって、シグナル伝達分子および転写因子の両方として機能し、サイトカイン反応性遺伝子のプロモータの特異的ＤＮＡ配列に結合する。
サイトカインは、細胞分化、増殖、および活性化に影響を及ぼす。サイトカインは、炎症および免疫反応の両方を変調する。
異常ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達は、病状、例えば、アレルギー、喘息、自己免疫疾患、例えば、移植拒絶反応、関節リウマチ、筋萎縮性側索硬化症、および多発性硬化症、ならびに固形および血液悪性腫瘍、例えば、白血病およびリンパ腫において観察される。ＪＡＫ経路、特に、ＪＡＫ３の阻害剤は、そのような病状を治療するために療法的に有用であると考えられる。
あるＪＡＫ阻害剤は、ＷＯ２００７／０７７９４９およびＷＯ２００８／０８４８６１において開示される。
本発明は、化Ｉの化合物またはその薬剤として許容される塩を提供する。
Figure 2012529437
式中：
Ｇ１は、ＮおよびＣＲ８から成る基から選択され、
Ｒ１は、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ４−１４アリール、任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアリール、および任意に置換されたＣ１−６アルキルから成る基から選択され、
Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルから成る基から独立して選択され、またはＲ２、Ｒ３、およびそれらが付着される炭素原子は、カルボニルを形成し、
Ｒ４は、水素、任意に置換されたＣ１−４アルキル、任意に置換されたＣ１−４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノから成る基から選択され、
Ｒ５は、水素、任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、およびハロから成る基から選択され、
Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルから成る基から独立して選択され、またはＲ６、Ｒ７、およびそれらが付着される炭素原子は、カルボニルを形成し、
Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル、任意に置換されたＣ４−１４アリール、任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアリール、およびハロから成る基から選択され、
但し、２つ以上のカルボニルは、Ｒ２およびＲ３並びにＲ６およびＲ７から形成されない。
本発明の一側面は、上述の化Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。
本発明の別の側面は、上述の化Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩の薬剤としての使用を提供する。
本発明の付加的側面は、ＪＡＫと関連付けられた疾患、障害、または病状の治療のための薬剤の製造のために、上述の化Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩の使用を提供する。
本発明のさらなる側面は、対象において、ＪＡＫと関連付けられた疾患、障害、または病状を治療する方法であって、対象に有効量の上述の化Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む、方法を提供する。
本発明の付加的側面は、対象において、疾患または病状を治療する方法であって、対象に有効量の上述の化Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含み、疾患または病状は、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、免疫性血小板減少性紫斑病、慢性閉塞性肺疾患、および血栓症から選択される、方法を提供する。
本発明の別の側面は、対象において、疾患または病状を治療する方法であって、対象に有効量の上述の化Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含み、疾患または病状は、血液悪性腫瘍および上皮癌から選択される、方法を提供する。
本発明のさらなる側面は、有効量の上述の化Ｉの化合物または薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの付加的薬理学的活性剤との組み合わせを提供する。
本発明はまた、少なくとも１つの化Ｉの化合物と、ラベルと、を含む、製品を提供する。また、提供されるのは、少なくとも１つの化Ｉの化合物と、ラベルと、阻害剤の投与のための装置と、を含む、キットである。
本発明はまた、ＪＡＫ阻害剤およびその中間体を生成するステップからのプロセスを提供する。
本発明の化合物は、化合物のすべての薬学的に許容可能な錯体、塩、溶媒和物、および水和物を含む。本発明の化合物はまた、純粋、実質的に純粋、または混合物であるかどうかを問わず、すべての結晶形および非晶形を含む、化合物のすべての立体異性体、互変異性体、および多形相を含む。
別途示されない限り、本開示は、以下に提供される定義を使用する。
用語「置換された」とは、化学置換基または部分（例えば、アルキル基）と併用される時、置換基または部分の１つ以上の水素原子が、１つ以上の非水素原子または基と置き換えられることを意味するが、但し、原子価要件が満たされ、化学的安定化合物が置換から生じることを条件とする。
用語「約」または「略」とは、測定可能数値変数と併用される時、変数の表示値と、表示値の実験誤差（例えば、平均に対して９５％信頼区間内）内または表示値の±１０％内のいずれか大きい方である、変数のすべての値を指す。
用語「Ｃ２−４アルケニル」とは、２個から４個の炭素原子と、１つ以上の炭素−炭素二重結合と、を有する、直鎖または分岐アルケニル鎖を指し、エチレン、プロピレン、イソプロピレン、ブチレン、イソブチレン、ｓｅｃ−ブチレン等を含む。
用語「Ｃ１−４アルキル」とは、１個から４個の炭素原子を有する、直鎖または分岐アルキル鎖を指す。
用語「任意に置換されたＣ１−４アルキル」とは、アミノ、Ｃ１−７アミド、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−９アミド、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８スルホニル、任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアリール、および任意に置換されたフェニルから成る基から独立して選択される、１から５個の置換基を任意に有する、Ｃ１−４アルキルを指す。
用語「Ｃ１−６アルキル」とは、１から６個の炭素原子を有する、直鎖または分岐アルキル鎖を指す。
用語「任意に置換されたＣ１−６アルキル」とは、アミノ、Ｃ１−７アミド、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−４チオアルコキシ、Ｃ１−１４アミド、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、オキソ、Ｃ１−８スルホニル、任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアリール、任意に置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアリール、および任意に置換されたフェニルから成る基から独立して選択される、１個から７個の置換基を任意に有する、Ｃ１−６アルキルを指す。
用語「Ｃ１−８スルホニル」とは、Ｃ１−６アルキル基、Ｃ３−８シクロアルキル、または任意に置換されたフェニルに連鎖したスルホニルを指す。
用語「Ｃ１−４アルコキシ」とは、酸素原子を通して付着したＣ１−４アルキルを指す。
用語「任意に置換されたＣ１−４アルコキシ」とは、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、ハロ、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアリール、および任意に置換されたフェニルから成る基から独立して選択される、１個から６個の置換基を任意に有する、Ｃ１−４アルコキシを指す。
用語「Ｃ１−９アミド」とは、水素およびＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から成る基から独立して選択される、２個の基を有する、アミドを指す。
用語「Ｃ１−１４アミド」とは、（ａ）水素および任意に置換されたＣ１−４アルキル、例えば、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨＣＨ３、および−ＣＯＮ（ＣＨ３）２から独立して選択される、窒素原子に付着した２個の基を有するアミド；または（ｂ）窒素上に、水素と、非水素置換基と、を有し、非水素置換基が、任意に置換されたＣ１−４アルキル、任意に置換されたＣ１−４アルコキシ、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ４−１４アリール、および任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアリール、例えば、−ＣＯＮＨ−（シクロペンチル）、−ＣＯＮＨ−（アリール）、−ＣＯＮＨ−ＣＨ２−（フェニル）等から選択される、アミドを指す。
用語「Ｃ１−７アミド」とは、ＲがＣ１−６アルキルである、−ＮＨＣ（Ｏ）Ｒ基を指す。
用語「Ｃ１−５カルバモイル」とは、末端Ｃ１−４アルキルを有する、Ｏ−またはＮ−連鎖カルバミン酸を指す。
用語「Ｃ１−５ウレイド」とは、Ｃ１−４アルキルを有する、尿素を指す。
用語「Ｃ１−８アルキルアミノ」とは、１個または２個のＣ１−４アルキルを有する、アミノを指す。
用語「Ｃ４−１４アリール」とは、芳香族性を有し、４個から１４個の炭素原子を有する、単環または多環不飽和共役炭化水素を指し、フェニル、ビフェニル、インデニル、シクロペンチルジエニル、フルオレニル、およびナフチルを含む。
用語「任意に置換されたＣ４−１４アリール」とは、アミノ、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−７アミド、Ｃ１−５カルバモイル、Ｃ１−６スルホニルアミド、Ｃ０−６スルホニルアミノ、Ｃ１−５ウレイド、任意に置換されたＣｌ−４アルキル、任意に置換されたＣ１−４アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−５オキシカルボニル、およびＣ１−８スルホニルから成る基から独立して選択される、１個から５個の置換基を任意に有する、Ｃ４−１４アリールを指す。
用語「Ｃ１−５オキシカルボニル」とは、そのオキシカルボニル基（−ＣＯ２Ｈ）およびＣ１−４アルキルエステルを指す。
用語「Ｃ３−８シクロアルキル」とは、３個から８個の炭素原子を有するアルキル環を指し、シクロプロピル、２−メチルシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等を含む。
用語「任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル」とは、任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド、Ｃ１−７アミド、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアリール、および任意に置換されたフェニルから成る基から独立して選択される、１個から６個の置換基を任意に有する、Ｃ３−８シクロアルキルを指す。
用語「Ｃ３−８シクロアルコキシ」とは、酸素原子を通して付着したＣ３−８シクロアルキルを指す。
用語「ハロゲン」および「ハロ」とは、クロロ、フルオロ、ブロモ、またはイオドを指す。
用語「Ｃ３−６ヘテロシクロアルキル」とは、窒素、酸素、および硫黄から成る基から選択される、１個から４個のヘテロ原子を有する、４員から１０員単環飽和または部分的に（但し、完全ではない）不飽和環を指す。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化され得る。例えば、本用語は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ヘキサヒドロピリミジン、テトラヒドロピリミジン、ジヒドロイミダゾール等を含む。
用語「任意に置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキル」とは、任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド、Ｃ１−７アミド、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、Ｃ３−８シクロアルキル、Ｃ３−８シクロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、オキソ、および任意に置換されたフェニルから成る基から独立して選択される、１個から４個の置換基を伴う、環炭素上で任意に置換された；および任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ２−４アルケニル、Ｃ３−８シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアリール、任意に置換されたフェニル、およびＣ１−８スルホニルから成る基から選択される、置換基を伴う、いずれかの環窒素上で任意に置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルを指す。
用語「Ｃ１−１０ヘテロアリール」とは、窒素、酸素、および硫黄から成る基から選択される、芳香族性を有し、１個から１０個の炭素原子と、１個以上であって、典型的には、１個から４個のヘテロ原子と、を有する、不飽和共役環を有する、５員から１２員単環および多環を指す。窒素および硫黄ヘテロ原子は、任意に酸化され得る。例えば、本用語は、アゼピン、ジアゼピン、フラン、チオフェン、イミダゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、オキサゾール、ピラジン、ピラゾール、ピリダジン、ピリジン、ピリミジン、チアゾール、チアジアゾール、トリアゾール、テトラゾール、ベンゾアゼピン、ベンゾジアゼピン、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンゾイミダゾール、イミダゾピリジン、ピラゾロピリジン、ピロロピリジン、キナゾリン、チエノピリジン、インドリジン、イミダゾピリジン、キノリン、イソキノリン、インドール、イソインドール、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾピラゾール、ベンゾチアゾール等を含む。
用語「任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアリール」とは、アミノ、Ｃ１−７アミド、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−５カルバモイル、Ｃ１−６スルホニルアミド、Ｃ０−６スルホニルアミノ、Ｃ１−５ウレイド、任意に置換されたＣｌ−４アルキル、任意に置換されたＣ１−４アルコキシ、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、ニトロ、Ｃ１−５オキシカルボニル、およびＣ１−８スルホニルから成る基から独立して選択される、炭素上に１個から５個の置換基を任意に有し、任意に置換されたＣｌ−４アルキル、Ｃ１−８スルホニル、任意に置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキル、および任意に置換されたフェニルから成る基から独立して選択される、各窒素上に置換基を任意に有する、Ｃ１−１０ヘテロアリールを指す。
用語「オキソ」とは、付着した炭素への二重結合を有し、ケトン、アルデヒド、またはアミドのカルボニルを形成する、酸素原子を指す。オキソは、オキソ置換基を有する基上のいずれかの利用可能位置に付着可能であることを理解されたい。例えば、アセチルラジカル（−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）は、オキソ置換されたアルキル基と考えられ、ピリドンラジカルは、オキソ置換されたＣ１−１０ヘテロアリールと考えられる。
用語「任意に置換されたフェニル」とは、アミノ、Ｃ２−４アルケニル、Ｃｌ−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド、Ｃ１−８アルキルアミノ、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、ハロゲン、水素、ヒドロキシ、ニトロ、Ｃ１−８スルホニル、およびトリフルオロメチルから成る基から独立して選択される、１個から５個の置換基を任意に有する、フェニル基を指す。
用語「Ｃ１−６スルホニルアミド」とは、ＲがＣ１−６アルキルである、−ＮＨＳ（Ｏ）２−Ｒ基を指す。
用語「Ｃ０−６スルホニルアミノ」とは、Ｒが、水素およびＣ１−６アルキルから成る基から選択される、−Ｓ（Ｏ）２ＮＨ−Ｒ基を指す。
用語「Ｃ１−４チオアルコキシ」とは、硫黄原子を通して付着したＣ１−４アルキルを指す。
用語「逆鏡像体」とは、参照分子の重畳不可能鏡像である、分子を指し、参照分子の立体中心すべてを反転することによって得られ得る。例えば、参照分子が、Ｓ絶対立体化学構成を有する場合、逆鏡像体は、Ｒ絶対立体化学構成を有する。同様に、参照分子がＳ，Ｓ絶対立体化学構成を有する場合、逆鏡像体は、Ｒ，Ｒ立体化学構成を有する等となる。
用語「立体異性体」とは、所与の立体化学構成を伴う化合物と併用される時、化合物の逆鏡像体およびいずれかのジアステレオ異性体を指し、化合物の幾何異性体（Ｚ／Ｅ）を含む。例えば、化合物が、Ｓ，Ｒ，Ｚ立体化学構成を有する場合、その立体異性体は、Ｒ，Ｓ，Ｚ構成を有する、その逆鏡像体と、Ｓ，Ｓ，Ｚ構成、Ｒ，Ｒ，Ｚ構成、Ｓ，Ｒ，Ｅ構成、Ｒ，Ｓ，Ｅ構成、Ｓ，Ｓ，Ｅ構成、およびＲ，Ｒ，Ｅ構成を有する、そのジアステレオマと、を含むであろう。化合物の立体化学構成が規定されない場合、「立体異性体」とは、化合物の可能性のある立体化学構成を指す。
語句「実質的に純粋である立体異性体」およびその変種は、試料の少なくとも約９５％を含む、立体異性体を含有する、試料を指す。
語句「純粋立体異性体」およびその変種は、試料の少なくとも約９９．５％を含む、立体異性体を含有する、試料を指す。
語句「薬学的に容認可能」とは、過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を伴わずに、患者の組織に接触して使用するために好適であって、合理的リスク対効果比に相応、かつその意図された使用に有効である、正しい医学的判断の範囲内である物質を指す。
用語「賦形剤」とは、薬物の生物学的利用能に影響を及ぼし得るが、そうでなければ、薬理学的に不活性である、いずれかの物質を指す。
用語「薬学的に許容可能な塩」とは、薬学的に許容可能な有機酸および塩基または無機酸および塩基の塩を指す。潜在的に有用である酸添加および塩基塩は、Ｓ．Ｍ．Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．（１９７７）６６：１−１９ ａｎｄ ｉｎ Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｗｅｒｍｕｔｈ、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ（２００２）に説明されている。薬学的に許容可能な塩の実施例は、塩酸塩およびメシラート塩を含む。
本明細書に定義される用語が、いくつかの炭素原子に言及する場合、言及された数は、言及された基を指し、いずれかの任意の置換基内に存在し得る、いずれの炭素も含まないことを理解されたい。
当業者は、本発明の化合物の一部が、異性体として存在することを理解するであろう。いずれかの比率における立体異性体のすべての混合物、ならびに本発明の化合物の特異的幾何異性体、鏡像体、およびジアステレオマは、本発明の範囲内であると考えられる。
当業者は、本発明の化合物の一部が、互変異性体として存在することを理解するであろう。本発明の化合物のすべての互変異性形は、本発明の範囲であると考えられる。
語句「本発明の化合物」とは、化Ｉによって定義される化合物および化Ｉの範囲内にある特異的化合物を指し、本明細書、実施例、および請求項に具体的に列挙される化合物を含む。
表１は、本明細書を通して使用される略語のリストである。
Figure 2012529437
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本開示は、本明細書および請求項に具体的に列挙される化合物を含む、化Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容可能な錯体、塩、溶媒和物、および水和物に関する。本開示はまた、化Ｉの化合物を調製するための材料および方法、それらを含有する医薬組成物、ならびに関節リウマチ、ならびに血液悪性腫瘍、上皮癌（すなわち、上皮性悪性腫瘍）、およびＪＡＫと関連付けられた他の疾患、障害、または病状を含む、免疫系および炎症を伴う、障害、疾患、および病状を治療するためのその使用に関する。化Ｉの化合物は、以下の実施形態を含む。
ａ．一実施形態は、Ｒ４が、水素、Ｃ１−４アルキル、およびハロから成る基から選択される、化Ｉの化合物に関する。
ｂ．別の実施形態は、Ｒ５が、水素およびＣ１−４アルキルから成る基から選択される、化Ｉの化合物に関する。
ｃ．別の実施形態は、Ｒ４が、水素である、化Ｉの化合物に関する。
ｄ．別の実施形態は、Ｒ５が、水素である、化Ｉの化合物に関する。
ｅ．別の実施形態は、Ｒ４およびＲ５がそれぞれ、水素である、化Ｉの化合物に関する。
ｆ．別の実施形態は、化ＩにおけるＧが、ＣＲ８である、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅのうちのいずれか１つと、に関する。
ｇ．別の実施形態は、化ＩにおけるＧが、ＣＲ８であって、Ｒ８が、水素、ハロ、および任意に置換されたＣ１−６アルキルから成る基から選択される、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅのうちのいずれか１つと、に関する。
ｈ．別の実施形態は、化ＩにおけるＧが、ＣＲ８であって、Ｒ８が、水素、ハロ、およびＣ１−４アルキルから成る基から選択される、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅのうちのいずれか１つと、に関する。
ｉ．別の実施形態は、化ＩにおけるＧが、ＣＲ８であって、Ｒ８が、ハロである、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅのうちのいずれか１つと、に関する。
ｊ．別の実施形態は、化ＩにおけるＧが、ＣＲ８であって、Ｒ８が、Ｃ１−４アルキルである、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅのうちのいずれか１つと、に関する。
ｋ．別の実施形態は、化ＩにおけるＧが、ＣＲ８であって、Ｒ８が、メチルである、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅのうちのいずれか１つと、に関する。
ｌ．別の実施形態は、化ＩにおけるＧが、Ｎである、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、およびｅのうちのいずれか１つと、に関する。
ｍ．別の実施形態は、化ＩにおけるＲ１が、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキルである、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｌのうちのいずれか１つと、に関する。
ｎ．別の実施形態は、化ＩにおけるＲ１が、任意に置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルである、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｌのうちのいずれか１つと、に関する。
ｏ．別の実施形態は、化ＩにおけるＲ１が、Ｃ１−４アルキルによって、環炭素上で置換され、任意に置換されたＣ１−４アルキルによって、環窒素上で置換された、窒素含有Ｃ３−６ヘテロシクロアルキルである、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｌのうちのいずれか１つと、に関する。
ｐ．別の実施形態は、化ＩにおけるＲ１が、任意に置換されたＣ４−１４アリールである、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｌのうちのいずれか１つと、に関する。
ｑ．別の実施形態は、化ＩにおけるＲ１が、任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアリールである、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｌのうちのいずれか１つと、に関する。
ｒ．別の実施形態は、化ＩにおけるＲ１が、任意に置換されたＣ１−６アルキルである、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｌのうちのいずれか１つと、に関する。
ｓ．別の実施形態は、化ＩにおけるＲ１が、オキソ置換基および任意に置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルを有する、Ｃ１−６アルキルである、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｌのうちのいずれか１つと、に関する。
ｔ．別の実施形態は、化ＩにおけるＲ１が、オキソ置換基およびＣ１−６アルキル基の同一炭素原子に付着した任意に置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルを有する、Ｃ１−６アルキルである、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｌのうちのいずれか１つと、に関する。
ｕ．別の実施形態は、化ＩにおけるＲ１が、Ｃ１−１４アミドによって置換されたＣ１−６アルキルである、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、およびｌのうちのいずれか１つと、に関する。
ｖ．別の実施形態は、化ＩにおけるＲ２およびＲ３が、それらが付着される炭素原子とともに、カルボニルを形成する、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕのうちのいずれか１つと、に関する。
ｗ．別の実施形態は、化ＩにおけるＲ２およびＲ３が、そららが付着される炭素原子とともに、カルボニルを形成し、化ＩにおけるＲ６およびＲ７がそれぞれ、水素である、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕのうちのいずれか１つと、に関する。
ｘ．別の実施形態は、化ＩにおけるＲ６およびＲ７が、それらが付着される炭素原子とともに、カルボニルを形成する、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕのうちのいずれか１つと、に関する。
ｙ．別の実施形態は、化ＩにおけるＲ６およびＲ７が、それらが付着される炭素原子とともに、カルボニルを形成し、化ＩにおけるＲ２およびＲ３がそれぞれ、水素である、化Ｉの化合物と、任意に、上述の実施形態ａ、ｂ、ｃ、ｄ、ｅ、ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、ｋ、ｌ、ｍ、ｎ、ｏ、ｐ、ｑ、ｒ、ｓ、ｔ、およびｕのうちのいずれか１つと、に関する。
本発明の化合物は、種々の手順によって調製可能であって、そのいくつかは、後述される。すべての置換基は、別途示されない限り、上述で定義された通りである。各ステップの生成物は、抽出、蒸発、沈殿、クロマトグラフィ、濾過、粉砕、結晶化等を含む、従来の方法によって回収可能である。手順は、望ましくない反応を回避するために、ある基、例えば、ヒドロキシ、アミノ、またはカルボキシ基の保護を必要とし得る。保護基の選択、使用、および除去は、標準的実践として周知かつ理解されており、例えば、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）を参照されたい。
Figure 2012529437
図式Ａは、Ｒ２およびＲ３が、それらが付着される炭素原子とともに統合され、カルボニルを形成する、化Ｉの化合物の形成を描写する（化ＩＡ）。
図式Ａ、ステップ１は、化（ｃ）の化合物を得るための化（ａ）の適切な化合物と化（ｂ）の適切な化合物の反応を描写する。化（ａ）の適切な化合物は、Ｇ１、Ｒ４、およびＲ６／Ｒ７が、所望に応じて、化ＩＡの最終化合物中に存在する、またはＧ１、Ｒ４、およびＲ６／Ｒ７が、所望に応じて、化ＩＡの最終化合物中に生じ、Ｇ２が、水素または保護基であって、Ｇ３が、Ｃ１−４アルキル、特に、メチルまたはエチルであるものである。化（ａ）の化合物は、アルキル−ピロロピリジン−４−カルボキシレートまたはアルキル−ピロロピリミジン−４−カルボキシレートのホルミル化を含む、種々の方法によって、所望に応じて、有機金属試薬の添加、酸化、ハロゲンへの変換、および当技術分野において周知の他の反応を伴う後続同化によって、容易に調製される。化（ｂ）の適切な化合物は、Ｒ１が、所望に応じて、化ＩＡの最終化合物中に存在する、またはＲ１が、所望に応じて、化ＩＡの最終化合物中に生じるものである。
具体的には、図式Ａ、ステップ１は、化（ｃ）の化合物を得るための化（ａ）の化合物と化（ｂ）の適切な化合物の還元的アミノ化を描写する。例えば、還元的アミノ化は、種々の条件下、還元剤、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、亜鉛／塩酸、水素化ホウ素亜鉛、シアノ水素化ホウ素ナトリウム等を使用して行なわれる。反応は、溶媒、例えば、メタノール、ＴＨＦ等中で実施される。典型的には、反応は、約０℃から約６０℃の範囲であり得る温度で行なわれ、典型的には、完了まで、約１から約２４時間必要とする。シアノ水素化ホウ素ナトリウムを使用する時、反応は、溶媒、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、および水、またはそれらの混合物中で行なわれる。当技術分野において周知のように、そのような反応の間、ｐＨを監視および調節することは、有利となり得る。
代替として、そのような還元的アミノ化反応は、触媒上での水素化によって行なうことが可能である。パラジウム、白金、およびニッケル触媒を含む、種々の触媒が、本目的のために好適である。そのような水素化は、好適な溶媒、例えば、酢酸エチル、エタノール、メタノール、イソプロパノール等中で行なわれ、約大気から約３００ｐｓｉ（２０６８ｋＰａ）の範囲であり得る圧力と、約室温から約１００℃の範囲であり得る温度で行なわれる。
図式Ａ、ステップ２は、化（ｄ）の化合物を得るための化（ｃ）の化合物の変換を描写する。エステルの酸への変換は、共通した形質転換であって、水含有溶媒中で種々の酸および塩基を使用した加水分解を含む、そのような反応を生じさせるための多数の方法が存在することを認識されたい。
図式Ａ、ステップ３は、化（ｄ）の化合物を化ＩＡの化合物に変換する、アミド結合の形成を描写する。そのようなアミド形成反応は、当技術分野において周知かつ理解されている。例えば、例えば、ペプチド結合において使用されるもの、例えば、２−（３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−３−イル）−１，１，３，３−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート（Ｖ）（ＨＡＴＵ）、１，３−ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、およびＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド（ＥＤＣ）塩酸塩を含む、結合剤を使用する、標準的アミド形成条件が、使用可能である。必要または所望に応じて、添加剤、例えば、４−（ジメチルアミノ）ピリジン、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−オール（ＨＯＢｔ）等が、反応を促進するために使用され得る。そのような反応は、概して、種々の好適な溶媒、例えば、ジクロロメタン、ジメチルホルムアミド、ＴＨＦ等中において、塩基、例えば、Ｎ−メチルモルホリンまたはトリエチルアミンを使用して行なわれる。
図式Ｂは、Ｒ６およびＲ７が、それらが付着される炭素原子とともに統合され、カルボニルを形成する、化Ｉの化合物の形成を描写する（化ＩＢ）。図式Ｂにおけるプロセスステップは、図式Ａに描写されるものと同一である。しかしながら、開始材料である化（ａ’）の化合物は、３位に−Ｃ（Ｏ）ＯＧ３基と、４位にカルボニル基（−Ｃ（Ｏ）−Ｒ２／Ｒ３）と、を有し、化ＩＡのＲ６およびＲ７において、オキソ置換をもたらす。
Figure 2012529437
図式ＡおよびＢに描写されるプロセスは、所望に応じて、可変であり得る。例えば、保護基は、図式ＡおよびＢに描写されるルートに沿って、種々のステップにおいて、追加または除去され得る。また、ステップ３において形成される化合物は、所望に応じて、アルキル化、アシル化、加水分解、酸化、還元、アミド化、スルホン化、アルキニル化アルケニル化等を介して、最終生成物において、Ｒ１を得るために、さらに同化可能である。
また、任意のステップでは、図示されないが、化Ｉの化合物は、薬学的に許容可能な塩に変換可能である。例えば、化Ｉの化合物は、所望の塩を得るために、適切な酸または塩基と反応し得る。代替として、化Ｉの化合物の前駆体は、酸または塩基不安定保護基を除去するために、あるいは前駆体のラクトンまたはラクタム基を開環するために、酸または塩基と反応し得る。加えて、化Ｉの化合物の塩は、適切な酸または塩基による処理を通して、またはイオン交換樹脂との接触を通して、別の塩に変換され得る。反応後、塩は、溶液から沈殿する場合、濾過によって単離される、または蒸発によって回収され得る。塩のイオン化の程度は、完全にイオン化される程度から略イオン化されない程度までと、可変であり得る。
化Ｉの化合物の有用な塩は、酸添加塩（二塩基酸を含む）および塩基添加塩を含み得る。薬学的に許容可能な酸添加塩は、無機酸から誘導される非毒性塩、例えば、塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、フッ化水素酸、および亜リン酸、ならびに有機酸から誘導される非毒性塩、例えば、脂肪族モノ−およびジ−カルボン酸、フェニル置換されたアルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、アルカン二酸、芳香族酸、脂肪族および芳香族スルホン酸等を含み得る。そのような塩は、酢酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、ビカルボン酸塩、カルボン酸塩、ビ硫酸塩、硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、シクラミン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸、塩酸塩／クロライド、臭化水素酸塩／ブロマイド、ヨウ化水素酸塩／イオダイド、イセチオン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチル酸塩、２−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロト酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、ピログルタミン酸塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩、トリフルオロ酢酸塩、およびキシノホ酸塩を含む。
有用な塩基添加塩は、金属陽イオン、例えば、アルカリまたはアルカリ土類金属陽イオン、ならびにアミンを含む塩基から誘導される非毒性塩を含み得る。好適な金属陽イオンの実施例は、ナトリウム（Ｎａ＋）、カリウム（Ｋ＋）、マグネシウム（Ｍｇ２＋）、カルシウム（Ｃａ２＋）、亜鉛（Ｚｎ２＋）、およびアルミニウム（Ａｌ３＋）を含み得る。好適なアミンの実施例は、アルギニン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、クロロプロカイン、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、エチレンジアミン、グリシン、リシン、Ｎ−メチルグルカミン、オラミン、２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１，３−ジオール、およびプロカインを含み得る。
本発明の化合物は、単独または医薬組成物の形態として投与可能である。実際は、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態として、すなわち、少なくとも１つの薬学的に許容可能な賦形剤との混和剤として投与され、その割合および性質は、選択された本発明の化合物の特性、投与の選定された経路、および標準的医薬実践によって判定される。
別の実施形態では、本発明は、本発明の化合物と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物を提供する。当業者は、選択された化合物の特定の特色、治療される障害または病状、障害または病状の段階、および他の関連状況に応じて、投与の量、形態、およびルートを容易に選択可能である。
本発明の医薬組成物は、薬学分野において周知の様式で調製され、本発明の化合物のうちの少なくとも１つを活性成分として含む。本発明の化合物の量は、その特定の特性に応じて可変であり得、便宜的には、用量形態の重量の約１％から約７０％であり得る。本医薬組成物は、好ましくは、単位用量形態として調合され、各用量は、典型的には、本発明の化合物の約０．５ｍｇから約２００ｍｇを含有する。用語「単位用量形態」とは、物理的離散単位を指し、各単位は、好適な医薬賦形剤と併せて、所定の量の活性成分を含有し、その１つ以上が、所望の療法有効性をもたらす用量計画を通して使用される。
患者の効果的治療では、本発明の化合物は、化合物を生物学的に利用可能にする、いずれかの形態およびルートで投与可能である。本発明の化合物は、経口および非経口ルート、より具体的には、吸入、皮下、筋肉内、静脈内、経皮、鼻腔内、直腸内、経膣、経眼、局部、舌下、頬、腹腔内、静脈内、動脈内、経皮、舌下、筋肉内、直腸内、トランス経頬、鼻腔内、脂肪内、およびくも膜下腔内を含む、種々のルートによって投与可能である。本発明の医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、カシェー、紙、トローチ剤、ウエハ、エリキシル剤、軟膏、経真皮的パッチ、エアロゾル、吸入、坐薬、溶液、および懸濁液の形態として、患者に投与され得る。
用語「薬学的に許容可能な賦形剤」とは、典型的には、医薬組成物を調製する際に使用されるものを指し、使用される量において、薬学的に純粋であって、非毒性であるべきである。それらは、概して、固体、半固体、または液体材料であって、活性成分のための媒剤または媒体としての役割を果たす、あるいは組成物の保管、投与、または製造を補助可能である。薬学的に許容可能な賦形剤のいくつかの実施例は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓに見られ、希釈剤、媒剤、担体、軟膏基剤、結合剤、崩壊剤、潤滑剤、流動促進剤、甘味料、香味料、ゲル基剤、徐放性マトリックス製剤、安定化剤、防腐剤、溶媒、懸濁化剤、緩衝剤、乳化剤、着色剤、推進剤、コーティング剤、およびその他を含む。
一特定の変形例では、医薬組成物は、経口投与のために適合された、例えば、錠剤またはカプセルであって、あるいは経口投与のために適合された液体調合剤、例えば、溶液または懸濁液である。さらに別の特定の変形例では、医薬組成物は、非経口投与のために適合された液体調合剤である。
別の実施形態では、本発明は、ＪＡＫと関連付けられた疾患、障害、または病状を治療する方法を提供する。方法は、それが必要とされる患者に、有効量の本発明の化合物を投与するステップを含む。別の実施形態では、本発明は、体内のＪＡＫ経路を阻害するために、本発明の化合物を患者に投与するステップを含む、ＪＡＫを阻害する方法を提供する。さらなる実施形態では、本発明は、本発明の化合物に体内で変換される第１の化合物を対象に投与するステップを含む、ＪＡＫを阻害する方法を提供する。
別の実施形態では、本発明の化合物は、薬剤としての使用のために提供される。本発明はまた、本明細書に説明される、ＪＡＫと関連付けられた疾患、障害、または病状を治療する薬剤の製造のための本発明の化合物の使用を提供する。
本明細書で使用されるように、用語「病状」、「障害」、および「疾患」とは、何らかの不健康または異常状態に関連する。語句「ＪＡＫと関連付けられた疾患、障害、または病状」とは、ＪＡＫの阻害によって、療法的利益を提供する、いずれかの疾患、障害、または病状、例えば、増殖性障害、心臓障害、神経変性障害、自己免疫障害、臓器移植、炎症性障害、免疫学的障害、ならびにアレルギー病状、食物アレルギー、アトピー性皮膚炎、および鼻炎を含む、異常ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達によって特徴付けられるものを含む。ＪＡＫと関連付けられた病状を説明するために、一般的用語が、本明細書で使用される場合、種々の診断説明書および他の資料において言及される、より具体的に説明された病状も、本発明の範囲内に含まれることを理解されたい。例えば、増殖性障害は、癌を含むことを理解されたい。さらに、例えば、関節炎は、現在、いくつかのより特異的障害、例えば、変形性関節炎、および関節リウマチ、ならびにその他に分類され、そのすべてが、本発明によって想定されることを理解されたい。別の実施例は、全身性炎症反応症候群であって、敗血症、膵炎、多発外傷、裂傷、脳損傷または手術、出血性ショック、免疫介在性臓器障害、およびその他と関連付けられた炎症事象を説明し、そのすべてが、本発明によって想定される。
用語「治療（ｔｒｅａｔ、ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、およびｔｒｅａｔｉｎｇ）」とは、本明細書に説明される疾患、障害、または病状の改善を含む。また、当業者は、有効量の本発明の化合物によって、疾患、障害、または病状を引き起こすと考えられる患者を予防的に治療することによって、疾患、障害、または病状に現在罹患している患者を治療することで、病状に影響を及ぼし得ることを認識されたい。したがって、用語「治療（ｔｒｅａｔ、ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、およびｔｒｅａｔｉｎｇ）」は、本明細書に説明される疾患、障害、または病状の進行を減速、中断、阻止、制御、または停止し得る、すべてのプロセスを含むが、必ずしも、すべての兆候の全体的排除または治癒を示すわけではない。したがって、そのような用語の使用は、いずれかの特定の疾患、障害、または病状の予防および療法的治療を含むように意図される。
用語「対象」および「患者」とは、互換可能に使用され、ヒトおよび非ヒト動物、例えば、哺乳類、例えば、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、およびブタを含む。用語はまた、鳥類、魚類、は虫類、両生類等を含む。より特定の対象または患者は、ヒトであることを理解されたい。また、より特定の対象または患者は、非ヒト動物、例えば、マウス、ラット、およびイヌである。
本明細書で使用されるように、用語「有効量」とは、単回または複数回用量投与に応じて、ＪＡＫと関連付けられた疾患、障害、または病状に罹患する患者を治療する、本発明の化合物の量を指す。有効量は、周知の技法の使用によって、かつ類似状況下で得られた結果を観察することによって、当業者としての担当診断医によって、容易に判定可能である。有効量である用量を判定する際、患者の種；そのサイズ、年齢、および一般的健康；関与する特異的病状、障害、または疾患；病状、障害、または疾患の関与の程度または重症度、個々の患者の反応；投与される特定の化合物；投与のモード；投与される調製剤の生物学的利用能な特色；選択された用量計画；併用薬剤の使用；および他の関連状況を含むが、それらに限定されない、いくつかの要因が、担当診断医によって考慮される。本発明の化合物を含む、本発明の有効量の使用は、１日体重１キログラムあたり約０．１ミリグラム（ｍｇ／ｋｇ／日）から約２０ｍｇ／ｋｇ／日に及ぶと予測される。特異的量は、当業者によって判定可能である。
上述のように、化Ｉの化合物は、ＪＡＫと関連付けられた疾患、障害、または病状を治療するために使用され得、そのような疾患、障害、または病状は、概して、対象における何らかの不健康または異常状態に関連し、ＪＡＫの阻害は、療法的利益を提供する。より具体的には、そのような障害、疾患、および病状は、Ｉ型過敏性（アレルギー）反応（アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、およびアトピー性皮膚炎）；自己免疫疾患（関節リウマチ、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、免疫性血小板減少性紫斑病、筋萎縮性側索硬化症、および臓器移植拒絶反応）；肺の炎症（慢性閉塞性肺疾患）および血栓症を含む、免疫系および炎症を伴い得る。化Ｉの化合物はまた、血液悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫（例えば、マントル細胞リンパ腫）、およびＴ細胞リンパ腫（例えば、末梢性Ｔ細胞リンパ腫）、ならびに上皮癌（すなわち、上皮性悪性腫瘍）、例えば、肺癌（小細胞肺癌および非小細胞肺癌）、膵癌、および結腸癌を含む、異常細胞増殖に関連する障害、疾患、および病状を治療するために使用され得る。
上述の血液悪性腫瘍および上皮癌に加え化Ｉの化合物はまた、とりわけ、白血病（慢性骨髄性白血病および慢性リンパ球性白血病）；乳癌、泌尿生殖器癌、皮膚癌、骨の癌、前立腺癌、および肝癌；脳癌；喉頭、胆嚢、直腸、副甲状腺、甲状腺、副腎、神経組織、膀胱、頭部、頸部、胃、気管支、および腎臓の癌；基底細胞癌、扁平上皮癌、転移性皮膚癌、骨肉腫、ユーイング肉腫、ベチクルム細胞肉腫、およびカポジ肉腫；ミエローマ、巨細胞腫瘍、島細胞腫、急性および慢性リンパ球性および顆粒球性腫瘍、毛様細胞腫瘍、アデノーマ、髄様癌、クロム親和性細胞腫、粘膜神経腫、腸神経節神経腫、過形成角膜神経腫、マルファン症候群様体質腫瘍、ウィルム腫瘍、セミノーマ、卵巣腫瘍、平滑筋腫瘍、子宮頸部形成異常、神経芽細胞腫、網膜芽細胞腫、骨髄異形成症候群、横紋筋肉腫、星状細胞腫、非ホジキンリンパ腫、悪性高カルシウム血症、真性赤血球増加症、腺癌、多形性膠芽腫、髄芽腫、リンパ腫、および悪性黒色腫を含む、他の種類の癌を治療するために使用され得る。
癌に加え、化Ｉの化合物はまた、とりわけ、非悪性増殖性疾患、例えば、前立腺肥大症、再狭窄、過形成、滑膜増殖障害、網膜症、または眼の他の新生血管障害を含む、異常細胞増殖に関連する他の疾患を治療するために使用され得る。
