ES2612196T3 - Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus - Google Patents

Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus Download PDF

Info

Publication number
ES2612196T3
ES2612196T3 ES11152723.0T ES11152723T ES2612196T3 ES 2612196 T3 ES2612196 T3 ES 2612196T3 ES 11152723 T ES11152723 T ES 11152723T ES 2612196 T3 ES2612196 T3 ES 2612196T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
pyrrolo
mol
methyl
pyrazol
ethoxy
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES11152723.0T
Other languages
English (en)
Inventor
James D. Rodgers
Stacey Shepard
Thomas P. Maduskuie
Haisheng Wang
Nikoo Falahatpisheh
Maria Rafalski
Argyrios G. Arvanitis
Louis Storace
Ravi Kumar Jalluri
Jordan S. Fridman
Krishna Vaddi
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Incyte Holdings Corp
Original Assignee
Incyte Holdings Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37903501&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=ES2612196(T3) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Incyte Holdings Corp filed Critical Incyte Holdings Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2612196T3 publication Critical patent/ES2612196T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
    • A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

El uso de un compuesto, que es 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la preparación de un medicamento para el tratamiento de cáncer de páncreas, cáncer de mama, cáncer de pulmón o cáncer de cabeza y cuello.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
Descripcion
Campo de la invencion
La presente invencion proporciona el uso de un compuesto que es 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de cancer de pancreas, cancer de mama, cancer de pulmon o cancer de cabeza y cuello.
Antecedentes de la invencion
Las protelna quinasas (PQ) son un grupo de enzimas que regulan diversos procesos biologicos importantes incluyendo, entre otros, crecimiento, supervivencia y diferenciacion celular, formacion de organos y morfogenesis, neovascularizacion, reparacion y regeneracion de tejidos. Las protelna quinasas ejercen sus funciones fisiologicas mediante la catalizacion de la fosforilacion de protelnas (o sustratos) y por lo tanto modulando las actividades celulares de los sustratos en diversos contextos biologicos. Ademas de las funciones en tejidos/organos normales, muchas protelna quinasas tambien desempenan funciones mas especializadas en un huesped de enfermedades humanas incluyendo cancer. Cuando un subconjunto de protelna quinasas (denominadas tambien protelna quinasas oncogenicas) no se regula bien, puede producir formacion y crecimiento tumoral y adicionalmente contribuir al mantenimiento y a la progresion tumoral (Blume-Jensen P y col, Nature 2001, 411(6835): 355-365). Hasta el momento, las protelna quinasas oncogenicas representaban uno de los mayores grupos y mas atractivos de protelnas dianas para la intervencion y desarrollo de farmacos contra el cancer.
Las protelna quinasas pueden clasificarse como de tipo receptor y de tipo no receptor. Las tirosina quinasas receptoras (TQR) tienen una parte extracelular, un dominio transmembrana y una parte intracelular, mientras que las tirosina quinasas no receptoras son completamente intracelulares. La transduccion de senal mediada por las TQR se inicia tlpicamente por interaccion extracelular con un factor de crecimiento especlfico (ligando), tlpicamente seguido de dimerizacion del receptor, estimulacion de la actividad de la protelna tirosina quinasa intrlnseca y transfosforilacion del receptor. Los sitios de union se crean por lo tanto para moleculas de transduccion de senal intracelular y conducen a la formacion de complejos con un espectro de moleculas de serialization citoplasmica que facilita la respuesta celular apropiada tal como division y diferenciacion celular, efectos metabolicos y cambios en el microambiente extracelular.
Actualmente, se han identificado al menos diecinueve (19) subfamilias de TQR diferentes. Una subfamilia de TQR, denominada subfamilia HER, incluye EGFR, HER2, HER3 y HER4 y se unen a ligandos tales como el factor de crecimiento epitelial (EGF), TGF-a, anfirregulina, HB-EGF, betacelulina y herregulina. Una segunda familia de TQR , denominada subfamilia de la insulina, incluye INS-R, IGF-IR e IR-R. Una tercera familia, la subfamilia “PDGF” incluye los receptores alfa y beta PDGF, CSFIR, c-kit y FLK-ii. Otra subfamilia de TQR, denominada subfamilia FLK, incluye la quinasa-1 hepatica fetal receptor quinasa con dominio inserto (KDR/FLK-1), la quinasa 4 hepatica fetal (FLK-4) y la tirosina quinasa 1 similar a fms (flt-1). Otras dos subfamilias de TQR se ha denominado familia de receptores de FGF (FGFR1, FGFR2, FGFR3 y FGFR4) y la subfamilia Met (c-Met, Ron y Sea). Para un analisis detallado de las protelna quinasas, veanse, por ejemplo, Blume-Jensen, P. y col., Nature. 2001, 411(6835): 355-365, y Manning, G. y col., Science. 2002, 298(5600): 1912-1934.
Las tirosina quinasas de tipo no receptor tambien estan compuestas por numerosas subfamilias, incluyendo Src, Btk, Abl, Fak y Jak. Cada una de estas subfamilias puede subdividirse ademas en multiples miembros que frecuentemente se han relacionado con la oncogenesis. La familia Src, por ejemplo, es la mas grande e incluye, entre otras, Src, Fyn, Lck y Fgr. Para un analisis detallado de estas quinasas, vease Bolen JB. Nonreceptor tyrosine protein kinases. Oncogene. 1993, 8(8): 2025-31.
Varias tirosina quinasas significativas (tanto receptoras como no receptoras) se asocian con cancer (vease Madhusudan S, Ganesan TS. Tyrosine kinase inhibitors in cancer therapy. Clin Biochem. 2004, 37(7): 618-35.). Estudios cllnicos sugieren que la sobreexpresion o la mala regulation de las tirosina quinasas tambien puede tener valor de pronostico. Por ejemplo, miembros de la familia HER de las TQR se han asociado con mal pronostico en cancer de mama, colorrectal, de cabeza y cuello y pulmonar. La mutation de la tirosina quinasa c-Kit se asocia con disminucion de la supervivencia en tumores estromales gastrointestinales. En la leucemia mielogena aguda, la mutacion de Flt-3 predice una enfermedad mas corta sin supervivencia. La expresion de VEGFR, que es importante para la angiogenesis tumoral, se asocia con un Indice de supervivencia mas bajo en cancer de pulmon. La expresion de la quinasa Tie-1 se correlaciona inversamente con supervivencia en cancer gastrico. La expresion de BCR-Abl es un predictor de respuesta importante en la leucemia mielogena cronica y la tirosina quinasa Src es un indicador de mal pronostico en todas las etapas de cancer colorrectal.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
El sistema inmunitario responde frente la lesion y amenaza de patogenos. Las citocinas son polipeptidos o glucoprotelnas de bajo peso molecular que estimulan respuestas biologicas practicamente en todos los tipos de celulas. Por ejemplo, las citocinas regulan muchas de las rutas implicadas en la respuesta inflamatoria del huesped contra septicemia. Las citocinas influyen en la diferenciacion, proliferacion y activacion celular y pueden modular respuestas tanto pro-inflamatorias como anti-inflamatorias para permitir que el huesped reaccione apropiadamente frente a patogenos.
La union de una citocina a su receptor en la superficie celular inicia cascadas de senalizacion intracelular que transducen la senal extracelular al nucleo, conduciendo finalmente a cambios en la expresion de genes. La ruta que implica a la familia quinasa Janus de la protelnas tirosina quinasas (JAK) y Transductores de Senal y Activadores de la Transcripcion (STAT) participa en la senalizacion de una amplia diversidad de citocinas. Generalmente, los receptores de citocinas no tienen actividad tirosina quinasa intrlnseca y por tanto requieren quinasas asociadas a receptores para propagar una cascada de fosforilacion. Las JAK cumplen esta funcion. Las citocinas se unen a sus receptores, causando la dimerizacion del receptor y esto permite que las JAK se fosforilen entre si as! como motivos tirosina especlficos dentro de los receptores de citocina. El receptor recluta a los STAT que reconocen estos motivos fosfotirosina y despues se auto activan mediante un evento de fosforilacion de tirosina dependiente de JAK. Despues de la activacion, los STAT se disocian de los receptores, se dimerizan y se translocan al nucleo para unirse a sitios de ADN especlficos y modificar la transcripcion (Scott, M. J., C. J. Godshall, y col. (2002). "Jaks, STATs, Cytokines, and Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9).
La familia JAK desempena una funcion en la regulacion de la proliferacion y funcion de celulas dependiente de citocinas implicadas en la respuesta inmunitaria. Actualmente, existen cuatro miembros conocidos de la familia JAK en mamlferos: JAK1 (conocida tambien como quinasa Janus -1 ), JAK2 (conocida tambien como quinasa Janus - 2), JAK3 (conocida tambien como leucocito, quinasa Janus; JAKL; L-JAK y quinasa Janus - 3) y TYK2 (conocida tambien como protelna - tirosina quinasa 2). Las protelnas JAK varlan en tamano de 120 a 140 kDa y comprenden siete dominios de homologla JAK (HJ) conservados; uno de estos es un dominio quinasa catalltico funcional y otro es un dominio pseudoquinasa que posiblemente desempena una funcion reguladora y/o sirve como un sitio de acoplamiento para los STAT (Scott, Godshall y col. 2002, anteriormente).
Mientras que JAK1, JAK2 y TYK2 se expresan de manera ubicua, se ha indicado que JAK3 se expresa preferencialmente en linfocitos citollticos naturales (NK) y en linfocitos T que no estan en reposo, lo que sugiere una funcion en la activacion linfoide (Kawamura, M., D. W. McVicar, y col. (1994). "Molecular cloning of L-JAK, a Janus family protein-tyrosine kinase expressed in natural killer cells and activated leukocytes." Proc Natl Acad Sci U S A 91(14): 6374-8).