化Ｉの化合物はまた、上述のものに加え、自己免疫障害を治療するために使用され得る。そのような障害、疾患、および病状は、とりわけ、クローン病、皮膚筋炎、１型糖尿病、グッドパスチャー症候群、グレーブス病、ギラン・バレー症候群、橋本病、混合性結合組織疾患、重症筋無力症、ナルコレプシー、尋常性天疱瘡、悪性貧血、多発性筋炎、原発性胆汁性肝硬変、シェーグレン症候群、側頭動脈炎、潰瘍性大腸炎、血管炎、およびウェゲナー肉芽腫症を含む。
さらに、化Ｉの化合物は、喘息、慢性炎症、慢性前立腺炎、糸球体腎炎、過敏症、炎症性腸疾患（クローン病に加え、潰瘍性大腸炎）、骨盤炎症性疾患、再かん流傷害、移植拒絶反応、血管炎、および全身性炎症症候群を含む、炎症性障害を治療するために使用され得る。
化Ｉの化合物はまた、関節炎を含む、上述の１つ以上の一般的障害に該当する、特異的疾患を治療するために使用され得る。関節リウマチ、シェーグレン症候群、全身性紅斑性狼瘡、小児および青年におけるＳＬＥに加え、化Ｉの化合物はまた、とりわけ、強直性脊椎炎、虚血壊死、ベーチェット病、滑液包炎、ピロリン酸カルシウム二水和物結晶沈着症（偽痛風）、手根管症候群、エラース−ダンロス症候群、線維筋通症、りんご病、巨細胞性動脈炎、痛風、若年性皮膚筋炎、若年性関節リウマチ、若年性脊椎関節症、ライム病、マルファン症候群、筋炎、変形性関節炎、骨形成不全、骨粗鬆症、パジェット病、乾癬性関節炎、レイノー現象、反応性関節炎、反射性交感神経性ジストロフィー症候群、強皮症、脊椎管狭窄症、スティル病、および腱炎を含む、他の関節炎疾患を治療するために使用され得る。
請求および開示される化合物は、免疫系、炎症、および異常細胞増殖を伴う、疾患、障害、または病状を含む、１つ以上のＪＡＫと関連付けられた疾患、障害、または病状の治療のための１つ以上の他の薬理学的に活性化合物あるいは療法と組み合わせられ得る。例えば、本明細書および請求項に具体的に列挙された化合物を含む、化Ｉの化合物、ならびにその薬学的に許容可能な錯体、塩、溶媒和物、および水和物は、関節リウマチおよび変形性関節炎を含む、関節炎を治療するため、あるいは血液悪性腫瘍、例えば、急性骨髄性白血病、Ｂ細胞慢性リンパ球性白血病、Ｂ細胞リンパ腫、およびＴ細胞リンパ腫、および上皮性悪性腫瘍、例えば、肺癌、膵癌、および結腸癌を含む、癌を治療するための１つ以上の化合物もしくは療法と組み合わせて、同時に、連続的に、または別個に投与され得る。そのような組み合わせは、より少ない副作用、十分な治療を受けていない患者母集団を治療するための改善された能力、または相乗活性を含む、有意な療法利点をもたらし得る。
例えば、関節炎を治療するために使用される時、化Ｉの化合物は、１つ以上の非ステロイド系抗炎症薬物（非ステロイド系抗炎症薬）、鎮痛剤、副腎皮質ステロイド、生物学的反応調整剤、およびタンパク質Ａ免疫吸着療法と組み合わせられ得る。代替として、または加えて、関節リウマチを治療する時、化Ｉの化合物は、１つ以上の疾患修飾性抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）と組み合わせられ得、変形性関節炎を治療する時、化Ｉの化合物は、１つ以上の抗骨粗鬆症剤と組み合わせられ得る。
代表的非ステロイド系抗炎症薬は、アパゾン、アスピリン、セレコキシブ、ジクロフェナク（ミソプロストールの有無を問わず）、ジフルニサル、エトドラク、フェノプロフェン、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、メクロフェナミン酸ナトリウム、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、サリチル酸コリンおよびマグネシウム、サルサラート、およびスリンダクを含む。代表的鎮痛剤は、すべてアセトアミノフェンの有無を問わず、アセトアミノフェンおよび硫酸モルヒネ、ならびにコデイン、ヒドロコドン、オキシコドン、プロポキシフェン、およびトラマドールを含む。代表的副腎皮質ステロイドは、ベタメタゾン、酢酸コルチゾン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾロン、およびプレドニソンを含む。代表的生物学的反応調整剤は、ＴＮＦ−α阻害剤、例えば、アダリムマブ、エタネルセプト、およびインフリキシマブ；選択的Ｂ細胞阻害剤、例えば、リツキシマブ；ＩＬ−１阻害剤、例えば、アナキンラ、および選択的副刺激調整剤、例えば、アバタセプトを含む。
代表的ＤＭＡＲＤは、オーラノフィン（経口金製剤）、アザチオプリン、クロラムブシル、シクロホスファミド、シクロスポリン、金チオリンゴ酸ナトリウム（注入可能金）、ヒドロキシクロロキン、レフルノミド、メトトレキサート、ミノサイクリン、ミコフェノール酸モフェチル、ペニシラミン、およびスルファサラジンを含む。代表的抗骨粗鬆症剤は、を含むビスホスホネート、例えば、アレンドロネート、イバンドロネート、リセドロン酸、およびゾレドロン酸；選択的エストロゲン受容体調整剤、例えば、ドロロキシフェン、ラソフォキシフェン、およびラロキシフェン；ホルモン、例えば、カルシトニン、エストロゲン、および上皮小体ホルモン；ならびに免疫抑制剤、例えば、アザチオプリン、シクロスポリン、およびラパマイシンを含む。
関節リウマチを治療するための特に有用な組み合わせは、単独で、または１つ以上の生物学的反応調整剤、例えば、レフルノミド、エタネルセプト、アダリムマブ、およびインフリキシマブと組み合わせて、化Ｉの化合物と、メトトレキサートと、を含む。
血栓および再狭窄の治療のために、化Ｉの化合物は、１つ以上の循環器系薬、例えば、カルシウムチャネル遮断薬、スタチン、フィブラート、β−遮断薬、ＡＣＥ阻害剤、および血小板凝集阻害剤と組み合わせられ得る。
化Ｉの化合物はまた、癌を治療するための１つ以上の化合物または療法と組み合わせられ得る。これらは、化学療法剤（すなわち、細胞毒性または抗悪性腫瘍剤）、例えば、アルキル化剤、抗生物質、代謝拮抗剤、植物由来剤、およびトポイソメラーゼ阻害剤、ならびに腫瘍増殖および進行に関与する特異的分子に干渉することによって、癌の増殖およびまん延を遮断する、分子標的薬物を含む。分子標的薬物は、小分子および生物製剤の療法を含む。
代表的アルキル化剤は、ビスクロロエチルアミン（ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、シクロホスファミド、イホスファミド、メクロルエタミン、メルファラン、およびウラシルマスタード）；アジリジン（例えば、チオテパ）；アルキルアルコンスルホネート（例えば、ブスルファン）；ニトロソ尿素（例えば、カルムスチン、ロムスチン、およびストレプトゾシン）；非古典型アルキル化剤（例えば、アルトレタミン、ダカルバジン、およびプロカルバジン）；ならびに白金化合物（例えば、カルボプラスチン、シスプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、サトラプラチン、および四硝酸トリプラチン）を含む。
代表的抗生剤は、アントラサイクリン（例えば、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダルビシン、ピラルビシン、バルルビシン、およびゾルビシン）；アントラセンジオン（例えば、ミトキサントロンおよびピキサントロン）；ならびにストレプトマイセス（例えば、アクチノマイシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、マイトマイシンＣ、およびプリカマイシン）を含む。
代表的代謝拮抗剤は、ジヒドロ葉酸還元酵素阻害剤（例えば、アミノプテリン、メトトレキサート、およびペメトレキセド）；チミジレートシンターゼ阻害剤（例えば、ラルチトレキセドおよびペメトレキセド）；ホリン酸（例えば、ロイコボリン）；アデノシンデアミナーゼ阻害剤（例えば、ペントスタチン）；ハロゲン化／リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、クラドリビン、クロファラビン、およびフルダラビン）；チオプリン（例えば、チオグアニンおよびメルカプトプリン）；チミジレートシンターゼ阻害剤（例えば、フルオロウラシル、カペシタビン、テガフール、カルモフール、およびフロキシウリジン）；ＤＮＡポリメラーゼ阻害剤（例えば、シタラビン）；リボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、ゲムシタビン）；脱メチル化剤（例えば、アザシチジンおよびデシタビン）；およびリボヌクレオチド還元酵素阻害剤（例えば、ヒドロキシ尿素）；ならびにアスパラギン枯渇薬（例えば、アスパラギナーゼ）を含む。
代表的植物由来薬剤は、ビンカアルカロイド（例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビンゾリジン、およびビノレルビン）、ポドフィロトキシン（例えば、エトポシドおよびテニポシド）、およびタキサン（例えば、ドセタキセル、ラロタキセル、オルタタキセル、パクリタキセル、およびテセタキセル）を含む。
代表的Ｉ型トポイソメラーゼ阻害剤は、カンプトテシン、例えば、ベロテカン、イリノテカン、ルビテカン、およびトポテカンを含む。代表的ＩＩ型トポイソメラーゼ阻害剤は、エピポドフィロトキシンの誘導体である、アムサクリン、エトポシド、リン酸エトポシド、およびテニポシドを含む。
分子標的療法は、生物剤、例えば、サイトカインおよび他の免疫調節剤を含む。有用なサイトカインは、インターロイキン−２（ＩＬ−２、アルデスロイキン）、インターロイキン４（ＩＬ−４）、インターロイキン１２（ＩＬ−１２）、および２３超の関連亜種を含む、インターフェロンを含む。他のサイトカインは、顆粒球コロニー刺激因子（ＣＳＦ）（フィルグラスチム）および顆粒球マクロファージＣＳＦ（サルグラモスチム）を含む。他の免疫調節剤は、カルメット−ゲラン桿菌、レバミゾール、およびオクトレオチド；腫瘍抗原に対するモノクローナル抗体、例えば、トラスツズマブおよびリツキシマブ；ならびに腫瘍に対する免疫反応を含む、癌ワクチンを含む。
加えて、腫瘍増殖および進行に肝要する特異的分子に干渉する、分子標的薬物は、上皮細胞増殖因子（ＥＧＦ）、形質転換増殖因子−α（ＴＧＦα）、ＴＧＦβ、ヘレグリン、インスリン様増殖因子（ＩＧＦ）、線維芽細胞増殖因子（ＦＧＦ）、ケラチノサイト増殖因子（ＫＧＦ）、コロニー刺激因子（ＣＳＦ）、エリスロポエチン（ＥＰＯ）、インターロイキン−２（ＩＬ−２）、神経増殖因子（ＮＧＦ）、血小板由来増殖因子（ＰＤＧＦ）、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ）、血管内皮細胞増殖因子（ＶＥＧＦ）、アンジオポイエチン、表皮増殖因子受容体（ＥＧＦＲ）、ヒト上皮増殖因子受容体２（ＨＥＲ２）、ＨＥＲ４、インスリン様増殖因子１受容体（ＩＧＦ１Ｒ）、ＩＧＦ２Ｒ、線維芽細胞増殖因子１受容体（ＦＧＦ１Ｒ）、ＦＧＦ２Ｒ、ＦＧＦ３Ｒ、ＦＧＦ４Ｒ、血管内皮増殖因子受容体（ＶＥＧＦＲ）、免疫グロブリン様および表皮増殖因子様ドメイン２（Ｔｉｅ−２）を伴うチロシンキナーゼ、血小板由来増殖因子受容体（ＰＤＧＦＲ）、Ａｂｌ、Ｂｃｒ−Ａｂｌ、Ｒａｆ、ＦＭＳ様チロシンキナーゼ３（ＦＬＴ３）、ｃ−Ｋｉｔ、Ｓｒｃ、タンパク質キナーゼｃ（ＰＫＣ）、トロポミオシン受容体キナーゼ（Ｔｒｋ）、Ｒｅｔ、ラパマイシンの哺乳類標的（ｍＴＯＲ）、オーロラキナーゼ、ポロ様キナーゼ（ＰＬＫ）、分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ（ＭＥＫ）、上皮間葉移行因子（ｃ−ＭＥＴ）、サイクリン依存性キナーゼ（ＣＤＫ）、Ａｋｔ、細胞外シグナル制御キナーゼ（ＥＲＫ）、ポリ（ＡＤＰ）リボースポリメラーゼ（ＰＡＲＰ）等の阻害剤を含む。
特異的分子標的薬物は、選択的エストロゲン受容体調整剤、例えば、タモキシフェン、トレミフェン、フルベストラント、およびラロキシフェン；抗アンドロゲン物質、例えば、ビカルタミド、ニルタミド、メゲストロール、およびフルタミド；ならびにアロマターゼ阻害剤、例えば、エキセメスタン、アナストロゾール、およびレトロゾールを含む。他の特異的分子標的薬物は、シグナル変換を阻害する剤、例えば、イマチニブ、ダサチニブ、ニロチニブ、トラスツズマブ、ゲフィチニブ、エルロチニブ、セツキシマブ、ラパチニブ、パニツムマブ、およびテムシロリムス；アポトーシスを誘発する剤、例えば、ボルテゾミブ；血管新生を遮断する剤、例えば、ベバシズマブ、ソラフェニブ、およびスニチニブ；免疫系が癌細胞を破壊するのを支援する剤、例えば、リツキシマブおよびアレムツズマブ；ならびに毒性分子を癌細胞に送達するモノクロナール抗体、例えば、ゲムツズマブオゾガマイシン、トシツモマブ、１３１Ｉ−トシツモマブ、およびイブリツモマブチウキセタンを含む。
本発明はまた、少なくとも１つの本発明の化合物と、ラベルと、を含む、製品を提供する。ラベルは、製造業者、用量、治療される病状、および化合物または医薬組成物の使用に関する情報を含み得る。
別の実施形態では、本発明は、少なくとも１つの本発明の化合物と、ラベルと、投与のための装置と、を含む、キットを提供する。装置は、混合バイアル、溶液または懸濁液を形成するための液体、管類、注射器等を含み得る。
生物学的活性：ＪＡＫ阻害
ＪＡＫ活性を阻害するための化合物の能力は、体外および体内アッセイを含む、種々の方法を使用して査定され得る。以下の体外アッセイは、ＦＡＭ標識ＪＡＫ特異的基質のＪＡＫ２およびＪＡＫ３媒介リン酸化反応を阻害するための試験化合物の能力を測定する。
精製したＪＡＫ２およびＪＡＫ３タンパク質をＩｎｖｉｔｒｏｇｅｎから購入した。ＪＡＫ２およびＪＡＫ３阻害は、ｐＨ ７．３の５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、１０ｍＭ ＮａＣｌ、１０ｍＭ ＭｇＣｌ２、０．２ｍＭ ＥＤＴＡ、０．０１％ＥＤＡ（Ｂｒｉｊ（登録商標）３５）、１ｍＭ ＤＴＴ、０．１ｍｇ／ｍＬ ＢＳＡを含有する緩衝剤中、黒色３８４ウェルプレートフォーマットを使用して判定した。各試験化合物は、１１のデータ点のために、２倍の連続希釈を使用して、ＤＭＳＯ中で調製され、各希釈液が３％ＤＭＳＯを含有するように、緩衝剤に添加される。
ＪＡＫ２阻害のためのアッセイ
各ウェルに対して、２μＬの３μＭ ５ＦＡＭ−ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦＧ−ＮＨ２および４５μＭ ＡＴＰ（緩衝剤中）、２μＬの希釈された試験化合物（媒体中３％ＤＭＳＯ）、および緩衝剤中２μＬの０．６ｎＭ ＪＡＫ２を添加する。反応混合物を、６０分間、室温で培養し、５０ｍＭ ＨＥＰｅＸ、３０ｍＭ ＥＤＴＡ、および０．１％Ｔｘ−１００（ｐＨ ７．３）を添加することによって、急冷する。反応後、蛍光標識基質および生成物を定量化するために、試験プレートをＣａｌｉｐｅｒ ＬＣ−３０００に装填し、マイクロ流体ベースの分離によって、変換％を測定する。
ＪＡＫ３阻害のためのアッセイ
各ウェルに対して、２μＬの３μＭ ５ＦＡＭ−ＫＫＫＫＥＥＩＹＦＦＦＧ−ＮＨ２および１５μＭ ＡＴＰ（緩衝剤中）、２μＬの希釈された試験化合物（媒体中３％ＤＭＳＯ）、および２μＬの１．２ｎＭ ＪＡＫ３を緩衝剤中で添加する。反応混合物を、６０分間、室温で培養し、５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、３０ｍＭ ＥＤＴＡ、および０．１％Ｔｘ−１００（ｐＨ ７．３）を添加することによって、急冷する。反応後、蛍光標識基質および生成物を定量化するために、試験プレートをＣａｌｉｐｅｒ ＬＣ−３０００に装填し、マイクロ流体ベースの分離によって、変換％を測定する。
対応するＩＣ５０値を、標準的ＩＣ５０の方程式に対する化合物濃度および阻害％の非線形曲線適合法によって計算する。
本発明は、以下の実施例および調製によって、さらに例証される。実施例および調製は、発明の範囲をいかようにも限定するものではない。１Ｈ核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルが、以下の実施例において、化合物の多くに対して得られた。特有の化学シフト（δ）を、ｓ（一重項）、ｄ（二重項）、ｔ（三重項）、ｑ（四重項）、ｍ（多重項）、およびｂｒ（広範）を含む、主要ピークの表示のための従来の略語を使用して、テトラメチルシランから、百万分の一低磁場で求める。以下の略語は、共通溶媒に対して使用される：ＣＤＣｌ３（重クロロホルム）、ＤＭＳＯ−ｄ６（重ジメチルスルホキシド）、ＣＤ３ＯＤ（重メタノール）、およびＴＨＦ−ｄ８（重テトラヒドロフラン）。質量スペクトル（［Ｍ＋Ｈ］）は、エレクトロスプレイイオン化（ＥＳＩ）または大気圧化学イオン化（ＡＰＣＩ）を使用して記録した。
示される場合、ある調製および実施例の生成物は、質量感応式ＨＰＬＣ（ポンプ：Ｗａｔｅｒｓ（商標） ２５２５；ＭＳ：ＺＱ（商標）；ソフトウェア：ＭａｓｓＬｙｎｘ（商標））、フラッシュクロマトグラフィ、または調製薄層クロマトグラフィ（ＴＬＣ）によって精製される。調製ＨＰＬＣは、酸性または塩基性条件を使用して行なわれた。酸性条件は、典型的には、溶媒Ａ：０．０５％ＴＦＡを伴う水および溶媒Ｂ：０．０３５％ＴＦＡを伴うアセトニトリル内の勾配であって、塩基性条件は、溶媒Ａ：水中１０ｎＭ ＮＨ４ＨＣＯ３および溶媒Ｂ：２０／８０（ｖ／ｖ）水／アセトニトリル中１０ｎＭ ＮＨ４ＨＣＯ３内の勾配である。言及された調製ＨＰＬＣ条件は、塩基性として示されない限り、酸性条件を使用する。調製ＴＬＣは、典型的には、シリカゲル６０Ｆ２５４プレート上で行なわれる。クロマトグラフィによる単離後、溶媒は、除去され、生成物は、遠心分離蒸発器（例えば、ＧｅｎｅＶａｃ（商標））、回転蒸発器、真空フラスコ等内における乾燥によって得られる。不活性（例えば、窒素）または反応性（例えば、Ｈ２）大気中の反応は、典型的には、約１大気（１４．７ｐｓｉ）の圧力で行なわれる。
実施例において使用される略語の多くは、上述の表１に列挙される。表１に列挙されない略語は、本明細書に別途示されない限り、その通常の意味を有する。
調製Ａ：メチル３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート
Figure 2012529437
メチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）とヘキサメチレンテトラミン（７９６ｍｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を水（８ｍＬ）および氷酢酸（１６ｍＬ）中で化合し、一晩、１００℃で加熱し、次いで、室温まで冷却した。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、残留物を得た。シリカゲルクロマトグラフィ（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による残留物の精製によって、白色固体として、表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１０．０７（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、５．７４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９１（ｓ、３Ｈ）、２．７８（ｓ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：２０５。
調製Ｂ：１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボキシレート
Figure 2012529437
メチル３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）およびトリエチルアミン（０．３１ｍＬ、２．２０ｍｍｏｌ）中に溶解し、溶液に添加した。次いで、ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−ジカーボネート（２４０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、３時間、室温で撹拌させた。溶液を真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、白色固体として、１６５ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１０．１６（ｓ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．５７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．０Ｈｚ）、７．６３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．００（ｓ、３Ｈ）、１．７２（ｓ、９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：３０５。
実施例１：ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2012529437
メチル３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ−ブチル４−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（１８８ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）中において、５０℃で３時間、化合した。次いで、水素化ホウ素ナトリウム（５９ｍｇ、１．５６７ｍｍｏｌ）を室温で添加し、１０分間、撹拌させた。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、メチル３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（６０ｍｇ）を得、次のステップへと持ち越された。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、７．６１−７．６２（ｍ、２Ｈ）、４．０７−４．１３（ｍ、４Ｈ）、４．０１（ｓ、３Ｈ）、２．８１−２．８４（ｍ、３Ｈ）、１．９６−１．９８（ｍ、２Ｈ）、１．４５−１．４７（ｍ、２Ｈ）、１．４５（ｓ、９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：３８９。
メチル３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（６０ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）中において、１６時間、撹拌した。次いで、１Ｎ ＨＣｌを、ｐＨ＝５まで滴下し、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機物を分離し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。Ａ中１０％から３５％のＢで溶出する基礎調製ＨＰＬＣによる精製によって、５０ｍｇ ３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１１．８４（ｓ、１Ｈ）、８．２１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．６７（ｓ、１Ｈ）、７．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、４．１４（ｍ、２Ｈ）、３．９６（ｍ、２Ｈ）、３．０４−３．０９（ｍ、１Ｈ）、２．７７（ｍ、２Ｈ）、２．０２−２．０３（ｍ、２Ｈ）、１．４２−１．４３（ｍ、２Ｈ）、１．４０（ｓ、９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：３７５。
３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（３５ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．０２３ｍＬ、０．２８０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中において、２時間、室温で撹拌した。溶液を真空で濃縮し、Ａ中１０％から３５％のＢで溶出する基礎調製ＨＰＬＣを介して精製し、黄色固体として、１８ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．３９−７．４９（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝１．５Ｈｚ）、４．７７−４．７９（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．２８（ｍ、２Ｈ）、２．８７−２．９２（ｍ、２Ｈ）、１．９１−１．９４（ｍ、２Ｈ）、１．７８−１．９０（ｍ、２Ｈ）、１．４８（ｓ、９Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：３５７。
実施例２：４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１８ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）中に溶解し、１５分間、室温で撹拌させた。混合物を真空で濃縮し、Ａ中１０％から４０％のＢの調製ＨＰＬＣを介して精製し、そのＴＦＡ塩として、１２ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７１−８．７２（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．６２（ｓ、１Ｈ）、７．４８−７．４９（ｍ、２Ｈ）、５．０２（ｓ、１Ｈ）、４．６９−４．７５（ｍ、２Ｈ）、３．５８−３．６１（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．２６（ｍ、２Ｈ）、２．３３−２．３９（ｍ、２Ｈ）、２．１０−２．１５（ｍ、２Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：２５７。
実施例３：３−オキソ−３−（４−（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル
Figure 2012529437
４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン（３４ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０５５ｍＬ、０．３９８ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、１０分間、撹拌させた。次いで、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解させた２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ２−シアノアセテート（２９ｍｇ、０．１５９ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を、３０分間、０℃で撹拌させた。溶液を真空で濃縮し、Ａ中１０％から４０％のＢで溶出する調製ＨＰＬＣを介して精製し、そのＴＦＡ塩として、１０ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６０（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、４．９８（ｓ、２Ｈ）、４．８４−４．８８（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．７２（ｍ、１Ｈ）、３．８９−３．９５（ｍ、３Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．８０−２．８８（ｍ、１Ｈ）、１．８６−２．０５（ｍ、４Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：３２４。
実施例４：ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2012529437
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボキシレート（７１ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（５ｍＬ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２３３ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、２時間、室温で撹拌させた。次いで、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１４８ｍｇ、０．７００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、２時間、室温で撹拌させた。溶液を水で急冷し、ＤＣＭで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、９０ｍｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボキシレートを得た。［Ｍ＋Ｈ］実測値：４０３。
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボキシレート（９０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）中において、１６時間撹拌した。混合物を真空で濃縮した。Ａ中１５％から３５％のＢの基礎調製ＨＰＬＣを介した精製によって、３４ｍｇの３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸を得た。［Ｍ＋Ｈ］実測値：３８９。
３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（３４ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７５ｍｍｏｌ）、およびピリジン（０．０２１ｍＬ、０．２６３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中において、２時間、室温で撹拌した。溶液を真空で濃縮し、表題の化合物を得、さらに精製することなく、使用した。
実施例５：４−（４−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
実施例４で得られた未精製３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−メチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸を、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中に溶解し、１時間、室温で撹拌させた。溶液を真空で濃縮し、Ａ中５％から２０％のＢの調製ＨＰＬＣを介して精製し、そのＴＦＡ塩として、２１ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．７４（ｓ、１Ｈ）、８．４２（ｍ、１Ｈ）、７．５９（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、５．０５（ｓ、２Ｈ）、３．２９−３．３３（ｍ、２Ｈ）、３．２２−３．２３（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．２０−２．２６（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：２７１。
実施例６：３−（４−メチル−４−（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
Figure 2012529437
４−（４−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン（２１ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３２ｍＬ、０．２３３ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、１０分間、撹拌させた。次いで、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解した２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ２−シアノアセテート（１７ｍｇ、０．０９３ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を、３０分間、０℃で撹拌させた。溶液を真空で濃縮し、Ａ中１０％から４０％のＢの調製ＨＰＬＣを介して精製し、そのＴＦＡ塩として、１３ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．６１（ｍ、１Ｈ）、７．４３（ｍ、１Ｈ）、５．０８（ｓ、２Ｈ）、３．９０（ｍ、２Ｈ）、３．７２（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．６２（ｍ、１Ｈ）、３．５１−３．５２（ｍ、２Ｈ）、２．６５−２．６９（ｍ、１Ｈ）、２．５１−２．５７（ｍ、１Ｈ）、２．２２−２．２６（ｍ、１Ｈ）、２．１０−２．１２（ｍ、１Ｈ）、１．６６（ｓ、３Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：３３８。
実施例７：ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2012529437
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボキシレート（２１１ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中に溶解し、ｔｅｒｔ−ブチル４−アミノ−４−エチルピペリジン−１−カルボキシレート（１５８ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）後、２滴の酢酸を添加した。溶液を、２時間、室温で撹拌させた。次いで、ナトリウムシアノボロヒドリド（４４ｍｇ、０．６９２ｍｍｏｌ）を、６時間にわたって、室温で添加した。溶液を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、１２７ｍｇの１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボキシレートを得た。［Ｍ＋Ｈ］実測値：４１７。
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボキシレート（１２３ｍｇ、０．２３８ｍｍｏｌ）を、１６時間、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（３ｍＬ）、およびＴＨＦ（２ｍＬ）中で撹拌した。混合物を真空で濃縮した。Ａ中２０％から５０％のＢの基礎調製ＨＰＬＣを介した精製によって、６０ｍｇの３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．２９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．６８（ｓ、１Ｈ）、７．５２（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５．１Ｈｚ）、４．３１（ｓ、２Ｈ）、３．９５−４．０１（ｍ、１Ｈ）、２．０３（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、１．９２−１．９４（ｍ、４Ｈ）、１．４７（ｓ、９Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：４０３。
３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−４−エチルピペリジン−４−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（４６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中において、１時間、室温で撹拌した。溶液を真空で濃縮し、表題の化合物を得、さらに精製することなく、使用した。
実施例８：４−（４−エチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（４６ｍｇ、０．３７３ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中において、１時間、室温で撹拌した。溶液を真空で濃縮し、ＤＣＭ（３ｍＬ）およびＴＦＡ（１ｍＬ）中に溶解し、１時間、室温で撹拌させた。溶液を真空で濃縮し、Ａ中１０％から３０％のＢの調製ＨＰＬＣを介して精製し、そのＴＦＡ塩として、２８ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．３６（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｍ、１Ｈ）、５．０４（ｓ、２Ｈ）、３．２２−３．３４（ｍ、２Ｈ）、３．１９−３．２１（ｍ、２Ｈ）、２．９５−２．９８（ｍ、２Ｈ）、２．１３−２．２３（ｍ、４Ｈ）、０．９７（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：２８５。
実施例９：３−（４−エチル−４−（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル
Figure 2012529437
４−（４−エチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン（２５ｍｇ、０．０８８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．０３７ｍＬ、０．２６４ｍｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（３ｍＬ）中に溶解し、０℃まで冷却し、１０分間、撹拌させた。次いで、ＥｔＯＨ（１ｍＬ）中に溶解した２，５−ジオキソピロリジン−１−イル ２−シアノアセテート（１９ｍｇ、０．１０６ｍｍｏｌ）を滴下し、混合物を、３０分間、０℃で撹拌させた。溶液を真空で濃縮し、Ａ中１０％から５０％のＢの調製ＨＰＬＣを介して精製し、そのＴＦＡ塩として、１６ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．８６（ｍ、１Ｈ）、４．５３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝２．０Ｈｚ）、３．０８−３．１１（ｍ、２Ｈ）、２．９３−２．９４（ｍ、２Ｈ）、２．７２−２．７３（ｍ、２Ｈ）、２．０４−２．０９（ｍ、１Ｈ）、１．９１−１．９４（ｍ、１Ｈ）、１．３６−１．７２（ｍ、４Ｈ）、０．３５（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：３５２。
実施例１０：４−（ペンタン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
ペンタン−３−アミン（１８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２滴）とともに、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボキシレート（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。９０分間、室温で撹拌後、ナトリウムシアノボロヒドリド（３３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、さらに３時間、撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、透明な油として、４２ｍｇの未精製１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３−（（ペナタン−３−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボキシレートを得、さらに精製することなく、使用した。［Ｍ＋Ｈ］実測値：３７６。
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３−（（ペンタン−３−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボキシレート（４２ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）とともに、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中において、３時間、５０℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、１Ｎ ＨＣｌで中和し、真空で濃縮した。残留物をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。ＨＡＴＵ（７１ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、２時間、室温で撹拌した。溶液を真空で濃縮し、溶媒Ａ中１５％から７０％の溶媒Ｂの勾配で溶出する調製ＨＰＬＣによる精製によって、淡白色固体として、１６ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．３８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．１８（ｓ、１Ｈ）、４．７６（ｓ、２Ｈ）、４．６８−４．８０（ｍ、１Ｈ）、１．６０−１．７１（ｍ、４Ｈ）、０．８７（ｓ、６Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：２４４。
実施例１１：４−（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
３−アミノ−３−シクロプロピルプロパン−１−オール（３０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、ＡｃＯＨ（２滴）ととともに、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボキシレート（３９．６ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。９０分間、室温で撹拌後、ナトリウムシアノボロヒドリド（３３ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、さらに３時間、撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３溶液で急冷し、酢酸エチルで抽出した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、黄色油として、５０ｍｇの未精製１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボキシレートを得、さらに精製することなく、使用した。［Ｍ＋Ｈ］実測値：４０４。
１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３−（（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボキシレート（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｍＬ）とともに、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）中において、１６時間、室温で撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌで中和し、真空で濃縮した。残留物をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。ＨＡＴＵ（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、２時間、室温で撹拌した。溶液を真空で濃縮し、溶媒Ａ中１５％から７０％の溶媒Ｂの勾配で溶出する調製ＨＰＬＣによる精製によって、淡白色固体として、１６ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝４．８Ｈｚ）、７．２８（ｓ、１Ｈ）、５．１０（ＡＢｑ、２Ｈ、Ｊ＝７６．４、１６．８Ｈｚ）、４．０８−４．２０（ｍ、１Ｈ）、３．５９（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝６．４Ｈｚ）、２．０２−２．１４（ｍ、２Ｈ）、１．１７−１．３０（ｍ、１Ｈ）、０．７３−０．７９（ｍ、１Ｈ）、０．４２−０．５４（ｍ、２Ｈ）、０．２４−０．３３（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：２７２。
実施例１２：ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート
Figure 2012529437
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボキシレート（９１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＡｃＯＨ（５滴）およびｔｅｒｔ−ブチル３−（アミノメチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（９０ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。６０分間、室温で撹拌後、反応混合物を０℃まで冷却した。ナトリウムシアノボロヒドリド（５７ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、さらに３時間、室温で撹拌した。混合物を水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。化合された有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮し、無色油として、１２５ｍｇの未精製１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボキシレートを得、さらに精製することなく、使用した。［Ｍ＋Ｈ］実測値：４８９．４０。
ジオキサン（２ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボキシレート（７０ｍｇ、０．１４３ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（０．３５８ｍＬ、０．３５８ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、４時間、室温で撹拌した。反応混合物をエーテルで抽出し、水性層を１Ｎ ＨＣｌで中和し、真空で濃縮し、淡白色固体として、３−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸を得た。［Ｍ＋Ｈ］実測値：３７５。
３−（（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピロリジン−３−イル）メチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸をＤＭＦ（３ｍＬ）中に溶解した。ＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（４０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、２時間、室温で撹拌し、真空で濃縮し、溶媒Ａ中３０％から５０％の溶媒Ｂの勾配で溶出する調製ＨＰＬＣによる精製によって、淡茶色油として、１４．５ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４６（ｂｒ．ｓ．、９Ｈ）１．７０−１．８１（ｍ、１Ｈ）１．９９−２．１１（ｍ、１Ｈ）２．７８（ｄｔ、Ｊ＝１４．３４、７．１１Ｈｚ、１Ｈ）３．１１−３．２２（ｍ、１Ｈ）３．３２−３．３６（ｍ、１Ｈ）３．４７−３．５７（ｍ、２Ｈ）３．７２（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）３．７６−３．８９（ｍ、１Ｈ）５．０９（ｓ、２Ｈ）７．３８（ｓ、１Ｈ）７．５１（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）８．４２（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：３５７。
実施例１３：４−（ピロリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
ジオキサン中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．０１９ｍＬ、０．０７５ｍｍｏｌ）中４Ｎ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を、１時間、撹拌し、固体を得た。固体を、濾過および乾燥させ、そのＨＣｌ塩として、表題の化合物（８．０ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．９０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．２４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）２．９６（ｂｒ．ｓ．，１Ｈ）３．１７（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）３．５９（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）３．７１−３．８３（ｍ、２Ｈ）３．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．１８（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）７．６４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．８０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．５５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：２５７。
実施例１４：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
Figure 2012529437
９：１ ＭｅＯＨ−酢酸（２ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル３−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，４−ジカルボキシレート（３０４ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ−ブチル３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート（３００ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、反応混合物を、１時間、室温で撹拌した。ナトリウムシアノトリヒドロボレート（３１４ｍｇ、５．００ｍｍｏｌ）を、徐々に添加し、反応混合物を、一晩、室温で撹拌し、水で急冷し、酢酸エチルで抽出した。化合された有機層を、飽和ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィ（３０％から７０％ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）によって精製し、無色油として、３０７ｍｇのメチル３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレートを得た。［Ｍ＋Ｈ］実測値：３８９。
ジオキサン（５ｍＬ）中、メチル３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（３１５ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）の溶液に、１Ｎ ＬｉＯＨ（２．０３ｍＬ、２．０３ｍｍｏｌ）を０℃で添加し、４時間、室温で撹拌した。反応混合物を、エーテルと水との間で分画した。分離された水性層を１Ｎ ＨＣｌで中和し、真空で濃縮し、淡白色固体として、３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸を得た。［Ｍ＋Ｈ］実測値：３７５。
３−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン−３−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボン酸を、ＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。ＨＡＴＵ（９１４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（１９６ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、２時間、室温で撹拌した。溶液を真空で濃縮し、溶媒Ａ中３０％から５０％の溶媒Ｂの勾配で溶出する調製ＨＰＬＣによる精製によって、淡黄色固体として、１２３ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４８（ｓ、９Ｈ）１．５９−１．７０（ｍ、１Ｈ）１．８８（ｄ、Ｊ＝１３．３９Ｈｚ、１Ｈ）１．９５−２．０２（ｍ、１Ｈ）２．０６（ｄｄ、Ｊ＝１２．２５、３．９２Ｈｚ、１Ｈ）２．７５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．１５（ｔ、Ｊ＝１１．６２Ｈｚ、１Ｈ）４．０４−４．２０（ｍ、２Ｈ）４．５１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．９３−５．１４（ｍ、２Ｈ）７．４４（ｓ、１Ｈ）７．５８（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：３５７。
実施例１５：４−（ピペリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
ジオキサン中、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（１０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（０．０１８ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）中４Ｎ ＨＣｌを０℃で添加し、反応混合物を、１時間、撹拌し、固体を得た。固体を濾過および乾燥させ、そのＨＣｌ塩として、表題の化合物（５．６ｍｇ）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．８２−２．１３（ｍ、２Ｈ）２．１３−２．３１（ｍ、２Ｈ）３．０２（ｔｄ、Ｊ＝１３．０７、２．９１Ｈｚ、１Ｈ）３．４１（ｄ、Ｊ＝１．７７Ｈｚ、１Ｈ）３．４４−３．５１（ｍ、２Ｈ）４．６８−４．８４（ｍ、１Ｈ）５．００−５．１９（ｍ、２Ｈ）７．５９（ｓ、１Ｈ）７．７３（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ）８．５２（ｄ、Ｊ＝６．０６Ｈｚ、１Ｈ））。［Ｍ＋Ｈ］実測値：２５７。
実施例１６：４−（４−エチル−１−プロピオニルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
４−（４−エチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン（１２ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、プロピオン酸（４ｍｇ、０．０５５ｍｍｏｌ）、４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（３２ｍｇ、０．０８４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３ｍＬ）中に、室温で溶解し、３時間、撹拌させた。溶液を真空で濃縮し、Ａ中１０％から４０％のＢの調製ＨＰＬＣを介して精製し、そのＴＦＡ塩として、４．６ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ７．５８（ｍ、１Ｈ）、７．４１（ｍ、１Ｈ）、５．１２（ｓ、２Ｈ）、３．７０−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．５９−３．６３（ｍ、３Ｈ）、２．５８−２．６１（ｍ、１Ｈ）、２．４１−２．４３（ｍ、３Ｈ）、２．２１−２．３０（ｍ、４Ｈ）、１．１１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）、０．９４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。［Ｍ＋Ｈ］実測値：３４１。
実施例１７：４−（４−エチル−１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
４−（４−エチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０４９ｍＬ、０．３５２ｍｍｏｌ）、および４−クロロピリミジン（８ｍｇ、０．０７０ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１．５ｍＬ）中に溶解し、マイクロ波放射下、３０分間、１４０℃で加熱した。溶液を真空で濃縮し、Ａ中１０％から４０％のＢの調製ＨＰＬＣを介して精製し、そのＴＦＡ塩として、６．５ｍｇの表題の化合物を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ８．６６（ｓ、１Ｈ）、８．１４（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．６、１．３Ｈｚ）、７．５１（ｓ、１Ｈ）、７．３７（ｓ、１Ｈ）、７．１１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７．５Ｈｚ）、５．１４（ｓ、２Ｈ）、４．２７（ｍ、１Ｈ）、４．１１（ｍ、１Ｈ）、３．８６−３．８７（ｍ、１Ｈ）、３．８０−３．８２（ｍ、１Ｈ）、２．８６（ｍ、１Ｈ）、２．７３（ｍ、１Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２．２４−２．３１（ｍ、４Ｈ）、０．９９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．６Ｈｚ）。ＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］実測値：３６３。
調製Ｃ：（Ｓ）−２−アミノ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸塩
Figure 2012529437
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、（Ｓ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１．４ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．１４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（１．２１６ｍＬ、１３．７８ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．９２０ｍＬ、１３．７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５時間、室温で撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、淡黄色油として、表題の化合物を得た（１．７５ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９４（ｔ、Ｊ＝７．５７Ｈｚ、３Ｈ）１．３４−１．４８（ｍ、９Ｈ），１．４９−１．６８（ｍ、１Ｈ）１．６８−１．８１（ｍ、１Ｈ）１．８１−１．９２（ｍ、２Ｈ）１．９２−２．０３（ｍ、２Ｈ）３．３４−３．４７（ｍ，２Ｈ）３．５２（ｄｔ、Ｊ＝１２．０８、７．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．６５（ｄｔ、Ｊ＝１０．１３、６．６５Ｈｚ、１Ｈ）４．３０−４．４２（ｍ、１Ｈ）５．３５（ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップＢ：（Ｓ）−２−アミノ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸塩（１．７５ｇ、６．８３ｍｍｏｌ）を、１時間、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を濃縮し、透明な油、ＴＦＡ塩として、単離した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、白色固体として、表題の化合物を得た（遊離塩基、０．８５ｇ、５．４４ｍｍｏｌ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０２（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、３Ｈ）１．７８−２．０１（ｍ、６Ｈ）３．３０−３．４６（ｍ、２Ｈ）３．５１（ｄｔ、Ｊ＝１２．２０、７．３２Ｈｚ、１Ｈ）３．５９（ｄｔ、Ｊ＝１０．２５、６．５９Ｈｚ、１Ｈ）４．１４（ｔ、Ｊ＝６．１０Ｈｚ、１Ｈ）８．３８（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）。
実施例１８：（Ｓ）−４−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート
Figure 2012529437
ＤＣＥ（２ｍＬ）中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７９ｍｇ、１．３１５ｍｍｏｌ）および（Ｓ）−２−アミノ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン（１２３ｍｇ、０．７８９ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＤＣＥ（２ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の溶液に続いて、酢酸（１滴）を添加した。反応物を、３０分間、０℃で、次いで、３時間、室温で撹拌した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、黄色油として、表題の化合物を得た（８３ｍｇ、２８．４％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ５、４４５；実測値：４４５．５。
ステップＢ：（Ｓ）−４−（（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
撹拌器によって、２０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｓ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（８８ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、およびＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。水性ＮａＯＨ（１２Ｎ、１ｍＬ）を添加し、反応混合物を、１６時間、５３℃で撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、１−５０％）を介してさらに精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（６ｍｇ、９．１７％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３、３３１；実測値：３３１．６。
ステップＣ：（Ｓ）−４−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアル中に、（Ｓ）−４−（（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（６ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（８．２９ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２．２ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、１時間、室温で撹拌させた。溶媒を除去し、得られた残留物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−９０％）を介してさらに精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色固体として、表題の化合物を得た（２．８ｍｇ、４９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、３Ｈ）１．７４−１．９８（ｍ、５Ｈ）１．９８−２．１４（ｍ、１Ｈ）３．０８−３．２２（ｍ、１Ｈ）３．３７−３．４７（ｍ、１Ｈ）３．６５−３．７７（ｍ、１Ｈ）４．０７（ｓ、１Ｈ）５．０５（ｓ、２Ｈ）５．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．５４、７．０８Ｈｚ、１Ｈ）７．１１（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．８０（ｓ、１Ｈ）８．２９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２、３１３；実測値：３１３．６。
調製Ｄ：（Ｒ）−２−アミノ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸塩
Figure 2012529437
ＤＣＭ（５０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ブタン酸（１．５ｇ、７．３８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３．３７ｇ、８．８６ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（１．３０３ｍＬ、１４．７６ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（２．０５７ｍＬ、１４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５時間、室温で撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、淡黄色油として、表題の化合物を得た（１．６ｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８８−１．０４（ｍ、３Ｈ）１．３８−１．４８（ｍ、９Ｈ）１．５２−１．６４（ｍ、１Ｈ）１．６９−１．７９（ｍ、１Ｈ）１．８２−１．９２（ｍ、２Ｈ）１．９２−２．０２（ｍ、２Ｈ）３．３６−３．４７（ｍ、２Ｈ）３．５３（ｄｔ、Ｊ＝１２．０８、７．１４Ｈｚ、１Ｈ）３．６５（ｄｔ、Ｊ＝１０．０１、６．４７Ｈｚ、１Ｈ）４．３０−４．４３（ｍ、１Ｈ）５．３７（ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップＢ：（Ｒ）−２−アミノ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸塩（１．６ｇ、６．２４ｍｍｏｌ）を５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中において、１時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、透明な油、ＴＦＡ塩として、単離した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、白色固体として、表題の化合物を得た（遊離塩基、０．９１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ、７９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０３（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、３Ｈ）１．７８−２．０３（ｍ、６Ｈ）３．２９−３．４６（ｍ、２Ｈ）３．４６−３．５４（ｍ、１Ｈ）３．５４−３．６６（ｍ、１Ｈ）４．１４（ｔ、Ｊ＝６．１９Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例１９：（Ｒ）−４−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート
Figure 2012529437
ＤＣＥ（２ｍＬ）中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２３７ｍｇ、１．１１６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン（１３１ｍｇ、０．８３７ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＤＣＥ（２ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）の溶液に続いて、酢酸（１滴）を添加した。反応物を０℃で、３０分間、次いで、室温で、３時間、撹拌した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、黄色油として、表題の化合物を得た（２６０ｍｇ、９３％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ３２Ｎ４Ｏ５、４４５；実測値：４４５．５。
ステップＢ：（Ｒ）−４−（（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
撹拌器によって、２０ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、およびＴＨＦ（１ｍＬ）を添加した。水性ＮａＯＨ（１２Ｎ、１ｍＬ）を添加し、反応混合物を、１６時間、５３℃で撹拌した。溶媒を除去し、得られた残留物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介してさらに精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（８．７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、７．８０％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３、３３１；実測値：３３１．６。
ステップＣ：（Ｒ）−４−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｓ）−４−（（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（８．７ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１２．０２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（３．２０ｍｇ、０．０２２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、１時間、室温で撹拌させた。溶媒を除去し、得られた残留物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−９０％）を介してさらに精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色固体として、表題の化合物を得た（１．６ｍｇ、１９．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８８−１．０４（ｍ、３Ｈ）１．７５−１．９８（ｍ、４Ｈ）１．９８−２．０５（ｍ、２Ｈ）３．４３−３．５０（ｍ、３Ｈ）３．５０−３．５７（ｍ、１Ｈ）５．０７（ｓ、２Ｈ）５．６２（ｄｄ、Ｊ＝８．７９、６．８３Ｈｚ、１Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｓ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２、３１３；実測値：３１３．６。
調製Ｅ：（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸塩
Figure 2012529437
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（１．０ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．１ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（０．８１２ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．２８ｍＬ、９．２１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５時間、室温で撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、淡黄色油として、表題の化合物を得た（１．１８ｇ、９５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９５（ｄ、Ｊ＝１８．９５Ｈｚ、３Ｈ）０．９５（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、３Ｈ）１．３０−１．５３（ｍ、９Ｈ）１．７７−２．０７（ｍ、５Ｈ）３．３３−３．５９（ｍ、３Ｈ）３．５９−３．８０（ｍ、１Ｈ）４．２５（ｄｄ、Ｊ＝９．３５、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）５．３０（ｄ、Ｊ＝９．０９Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップＢ：（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルカルバミン酸塩（１．１８ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を、１時間、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を濃縮し、透明な油、ＴＦＡ塩として、単離した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、白色固体として、表題の化合物を得た（遊離塩基、０．６９ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．０８（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）１．０６（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、３Ｈ）１．７７−２．０４（ｍ、４Ｈ）２．１２−２．２６（ｍ、１Ｈ）３．２６−３．４５（ｍ、２Ｈ）３．４５−３．５８（ｍ、１Ｈ）３．６３（ｄｔ、Ｊ＝９．９８、６．５１Ｈｚ、１Ｈ）４．０１（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２０：（Ｒ）−４−（３−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（３−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート
Figure 2012529437
ＤＣＥ（２ｍＬ）中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３９ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−３−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−１−オン（８４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＤＣＥ（２ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液に続いて、酢酸（１滴）を添加した。反応物を０℃で撹拌し、３０分間、次いで、室温で、３時間、撹拌した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、黄色油として、表題の化合物を得た（１２８ｍｇ、８５％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３４Ｎ４Ｏ５、４５９；実測値：４５９．６。
ステップＢ：（Ｒ）−４−（（３−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（３−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（１３４ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ）を添加した。水性ＮａＯＨ（１２Ｎ、２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、４８時間、溶液を５３℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−９０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た。
ステップＣ：（Ｒ）−４−（３−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
実施例１９のステップＣと同様に、（Ｒ）−４−（（３−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（３５．５ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の混合物中で結晶化させ、得られた生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、１−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（２８ｍｇ、ステップＢ開始材料から２９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９２（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）１．０４（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、３Ｈ）１．７８−１．９４（ｍ、３Ｈ）１．９４−２．０２（ｍ、１Ｈ）２．０２（ｓ、１Ｈ）２．４５−２．６５（ｍ、１Ｈ）３．３８−３．５６（ｍ、２Ｈ）３．６１−３．７９（ｍ、２Ｈ）５．０４−５．１５（ｍ、１Ｈ）５．４５（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、１Ｈ）７．３０（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．９１（ｓ、１Ｈ）８．３５（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２、３２７；実測値：３２７．６。
調製Ｆ：（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−１−オン
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−イルカルバミン酸塩
Figure 2012529437
ＤＣＭ（３０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−４−メチルペンタン酸（１．０ｇ、４．３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９７ｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、およびピロリジン（０．７６ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（１．２ｍＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５時間、室温で撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、淡黄色油として、表題の化合物を得た（１．１７ｇ、９５％）。
ステップＢ：（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−１−オン
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−イルカルバミン酸塩を、１時間、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を濃縮し、透明な油、ＴＦＡ塩として、単離した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、白色固体として、表題の化合物を得た（遊離塩基、０．７１ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９６（ｔ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）１．４２−１．６０（ｍ、１Ｈ）１．７５−２．０４（ｍ、６Ｈ）３．２６−３．４４（ｍ、２Ｈ）３．４５−３．５６（ｍ、１Ｈ）３．６１（ｄｔ、Ｊ＝９．８５、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、４．２９Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２１：（Ｒ）−４−（４−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
ステップＡ：（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（４−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート
Figure 2012529437
ＤＣＥ（２ｍＬ）中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１３９ｍｇ、０．６５７ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−４−メチル−１−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−１−オン（９１ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＤＣＥ（２ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（１００ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）の溶液に続いて、酢酸（１滴）を添加した。反応物を、０℃で、３０分間、次いで、室温で、３時間、撹拌した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、黄色油として、表題の化合物を得た（１６０ｍｇ、９３％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ５、４７３；実測値：４７３．７。
ステップＢ：（Ｒ）−４−（（４−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、窒素下、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（４−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３３９ｍｍｏｌ）を添加した。水性ＮａＯＨ（１２Ｎ、２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、溶液を４８時間、５３℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−９０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た。
ステップＣ：（Ｒ）−４−（４−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
実施例１９のステップＣと同様に、（Ｒ）−４−（（４−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（３５．５ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ）の混合物中で結晶化させ、得られた生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、１−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（５３ｍｇ、ステップＢ開始材料から４６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９６（ｔ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、６Ｈ）１．４２−１．６０（ｍ、１Ｈ）１．７５−２．０４（ｍ、６Ｈ）３．２６−３．４４（ｍ、２Ｈ）３．４５−３．５６（ｍ、１Ｈ）３．６１（ｄｔ、Ｊ＝９．８５、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．１５（ｄｄ、Ｊ＝８．８４、４．２９Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、３４１；実測値：３４１．６。
調製Ｇ：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−３−メチルブタンアミド
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（シクロペンチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸塩
Figure 2012529437
ＤＣＭ（２０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルブタン酸（０．５ｇ、２．３０１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．０５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、およびシクロペンタンアミン（０．４５５ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．６４２ｍＬ、４．６０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５時間、室温で撹拌し、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、表題の化合物を得た（０．６１ｇ、９４％）。
ステップＢ：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−３−メチルブタンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（シクロペンチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸塩を、１時間、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）中で撹拌した。反応混合物を濃縮し、透明な油、ＴＦＡ塩として、単離した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、白色固体として、表題の化合物を得た（遊離塩基、０．３７ｇ、９２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．９６−１．０８（ｍ、６Ｈ）１．３５−１．５１（ｍ、１Ｈ）１．５１−１．７４（ｍ、４Ｈ）１．９０（ｔｄ、Ｊ＝１２．８２、６．１９Ｈｚ、３Ｈ）２．０８−２．２３（ｍ、１Ｈ）３．８２（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）４．０２−４．２１（ｍ、１Ｈ）７．３２−７．５３（ｍ、０Ｈ）７．４０（ｄ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２２：（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−（シクロペンチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート
Figure 2012529437
ＤＣＥ（２ｍＬ）中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−３−メチルブタンアミド（６８．１ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＤＣＥ（２ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（７５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の溶液に続いて、酢酸（１滴）を添加した。反応混合物を、０℃で、３０分間、次いで、室温で、３時間、撹拌した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、黄色油として、表題の化合物を得た（１０５ｍｇ、９０％）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ５、４７３；実測値：４７３．７。
ステップＢ：（Ｒ）−４−（（１−（シクロペンチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、窒素下、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−（シクロペンチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（１０５ｍｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）を添加した。水性ＮａＯＨ（１２Ｎ、２ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）を添加し、溶液を４８時間、５３℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−９０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た。
ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
実施例１９のステップＣと同様に、（Ｒ）−４−（（１−（シクロペンチルアミノ）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（２７．０ｍｇ、０．２６７ｍｍｏｌ）の混合物中で結晶化させ、得られた生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、１−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（２３ｍｇ、ステップＢ開始材料から３０％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９９−１．０４（ｍ、３Ｈ）１．０４−１．０８（ｍ、３Ｈ）１．２８−１．３８（ｍ、１Ｈ）１．４２−１．６７（ｍ、４Ｈ）１．７２（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）１．７７−２．００（ｍ、２Ｈ）２．７９−２．９０（ｍ、１Ｈ）４．０２−４．２１（ｍ、２Ｈ）５．１２（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．７８（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．９３−８．０８（ｍ、１Ｈ）８．６３（ｄ、Ｊ＝５．３０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、３４１；実測値：３４１．４。
調製Ｈ：（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−３−メチルペンタンアミド
Figure 2012529437
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｒ）−１−（シクロペンチルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバミン酸塩
Figure 2012529437
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（２Ｒ，３Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−メチルペンタン酸（０．５ｇ、２．１６２ｍｍｏｌ、ＨＡＴＵ（０．９８６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンアミン（０．４２７ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．６０３ｍＬ、４．３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５時間、室温で撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、表題の化合物を得た（０．５６ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８２−０．８９（ｍ、３Ｈ）０．９２（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、３Ｈ）１．３２−１．４１（ｍ、６Ｈ）１．４４（ｓ、９Ｈ）１．５５−１．７７（ｍ、３Ｈ）１．８４−２．０４（ｍ、２Ｈ）２．９９（ｄ、Ｊ＝４．２９Ｈｚ、１Ｈ）３．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．７２、５．４３Ｈｚ、１Ｈ）４．２１（ｄｔ、Ｊ＝１３．８９、６．９５Ｈｚ、１Ｈ）５．０２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．９３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
ステップＢ：（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−３−メチルペンタンアミド
ｔｅｒｔ−ブチル（２Ｒ，３Ｒ）−１−（シクロペンチルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルカルバミン酸塩および５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を、１時間、撹拌した。反応混合物を濃縮し、透明な油、ＴＦＡ塩として、単離した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、白色固体として、表題の化合物を得た（遊離塩基、０．３４ｇ、９０％）。ＴＬＣ（ニンヒドリン染色によって視覚化）による純粋生成物。
実施例２３：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ペンタンアミド
Figure 2012529437
ステップＡ：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（シクロペンチルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート
Figure 2012529437
ＤＣＥ（２ｍＬ）中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）および（２Ｒ，３Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−３−メチルペンタンアミド（４８．９ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間、室温で撹拌した。本混合物に、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（７５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、１時間、室温で撹拌し、続いて、濃縮し、未精製中間体として、表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ５、４８７；実測値：４８７．７。
ステップＢ：４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（シクロペンチルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
未精製１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（シクロペンチルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレートに、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（１２Ｎ、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、１６時間、５３℃で撹拌し、次いで、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−９０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ３、３７３；実測値：３７３．７。
ステップＣ：（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ペンタンアミド
実施例１９のステップＣと同様に、４−（（（２Ｒ，３Ｒ）−１−（シクロペンチルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（３７．４ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の混合物中で結晶化させ、得られた生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（３２ｍｇ、ステップＡ開始材料から３７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．６１−０．７２（ｍ、２Ｈ）０．９０−１．０６（ｍ、５Ｈ）１．３７−１．６６（ｍ、７Ｈ）１．６６−１．７７（ｍ、２Ｈ）１．７７−１．９９（ｍ、４Ｈ）３．９８−４．２２（ｍ、１Ｈ）４．８５−４．９７（ｍ、２Ｈ）５．２１（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ２、３５５；実測値：３５５．５。
実施例２４：（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ペンタンアミド
Figure 2012529437
ステップＡ：（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）−３−メチルペンタン酸
Figure 2012529437
１０ｍＬ丸底フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ，３Ｓ）−２−アミノ−３−メチルペンタン酸（４３．１ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。混合物を、３０分間、室温で撹拌し、その後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、２時間、室温で撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（３滴）で急冷した。混合物を濃縮し、表題の化合物を得、さらに精製することなく、次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ６、４２０；実測値：４２０．６。
ステップＢ：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロペンチルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート
Figure 2012529437
（２Ｒ，３Ｓ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）−３−メチルペンタン酸に、ＴＨＦ（２ｍＬ）に続いて、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、シクロペンタンアミン（７０．０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（８３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、３６時間、４３℃で撹拌し、表題の化合物を得、さらに精製することなく、次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ５、４８７；実測値：４８７．７。
ステップＣ：４−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロペンチルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
未精製１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロペンチルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレートを濃縮し、およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に再溶解させた。水性ＮａＯＨ（１２Ｎ、２ｍＬ）を添加し、反応混合物を、１６時間、５３℃で撹拌した。生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ３、３７３；実測値：３７３．７。
ステップＤ：（２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ペンタンアミド
実施例１９のステップＣと同様に、４−（（（２Ｒ，３Ｓ）−１−（シクロペンチルアミノ）−３−メチル−１−オキソペンタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（８３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の混合物中で結晶化させ、得られた生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（６ｍｇ、ステップＡ開始材料から１０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８９（ｄ、Ｊ＝６．３５Ｈｚ、３Ｈ）０．９５−１．０６（ｍ、３Ｈ）１．１５−１．２６（ｍ、１Ｈ）１．３５−１．４５（ｍ、１Ｈ）１．４５−１．６３（ｍ、４Ｈ）１．７０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１．８１−２．０２（ｍ、２Ｈ）２．１０−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．２８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．３４（ｓ、１Ｈ）４．０２−４．１６（ｍ、１Ｈ）５．０４−５．１８（ｍ、１Ｈ）５．４０−５．５６（ｍ、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ２、３５５；実測値：３５５．５。
実施例２５：（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）アセトアミド
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）−２−シクロプロピル酢酸
Figure 2012529437
１０ｍＬ丸底フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロプロピル酢酸（３７．８ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、３０分間、室温で撹拌し、その後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、２時間、室温で撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（３滴）で急冷した。混合物を濃縮し、表題の化合物を得、さらに精製することなく、次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２０Ｈ２５Ｎ３Ｏ６、４０４；実測値：４０４．３。
ステップＢ：（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（２−（シクロペンチルアミノ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート
Figure 2012529437
（Ｒ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）−２−シクロプロピル酢酸に、ＴＨＦ（２ｍＬ）に続いて、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、シクロペンタンアミン（７０．０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（８３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、３６時間、４３℃で撹拌し、表題の化合物を得、さらに精製することなく、次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２５Ｈ３４Ｎ４Ｏ５、４７１；実測値：４７１．５。
ステップＣ：（Ｒ）−４−（（２−（シクロペンチルアミノ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
未精製（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（２−（シクロペンチルアミノ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレートを濃縮し、およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に再溶解させた。水性ＮａＯＨ（１２Ｎ、２ｍＬ）を添加し、反応混合物を、１６時間、５３℃で撹拌した。生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ３、３５７；実測値：３５７．５。
ステップＤ：（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）アセトアミド
実施例１９のステップＣと同様に、（Ｒ）−４−（（２−（シクロペンチルアミノ）−１−シクロプロピル−２−オキソエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（８３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の混合物中で結晶化させ、得られた生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（４．４ｍｇ、ステップＡ開始材料から８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．３８（ｄ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、１Ｈ）０．７３（ｔ、Ｊ＝４．９０Ｈｚ、１Ｈ）０．８２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１．４５−１．５７（ｍ、２Ｈ）１．６０（ｓ、２Ｈ）１．７３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）１．８３−１．９８（ｍ、２Ｈ）３．０９−３．２２（ｍ、１Ｈ）３．６８−３．７７（ｍ、１Ｈ）４．１３（ｄ、Ｊ＝５．８６Ｈｚ、１Ｈ）５．４８−５．５８（ｍ、２Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）８．３５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２２Ｎ４Ｏ２、３３９；実測値：３３９．５。
実施例２６：（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−３，３−ジメチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸
Figure 2012529437
１０ｍＬ丸底フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−３，３−ジメチルブタン酸（４３．１ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、３０分間、室温で撹拌し、その後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、２時間、室温で撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（３滴）で急冷した。混合物を濃縮し、表題の化合物を得、さらに精製することなく、次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２１Ｈ２９Ｎ３Ｏ６、４２０；実測値：４２０．３。
ステップＢ：（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−（シクロペンチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート
Figure 2012529437
（Ｒ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）−３，３−ジメチルブタン酸に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、シクロペンタンアミン（７０．０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（８３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、３６時間、４３℃で撹拌し、表題の化合物を得、さらに精製することなく、次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２６Ｈ３８Ｎ４Ｏ５、４８７；実測値：４８７．６。
ステップＣ：（Ｒ）−４−（（１−（シクロペンチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
未精製（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−（シクロペンチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレートを濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に再溶解させた。水性ＮａＯＨ（１２Ｎ、２ｍＬ）を添加し、反応混合物を、１６時間、５３℃で撹拌した。生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２０Ｈ２８Ｎ４Ｏ３、３７３；実測値：３７３．６。
ステップＤ：（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−３，３−ジメチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
実施例１９のステップＣと同様に、（Ｒ）−４−（（１−（シクロペンチルアミノ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（８３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の混合物中で結晶化させ、得られた生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（９．２ｍｇ、ステップＡ開始材料から１５．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１６（ｓ、９Ｈ）１．３６−１．６５（ｍ、４Ｈ）１．６５−１．７７（ｍ、２Ｈ）１．７８−２．０５（ｍ、２Ｈ）４．１１（ｔ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）５．３０−５．５１（ｍ、２Ｈ）５．５１−５．６９（ｍ、１Ｈ）７．１３−７．３１（ｍ、１Ｈ）７．２５（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｓ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ２、３５５；実測値：３５５．６。
実施例２７：（Ｒ）−Ｎ，２−ジシクロペンチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）アセトアミド
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）−２−シクロペンチル酢酸
Figure 2012529437
１０ｍＬ丸底フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−２−アミノ−２−シクロペンチル酢酸（４７．１ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、３０分間、室温で撹拌し、その後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、２時間、室温で撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（３滴）で急冷した。混合物を濃縮し、表題の化合物を得、さらに精製することなく、次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２２Ｈ２９Ｎ３Ｏ６、４３２；実測値：４３２．４。
ステップＢ：（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−シクロペンチル−２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート
Figure 2012529437
（Ｒ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）−２−シクロペンチル酢酸に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、シクロペンタンアミン（７０．０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（８３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、３６時間、４３℃で撹拌し、表題の化合物を得、さらに精製することなく、次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２７Ｈ３８Ｎ４Ｏ５、４９９；実測値：４９９．６。
ステップＣ：（Ｒ）−４−（（１−シクロペンチル−２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
未精製（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−シクロペンチル−２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレートを濃縮し、およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に再溶解させた。水性ＮａＯＨ（１２Ｎ、２ｍＬ）を添加し、反応混合物を、１６時間、５３℃で撹拌した。生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ３、３８４；実測値：３８４．６。
ステップＤ：（Ｒ）−Ｎ，２−ジシクロペンチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）アセトアミド
実施例１９のステップＣと同様に、（Ｒ）−４−（（１−シクロペンチル−２−（シクロペンチルアミノ）−２−オキソエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（８３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の混合物中で結晶化させ、得られた生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（１１ｍｇ、ステップＡ開始材料から１８．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２２−１．３４（ｍ、１Ｈ）１．３４−１．４５（ｍ、２Ｈ）１．５４−１．７８（ｍ、１０Ｈ）１．７８−２．００（ｍ、３Ｈ）２．６５−２．８４（ｍ、１Ｈ）４．００−４．１５（ｍ、１Ｈ）５．０８（ｄ、Ｊ＝１１．３７Ｈｚ、１Ｈ）５．２１（ｓ、１Ｈ）５．４７（ｓ、１Ｈ）７．１２−７．３６（ｍ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２１Ｈ２６Ｎ４Ｏ２、３６７；実測値：３６７．６。
実施例２８：（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−４，４，４−トリフルオロ−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸
Figure 2012529437
１０ｍＬ丸底フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４，４，４−トリフルオロブタン酸（５１．６ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、３０分間、撹拌し、その後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、２時間、室温で撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（３滴）で急冷した。混合物を濃縮し、表題の化合物を得、さらに精製することなく、次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２２Ｆ３Ｎ３Ｏ６、４４６；実測値：４４６．５。
ステップＢ：（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−（シクロペンチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート
Figure 2012529437
（Ｒ）−２−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロブタン酸に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、シクロペンタンアミン（７０．０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（８３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、３６時間、４３℃で撹拌し、表題の化合物を得、さらに精製することなく、次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２４Ｈ３１Ｆ３Ｎ４Ｏ５、５１３；実測値：５１３．６。
ステップＣ：（Ｒ）−４−（（１−（シクロペンチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
未精製（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−（シクロペンチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレートを濃縮し、およびＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に再溶解させた。水性ＮａＯＨ（１２Ｎ、２ｍＬ）を添加し、反応混合物を、１６時間、５３℃で撹拌した。生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ３、３９９；実測値：３９９．６。
ステップＤ：（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−４，４，４−トリフルオロ−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
実施例１９のステップＣと同様に、（Ｒ）−４−（（１−（シクロペンチルアミノ）−４，４，４−トリフルオロ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（８３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の混合物中で結晶化させ、得られた生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（４．５ｍｇ、ステップＡ開始材料から７．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３２−１．６２（ｍ、４Ｈ）１．６２−１．７８（ｍ、２Ｈ）１．８２−２．０５（ｍ、２Ｈ）２．８７−３．０７（ｍ、１Ｈ）３．０７−３．２１（ｍ、１Ｈ）４．１０−４．２４（ｍ、１Ｈ）５．１３（ｄ、Ｊ＝１９．２０Ｈｚ、１Ｈ）５．２６（ｄ、Ｊ＝１８．９５Ｈｚ、１Ｈ）５．４１（ｄｄ、Ｊ＝８．０８、５．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．９０（ｓ、１Ｈ）８．３６（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２、３８１；実測値：３８１．５。
調製Ｉ：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（シクロペンチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸塩
Figure 2012529437
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチルブタン酸（０．５ｇ、２．１４４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．９７８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）およびシクロペンタンアミン（０．４２３ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．５９８ｍＬ、４．２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５時間、室温で撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、シリカカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）によって精製し、表題の化合物を得た（０．６ｇ、９３％）。
ステップＢ：（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル１−（シクロペンチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルカルバミン酸塩および５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を、１時間、撹拌した。得られた生成物を濃縮し、透明な油、ＴＦＡ塩として、単離した。フラッシュカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、白色固体として、表題の化合物を得た（遊離塩基、０．３７ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｓ、３Ｈ）１．２３（ｓ、３Ｈ）１．４０（ｓ、２Ｈ）１．４４−１．６９（ｍ、４Ｈ）１．７３−２．０１（ｍ、２Ｈ）３．４８（ｓ、１Ｈ）３．８９−４．１６（ｍ、１Ｈ）５．３３（ｓ、１Ｈ）７．８７−７．８９（ｍ、２Ｈ）８．３３（ｄ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、１Ｈ）。
実施例２９：（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−（シクロペンチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート
Figure 2012529437
ＤＣＥ（２ｍＬ）中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−Ｎ−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−３−メチルブタンアミド（４９．４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間、室温で撹拌した。１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（７５ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１時間、室温で撹拌した。反応後、混合物を濃縮し、表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２５Ｈ３６Ｎ４Ｏ６、４８９；実測値：４８９．３。
ステップＢ：（Ｒ）−４−（（１−（シクロペンチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−（シクロペンチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレートに、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）および水性ＮａＯＨ（１２Ｎ、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、１６時間、５３℃で撹拌し、得られた生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−９０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２６Ｎ４Ｏ４、３７５；実測値：３７４．５。
ステップＣ：（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
実施例１９のステップＣと同様に、（Ｒ）−４−（（１−（シクロペンチルアミノ）−３−ヒドロキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１１２ｍｇ、０．２９６ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（３７．４ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ）の混合物中で結晶化させ、得られた生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（６．５ｍｇ、ステップＡ開始材料から７．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２０（ｓ、３Ｈ）１．３７−１．４１（ｍ、３Ｈ）１．４１−１．７９（ｍ、５Ｈ）１．８５−２．００（ｍ、３Ｈ）４．１９（ｓ、１Ｈ）５．１４−５．２６（ｍ、１Ｈ）５．３５（ｓ、１Ｈ）５．６４−５．７７（ｍ、１Ｈ）７．２２（ｄ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）８．３１（ｄ、Ｊ＝５．３７Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ３、３５７；実測値：３５７．５。
調製Ｊ：（Ｒ）−２−アミノ−３−シアノ−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−１−（シクロペンチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩
Figure 2012529437
ＤＣＭ（１０ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−シアノプロピオン酸（０．５ｇ、２．３３４ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（０．９８６ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）、およびシクロペンタンアミン（０．４６１ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）の混合物に、Ｅｔ３Ｎ（０．６５１ｍＬ、４．６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、５時間、室温で撹拌し、次いで、飽和水性ＮａＨＣＯ３および塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、表題の化合物を得た（０．６１ｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．５０（ｓ、９Ｈ）１．５７−１．７３（ｍ、４Ｈ）１．７９−１．８７（ｍ、３Ｈ）１．８９−２．０２（ｍ、１Ｈ）２．０５−２．１９（ｍ、３Ｈ）２．７６−２．９５（ｍ、１Ｈ）３．８７（ｔ、Ｊ＝７．０７Ｈｚ、１Ｈ）。
ステップＢ：（Ｒ）−２−アミノ−３−シアノ−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−１−（シクロペンチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルカルバミン酸塩および５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ（１０ｍＬ）の混合物を、１時間、撹拌した。反応後、混合物を濃縮し、透明な油として、表題の化合物を得た（ＴＦＡ塩、０．２６５ｇ、４１％）。生成物は、ＴＬＣによって精製した（ニンヒドリン染色によって視覚化）。
調製Ｋ：５−クロロ−４−ホルミル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
ステップＡ：５−クロロ−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒド
Figure 2012529437
ＥｔＯＨ（１００ｍＬ）中、５−クロロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒド（５．０ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（８．４３ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（４．９８ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、および水性ＮａＯＨ（１Ｎ、３５ｍＬ、３５ｍｍｏｌ）を添加した。４時間、室温で撹拌後、反応混合物を、水（２００ｍＬ）で希釈した。橙色沈殿物を、濾過によって回収し、真空下、乾燥させた。ＤＭＦ（６０ｍＬ）および水素化ナトリウム（６０％、１．３３ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）中に溶解した固体を、徐々に添加した。濃赤色溶液を、３０分間、室温で撹拌した。塩化トシル（５．８１ｇ、３０．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を、２時間、室温で撹拌した。混合物を、ＥｔＯＡｃで希釈し、反応物を水で急冷した。有機物を分離し、水性ＮａＨＳＯ３（０．１Ｎ）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（３：１：１ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、黄色固体として、表題の化合物を得た（８．９６ｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１５（ｓ、３Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、１１．８１（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１５Ｈ１０ＣｌＩＮ２Ｏ３Ｓ、４６１、４６３；実測値：４６１、４６３。
ステップＢ：５−クロロ−４−ホルミル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
塩化リチウム（１．０５ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）およびギ酸リチウム一水和物（１．７３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）を、窒素下、乾燥密閉可能管内において、化合させた。ＤＭＦ（２０ｍＬ）、５−クロロ−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒド（３．８ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、無水酢酸（１．５６ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（１８５ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（２．８７ｍＬ）を添加し、反応管を密閉し、３時間、５２℃で加熱した。反応混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０％）中に取り込み、濾過し、不溶性黒色炭素材料を除去した。黄色溶液を真空で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％）中に溶解させ、水性ＨＣｌ（０．１Ｎ）で洗浄した。水性層をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％、２ｘ）で抽出した。有機物を化合させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、淡褐色固体として、表題の化合物を得た（２．３４ｇ、７５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ３．１５（ｓ、３Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．８１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、９．１７（ｓ、１Ｈ）、９．３８（ｓ、１Ｈ）、１１．８１（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１６Ｈ１１ＣｌＮ２Ｏ５Ｓ、３７９、３８１；実測値：３７９、３８１。
実施例３０：（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−シアノ−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−５−クロロ−４−（（３−シアノ−１−（シクロペンチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
ＤＣＭ（１ｍＬ）中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２６．５ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−２−アミノ−３−シアノ−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド（２２．７０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ）の混合物を、１０分間、室温で撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。ＤＣＭ（１ｍＬ）中、５−クロロ−４−ホルミル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（３０ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、２０分間、０℃で撹拌し、次いで、濃縮し表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２６Ｈ２８ＣｌＮ５Ｏ５Ｓ、５４４；実測値：５４４．２。
ステップＢ：（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソ−１−トシルピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−シアノ−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド
Figure 2012529437
（Ｒ）−５−クロロ−４−（（３−シアノ−１−（シクロペンチルアミノ）−１−オキソプロパン−２−イルアミノ）メチル）−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸、ＴＨＦ（５ｍＬ）、ＨＡＴＵ（２８．６ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（１９．０１ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ）の混合物を、２時間、室温で撹拌した。生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−９０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２５Ｈ２４ＣｌＮ５Ｏ４Ｓ、５２６；実測値：５２６．２。
ステップＣ：（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−シアノ−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド
ＭｅＯＨ（２ｍＬ）中、（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソ−１−トシルピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−シアノ−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミドの溶液に、水性ＮａＯＨ（１Ｎ、０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、２０分間、撹拌し、生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（０．５ｍｇ、ステップＡ開始材料から２．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．３７−１．７２（ｍ、４Ｈ）１．８３−１．９５（ｍ、４Ｈ）３．２２−３．２６（ｍ、２Ｈ）３．６９−３．７６（ｍ、１Ｈ）５．１１（ｓ、１Ｈ）５．１４−５．１７（ｍ、１Ｈ）５．１８（ｓ、１Ｈ）７．８８（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２、３７２；実測値：３７２．４。
実施例３１：Ｎ−シクロペンチル−１−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）シクロペンタンカルボキサミド
Figure 2012529437
ステップＡ：１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸
Figure 2012529437
１０ｍＬ丸底フラスコに、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０４ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）および１−アミノシクロペンタンカルボン酸（４２．４ｍｇ、０．３２９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、３０分間、室温で撹拌し、その後、ＤＣＭ（２ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（５０ｍｇ、０．１６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、２時間、室温で撹拌し、次いで、ＭｅＯＨ（３滴）で急冷した。混合物を濃縮し、表題の化合物を得、さらに精製することなく、次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２１Ｈ２７Ｎ３Ｏ６、４１８；実測値：４１８．３。
ステップＢ：１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−（シクロペンチルカルバモイル）シクロペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート
Figure 2012529437
１−（（１−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）シクロペンタンカルボン酸に、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、シクロペンタンアミン（７０．０ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（８３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、３６時間、４３℃で撹拌し、表題の化合物を得、さらに精製することなく、次のステップで使用した。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２６Ｈ３６Ｎ４Ｏ５、４８５；実測値：４８５．４。
ステップＣ：４−（（１−（シクロペンチルカルバモイル）シクロペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
未精製１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−（シクロペンチルカルバモイル）シクロペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレートを濃縮し、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に再溶解させた。水性ＮａＯＨ（１２Ｎ、２ｍＬ）を添加し、反応混合物を、１６時間、５３℃で撹拌した。生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２０Ｈ２６Ｎ４Ｏ３、３７１；実測値：３７１．６。
ステップＤ：Ｎ−シクロペンチル−１−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）シクロペンタンカルボキサミド
実施例１９のステップＣと同様に、４−（（１−（シクロペンチルカルバモイル）シクロペンチルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（９４ｍｇ、０．２４６ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（８３ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ）の混合物中で結晶化させ、生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（２．７ｍｇ、ステップＡ開始材料から４．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．４５（ｄ、Ｊ＝７．３２Ｈｚ、１Ｈ）１．５２（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）１．６１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１．７９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）１．８２−１．９１（ｍ、１Ｈ）１．９６−２．０２（ｍ、１Ｈ）２．０６−２．２３（ｍ、４Ｈ）２．５０（ｄ、Ｊ＝１３．１８Ｈｚ、１Ｈ）２．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．２１−３．２９（ｍ、２Ｈ）３．３８−３．４２（ｍ、１Ｈ）４．０３−４．１７（ｍ、１Ｈ）５．２９（ｓ、１Ｈ）７．２０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）７．７５（ｓ、１Ｈ）８．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２０Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、３５３；実測値：３５３．５。
調製Ｌ：（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−クロロ−３−ホルミル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）−３−ブタン酸メチル
Figure 2012529437
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（５１７ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）およびＤ−バリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステル、ＨＣｌ塩（５１２ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中において、化合させた。反応混合物を、２０分間、室温で撹拌し、０℃まで冷却した。５−クロロ−４−ホルミル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（６６０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を、１時間、０℃で撹拌した。溶液を真空で濃縮し、黄色発泡体として、表題の化合物を得、さらに精製することなく、次のステップで使用した。
ステップＢ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロ−３−オキソ−１−トシルピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−ブタン酸メチル
Figure 2012529437
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（（５−クロロ−３−ホルミル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）−３−ブタン酸メチルを、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に再溶解させた。ＨＡＴＵ（９９４ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２９１μＬ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間、５０℃で撹拌した。付加的ＨＡＴＵ（４９７ｍｇ、１．３０ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（８５μＬ、１．３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、さらに２時間、５０℃で撹拌した。反応混合物を、続いて、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１：２：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＤＣＭ）による精製によって、黄色固体として、表題の化合物を得た（６６０ｍｇ、ステップＡ開始材料から７３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．３６（ｓ、９Ｈ）、２．２９−２．３６（ｍ、１Ｈ）、２．３４（ｓ、３Ｈ）、４．７７−５．０４（ｍ、３Ｈ）、７．４４（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０６（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．２８（ｓ、１Ｈ）、８．４７（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２５Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ、５１８、５２０；実測値：５１８、５２０。
ステップＣ：（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−クロロ−３−オキソ−１−トシルピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−ブタン酸メチル（６５０ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）、および水性ＮａＯＨ（１Ｎ、２ｍＬ）の混合物を、４０分間、室温で撹拌した。混合物を、続いて、ＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、黄色油（４２５ｍｇ）を得、５０％ＴＦＡ／ＤＣＭ中に溶解させた。溶液を、１時間、室温で撹拌し、濃縮し、真空下、乾燥させ、黄色固体として、表題の化合物を得た（３６０ｍｇ、９３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１１（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３６−２．４７（ｍ、１Ｈ）、４．８０−５．０８（ｍ、３Ｈ）、７．７６（ｓ、１Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１４Ｈ１４ＣｌＮ３Ｏ３、３０８、３１０；実測値：３０８、３１０。
実施例３２：（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ−（シアノメチル）−３−メチルブタンアミド
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、２−アミノアセトニトリル（３．６４ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４．８３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、１時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（３．８ｍｇ、３３．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８５−０．９７（ｍ、３Ｈ）１．０２（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）１．０７（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、２Ｈ）２．５３（ｄｔ、Ｊ＝１１．１８、６．５４Ｈｚ、１Ｈ）３．５２−３．８６（ｍ、２Ｈ）４．８９−５．０４（ｍ、１Ｈ）５．０７（ｄ、Ｊ＝１１．３７Ｈｚ、１Ｈ）５．５１（ｄ、Ｊ＝１０．８６Ｈｚ、１Ｈ）７．８０−７．８９（ｍ、１Ｈ）８．１３−８．３４（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１６Ｈ１６ＣｌＮ５Ｏ２、３４６；実測値：３４６．４。
実施例３３：１−（（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−３−カルボニトリル
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ピロリジン−３−カルボニトリル（３．１２ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４．８３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、１時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（１．３ｍｇ、１０．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９２（ｓ、３Ｈ）１．００−１．１２（ｍ、３Ｈ）２．２７−２．３５（ｍ、１Ｈ）２．５６（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）３．４０（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、１Ｈ）３．５１−３．６８（ｍ、１Ｈ）３．７４（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、１Ｈ）３．７９−３．９４（ｍ、１Ｈ）３．９６−４．０３（ｍ、１Ｈ）４．８８−５．００（ｍ、２Ｈ）５．０３−５．２３（ｍ、１Ｈ）５．３９−５．４８（ｍ、１Ｈ）７．８７（ｄ、Ｊ＝１２．６３Ｈｚ、１Ｈ）８．２１−８．３０（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２、３８６；実測値：３８６．４。
実施例３４：（Ｒ）−１−（２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、ピペリジン−４−カルボニトリル（３．５８ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４．８３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、１時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（３．３ｍｇ、２５．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８４−０．９３（ｍ、３Ｈ）０．９６−１．０８（ｍ、３Ｈ）１．４２−１．６０（ｍ、１Ｈ）１．７２−１．８２（ｍ、２Ｈ）１．８２−２．００（ｍ、１Ｈ）２．４９−２．６６（ｍ、１Ｈ）２．９２−３．０７（ｍ、１Ｈ）３．４９−３．７３（ｍ、２Ｈ）３．７８−４．００（ｍ、１Ｈ）４．００−４．１１（ｍ、１Ｈ）４．９０（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）４．９２−５．０１（ｍ、１Ｈ）５．５３（ｄｄ、Ｊ＝１０．８６、３．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．８２−７．９２（ｍ、１Ｈ）８．１５−８．３０（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２０Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２、４００；実測値：４００．４。
実施例３５：（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−メチルブタンアミド
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、４−アミノベンゾニトリル（７．６８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１４．８３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、１時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（２ｍｇ、１５．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９０−１．０３（ｍ、３Ｈ）１．０７−１．１５（ｍ、３Ｈ）２．５９（ｄｔ、Ｊ＝１１．２４、６．６３Ｈｚ、１Ｈ）５．０１（ｄ、Ｊ＝１９．４５Ｈｚ、１Ｈ）５．２１（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、１Ｈ）５．４２（ｄ、Ｊ＝１９．４５Ｈｚ、１Ｈ）７．６４−７．６６（ｍ、１Ｈ）７．６６−７．６８（ｍ、１Ｈ）７．８０−７．８２（ｍ、１Ｈ）７．８２−７．８４（ｍ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２、４０８；実測値：４０８．４。
実施例３６：（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−メチルブタンアミド
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、３−アミノベンゾニトリル（７．６８ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１４．８３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、１時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（１．８ｍｇ、１３．５８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．００（ｄ、Ｊ＝６．６０Ｈｚ、３Ｈ）１．１２（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）２．６０（ｓ、１Ｈ）５．０２（ｄ、Ｊ＝１９．７１Ｈｚ、１Ｈ）５．２０（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、１Ｈ）５．４３（ｄ、Ｊ＝１９．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．４３（ｄｔ、Ｊ＝７．７７、１．４２Ｈｚ、１Ｈ）７．４８（ｔ、Ｊ＝７．９６Ｈｚ、１Ｈ）７．８１−７．８５（ｍ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）８．０８（ｔ、Ｊ＝１．６４Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２１Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２、４０８；実測値：４０８．４。
実施例３７：（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノブタン−２−イル）−３−メチルブタンアミド
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、（Ｓ）−３−アミノペンタンニトリル（３．１９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１４．８３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、１時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（３．１ｍｇ、２４．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）０．９７（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）１．０７（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）１．５１−１．６９（ｍ、２Ｈ）２．４４−２．５８（ｍ、２Ｈ）２．５８−２．７２（ｍ、１Ｈ）４．０７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．８６−４．９７（ｍ、１Ｈ）５．０８（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、１Ｈ）５．３１（ｄ、Ｊ＝１９．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）８．２３（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２、３８８；実測値：３８８．４。
実施例３８：（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−シアノブタン−２−イル）−３−メチルブタンアミド
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、（Ｒ）−３−アミノペンタンニトリル（３．１９ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１４．８３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、１時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（２．９ｍｇ、２３．０１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８２（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、３Ｈ）０．８９−０．９９（ｍ、３Ｈ）１．１１（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）１．４４−１．６８（ｍ、２Ｈ）２．４１−２．５６（ｍ、１Ｈ）２．６３（ｄｄ、Ｊ＝１６．９３、７．３３Ｈｚ、１Ｈ）２．７６（ｄｄ、Ｊ＝１６．９３、５．０５Ｈｚ、１Ｈ）３．９９（ｄ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、１Ｈ）４．９５（ｄ、Ｊ＝１９．９６Ｈｚ、１Ｈ）５．０５（ｄ、Ｊ＝１１．３７Ｈｚ、１Ｈ）５．３５（ｄ、Ｊ＝１９．７１Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｓ、１Ｈ）８．２０−８．２７（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２２ＣｌＮ５Ｏ２、３８８；実測値：３８８．４。
実施例３９：（Ｒ）−１−（２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、アゼチジン−３−カルボニトリル（２．７ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（４．９３ｍｇ、０．０４９ｍｍｏｌ）、およびＨＡＴＵ（１４．８３ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、１時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、５−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、半固体として、表題の化合物を得た（３．７ｍｇ、３０．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９４（ｔ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、３Ｈ）１．０７（ｄｄ、Ｊ＝１８．１９、６．３２Ｈｚ、３Ｈ）２．４４−２．５９（ｍ、１Ｈ）３．４７−３．７９（ｍ、１Ｈ）４．１５−４．４０（ｍ、２Ｈ）４．５７（ｄｔ、Ｊ＝９．７３、４．９９Ｈｚ、１Ｈ）４．６３−４．７８（ｍ、１Ｈ）４．８４（ｄ、Ｊ＝１９．７１Ｈｚ、１Ｈ）５．０６−５．３０（ｍ、２Ｈ）７．８２（ｄ、Ｊ＝１１．３７Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ１８ＣｌＮ５Ｏ２、３７２；実測値：３７２．４。
調製Ｍ：（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタン酸
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−４−（（１−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
１０ｍＬ丸底フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（８６ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ベンジル２−アミノ−３，３−ジブタン酸メチル（１３０ｍｇ、０．４０７ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２ｍＬ）を添加した。混合物を、１０分間、室温で撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。５−クロロ−４−ホルミル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（１３０ｍｇ、０．２７１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２０分間、０℃で撹拌し、表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２９Ｈ３０ＣｌＮ３Ｏ６Ｓ、５８４；実測値：５８４．０。
ステップＢ：（Ｒ）−ベンジル２−（６−クロロ−３−オキソ−１−トシルピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３，３−ジブタン酸メチル
Figure 2012529437
未精製（Ｒ）−４−（（１−（ベンジルオキシ）−３，３−ジメチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−５−クロロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、ＨＡＴＵ（１２４ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（８２ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ）中で加熱し、３時間、還流させた。反応混合物を、続いて、濃縮し、真空で乾燥させ、表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２９Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ５Ｓ、５６６；実測値：５６６．０。
ステップＣ：（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタン酸
未精製（Ｒ）−ベンジル２−（６−クロロ−３−オキソ−１−トシルピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３，３−ジブタン酸メチルを、ＭｅＯＨ／ＴＨＦ（５０％、５ｍＬ）中に溶解した。水性ＮａＯＨ（１Ｎ、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、１６時間、５０℃で撹拌した、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（３４ｍｇ、ステップＡ開始材料から３８．９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２２−１．３２（ｍ、９Ｈ）４．９２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．１８（ｄ、Ｊ＝１８．９５Ｈｚ、１Ｈ）５．３３（ｄ、Ｊ＝１８．９５Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｓ、１Ｈ）８．２９（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１５Ｈ１６ＣｌＮ３Ｏ３、３２２；実測値：３２２．５。
実施例４０：（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−３，３−ジメチルブタンアミド
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタン酸（５ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、３−アミノプロパンニトリル（１．０８９ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３．５７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（４．４７ｍｇ、０．０２３ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（１．８９８ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、４時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色油として、表題の化合物を得た（３．２ｍｇ、５５．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１９（ｓ、９Ｈ）２．６３−２．７２（ｍ、２Ｈ）３．３８−３．５３（ｍ、２Ｈ）４．８９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．２９（ｄ、Ｊ＝１９．０４Ｈｚ、１Ｈ）５．４１（ｄ、Ｊ＝１９．００Ｈｚ、２Ｈ）７．８５（ｓ、１Ｈ）８．２４（ｓ、１Ｈ）８．５５（ｄ、Ｊ＝４．８８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２、３７４；実測値：３７４．５。
実施例４１：（Ｒ）−１−（２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、窒素下、（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタン酸（２５ｍｇ、０．０７８ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（０．５ｍＬ）、アゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（１８．４５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ、および４−メチルモルホリン（１１．７９ｍｇ、０．１１７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、１時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、１５−４０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、黄色半固体として、表題の化合物を得た（４．１ｍｇ、１３．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７（ｓ、９Ｈ）３．５０−３．７８（ｍ、１Ｈ）４．１７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．２５−４．３７（ｍ、１Ｈ）４．４１−４．６９（ｍ、２Ｈ）５．１７−５．３０（ｍ、２Ｈ）５．４４（ｓ、１Ｈ）７．８７（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．２５（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２、３８６；実測値：３８６．４。
調製Ｎ：５−フルオロ−４−ホルミル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
ステップＡ：（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノール
Figure 2012529437
撹拌のために装備されたオーブンで乾燥させた２００ｍＬ丸底フラスコに、窒素下、メチル５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルボキシレート（２．４ｇ、１２．３６ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（１００ｍＬ）を添加し、無色溶液を０℃まで冷却した。水素化アルミニウムリチウム（２７．２ｍＬ、２７．２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、３時間、０℃で撹拌した。反応物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で急冷し、塩水（１００ｍＬ）を添加し、水相を、３回、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、黄色微粉として、濃縮した表題の化合物を得た（２．０１ｇ、９８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．９６（ｄ、Ｊ＝１．２６Ｈｚ、２Ｈ）６．７２（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、１Ｈ）７．４４（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、１Ｈ）８．０６（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ８Ｈ７ＦＮ２Ｏ、１６７；実測値：１６７．５。
ステップＢ：５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒド
Figure 2012529437
撹拌バーを具備した２５０ｍＬ丸底フラスコに、窒素下、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中において、（５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メタノール（２．０１ｇ、１２．１０ｍｍｏｌ）を添加した。二酸化マンガン（１０．５２ｇ、１２１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間、６０℃で撹拌した。有機物を、セリットのパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で漱洗し、濃縮した。得られた固体を、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で練和および濾過し、淡黄色固体として、表題の化合物を得た（１．３ｇ、６５．５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ４．５９（ｓ、１Ｈ）５．３４（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、１Ｈ）５．８６−６．０８（ｍ、１Ｈ）６．５８（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ８Ｈ５ＦＮ２Ｏ、１６５；実測値：１６５．５。
ステップＣ：５−フルオロ−３−イオド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒド
Figure 2012529437
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中、５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒド（２．４５ｇ、１４．９３ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（４．５５ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．６８ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）、および水性ＮａＯＨ（１Ｎ、１５ｍＬ）を添加した。反応混合物を、４時間、２５℃で撹拌し、水性ＮａＨＳＯ３（０．１Ｎ）で希釈した。橙色沈殿物を、濾過によって回収し、真空下、乾燥させ、黄色固体として、表題の化合物を得た（６．５４ｇ、８２％）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ８Ｈ４ＦＩＮ２Ｏ、２９１；実測値：２９１．５。
ステップＤ：５−フルオロ−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒド
Figure 2012529437
ＤＭＦ（１２ｍＬ）中、５−フルオロ−３−イオド−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒドの溶液に、ＮａＯＨ（０．７１６ｇ、１７．９１ｍｍｏｌ）を添加した。濃赤色溶液を、３０分間、撹拌し、その後、４−メチルベンゼン−１−スルホニルクロリド（３．１３ｇ、１６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、２時間、撹拌し、続いて、ＥｔＯＡｃで希釈し、水および塩水で洗浄した。抽出物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＤＣＭ、１００％）による精製によって、淡黄色固体として、表題の化合物を得た（３．６５ｇ、５５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３６（ｓ、３Ｈ）７．４５（ｍ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）８．０２（ｍ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）８．４２（ｓ、１Ｈ）８．５９（ｄ、Ｊ＝２．５３Ｈｚ、１Ｈ）１１．１３（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１５Ｈ１０ＦＩＮ２Ｏ３Ｓ、４４５；実測値：４４５．１。
ステップＥ：５−フルオロ−４−ホルミル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
塩化リチウム（０．４７２ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）およびギ酸リチウム（０．５７９ｇ、１１．１４ｍｍｏｌ）を、密閉可能乾燥管内で化合させた。ＤＭＦ（１０ｍＬ）、５−フルオロ−３−イオド−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒド（１．６５０ｇ、３．７１ｍｍｏｌ）、無水酢酸（０．７０２ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）、およびジアセトキシパラジウム（０．０８３ｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）を添加した。Ｎ−エチル−Ｎ−イソプロピルプロパン−２−アミン（１．２９４ｍＬ、７．４３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を密閉し、３時間、５６℃で加熱した。反応混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０％）中に取り込ませ、濾過した。黄色溶液を濃縮し、残留物をＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％）中に溶解し、水性ＨＣｌ（０．１Ｎ）で洗浄した。水相を、３回以上、抽出した。有機物を化合させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、橙色油に濃縮し、エーテル（３００ｍＬ）中で練和した。沈殿物を濾過し、真空で乾燥させ、淡黄色固体として、表題の化合物を得た（１．１５ｇ、７７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３７（ｓ、３Ｈ）７．４７（ｄ、Ｊ＝８．０８Ｈｚ、２Ｈ）８．１０（ｄ、Ｊ＝８．１０Ｈｚ、２Ｈ）８．５４−８．６５（ｍ、２Ｈ）１０．６０（ｓ、１Ｈ）１３．４５（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１５Ｈ１０ＦＩＮ２Ｏ３Ｓ、３６３；実測値：３６３．４。
調製Ｏ：（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−４−（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１．１４３ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノ−３−ブタン酸メチル塩酸塩（１．１３１ｇ、５．３９ｍｍｏｌ）、およびＤＣＭ（２０ｍＬ）の混合物を、１０分間、室温で撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却した。５−フルオロ−４−ホルミル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．２９９ｇ、３．６０ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を０℃で、２０分間、撹拌し、表題の化合物を得た。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２５Ｈ３０ＦＮ３Ｏ６Ｓ、５２０；実測値：５２０．２。
ステップＢ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フルオロ−３−オキソ−１−トシルピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−ブタン酸メチル
Figure 2012529437
未精製（Ｒ）−４−（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−３−メチル−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−５−フルオロ−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸を、３時間、還流下、ＨＡＴＵ（２．６０ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．０９１ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）中で加熱した。反応物は、ＬＣ−ＭＳによって不完全であった。ＨＡＴＵ（１．３７ｇ、ｍｍｏｌ、３．７９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（１．０９１ｇ、１０．７９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１６時間、還流下、撹拌した。反応後、混合物を水性ＮａＨＣＯ３（飽和）で洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機物を、塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、茶色油まで濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０−２０％）による精製によって、白色発泡体として、表題の化合物を得た。（０．９３３ｇ、５１．７％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８０（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）１．０２（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）１．３９（ｓ、９Ｈ）２．３１−２．３９（ｍ、４Ｈ）４．７７（ｄ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、１Ｈ）５．０２（ｄ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、２Ｈ）７．４６（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、２Ｈ）８．０８（ｄ、Ｊ＝８．３４Ｈｚ、２Ｈ）８．２９（ｓ、１Ｈ）８．４４（ｄ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２５Ｈ２８ＦＮ３Ｏ５Ｓ、５０２；実測値：５０２．３。
ステップＣ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−ブタン酸メチル
Figure 2012529437
ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中、（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フルオロ−３−オキソ−１−トシルピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−ブタン酸メチル（９３３ｍｇ、１．８６０ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、水性ＮａＯＨ（１Ｎ、２ｍＬ）を添加した。反応混合物を、４０分間、２５℃で撹拌した。反応物を、ＤＣＭと塩水との間で分画した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−５％）による精製によって、黄色油として、表題の化合物を得た（０．３９ｇ、６０．４％）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ２２ＦＮ３Ｏ３、３４８；実測値：３４８．５。
ステップＤ：（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−ブタン酸メチルを、１時間、ＤＣＭ／ＴＦＡ（５０％、１０ｍＬ）中で撹拌し、濃縮し、真空で乾燥し、ベージュ色固体として、表題の化合物を得た（０．３２ｇ、５９．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８４（ｄ、Ｊ＝６．３０Ｈｚ、３Ｈ）１．０４（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、３Ｈ）２．３９（ｄｔ、Ｊ＝１０．６１、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．８３（ｄ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、１Ｈ）５．０４（ｄ、Ｊ＝９．６０Ｈｚ、２Ｈ）７．９８（ｓ、１Ｈ）８．２６（ｓ、１Ｈ）１２．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１４Ｈ１４ＦＮ３Ｏ３、２９２；実測値：２９２．５。
実施例４２：（Ｒ）−１−（２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（６０ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、アゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（０．３０９、３６．６ｍｇ）、ＨＯＢｔ（４７．３ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（５９．２ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（３７．７ｍｇ、０．３０９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、４時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、ＴＦＡ塩として、表題の化合物を得た。残留物を、シリカカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−１０％）を使用して、さらに精製し、白色固体として、表題の化合物を得た（遊離塩基、２５．２ｍｇ、３４．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７８（ｄｄ、Ｊ＝６．５７、３．７９Ｈｚ、３Ｈ）０．９５（ｄｄ、Ｊ＝１３．０１、６．４４Ｈｚ、３Ｈ）１．０９（ｔ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）３．５３−３．８６（ｍ、１Ｈ）３．９４−４．１０（ｍ、１Ｈ）４．１０−４．２９（ｍ、２Ｈ）４．２９−４．４８（ｍ、１Ｈ）４．８７（ｄｄ、Ｊ＝１８．８２、８．２１Ｈｚ、１Ｈ）４．９６−５．１４（ｍ、２Ｈ）７．９９（ｄｄ、Ｊ＝５．４３、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｔ、Ｊ＝２．７８Ｈｚ、１Ｈ）１２．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２、３５６；実測値：３５６．５。
実施例４３：（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、３−（メチルアミノ）プロパンニトリル（０．０７７、６．５ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１．８３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４．８１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（９．４４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、４時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０−５０％）を介して精製した。留分を、回収および凍結乾燥し、黄色油として、表題の化合物を得た（６．１ｍｇ、３３．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．７９−０．９３（ｍ、３Ｈ）０．９７−１．０６（ｍ、３Ｈ）２．４９−２．６７（ｍ、１Ｈ）２．７１−２．８０（ｍ、２Ｈ）３．００（ｓ、１Ｈ）３．２４（ｓ、２Ｈ）３．５７−４．０２（ｍ、２Ｈ）４．９９（ｓ、１Ｈ）５．０８−５．２２（ｍ、１Ｈ）５．５２−５．６３（ｍ、１Ｈ）７．８０−７．９６（ｍ、１Ｈ）８．１６（ｄ、Ｊ＝３．０３Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２、３５８；実測値：３５８．４。
実施例４４：（２Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ブタンアミド
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、テトラヒドロフラン−３−アミン（０．０７７、６．７ｍｇ）、ＨＯＢｔ（１１．８３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４．８１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（９．４４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、４時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０−５０％）を介して精製した。留分を、回収および凍結乾燥し、白色固体として、表題の化合物を得た（７．３ｍｇ、３９．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）１．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．５７、２．７８Ｈｚ、３Ｈ）１．７４−１．９５（ｍ、１Ｈ）２．２１（ｄ、Ｊ＝７．８３Ｈｚ、１Ｈ）２．４２−２．５４（ｍ、１Ｈ）３．５０−３．６７（ｍ、１Ｈ）３．６９−３．９７（ｍ、３Ｈ）４．３７（ｔｄ、Ｊ＝３．８５、１．８９Ｈｚ、１Ｈ）４．９６−５．１２（ｍ、２Ｈ）５．３６−５．５２（ｍ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３、３６１；実測値：３６１．４。
実施例４５：（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチル−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ブタンアミド
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イルアミン（１０．４ｍｇ、０．０７７）、ＨＯＢｔ（１１．８３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４．８１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（９．４４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、４時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０−５０％）を介して精製した。留分を、回収および凍結乾燥し、白色固体として、表題の化合物を得た（５．１ｍｇ、２４．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９３（ｄｄ、Ｊ＝６．５７、１．２６Ｈｚ、３Ｈ）１．０５（ｄｄ、Ｊ＝６．３２、３．７９Ｈｚ、３Ｈ）２．０６−２．２８（ｍ、１Ｈ）２．４０−２．５９（ｍ、２Ｈ）２．９８（ｔｄ、Ｊ＝１２．５７、７．４５Ｈｚ、１Ｈ）３．０４−３．１８（ｍ、１Ｈ）３．２１−３．２９（ｍ、１Ｈ）３．３５−３．５３（ｍ、１Ｈ）４．５１−４．６６（ｍ、１Ｈ）４．９５−５．１２（ｍ、２Ｈ）５．４０（ｄｄ、Ｊ＝１９．２０、１３．３９Ｈｚ、１Ｈ）７．８３−７．８９（ｍ、１Ｈ）８．１７（ｄｄ、Ｊ＝３．２８、１．５２Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４Ｓ、４０９；実測値：４０９．３。
実施例４６：（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ブタンアミド
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、窒素下、（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、２−（メチルスルホニル）エタンアミン塩酸塩（８．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１．８３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４．８１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（９．４４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、４時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０−５０％）を介して精製した。留分を、回収および凍結乾燥し、白色固体として、表題の化合物を得た（８ｍｇ、３９．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９１（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、３Ｈ）１．０５（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、３Ｈ）２．５０（ｄｑ、Ｊ＝１７．９４、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）２．９２（ｓ、３Ｈ）３．２２−３．２８（ｍ、１Ｈ）３．３３−３．３８（ｍ、１Ｈ）３．６１（ｄｔ、Ｊ＝１４．４０、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）３．７３（ｄｔ、Ｊ＝１４．４０、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）４．９４−５．１３（ｍ、２Ｈ）５．１９−５．４０（ｍ、１Ｈ）７．８５（ｓ、１Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１７Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４Ｓ、３９８；実測値：３９８．３。
調製Ｐ：（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−６−チオピラン−４−イル）−アミン塩酸塩
Figure 2012529437
撹拌のために装備された１００ｍＬ丸底フラスコに、窒素下、炭素（１１１ｍｇ、１．０４５ｍｍｏｌ）上で、ベンジル−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−６−チオピラン−４−イル）−アミン（５００ｍｇ、２．０８９ｍｍｏｌ）およびパラジウムを添加した。メタノール（１５ｍＬ）および水性ＨＣｌ（４Ｎ、０．１７２ｍＬ、２．０８９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、４８時間、６０℃で撹拌した。反応混合物を、セリットを通して濾過し、濃縮し、橙色固体として、表題の化合物を得た（２４１ｍｇ、６２．１％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．８８−２．１２（ｍ、２Ｈ）２．２６（ｄ、Ｊ＝１１．８７Ｈｚ、２Ｈ）３．０８−３．２２（ｍ、２Ｈ）３．２３−３．２９（ｍ、２Ｈ）３．３９（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）８．３４（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
実施例４７：（Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−６−チオピラン）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチル−Ｎ−４−イル）ブタンアミド
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、窒素下、（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−６−チオピラン−４−イル）−アミン塩酸塩（１０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１．８３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４．８１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（９．４４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、４時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０−５０％）を介して精製した。留分を、回収および凍結乾燥し、黄色油として、表題の化合物を得た（６．４ｍｇ、２９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、３Ｈ）１．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．３５、２．９３Ｈｚ、３Ｈ）１．６１−１．８０（ｍ、１Ｈ）１．８９−２．０１（ｍ、１Ｈ）２．０６−２．３０（ｍ、４Ｈ）２．３６−２．５４（ｍ、２Ｈ）３．３２−３．３８（ｍ、１Ｈ）４．１９−４．３８（ｍ、１Ｈ）４．９３−５．１１（ｍ、２Ｈ）５．４５（ｄｄ、Ｊ＝１８．７９、５．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４Ｓ、４２３；実測値：４２３．３。
実施例４８：４−｛（１Ｒ）−１−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝−６−フルオロ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、チオモルホリン１，１−ジオキシド塩酸塩（８．８４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１．８３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４．８１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（９．４４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、４時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０−５０％）を介して精製した。留分を、回収および凍結乾燥し、白色固体として、表題の化合物を得た（９．８ｍｇ、４６．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９２（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、３Ｈ）１．０２（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、３Ｈ）２．６０（ｄｔ、Ｊ＝１０．６１、６．５７Ｈｚ、１Ｈ）２．９０−３．０３（ｍ、１Ｈ）３．０３−３．２５（ｍ、３Ｈ）３．８６−４．０１（ｍ、１Ｈ）４．１３（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．７８、８．５９、２．４０Ｈｚ、１Ｈ）４．２１−４．４１（ｍ、２Ｈ）４．９２−５．０６（ｍ、１Ｈ）５．０６−５．１８（ｍ、１Ｈ）５．５７（ｄ、Ｊ＝１０．６１Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）８．１８（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ４Ｓ、４０９；実測値：４０９．３。
実施例４９：（Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタンアミド
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、Ｏ−（シクロプロピルメチル）ヒドロキシルアミン塩酸塩（６．４ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１．８３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４．８１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（９．４４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、４時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０−５０％）を介して精製した。留分を、回収および凍結乾燥し、白色固体として、表題の化合物を得た（５ｍｇ、２３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．１６−０．２４（ｍ、２Ｈ）０．３９−０．５５（ｍ、２Ｈ）０．９３（ｄ、Ｊ＝６．５７Ｈｚ、３Ｈ）１．０５（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、３Ｈ）１．０６−１．１５（ｍ、１Ｈ）２．５３（ｄｔ、Ｊ＝１１．２４、６．５１Ｈｚ、１Ｈ）３．５５−３．７３（ｍ、２Ｈ）４．９４（ｄ、Ｊ＝１１．３７Ｈｚ、１Ｈ）５．０７（ｄ、Ｊ＝１９．２０Ｈｚ、１Ｈ）５．４６（ｄ、Ｊ＝１８．４４Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ２１ＦＮ４Ｏ３、３６１；実測値：３６１．４。
調製Ｑ：３，３−ジフルオロシクロペンタンアミン
Figure 2012529437
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロシクロペンチルカルバミン酸塩
Figure 2012529437
Ｄｅｏｘｏｆｌｕｏｒ（商標）（０．６５８ｍＬ、５．０２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１２ｍＬ）中、０℃で、ｔｅｒｔ−ブチル３−オキソシクロペンチルカルバミン酸塩（０．５ｇ、２．５０９ｍｍｏｌ）の溶液に滴下した。完全添加後、反応混合物を、室温まで加温させ、１８時間、撹拌した。反応混合物を、氷冷水性ＮａＨＣＯ３（飽和）中に、徐々に注入した。水性層を、３回、ＤＣＭで抽出した。化合された有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮し、真空で乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−５％）による精製によって、黄色油として、表題の化合物を得た（０．５２ｇ、９４％）。
ステップＢ：３，３−ジフルオロシクロペンタンアミン
ｔｅｒｔ−ブチル３，３−ジフルオロシクロペンチルカルバミン酸塩およびＤＣＭ／ＴＦＡ（５０％、７ｍＬ）の混合物を、３０分間、２５℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で乾燥し、橙色半固体、ＴＦＡ塩として、表題の化合物を得た（０．５１ｇ、９９％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６９−１．８８（ｍ、１Ｈ）２．００−２．２２（ｍ、３Ｈ）２．２２−２．３８（ｍ、１Ｈ）２．５６（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、１Ｈ）３．７１（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）８．２０（ｂｒ．ｓ．、３Ｈ）。
実施例５０：（２Ｒ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタンアミド
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、窒素下、（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、３，３−ジフルオロシクロペンタンアミン（１１．２ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１．８３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４．８１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（９．４４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、４時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０−５０％）を介して精製した。留分を、回収および凍結乾燥し、茶色油として、表題の化合物を得た（８ｍｇ、３９．４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９３（ｄ、Ｊ＝６．８３Ｈｚ、３Ｈ）１．０４（ｄｄ、Ｊ＝６．３５、２．９３Ｈｚ、３Ｈ）１．６２−１．８０（ｍ、１Ｈ）１．８７−２．０２（ｍ、１Ｈ）２．１４−２．２８（ｍ、２Ｈ）２．３５−２．５８（ｍ、２Ｈ）３．３５（ｓ、１Ｈ）４．２２−４．３５（ｍ、１Ｈ）４．９４−５．１０（ｍ、２Ｈ）５．４５（ｄｄ、Ｊ＝１８．７９、５．１３Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）８．１７（ｄ、Ｊ＝２．９３Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２１Ｆ３Ｎ４Ｏ２、３９５；実測値：３９５．４。
調製Ｒ：３−（フルオロメチル）アゼチジン−３−カルボニトリル、ＴＦＡ塩
Figure 2012529437
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2012529437
撹拌のために装備されたオーブンで乾燥させた２５ｍＬ丸底フラスコに、窒素下、ジイソプロピルアミン（０．６５９ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（５ｍＬ）を添加し、無色溶液を０℃まで冷却した。本溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．９２ｍＬ、４．６６ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、３０分間、０℃で撹拌した。溶液を、−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノアゼチジン−１−カルボキシレート（０．５ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を、３０分間、−７８℃で撹拌した。ブロモフルオロメタン（０．４０３ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下添加した。反応混合物を、３０分間、撹拌し、次いで、２５℃まで加温させ、１６時間、撹拌した。反応混合物を、水性ＮＨ４Ｃｌ（５ｍＬ）で、０℃に急冷し、ＤＣＭで抽出した（３ｘ）。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−５％）による精製によって、黄色油として、表題の化合物を得た（０．５２ｇ、９４％）。
ステップＢ：３−（フルオロメチル）アゼチジン−３−カルボニトリル、ＴＦＡ塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−（フルオロメチル）アゼチジン−１−カルボキシレートおよびＤＣＭ／ＴＦＡ（５０％、５ｍＬ）の混合物を、３０分間、２５℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、高真空下、乾燥させ、橙色半固体として、表題の化合物を得た（１４５ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、２５％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４７（ｄｄ、Ｊ＝５．０５、２．０２Ｈｚ、９Ｈ）４．０３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）４．２９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）４．６２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）４．７３（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。
実施例５１：（Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、窒素下、（Ｒ）−３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸（８０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、３−（フルオロメチル）アゼチジン−３−カルボニトリル（９３ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６７．２ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８４ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５３．６ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、４時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０−５０％）を介して精製した。留分を、回収および凍結乾燥し、白色固体として、表題の化合物を得た（３４．５ｍｇ、２５．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７８（ｄｄ、Ｊ＝６．５７、３．７９Ｈｚ、３Ｈ）０．９７（ｄｄ、Ｊ＝１２．８８、６．３２Ｈｚ、３Ｈ）２．３０−２．４１（ｍ、１Ｈ）３．９９（ｄｄ、Ｊ＝９．９８、４．４２Ｈｚ、１Ｈ）４．２２（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、２Ｈ）４．３６（ｓ、１Ｈ）４．６２−４．７１（ｍ、１Ｈ）４．７６−４．８８（ｍ、２Ｈ）４．８７−５．０３（ｍ、１Ｈ）５．０２−５．０９（ｍ、１Ｈ）７．０９（ｔ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．８８（ｄｄ、Ｊ＝５．５６、２．２７Ｈｚ、１Ｈ）８．２７（ｔ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）１２．２５（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２、３７０；実測値：３７０．５。
調製Ｓ：３−シアノ−３−メチルアゼチジン、ＴＦＡ塩
Figure 2012529437
ステップＡ：ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート
Figure 2012529437
撹拌のために装備されたオーブンで乾燥させた２５ｍＬ丸底フラスコに、窒素下、ジイソプロピルアミン（１．３１８ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（１０ｍＬ）を添加し、無色溶液を０℃まで冷却した。ヘキサン（１．６Ｎ、５．８３ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ）中、ｎ−ＢｕＬｉを滴下し、溶液を、３０分間、０℃で撹拌した。溶液を、−７８℃まで冷却し、ＴＨＦ（３ｍＬ）中、ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノアゼチジン−１−カルボキシレート（１ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、溶液を、３０分間、−７８℃で撹拌した。ヨードメタン（０．４４５ｍＬ、７．１３ｍｍｏｌ）を、−７８℃で滴下した。反応混合物を、３０分間、撹拌し、次いで、２５℃まで徐々に加温させ、１６時間、撹拌した。反応混合物を、水性アンモニウムクロリド（５ｍＬ）で、０℃に急冷し、ＤＣＭ（３回）で抽出した。抽出物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。シリカカラムクロマトグラフィ（ＭｅＯＨ／ＤＣＭ、０−５％）による精製によって、黄色油として、表題の化合物を得た（０．３５ｇ、３２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．４５（ｓ、９Ｈ）１．６７（ｓ、３Ｈ）３．８０（ｄ、Ｊ＝８．３０Ｈｚ、２Ｈ）４．２９（ｄ、Ｊ＝８．７９Ｈｚ、２Ｈ）。
ステップＢ：３−シアノ−３−メチルアゼチジン、ＴＦＡ塩
ｔｅｒｔ−ブチル３−シアノ−３−メチルアゼチジン−１−カルボキシレート（０．３４５ｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ／ＴＦＡ（５０％、７ｍＬ）の混合物を、３０分間、２５℃で撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で乾燥し、橙色半固体として、表題の化合物を得た（０．２２ｇ、１．１３９ｍｍｏｌ、６４．８％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．６５（ｓ、３Ｈ）３．９２（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、２Ｈ）４．３４（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、２Ｈ）９．２３（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）。
実施例５２：（Ｒ）−１−（２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボニトリル
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、３−シアノ−３−メチルアゼチジン（１５ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１１．８３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（１４．８１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）、およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（９．４４ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、４時間、２５℃で撹拌した。反応混合物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、２０−５０％）を介して精製した。留分を、回収および凍結乾燥し、白色固体として、表題の化合物を得た（９ｍｇ、４７．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７９（ｄｄ、Ｊ＝６．６９、２．９１Ｈｚ、３Ｈ）０．９６（ｄｄ、Ｊ＝９．０９、６．５７Ｈｚ、３Ｈ）１．４１−１．７３（ｍ、３Ｈ）２．２６−２．４４（ｍ、１Ｈ）３．８５（ｄｄ、Ｊ＝１５．６６、９．８５Ｈｚ、１Ｈ）４．０６（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、２Ｈ）４．６１（ｓ、１Ｈ）４．８８（ｄｄ、Ｊ＝１９．２０、６．８２Ｈｚ、１Ｈ）５．０３（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、１Ｈ）５．０７−５．１８（ｍ、１Ｈ）７．９９（ｔ、Ｊ＝３．１６Ｈｚ、１Ｈ）８．２５（ｔ、Ｊ＝２．６５Ｈｚ、１Ｈ）１２．４０（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２０ＦＮ５Ｏ２、３７０；実測値：３７０．５。
実施例５３：（Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸（８０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＭＦ（０．５ｍＬ）、３−シアノ−３−メチルアゼチジン（８５ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６７．２ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（８４ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ−ジメチルピリジン−４−アミン（５３．６ｍｇ、０．４３９ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、４時間、２５℃で撹拌した。留分を、回収および凍結乾燥し、白色固体として、表題の化合物を得た（３１．５ｍｇ、３０．６％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７８（ｄｄ、Ｊ＝６．８２、３．２８Ｈｚ、３Ｈ）０．９６（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、６．３２Ｈｚ、３Ｈ）１．４４−１．６８（ｍ、３Ｈ）２．２６−２．４４（ｍ、１Ｈ）３．８４（ｄｄ、Ｊ＝９．４７、５．１８Ｈｚ、１Ｈ）３．９９−４．１４（ｍ、１Ｈ）４．２１（ｄｄ、Ｊ＝９．４７、５．６８Ｈｚ、１Ｈ）４．３４−４．６５（ｍ、１Ｈ）４．８５（ｄｄ、Ｊ＝１９．４５、５．５６Ｈｚ、１Ｈ）４．９６−５．１１（ｍ、２Ｈ）７．０８（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｄ、Ｊ＝４．０４Ｈｚ、１Ｈ）８．２６（ｄｄ、Ｊ＝４．８０、３．２８Ｈｚ、１Ｈ）１２．２２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ２、３５２；実測値：３５２．５。
調製Ｔ：２，２，２−トリフルオロ酢酸（１：１）との（Ｒ）−２−（（３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）ブタン酸化合物
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート
Figure 2012529437
１００ｍＬ丸底フラスコに、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（９．８６ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル２−アミノブタン酸塩酸塩（５．５９ｍｍｏｌ）に続いて、ＤＣＥ（２０ｍＬ）を添加した。反応混合物を、３０分間、室温で撹拌し、０℃まで冷却した。ＤＣＥ（２０ｍＬ）中、１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−ホルミル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（３．２９ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。反応混合物を、０℃で、３０分間、室温、３時間、撹拌した。シリカカラムクロマトグラフィ（ＥｔＯＡｃ／ＤＣＭ、０−１０％）による精製によって、黄色油として、表題の化合物を得た（１．４ｇ、９５％）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２３Ｈ３３Ｎ３Ｏ６、４４８；実測値：４４８．６。
ステップＢ：２，２，２−トリフルオロ酢酸（１：１）との（Ｒ）−２−（（３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）ブタン酸化合物
撹拌のために装備された１００ｍＬ丸底フラスコに、（Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル４−（（１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−１−オキソブタン−２−イルアミノ）メチル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−１，３−ジカルボキシレート（１．４５ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１０ｍＬ）を添加した。ＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加し、反応混合物を、３０分間、室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、真空で乾燥し、黄色油として、表題の化合物を得た（１．３ｇ、９９％）（ＴＦＡ塩）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１４Ｈ１７Ｎ３Ｏ４、２９２；実測値：２９２．６。
実施例５４から７４
実施例５４から７４における化合物を、以下の一般的手順Ａに従って、生成した。
Figure 2012529437
撹拌のために装備された８ｍＬシンチレーションバイアルに、（Ｒ）−２−（（３−（メトキシカルボニル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−イル）メチルアミノ）ブタン酸（４３．４ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（６８．０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）を添加した。ＴＨＦ（２ｍＬ）、４−メチルモルホリン（０．０４９ｍＬ、０．４４７ｍｍｏｌ）、および適切なアミン、ＮＨＲ１Ｒ２（０．４４７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を、４時間、室温で撹拌し、次いで、濃縮し、未精製中間体Ａを得、続いて、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中に再溶解させた。水性ＮａＯＨ（１２Ｎ、２ｍＬ）を添加し、反応混合物を、１６時間、５３℃で撹拌した。本残留物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、１−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、中間体Ｂを得、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＨＡＴＵ（６８．０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、および４−メチルモルホリン（０．０４９ｍＬ、０．４４７ｍｍｏｌ）の混合物中において、４から１６時間、室温で結晶化させた。生成物を、調製質量トリガＬＣ−ＭＳ（ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏ、１−５０％）を介して精製した。留分を回収し、濃縮し、真空で乾燥させ、表題の化合物を得た。
実施例５４：（Ｒ）−４−（１−モルホリノ−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
表題の化合物を、アミン、ＮＨＲ１Ｒ２として、モルホリンを使用し、一般的手順Ａに従って調製した（２．１ｍｇ、３ステップに対して４．２％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９６（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、３Ｈ）１．９９−２．１３（ｍ、２Ｈ）３．４３−３．５１（ｍ、１Ｈ）３．５３−３．６２（ｍ、２Ｈ）３．６２−３．７３（ｍ、４Ｈ）５．０６（ｄ、Ｊ＝１０．８６Ｈｚ、２Ｈ）５．６６−５．７８（ｍ、１Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．８６（ｓ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３、３２９；実測値：３２９．６。
実施例５５：（Ｒ）−４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
表題の化合物を、アミン、ＮＨＲ１Ｒ２として、１−メチルピペラジンを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（３．２ｍｇ、３ステップに対してに対して６．３％）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ−０．５２（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）０．４２−０．６０（ｍ、２Ｈ）１．３３（ｓ、３Ｈ）１．４３（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、３Ｈ）１．５８−１．７４（ｍ、１Ｈ）１．８４−１．９３（ｍ、３Ｈ）１．９３−２．０５（ｍ、２Ｈ）４．２８（ｓ、１Ｈ）５．６４（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）６．３４（ｓ、１Ｈ）６．８１（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ５Ｏ２、３４２；実測値：３４２．６。
実施例５６：４−（（２Ｒ）−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
表題の化合物を、アミン、ＮＨＲ１Ｒ２として、１−ピロリジン−３−オールを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（１６ｍｇ、３２．７％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９０−１．０８（ｍ、３Ｈ）１．８２−２．１２（ｍ、４Ｈ）２．９１（ｓ、１Ｈ）３．４１−３．６７（ｍ、２Ｈ）３．７４（ｔ、Ｊ＝１１．６０Ｈｚ、２Ｈ）４．２８−４．５０（ｍ、１Ｈ）４．８５−４．９８（ｍ、２Ｈ）７．１３（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｔ、Ｊ＝３．４１Ｈｚ、１Ｈ）８．２８（ｄ、Ｊ＝５．８１Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ３、３２９；実測値：３２９．６。
実施例５７：（Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 2012529437
表題の化合物を、ＮＨＲ１Ｒ２として、シクロペンタンアミンを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（６．３ｍｇ、１３％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９８（ｑ、Ｊ＝７．５０Ｈｚ、３Ｈ）１．３８−１．５２（ｍ、２Ｈ）１．５２−１．６３（ｍ、２Ｈ）１．６３−１．７９（ｍ、２Ｈ）１．８０−２．０１（ｍ、２Ｈ）２．１２−２．１７（ｍ、２Ｈ）３．９９−４．１９（ｍ、１Ｈ）５．２３（ｄｄ、Ｊ＝９．３５、６．８２Ｈｚ、１Ｈ）５．２７−５．３７（ｍ、１Ｈ）５．４８（ｓ、２Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．８５（ｓ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ２、３２７；実測値：３２７．６。
実施例５８：４−（（２Ｒ）−１−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
表題の化合物を、アミン、ＮＨＲ１Ｒ２として、３−（４−フルオロフェニル）ピロリジンを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（１４ｍｇ、２３．１％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８９−１．０６（ｍ、３Ｈ）１．８０（ｓ、２Ｈ）２．１９−２．３９（ｍ、２Ｈ）３．３３−３．５５（ｍ、２Ｈ）３．５６−３．６５（ｍ、１Ｈ）３．６８−３．８３（ｍ、１Ｈ）３．８４−３．９６（ｍ、１Ｈ）３．９８−４．２４（ｍ、１Ｈ）５．０３−５．３５（ｍ、２Ｈ）６．６８−６．８３（ｍ、１Ｈ）６．８６−６．９９（ｍ、１Ｈ）６．９９−７．０９（ｍ、２Ｈ）７．１０−７．３７（ｍ、１Ｈ）７．７８−７．９５（ｍ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２３Ｈ２３ＦＮ４Ｏ２、４０７；実測値：４０７．６。
実施例５９：４−（（２Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
表題の化合物を、ＮＨＲ１Ｒ２として、Ｎ，Ｎ−ジメチルピロリジン−３−アミンを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（２０ｍｇ、３７．８％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８７−１．０５（ｍ、３Ｈ）１．８８−２．１２（ｍ、２Ｈ）２．１２−２．２６（ｍ、１Ｈ）２．４３（ｄ、Ｊ＝８．８４Ｈｚ、１Ｈ）２．６４−２．８５（ｍ、３Ｈ）２．８５−３．０２（ｍ、４Ｈ）３．４３−３．６８（ｍ、１Ｈ）３．６８−３．９０（ｍ、１Ｈ）３．９０−４．０３（ｍ、１Ｈ）４．０３−４．２６（ｍ、０Ｈ）４．９９−５．１９（ｍ、２Ｈ）５．５１−５．７１（ｍ、１Ｈ）７．０８−７．２５（ｍ、１Ｈ）７．７９−７．９２（ｍ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ２、３５６；実測値：３５６．６。
実施例６０：４−（（２Ｒ）−１−（３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
表題の化合物を、アミン、ＮＨＲ１Ｒ２として、３−（メトキシメチル）ピロリジンを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（１２ｍｇ、２２．６％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９８（ｔｄ、Ｊ＝７．３９、１．８９Ｈｚ、３Ｈ）１．６２−１．８０（ｍ、１Ｈ）１．８５−２．１２（ｍ、５Ｈ）２．３５−２．６０（ｍ、１Ｈ）３．３２−３．３５（ｍ、３Ｈ）３．３７−３．５１（ｍ、２Ｈ）３．５２−３．７０（ｍ、１Ｈ）３．７０−３．８５（ｍ、１Ｈ）５．０６−５．２９（ｍ、２Ｈ）５．５３−５．６９（ｍ、１Ｈ）７．１９−７．３５（ｍ、１Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ３、３５７；実測値：３５７．６。
実施例６１：４−（（２Ｒ）−１−（３−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
表題の化合物を、アミン、ＮＨＲ１Ｒ２として、３−メチルピペリジンを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（１０．８ｍｇ、２１．３％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．７１（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、１Ｈ）０．８３−１．０４（ｍ、７Ｈ）１．１４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）１．６８（ｄ、Ｊ＝１０．３６Ｈｚ、２Ｈ）１．８１−２．０７（ｍ、２Ｈ）２．５４−２．７７（ｍ、１Ｈ）２．９５−３．１０（ｍ、１Ｈ）４．０１（ｄ、Ｊ＝１４．６５Ｈｚ、１Ｈ）４．２０−４．５１（ｍ、１Ｈ）４．８９−５．０４（ｍ、１Ｈ）５．０４−５．１８（ｍ、１Ｈ）５．７１−５．８７（ｍ、１Ｈ）７．１９−７．２６（ｍ、１Ｈ）７．８９（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）８．３３（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、３４１；実測値：３４１．６。
実施例６２：（Ｒ）−４−（１−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
表題の化合物を、アミン、ＮＨＲ１Ｒ２として、２−（ピペリジン−４−イル）プロパン−２−オールを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（１０ｍｇ、１７．５％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８０（ｓ、３Ｈ）０．８５（ｓ、３Ｈ）０．９２−１．００（ｍ、３Ｈ）１．４３−１．５６（ｍ、１Ｈ）１．６０（ｄ、Ｊ＝１３．８９Ｈｚ、１Ｈ）１．７７（ｄ、Ｊ＝１２．８８Ｈｚ、１Ｈ）１．８３−１．９５（ｍ、２Ｈ）１．９５−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．４８−２．６６（ｍ、１Ｈ）２．８６−３．０７（ｍ、１Ｈ）４．１６（ｄ、Ｊ＝１５．６６Ｈｚ、１Ｈ）４．６４（ｄ、Ｊ＝１４．１５Ｈｚ、１Ｈ）４．８７−５．０３（ｍ、１Ｈ）５．０３−５．１９（ｍ、１Ｈ）５．７５（ｔ、Ｊ＝７．５８Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．８１−７．９４（ｍ、１Ｈ）８．２３−８．３７（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２１Ｈ２８Ｎ４Ｏ３、３８５；実測値：３８５．６。
実施例６３：（Ｒ）−４−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
表題の化合物を、アミン、ＮＨＲ１Ｒ２として、１−（メチルスルホニル）ピペラジンを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（７．３ｍｇ、１２．１％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９７（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、３Ｈ）１．８５−２．０６（ｍ、２Ｈ）２．７５（ｓ、３Ｈ）３．０６（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．０９−３．１９（ｍ、１Ｈ）３．２６（ｄｄ、Ｊ＝３．１６、１．６４Ｈｚ、２Ｈ）３．６８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．７４（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）３．７９（ｂｒ．ｓ．、２Ｈ）４．９６−５．１４（ｍ、２Ｈ）５．７６（ｄｄ、Ｊ＝８．３４、６．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．２３（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）８．３２（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ２３Ｎ５Ｏ４Ｓ、４０６；実測値：４０６．６。
実施例６４：（Ｒ）−４−（１−オキソ−１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
表題の化合物を、アミン、ＮＨＲ１Ｒ２として、１−（ピリジン−２−イル）ピペラジンを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（５．２％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８８−１．０４（ｍ、３Ｈ）１．９３−２．０９（ｍ、２Ｈ）３．５４−３．６３（ｍ、１Ｈ）３．６９（ｄ、Ｊ＝１１．１２Ｈｚ、１Ｈ）３．７２−３．８７（ｍ、３Ｈ）３．８７−３．９５（ｍ、２Ｈ）３．９８（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）５．０５（ｑ、Ｊ＝１９．２８Ｈｚ、２Ｈ）５．８０（ｄｄ、Ｊ＝８．３４、６．８２Ｈｚ、１Ｈ）６．９９（ｔ、Ｊ＝６．６９Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．３３（ｄ、Ｊ＝９．３５Ｈｚ、１Ｈ）７．８４（ｓ、１Ｈ）７．９２（ｄｄ、Ｊ＝６．３２、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）８．０１（ｄｄｄ、Ｊ＝９．２２、７．２０、１．７７Ｈｚ、１Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝５．３０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２２Ｈ２４Ｎ６Ｏ２、４０５；実測値：４０５．６。
実施例６５：（Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 2012529437
表題の化合物を、ＮＨＲ１Ｒ２として、シクロプロパンアミンを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（１．７ｍｇ、２．２％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．４４−０．５３（ｍ、２Ｈ）０．９６（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）２．６６−２．７３（ｍ、４Ｈ）３．７１−３．８１（ｍ、１Ｈ）５．０５−５．２９（ｍ、１Ｈ）５．４４−５．５２（ｍ、２Ｈ）７．５２（ｄｄ、Ｊ＝８．４６、４．４２Ｈｚ、１Ｈ）８．４３（ｄｄ、Ｊ＝８．３４、１．２６Ｈｚ、１Ｈ）８．７３（ｄ、Ｊ＝３．５４Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１６Ｈ１８Ｎ４Ｏ２、２９９；実測値：２９９．６。
実施例６６：（Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 2012529437
表題の化合物を、ＮＨＲ１Ｒ２として、シクロプロピルメタンアミンを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（９ｍｇ、１１．２％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．１３−０．２２（ｍ、２Ｈ）０．４０−０．４８（ｍ、２Ｈ）０．９０−１．０６（ｍ、４Ｈ）１．８６−２．０１（ｍ、１Ｈ）２．０５−２．１６（ｍ、１Ｈ）３．０６（ｄ、Ｊ＝６．８２Ｈｚ、２Ｈ）５．０４−５．１３（ｍ、１Ｈ）５．１３−５．２２（ｍ、１Ｈ）５．２８（ｄｄ、Ｊ＝９．４７、６．６９Ｈｚ、１Ｈ）７．１４（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．８１（ｓ、１Ｈ）８．２９（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１７Ｈ２０Ｎ４Ｏ２、３１３；実測値：３１３．６。
実施例６７：（Ｒ）−Ｎ−イソブチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 2012529437
表題の化合物を、ＮＨＲ１Ｒ２として、２−メチルプロパン−１−アミンを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（５．２ｍｇ、６．４％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８７（ｄ、Ｊ＝６．３２Ｈｚ、６Ｈ）０．９９（ｔ、Ｊ＝７．４５Ｈｚ、３Ｈ）１．７８（ｄｔ、Ｊ＝１３．５８、６．７３Ｈｚ、１Ｈ）１．９５（ｄｄｄ、Ｊ＝１４．１５、９．３５、７．３３Ｈｚ、１Ｈ）２．１１（ｄｔ、Ｊ＝１４．６５、７．３３Ｈｚ、１Ｈ）３．０１（ｄｄ、Ｊ＝６．９５、１．６４Ｈｚ、２Ｈ）５．０４−５．１９（ｍ、１Ｈ）５．１９−５．３２（ｍ、２Ｈ）７．２４（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．８７（ｓ、１Ｈ）８．３３（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ２、３１５；実測値：３１５．６。
実施例６８：（Ｒ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 2012529437
表題の化合物を、ＮＨＲ１Ｒ２として、Ｎ，２−ジメチルプロパン−１−アミンを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（１０．５ｍｇ、１２．４％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８５（ｔｄ、Ｊ＝６．９５、６．０６Ｈｚ、５Ｈ）０．９０−１．０９（ｍ、４Ｈ）１．８４−２．０９（ｍ、４Ｈ）２．９４（ｓ、１Ｈ）３．０５−３．１６（ｍ、２Ｈ）３．２４（ｄｄ、Ｊ＝７．４５、３．９２Ｈｚ、１Ｈ）３．４６（ｄｄ、Ｊ＝１４．２７、８．２１Ｈｚ、１Ｈ）５．１１（ｓ、１Ｈ）５．６８−５．９０（ｍ、１Ｈ）７．１５−７．３３（ｍ、１Ｈ）７．８８（ｄ、Ｊ＝３．２８Ｈｚ、１Ｈ）８．３２（ｄｄ、Ｊ＝５．３１、３．０３Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ２４Ｎ４Ｏ２、３２９；実測値：３２９．６。
実施例６９：（２Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 2012529437
表題の化合物を、アミン、ＮＨＲ１Ｒ２として、２−アミノプロパン−１−オールを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（２７ｍｇ、３３．１％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８８−１．０３（ｍ、２Ｈ）１．０４−１．１９（ｍ、２Ｈ）１．８５−２．００（ｍ、１Ｈ）２．０４−２．１７（ｍ、１Ｈ）２．７５−２．８７（ｍ、１Ｈ）２．８７−３．０５（ｍ、１Ｈ）３．０５−３．２１（ｍ、１Ｈ）３．３８−３．５６（ｍ、２Ｈ）３．９３−４．０５（ｍ、１Ｈ）４．９７−５．１３（ｍ、１Ｈ）５．１３−５．３２（ｍ、１Ｈ）７．０５−７．１９（ｍ、１Ｈ）７．８０（ｓ、１Ｈ）８．２７（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ３、３１７；実測値：３１７．６。
実施例７０：（Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 2012529437
表題の化合物を、アミン、ＮＨＲ１Ｒ２として、１−アミノ−２−メチルプロパン−２−オールを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（１２ｍｇ、１４．１％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．００（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）１．１３（ｄ、Ｊ＝２．２７Ｈｚ、６Ｈ）１．９０−２．０２（ｍ、１Ｈ）２．０８−２．２２（ｍ、１Ｈ）３．１５−３．２６（ｍ、２Ｈ）５．０７−５．２１（ｍ、１Ｈ）５．２１−５．３７（ｍ、２Ｈ）７．２８（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）８．３４（ｄ、Ｊ＝５．５６Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１７Ｈ２２Ｎ４Ｏ３、３３１；実測値：３３１．６。
実施例７１：（Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 2012529437
表題の化合物を、アミン、ＮＨＲ１Ｒ２として、（Ｓ）−３−アミノプロパン−１，２−ジオールを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（１．９ｍｇ、２．２％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９８（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）１．２９（ｓ、１Ｈ）１．８６−２．０２（ｍ、１Ｈ）２．０６−２．１９（ｍ、１Ｈ）２．７０（ｓ、１Ｈ）３．０８−３．２９（ｍ、１Ｈ）３．４０−３．５１（ｍ、２Ｈ）３．６１−３．７７（ｍ、１Ｈ）５．０２−５．３２（ｍ、３Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝４．８０Ｈｚ、１Ｈ）７．８２（ｓ、１Ｈ）８．３１（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１６Ｈ２０Ｎ４Ｏ４、３３３；実測値：３３３．６。
実施例７２：（Ｒ）−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルブタンアミド
Figure 2012529437
表題の化合物を、アミン、ＮＨＲ１Ｒ２として、アニリンを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（５ｍｇ、５．８％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．０５（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、３Ｈ）２．０４−２．１３（ｍ、１Ｈ）２．１３−２．２８（ｍ、１Ｈ）５．１１−５．２７（ｍ、１Ｈ）５．３１−５．４７（ｍ、２Ｈ）７．００−７．１４（ｍ、１Ｈ）７．２１（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．２３−７．３６（ｍ、２Ｈ）７．５４（ｄｄ、Ｊ＝８．５９、１．０１Ｈｚ、２Ｈ）７．８５（ｓ、１Ｈ）８．３２（ｂｒ．ｓ．、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４Ｏ２、３３５；実測値：３３５．６。
実施例７３：（Ｒ）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 2012529437
表題の化合物を、ＮＨＲ１Ｒ２として、１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−アミンを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（２０ｍｇ、１８．５％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９９（ｔ、Ｊ＝７．３３Ｈｚ、２Ｈ）１．２６−１．４２（ｍ、２Ｈ）１．４６−１．６７（ｍ、２Ｈ）１．８４−２．００（ｍ、２Ｈ）２．０６−２．２５（ｍ、１Ｈ）２．７６−２．９４（ｍ、４Ｈ）３．２２（ｑｕｉｎ、Ｊ＝６．９５Ｈｚ、１Ｈ）３．３３−３．３９（ｍ、２Ｈ）３．５９−３．８８（ｍ、３Ｈ）５．１１−５．２７（ｍ、１Ｈ）７．２９（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）７．８９（ｓ、１Ｈ）８．３５（ｄ、Ｊ＝５．３１Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２５Ｎ５Ｏ４Ｓ、４２０；実測値：４２０．６。
実施例７４：（２Ｒ）−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ブタンアミド
Figure 2012529437
表題の化合物を、ＮＨＲ１Ｒ２として、（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンを使用して、一般的手順Ａに従って調製した（３．１ｍｇ、３．５％、３ステップ）。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９８（ｔｄ、Ｊ＝７．３９、１．６４Ｈｚ、３Ｈ）１．５５（ｓ、１Ｈ）１．７５−２．０２（ｍ、４Ｈ）２．１２（ｄｔ、Ｊ＝１４．４６、７．２９Ｈｚ、１Ｈ）３．１８−３．３０（ｍ、２Ｈ）３．５７−３．７３（ｍ、１Ｈ）３．７３−３．８７（ｍ、１Ｈ）３．９６（ｄｄ、Ｊ＝１１．１２、６．３２Ｈｚ、１Ｈ）５．０１−５．２２（ｍ、２Ｈ）５．２９（ｄｔ、Ｊ＝９．３５、６．８２Ｈｚ、１Ｈ）７．１６（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）７．８３（ｓ、１Ｈ）８．３０（ｄ、Ｊ＝５．０５Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ２２Ｎ４Ｏ３、３４３；実測値：３４３．６。
実施例７５：（２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノエチル）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタンアミド
Figure 2012529437
（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（９．４６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ塩酸塩（１４．８１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で化合させた。２−アミノプロパンニトリル塩酸塩（８．２３ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０２３ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間、室温で撹拌した。反応後、生成物を、調製ＨＰＬＣ（１０−５５％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏに対して、０．０３５％ＴＦＡ）によって精製し、真空で濃縮および凍結乾燥し、白色固体として、表題の化合物を得た（１１ｍｇ、６２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２０−１．２６（ｍ、３Ｈ）、１．３２−１．３９（ｍ、３Ｈ）、１．７７−１．８２（ｍ、３Ｈ）、２．７６−２．８４（ｍ、１Ｈ）、５．０６−５．２２（ｍ、１Ｈ）、５．３６−５．４４（ｍ、２Ｈ）、５．７７（ｄｄ、Ｊ＝１９．０、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．３８（ｄｄ、Ｊ＝１０．５、２．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．６５（ｔ、Ｊ＝３．０Ｈｚ、１Ｈ）、９．４７（ｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ、１Ｈ）、１２．７８（ｂｒ ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２、３４４；実測値：３４４。
実施例７６：（Ｒ）−４−（１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−フルオロ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（９．４６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ塩酸塩（１４．８１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で化合させた。３，３−ジフルオロアゼチジン塩酸塩（１０．０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０２３ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間、室温で撹拌した。反応後、生成物を、調製ＨＰＬＣ（１０−６０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏに対して、０．０３５％ＴＦＡ）によって精製し、真空で濃縮および凍結乾燥し、白色固体として、表題の化合物を得た（１０ｍｇ、５３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．８０（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９６（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３０−２．４１（ｍ、１Ｈ）、４．２６−４．３６（ｍ、２Ｈ）、４．４１−４．５１（ｍ、１Ｈ）、４．７０−４．７９（ｍ、１Ｈ）、５．００（ＡＢ ｑ、Ｊ＝１０４．５、２２．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝２３．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９９（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．４０（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１７Ｈ１７Ｆ３Ｎ４Ｏ２、３６７；実測値：３６７。
実施例７７：（Ｒ）−６−フルオロ−４−（３−メチル−１−オキソ−１−（チアゾリジン−３−イル−１，１−ジオキシド）ブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（９．４６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ塩酸塩（１４．８１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で化合させた。チアゾリジン１，１−ジオキシド塩酸塩（１２．１７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０２３ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間、室温で撹拌した。生成物を、調製ＨＰＬＣ（１０−４５％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏに対して、０．０３５％ＴＦＡ）によって精製し、真空で濃縮および凍結乾燥し、白色固体として、表題の化合物を得た（８．８ｍｇ、４３％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７６−０．８１（ｍ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４１−２．５０（ｍ、１Ｈ）、３．３５−３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．８０−３．８９（ｍ、２Ｈ）、４．４９−４．９１（ｍ、４Ｈ）、５．１８−５．４２（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．４３（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１７Ｈ１９ＦＮ４Ｏ４Ｓ、３９５；実測値：３９５。
実施例７８：（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ブタンアミド
Figure 2012529437
（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（９．４６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ塩酸塩（１４．８１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で化合させた。Ｎ−メチル−２−（メチルスルホニル）エタンアミン（１０．６０ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０２３ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間、室温で撹拌した。生成物を、調製ＨＰＬＣ（１０−４５％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏに対して、０．０３５％ＴＦＡ）によって精製し、真空で濃縮および凍結乾燥し、白色固体として、表題の化合物を得た（１２ｍｇ、５７％ｙｉｅｌｄ）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．７７（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９５（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４１−２．４９（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｓ、３Ｈ）、３．０５（ｓ、３Ｈ）、３．３６（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、３．７８（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８１−４．９６（ｍ、２Ｈ）、５．３６（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９７（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２３（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．３９（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ２３ＦＮ４Ｏ４Ｓ、４１１；実測値：４１１。
実施例７９：（Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド
Figure 2012529437
（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（９．４６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ塩酸塩（１４．８１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で化合させた。２−（メチルアミノ）アセトニトリル（５．４１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０２３ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間、室温で撹拌した。生成物を、調製ＨＰＬＣ（１０−５５％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏに対して、０．０３５％ＴＦＡ）によって精製し、真空で濃縮および凍結乾燥し、淡黄色固体として、表題の化合物を得た（７．８ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７８（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、０．９２（ｄ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、３Ｈ）、２．４４−２．５１（ｍ、１Ｈ）、３．１２（ｓ、３Ｈ）、４．３９（ＡＢ ｑ、Ｊ＝８４．５、１７．５Ｈｚ、２Ｈ）、４．８９（ｄ、Ｊ＝５．５Ｈｚ、２Ｈ）、５．４２（ｄ、Ｊ＝１１．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．００（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．４３（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１７Ｈ１８ＦＮ５Ｏ２、３４４；実測値：３４４。
実施例８０：（Ｒ）−４−（１−（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−フルオロ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン
Figure 2012529437
（Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１５ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（９．４６ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ塩酸塩（１４．８１ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で化合させた。３−（ジフルオロメチル）アゼチジン（８．２７ｍｇ、０．０７７ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０２３ｍＬ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間、室温で撹拌した。生成物を、調製ＨＰＬＣ（１０−６０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏに対して、０．０３５％ＴＦＡ）によって精製し、真空で濃縮および凍結乾燥し、白色固体として、表題の化合物を得た（９．８ｍｇ、５０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．７８（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３１−２．３９（ｍ、１Ｈ）、２．９９−３．１５（ｍ、１Ｈ）、３．７７−４．３５（ｍ、４Ｈ）、４．８２−５．１１（ｍ、３Ｈ）、６．１０−６．４１（ｍ、１Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、１２．３９（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ１９Ｆ３Ｎ４Ｏ２、３８１；実測値：３８１。
調製Ｕ：４−ホルミル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
Figure 2012529437
ステップＡ：３−イオド−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒド
Figure 2012529437
ＥｔＯＨ（４０ｍＬ）中、１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒド（２．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の溶液に、ヨウ素（４．１７ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、ヨウ化ナトリウム（２．４６ｇ、１６．４ｍｍｏｌ）、および水性ＮａＯＨ（１Ｎ、１６ｍＬ）を添加した。４時間、室温で撹拌後、反応混合物を水（２００ｍＬ）で希釈し、橙色沈殿物を、濾過によって回収し、真空下、乾燥させた。固体をＤＭＦ（２０ｍＬ）中に溶解した。水素化ナトリウム（６０％、６６０ｍｇ、１６．４ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、３０分間、室温で、濃赤色溶液を撹拌後、トシルクロリド（２．８７ｇ、１５．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、さらに２時間、室温で撹拌し、次いで、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で急冷した。有機物を分離し、水性ＮａＨＳＯ３（０．１Ｎ）および塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（３：１：１ヘキサン／ＤＣＭ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、黄色固体として、表題の化合物を得た（３．４８ｇ、６０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３３（ｓ、３Ｈ）、７．４３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６３（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．０３（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．３９（ｓ、１Ｈ）、８．６０（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、１１．３１（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１５Ｈ１１ＩＮ２Ｏ３Ｓ、４２７；実測値：４２７。
ステップＢ：４−ホルミル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸
塩化リチウム（３５８ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）およびギ酸リチウム一水和物（５９１ｍｇ、８．４５ｍｍｏｌ）を、窒素下、乾燥密閉可能管内において、化合させた。ＤＭＦ（１２ｍＬ）、３−イオド−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−４−カルバルデヒド（１．２ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）、無水酢酸（５３２ｍＬ、５．６３ｍｍｏｌ）、および酢酸パラジウム（６３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加した。ＤＩＰＥＡ（９８１μＬ）を添加し、反応管を密閉し、４時間、５６℃で加熱した。反応混合物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（２０％）中に取り込ませ、濾過し、不溶性黒色炭素材料を除去した。黄色溶液を真空で濃縮し、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％）中に溶解させ、水性ＨＣｌ（０．１Ｎ）で洗浄した。水性層を、２回、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１０％）で抽出した。有機物を化合させ、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１０−１５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、黄褐色固体として、表題の化合物を得た（８６６ｍｇ、８９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３５（ｓ、３Ｈ）、７．４５（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．５８−８．６２（ｍ、２Ｈ）、１１．０２（ｓ、１Ｈ）、１３．２０（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１６Ｈ１２Ｎ２Ｏ５Ｓ、３４５；実測値：３４５。
調製Ｖ：（Ｒ）−３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（３−オキソ−１−トシルピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸
Figure 2012529437
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６０３ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）およびＤ−バリン−ｔｅｒｔ−ブチルエステルＨＣｌ塩（５９７ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中で化合させた。反応混合物を、２０分間、室温で撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。４−ホルミル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（７００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、１時間、撹拌した。溶液を真空で濃縮し、白色発泡体を得、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に再溶解させた。ＨＡＴＵ（１．１６ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（３３９μＬ、３．０５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間、５２℃で撹拌した。付加的ＨＡＴＵ（５８０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１７０μＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、さらに２時間、５２℃で撹拌した。溶液を、続いて、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１：２：２ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＤＣＭ）による精製によって黄色油として、表題の化合物を得、放置し、固化させた（８４０ｍｇ、８５％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ０．８６（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．４２（ｓ、９Ｈ）、２．２５−２．３４（ｍ、１Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）、４．７７−５．１４（ｍ、３Ｈ）、７．０５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．２８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈｚ、２Ｈ）、８．０５−８．１０（ｍ、３Ｈ）、８．４５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２５Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ、４８４；実測値：４８４。
ステップＢ：（Ｒ）−３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸
Figure 2012529437
（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル３−メチル−２−（３−オキソ−１−トシルピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸（８４０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、および水性ＮａＯＨ（１Ｎ、２ｍＬ）の混合物を、４０分間、室温で撹拌した。材料を、ＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、黄色油（３９０ｍｇ）を得、ＴＦＡ／ＤＣＭ（５０％）中に溶解させ、１時間、室温で撹拌した。溶液を濃縮し、真空下、乾燥させ、黄褐色固体として、表題の化合物を得た（３２０ｍｇ、６７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．８８（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．１０（ｄ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．３５−２．４４（ｍ、１Ｈ）、４．９５−５．３３（ｍ、３Ｈ）、７．３４（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．９０（ｓ、１Ｈ）、８．３３（ｄ、Ｊ＝６．０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１４Ｈ１５Ｎ３Ｏ３、２７４；実測値：２７４。
実施例８１：（Ｒ）−１−（３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル
Figure 2012529437
（Ｒ）−３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸（８０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（５４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ（８４ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で化合させた。アゼチジン−３−カルボニトリルＨＣｌ塩（５２ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（１３０μＬ、１．１７ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を、２時間、室温で撹拌した。調製ＨＰＬＣ（１０−４５％ＡｃＣＮ／水に対して、０．０３５％ＴＦＡ）による精製に続いて、シリカゲルクロマトグラフィ（８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、白色固体として、表題の化合物を得た（２８ｍｇ、２８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９０（ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．０Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｄｄ、Ｊ＝６．５、２．０Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２−２．５１（ｍ、１Ｈ）、３．６１−３．７５（ｍ、１Ｈ）、４．１５−４．６８（ｍ、４Ｈ）、４．９５−５．２１（ｍ、３Ｈ）、７．０９（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、Ｊ＝１２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｔ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１８Ｈ１９Ｎ５Ｏ２、３３８；実測値：３３８。
調製Ｗ：（Ｒ）−３，３−ジメチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−ベンジル２−アミノ−３，３−ジブタン酸メチル、ＴＦＡ塩
Figure 2012529437
臭化ベンジル（２．２６ｍＬ、１９．０ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−２−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−３−３−ジメチルブタン酸（４．０ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）の撹拌された溶液に、ＡｃＣＮ（８０ｍＬ）中、０oＣで添加した。ＤＢＵ（３．１３ｍＬ、２０．８ｍｍｏｌ）を徐々に添加し、溶液を、３時間、撹拌しながら、室温まで加温した。溶液を真空で濃縮し、ＥｔＯＡｃ中に取り込ませ、水性ＨＣｌ（１Ｎ）、水性ＮａＨＣＯ３（飽和）、および塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濃縮した。得られた透明な油をＴＦＡ／ＤＣＭ（５０％、１６ｍＬ）中に溶解し、１時間、室温で撹拌した。溶液を濃縮し、短シリカカラム（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、白色粉末として、表題の化合物を得た（５．０２ｇ、８７％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０５（ｓ、９Ｈ）、３．７２（ｓ、１Ｈ）、５．１７（ＡＢ ｑ、Ｊ＝４０．０、１２．０Ｈｚ、２Ｈ）、７．２５−７．３５（ｍ、５Ｈ）、８．２０（ｂｒ ｓ、２Ｈ）。
ステップＢ：（Ｒ）−ベンジル３，３−ジメチル−２−（３−オキソ−１−トシルピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸
Figure 2012529437
ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６６５ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ）および（Ｒ）−ベンジル２−アミノ−３，３−ジブタン酸メチル、ＴＦＡ塩（１．０５ｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（１５ｍＬ）中で化合させた。反応混合物を、２０分間、室温で撹拌し、次いで、０℃まで冷却した。４−ホルミル−１−トシル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−３−カルボン酸（９００ｍｇ、２．６１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、１時間、撹拌した。溶液を真空で濃縮し、黄褐色発泡体を得、ＴＨＦ（４０ｍＬ）中に再溶解させた。ＨＡＴＵ（１．４９ｇ、３．９２ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（４３６μＬ、３．９２ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間、５２℃で撹拌した。付加的ＨＡＴＵ（７５０ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）およびＮ−メチルモルホリン（２１８μＬ、１．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、さらに２時間、撹拌し、冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（１：２：２ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン／ＤＣＭ）による精製によって、淡黄色油／発泡体として、表題の化合物を得た（９７０ｍｇ、７０％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ１．１２（ｓ、９Ｈ）、２．３３（ｓ、３Ｈ）、５．０６（ＡＢ ｑ、Ｊ＝６６．５、２４．０Ｈｚ、２Ｈ）、５．１１（ｓ、２Ｈ）、５．４８（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、６．９８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．１４−７．２８（ｍ、７Ｈ）、８．０３−８．１１（ｍ、３Ｈ）、８．４２（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２９Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓ、５３２；実測値：５３２。
ステップＣ：（Ｒ）−３，３−ジメチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸
（Ｒ）−ベンジル３，３−ジメチル−２−（３−オキソ−１−トシルピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸（９５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、および水性ＮａＯＨ（１Ｎ、２ｍＬ）の混合物を、４０分間、室温で撹拌した。混合物を、ＤＣＭで希釈し、塩水で洗浄した。有機物をＭｇＳＯ４上で乾燥させ、真空で濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、黄色油（５００ｍｇ）を得、ＭｅＯＨ中に取り込ませ、Ｈ２のバルーン下、１時間、室温で、１０％Ｐｄ／Ｃとともに撹拌した。反応混合物を、セリットを通して濾過し、真空で濃縮し、淡白色固体として、表題の化合物を得た（３８０ｍｇ、７４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．１３（ｓ、９Ｈ）、４．１２（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、５．０５−５．１５（ｍ、２Ｈ）、７．０８（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．８４（ｄ、Ｊ＝２．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２５（ｄ、Ｊ＝５．０Ｈｚ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１５Ｈ１７Ｎ３Ｏ３、２８８；実測値：２８８。
実施例８２：（Ｒ）−１−（３，３−ジメチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル
Figure 2012529437
（Ｒ）−３，３−ジメチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸（８０ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（５１．２ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ塩酸塩（８０ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で化合させた。アゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（４９．５ｍｇ、０．４１８ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．１２４ｍＬ、１．１１４ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間、室温で撹拌した。生成物を、調製ＨＰＬＣ（１０−５０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏに対して、０．０３５％ＴＦＡ）によって精製し、真空で濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィ（８％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）によって精製し、表題の化合物を得た（３８ｍｇ、３９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１７（ｓ、９Ｈ）、３．５８−３．７２（ｍ、１Ｈ）、４．１３−４．６５（ｍ、４Ｈ）、５．３５−５．４５（ｍ、３Ｈ）、７．２８−７．３８（ｍ、１Ｈ）、７．９５（ｄ、Ｊ＝１５．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．３３−８．４０（ｍ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ２、３５２；実測値：３５２。
実施例８３：（Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３，３−ジメチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド
Figure 2012529437
（Ｒ）−３，３−ジメチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸（４０．０ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（２５．６ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ）、およびＥＤＣ塩酸塩（４０．０ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中で化合させた。２−アミノアセトニトリル（１１．７１ｍｇ、０．２０９ｍｍｏｌ）および４−メチルモルホリン（０．０６２ｍＬ、０．５５７ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を、２時間、室温で撹拌した。生成物を、調製ＨＰＬＣ（１０−４５％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏに対して、０．０３５％ＴＦＡ）によって精製し、真空で濃縮および凍結乾燥し、淡黄色固体として、表題の化合物を得た（３６ｍｇ、５９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．０９（ｓ、９Ｈ）、４．０１−４．１２（ｍ、２Ｈ）、５．１３−５．２２（ｍ、２Ｈ）、５．３３（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、７．１０（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２６（ｄ、Ｊ＝４．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．８６（ｂｒ ｓ、１Ｈ）、１２．２５（ｂｒ ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１７Ｈ１９Ｎ５Ｏ２、３２６；実測値：３２６。
実施例８４：（Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 2012529437
（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ），（Ｓ）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（９０μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中で化合させた。反応混合物を、窒素下、４０℃で、１０分間、次いで、室温で、３０分間、撹拌した。溶液を濃縮し、調製ＨＰＬＣ（１０−５０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏに対して、０．０３５％ＴＦＡ）による精製によって、黄色膜として、表題の化合物を得た（４ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０４−１．１３（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．２９（ｍ、２Ｈ）、２．６０−２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７５（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８７（ｍ、１Ｈ）、４．９０（ｄ、Ｊ＝１３．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．０５（ｄ、Ｊ＝１２．７Ｈｚ、１Ｈ）、５．５０（ｄ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２、３８６；実測値：３８６。
実施例８５：（Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 2012529437
（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、（Ｒ）−ピロリジン−２−カルボニトリル塩酸塩（４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（９０μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中に化合させた。反応混合物を、窒素下、４０℃で、１０分間、次いで、室温で、３０分間、撹拌した。溶液を濃縮し、調製ＨＰＬＣ（１０−５０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏに対して、０．０３５％ＴＦＡ）による精製によって、白色固体として、表題の化合物を得た（２ｍｇ、１８％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９４（ｄ、Ｊ＝６．９Ｈｚ、３Ｈ）、１．０６（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−１．１２（ｍ、１Ｈ）、２．１２−２．１７（ｍ、２Ｈ）、２．２５−２．２７（ｍ、２Ｈ）、２．５９−２．６３（ｍ、１Ｈ）、３．７２−３．７４（ｍ、１Ｈ）、３．８３−３．８６（ｍ、１Ｈ）、４．９２（ｄ、Ｊ＝５．９Ｈｚ、１Ｈ）、５．０６（ｄ、Ｊ＝１３．２Ｈｚ、１Ｈ）、５．４６（ｄ、Ｊ＝１１．８Ｈｚ、１Ｈ）、７．８６（ｓ、１Ｈ）、８．２５（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２０ＣｌＮ５Ｏ２、３８６；実測値：３８６。
実施例８６：（２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル
Figure 2012529437
（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸（１０ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ））、ＨＡＴＵ（１５ｍｇ、０．０３９ｍｍｏｌ）、（２Ｓ，４Ｓ）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル（４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）、およびＮ−メチルモルホリン（９０μＬ、０．０９７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）中で化合させた。反応混合物を、窒素下、４０℃で、１０分間、次いで、室温で、３０分間、撹拌した。溶液を濃縮し、調製ＨＰＬＣ（１０−５０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏに対して、０．０３５％ＴＦＡ）による精製によって、白色固体として、表題の化合物を得た（２ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９４（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０５（ｄ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、３Ｈ）、１．０３−１．１５（ｍ、１Ｈ）、２．５６−２．６５（ｍ、３Ｈ）、２３．８９−３．９１（ｍ、１Ｈ）、４．２５−４．３０（ｍ、１Ｈ）、４．８３−４．８７（ｍ、１Ｈ）、５．０９−５．１３（ｍ、１Ｈ）、５．３９−５．４１（ｍ、１Ｈ）、５．４７−５．６６（ｍ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ１９ＣｌＦＮ５Ｏ２、４０４；実測値：４０４。
調製Ｘ：（Ｒ）−３，３−ジメチル−２−（６−メチル−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸
Figure 2012529437
ステップＡ：（Ｒ）−３，３−ジメチル−２−（６−メチル−３−オキソ−１−トシルピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸
Figure 2012529437
（Ｒ）−ベンジル２−（６−クロロ−３−オキソ−１−トシルピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３，３−ジブタン酸メチル（１０ｍｇ、０．０１８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（１０ｍｇ、０．００９ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（１ｍＬ）を、２ｍＬマイクロ波バイアル中で化合させた。混合物を、窒素で浄化し、トリメチルアルミニウム（２．０Ｍ／トルエン、０．０５３ｍＬ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波下、１時間、１２０℃で加熱した。反応を、反応毎に、増加量の（Ｒ）−ベンジル２−（６−クロロ−３−オキソ−１−トシルピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３，３−ジブタン酸メチル（３０ｍｇ）とともに、３回、繰り返した。反応混合物を化合させ、得られた混合物を濃縮し、調製ＨＰＬＣ（３０−７０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏに対して、０．０３５％ＴＦＡ）による精製によって、黄色油として、表題の化合物を得た（３６ｍｇ、４４％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２１（ｓ、９Ｈ）、２．３０（ｓ、３Ｈ）、２．３６（ｓ、３Ｈ）、４．９４（ｓ、１Ｈ）、５．０７（ｄ、Ｊ＝１８．６Ｈｚ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１９．０Ｈｚ、１Ｈ）、７．３６（ｄ、Ｊ＝８．３Ｈｚ、２Ｈ）、８．０４（ｄ、Ｊ＝４．９Ｈｚ、２Ｈ）、８．１０（ｓ、１Ｈ）、８．２２（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２３Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓ、４５６；実測値：４５６。
ステップＢ：（Ｒ）−３，３−ジメチル−２−（６−メチル−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸
（Ｒ）−３，３−ジメチル−２−（６−メチル−３−オキソ−１−トシルピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸（３６ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ））を、５０ｍＬ丸底フラスコ内のＴＨＦ（３ｍＬ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、および水性ＮａＯＨ（１Ｎ、３ｍＬ）中に溶解させた。反応混合物を、油浴中において、３０分間、５０℃で加熱し、次いで、室温まで冷却した。溶液を濃縮し、調製ＨＰＬＣ（１０−３５％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏに対して、０．０３５％ＴＦＡ）による精製によって、表題の化合物を得た（１０ｍｇ、４２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．２５（ｓ、９Ｈ）、２．２９（ｓ、３Ｈ）、４．８７（ｓ、１Ｈ）、５．２１（ｄ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ、１Ｈ）、５．３７（ｄ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ、１Ｈ）、７．８７（ｓ、１Ｈ）、８．２３（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１６Ｈ１９Ｎ３Ｏ３、３０２；実測値：３０２。
実施例８７：（Ｒ）−１−（３，３−ジメチル−２−（６−メチル−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル
Figure 2012529437
（Ｒ）−３，３−ジメチル−２−（６−メチル−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタン酸（１０ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、４−メチルモルホリン（０．０１５ｍＬ、０．１３ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ塩酸塩（１０ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ水和物（８ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）、およびアゼチジン−３−カルボニトリル塩酸塩（６ｍｇ、０．０５０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２ｍＬ）中に溶解した。反応混合物を、窒素下、３時間、室温で撹拌した。溶液を濃縮し、調製ＨＰＬＣ（１０−３０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏに対して、０．０３５％ＴＦＡ）による精製によって、表題の化合物を得た（１．４ｍｇ、１２％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ１．１８（ｓ、９Ｈ）、２．３５（ｄ、Ｊ＝８．８Ｈｚ、３Ｈ）４．１７−４．１８（ｍ、１Ｈ）、４．２９−４．３１（ｍ、２Ｈ）、４．５２−４．６２（ｍ、１Ｈ）、４．６４−４．６９（ｍ、１Ｈ）、５．１９−５．２３（ｍ、２Ｈ）、５．４５（ｓ、１Ｈ）、７．８３（ｄ、Ｊ＝１６．１Ｈｚ、３Ｈ）、８．１９（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ２０Ｈ２３Ｎ５Ｏ２、３６６；実測値：３６６。
実施例８８：（Ｒ）−１−（３−メチル−２−（６−メチル−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル
Figure 2012529437
（Ｒ）−１−（２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル（３０ｍｇ、０．０８１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（４７ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびジオキサン（２ｍＬ）を、５ｍＬマイクロ波バイアル中で化合させた。混合物を、窒素で浄化し、トリメチルアルミニウム（２．０Ｍ／トルエン、０．２４ｍＬ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。バイアルを密閉し、反応混合物を、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒ（商標）マイクロ波下、１時間、１２０℃で加熱した。反応を、同一規模で、４回、繰り返した。反応混合物を化合させ、得られた混合物を水（０．５ｍＬ）で急冷し、濃縮し、調製ＨＰＬＣ（１０−３０％ＡｃＣＮ／Ｈ２Ｏに対して、０．０３５％ＴＦＡ）に続いて、フラッシュクロマトグラフィ（５％ＭｅＯＨ／９５％ＤＣＭ）による精製によって、淡黄色固体として、表題の化合物を得た（４１ｍｇ、２９％）。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ０．９２（ｄ、Ｊ＝６．８Ｈｚ、３Ｈ）、１．０７（ｄｄ、Ｊ＝１５．９、６．１Ｈｚ、３Ｈ）、２．４２（ｄ、Ｊ＝６．３５Ｈｚ、３Ｈ）、３．６９−３．７７（ｍ、１Ｈ）、４．１９−４．２２（ｍ、１Ｈ）、４．３２−４．３４（ｍ、１Ｈ）、４．５３−４．５９（ｍ、１Ｈ）、４．６８−４．７２（ｍ、１Ｈ）、５．２０−５．３３（ｍ、３Ｈ）、７．９８（ｄ、Ｊ＝１９．５Ｈｚ、１Ｈ）、８．２７（ｓ、１Ｈ）。［Ｍ＋Ｈ］計算値：Ｃ１９Ｈ２１Ｎ５Ｏ２、３５２；実測値：３５２。
以下の表２は、実施例に説明される化合物の多くに対する、ＪＡＫ３およびＪＡＫ２阻害データのリストである。化合物は、本明細書の２８ページに説明のアッセイに従って試験された。阻害データは、ｐＩＣ５０、すなわち、−ｌｏｇ１０（ＩＣ５０）（式中、ＩＣ５０は、５０％阻害時のモル濃度である）として報告される。ｐＩＣ５０値が高いほど、より高い有効性を表す。
Figure 2012529437
Figure 2012529437
Figure 2012529437
Figure 2012529437

Claims (24)

  1. Figure 2012529437
     Ｇ１は、ＮおよびＣＲ８から成る基から選択され、
    Ｒ１は、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル、任意に置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキル、任意に置換されたＣ４−１４アリール、任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアリール、および任意に置換されたＣ１−６アルキルから成る基から選択され、
    Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルから成る基から独立して選択される、またはＲ２、Ｒ３、およびそれらが付着される炭素原子は、カルボニルを形成し、
    Ｒ４は、水素、任意に置換されたＣ１−４アルキル、任意に置換されたＣ１−４アルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、およびアミノから成る基から選択され、
    Ｒ５は、水素、任意に置換されたＣ１−４アルキル、Ｃ３−８シクロアルキル、およびハロから成る基から選択され、
    Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素および任意に置換されたＣ１−４アルキルから成る基から独立して選択され、またはＲ６、Ｒ７、およびそれらが付着される炭素原子は、カルボニルを形成し、
    Ｒ８は、水素、任意に置換されたＣ１−６アルキル、任意に置換されたＣ１−４アルコキシ、Ｃ１−９アミド、Ｃ１−５オキシカルボニル、シアノ、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキル、任意に置換されたＣ４−１４アリール、任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアリール、およびハロから成る基から選択され、
    但し、２つ以上のカルボニルは、Ｒ２およびＲ３並びにＲ６およびＲ７から形成されない、
    化Ｉの化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
  2. Ｒ４およびＲ５はそれぞれ、水素である、請求項１に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  3. Ｇは、ＣＲ８である、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  4. Ｇは、ＣＲ８であって、Ｒ８は、水素、ハロ、および任意に置換されたＣ１−６アルキルから選択される、前記請求項のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  5. Ｇは、ＣＲ８であって、Ｒ８は、水素、ハロ、およびＣ１−４アルキルから選択される、請求項４に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  6. Ｇは、Ｎである、請求項１から２のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  7. Ｒ１は、任意に置換されたＣ３−８シクロアルキルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  8. Ｒ１は、任意に置換されたＣ３−６ヘテロシクロアルキルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  9. Ｒ１は、任意に置換されたＣ４−１４アリールである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  10. Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−１０ヘテロアリールである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  11. Ｒ１は、任意に置換されたＣ１−６アルキルである、請求項１から６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  12. Ｒ２、Ｒ３、およびそれらが付着される炭素原子は、カルボニルを形成する、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  13. Ｒ６およびＲ７はそれぞれ、水素である、請求項１２に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  14. Ｒ６、Ｒ７、およびそれらが付着される炭素原子は、カルボニルを形成する、請求項１から１１のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  15. Ｒ２およびＲ３はそれぞれ、水素である、請求項１４に記載の化合物または薬学的に許容可能な塩。
  16. ｔｅｒｔ−ブチル４−（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
    ４−（ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
    ３−オキソ−３−（４−（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）プロパンニトリル、
    ｔｅｒｔ−ブチル４−メチル−４−（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
    ４−（４−メチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
    ３−（４−メチル−４−（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
    ｔｅｒｔ−ブチル４−エチル−４−（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
    ４−（４−エチルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
    ３−（４−エチル−４−（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−イル）−３−オキソプロパンニトリル、
    ４−（ペンタン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
    ４−（１−シクロプロピル−３−ヒドロキシプロピル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
    ｔｅｒｔ−ブチル３−（（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）メチル）ピロリジン−１−カルボキシレート、
    ４−（ピロリジン−３−イルメチル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
    ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート、
    ４−（ピペリジン−３−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
    ４−（４−エチル−１−プロピオニルピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
    ４−（４−エチル−１−（ピリミジン−４−イル）ピペリジン−４−イル）−３，４−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−５（１Ｈ）−オン、
    （Ｓ）−４−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−４−（１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−４−（３−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−４−（４−メチル−１−オキソ−１−（ピロリジン−１−イル）ペンタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    （２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ペンタンアミド、
    （２Ｒ，３Ｓ）−Ｎ−シクロペンチル−３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ペンタンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−２−シクロプロピル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）アセトアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−３，３−ジメチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ，２−ジシクロペンチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）アセトアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−４，４，４−トリフルオロ−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−３−ヒドロキシ−３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    （Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−シアノ−Ｎ−シクロペンチルプロパンアミド、
    Ｎ−シクロペンチル−１−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）シクロペンタンカルボキサミド、
    （Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ−（シアノメチル）−３−メチルブタンアミド、
    １−（（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−３−カルボニトリル、
    （Ｒ）−１−（２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）ピペリジン−４−カルボニトリル、
    （Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ−（４−シアノフェニル）−３−メチルブタンアミド、
    （Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ−（３−シアノフェニル）−３−メチルブタンアミド、
    （Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｓ）−１−シアノブタン−２−イル）−３−メチルブタンアミド、
    （Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ−（（Ｒ）−１−シアノブタン−２−イル）−３−メチルブタンアミド、
    （Ｒ）−１−（２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル、
    （Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ−（２−シアノエチル）−３，３−ジメチルブタンアミド、
    （Ｒ）−１−（２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３，３−ジメチルブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル、
    （Ｒ）−１−（２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル、
    （Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタン酸、
    （２Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチル−Ｎ−（テトラヒドロフラン−３−イル）ブタンアミド、
    （Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチル−Ｎ−（１，１−ジオキシドテトラヒドロチエン−３−イル）ブタンアミド、
    （Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ブタンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−（１，１−ジオキソ−ヘキサヒドロ−６−チオピラン）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチル−Ｎ−４−イル）ブタンアミド、
    ４−｛（１Ｒ）−１−［（１，１−ジオキシドチオモルホリン−４−イル）カルボニル］−２−メチルプロピル｝−６−フルオロ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメトキシ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（３，３−ジフルオロシクロペンチル）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタンアミド、
    （Ｒ）−３−（フルオロメチル）−１−（３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル、
    （Ｒ）−１−（２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）−３−メチルアゼチジン−３−カルボニトリル、
    （Ｒ）−３−メチル−１−（３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル、
    （Ｒ）−４−（１−モルホリノ−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−４−（１−（４−メチルピペラジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    ４−（（２Ｒ）−１−（３−ヒドロキシピロリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−Ｎ−シクロペンチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    ４−（（２Ｒ）−１−（３−（４−フルオロフェニル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    ４−（（２Ｒ）−１−（３−（ジメチルアミノ）ピロリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    ４−（（２Ｒ）−１−（３−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    ４−（（２Ｒ）−１−（３−メチルピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−４−（１−（４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）ピペリジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−４−（１−（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）−１−オキソブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−４−（１−オキソ−１−（４−（ピリジン−２−イル）ピペラジン−１−イル）ブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−Ｎ−シクロプロピル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−（シクロプロピルメチル）−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−イソブチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−イソブチル−Ｎ−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（１−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−（２−ヒドロキシ−２−メチルプロピル）−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−（（Ｓ）−２，３−ジヒドロキシプロピル）−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    （Ｒ）−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ−フェニルブタンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−（１−（メチルスルホニル）ピペリジン−４−イル）−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ−（（テトラヒドロフラン−２−イル）メチル）ブタンアミド、
    （２Ｒ）−Ｎ−（１−シアノエチル）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタンアミド、
    （Ｒ）−４−（１−（３，３−ジフルオロアゼチジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−フルオロ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−６−フルオロ−４−（３−メチル−１−オキソ−１−（チアゾリジン−３−イル−１，１−ジオキシド）ブタン−２−イル）−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ，３−ジメチル−Ｎ−（２−（メチルスルホニル）エチル）ブタンアミド、
    （Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−２−（６−フルオロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−Ｎ，３−ジメチルブタンアミド、
    （Ｒ）−４−（１−（３−（ジフルオロメチル）アゼチジン−１−イル）−３−メチル−１−オキソブタン−２−イル）−６−フルオロ−４，５−ジヒドロピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−３（１Ｈ）−オン、
    （Ｒ）−１−（３−メチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル、
    （Ｒ）−１−（３，３−ジメチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル、
    （Ｒ）−Ｎ−（シアノメチル）−３，３−ジメチル−２−（３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタンアミド、
    （Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル、
    （Ｒ）−１−（（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）ピロリジン−２−カルボニトリル、
    （２Ｓ，４Ｓ）−１−（（Ｒ）−２−（６−クロロ−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）−３−メチルブタノイル）−４−フルオロピロリジン−２−カルボニトリル、
    （Ｒ）−１−（３，３−ジメチル−２−（６−メチル−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル、
    （Ｒ）−１−（３−メチル−２−（６−メチル−３−オキソピロロ［４，３，２−ｄｅ］［２，６］ナフチリジン−４（１Ｈ，３Ｈ，５Ｈ）−イル）ブタノイル）アゼチジン−３−カルボニトリル、
    前記化合物のいずれかの立体異性体、および
    前記立体異性体または化合物のいずれかの薬学的に許容可能な塩、
    から選択される、請求項１に記載の化合物。
  17. 請求項１から１６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な塩と、薬学的に許容可能な賦形剤と、を含む、医薬組成物。
  18. 薬剤としての請求項１から１６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
  19. ＪＡＫと関連付けられた疾患、障害、または病状の治療のための薬剤の製造のための請求項１から１６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な塩の使用。
  20. 対象において、ＪＡＫと関連付けられた疾患、障害、または病状を治療する方法であって、前記対象に有効量の請求項１から１６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な塩を投与するステップを含む、方法。
  21. 前記疾患、障害、または病状は、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性紅斑性狼瘡、乾癬、免疫性血小板減少性紫斑病、慢性閉塞性肺疾患、および血栓症から選択される、請求項２０に記載の方法。
  22. 有効量の請求項１から１６のいずれかに記載の化合物または薬学的に許容可能な塩と、少なくとも１つの付加的薬理学的活性剤との組み合わせ。
  23. 前記付加的薬理学的活性剤は、ＤＭＡＲＤである、請求項２２に記載の組み合わせ。
  24. 前記ＤＭＡＲＤは、メトトレキサートである、請求項２３に記載の組み合わせ。
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