Las respuestas inmunitarias e inflamatorias estimuladas por citocinas no solo contribuyen a la defensa normal del huesped, tambien desempenan funciones en la patogenesis de enfermedades: patologlas tales como inmunodeficiencia combinada grave (SCID) provienen de hipoactividad y supresion del sistema inmunitario y una respuesta inmunitaria/inflamatoria hiperactividad y no apropiada contribuye a la patologla de enfermedades autoinmunes tales como artritis reumatoide y soriasica, asma y lupus eritematoso sistemico, enfermedad inflamatoria intestinal, esclerosis multiple, diabetes mellitus de tipo I, miastenia grave, tiroiditis, nefropatlas por inmunoglobulina, miocarditis as! como dolencias tales como esclerodermia y osteoartritis (Ortmann, R. A., T. Cheng, y col. (2000). "Janus kinases and signal transducers and activators of transcription: their roles in cytokine signaling, development and immunoregulation." Arthritis Res 2(1): 16-32). Adicionalmente, son muy habituales slndromes con una presentacion mixta de enfermedad autoimmune e inmunodeficiencia (Candotti, F.,L.Notarangelo, y col. (2002). "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from cytokine and other signaling pathways." J Clin Invest 109(10): 1261-9). Por tanto, de acuerdo con esto, los agentes terapeuticos tienen tlpicamente la intencion de aumentar o suprimir las rutas inmunitarias e inflamatorias.
Defectos en la expresion de los miembros de la familia JAK se asocian con patologlas. Los ratones Jak1-/- son debiles, al nacer, no maman y mueren prenatalmente (Rodig, S. J., M. A. Meraz, y col. (1998). "Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in cytokine-induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83). Los embriones de ratones Jak2-/- son anemicos y mueren aproximadamente al dla 12,5 postcoito debido a la ausencia de eritropoyesis definitiva. Los fibroblastos carentes de JAK2 no responden contra IFN gamma, aunque las respuestas contra IFN alfa/beta e IL-6 no se ven afectadas. JAK2 opera en la transduccion de senal de un grupo especlfico de receptores de citocinas necesario en la eritropoyesis definitiva (Neubauer, H., A. Cumano, y col. (1998). Cell 93(3): 397-409; Parganas, E., D. Wang, y col. (1998). Cell 93(3): 385-95.). JAK3 parece desempenar una funcion en el desarrollo y la funcion normales de linfocitos B y T. Se ha indicado que mutaciones de JAK3 son responsables de inmunodeficiencia grave combinada (SCID) recesiva autosomica en seres humanos (Candotti, F., S. A. Oakes, y col. (1997). "Structural and functional basis for JAK3-deficient severe combined immunodeficiency." Blood 90(10): 3996-4003).
Se piensa que la ruta JAK/STAT, y en particular los cuatro miembros de la familia JAK, desempenan una funcion en la patogenesis de la respuesta asmatica, enfermedad pulmonar obstructiva cronica, bronquitis y otras enfermedades inflamatorias relacionadas del tracto respiratorio inferior. Por ejemplo, las respuestas inmunitarias
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
inapropiadas que caracterizan el asma estan dirigidas por un subconjunto de linfocitos T auxiliares CD4+ denominado linfocitos T auxiliares 2 (Th2). La senalizacion a traves del receptor de citocinas IL-4 estimula JAK1 y JAK3 para activar STAT6 y la senalizacion a traves de IL-12 estimula la activacion de JAK2 y TYK2 y posterior fosforilacion de STAT4. STAT4 y STAT6 controlan multiples aspectos de diferenciacion de linfocitos T auxiliares CD4+ (Pernis, A. B. y P. B. Rothman (2002). "JAK-STAT signaling in asthma." J Clin Invest 109(10): 1279-83). Adicionalmente, se encontro que ratones carentes de TYK2 tenlan inflamacion alergica de las vlas respiratorias mediada por linfocitos Th2 potenciada (Seto, Y., H. Nakajima, y col. (2003). "Enhanced Th2 cell-mediated allergic inflammation in Tyk2-deficient mice." J Immunol170(2): 1077-83). Por otra parte, citocinas multiples que senalizan a traves de las quinasas JAK se han relacionado con enfermedades o afecciones inflamatorias del tracto respiratorio superior tales como las que afectan a la nariz y a los senos (por ejemplo rinitis, sinusitis) ya sean reacciones clasicamente alergicas como si no.
La ruta JAK/STAT tambien se ha implicado en el desempeno de una funcion en enfermedades/afecciones inflamatorias oculares que incluyen, pero sin limitacion, iritis, uveitis, escleritis, conjuntivitis as! como respuestas alergicas cronicas. Por lo tanto, la inhibicion de las quinasas JAK pueden tener una funcion beneficiosa en el tratamiento terapeutico de estas enfermedades.
La ruta JAK/STAT, y en particular, JAK3, tambien desempena una funcion en canceres del sistema inmunitario. En la leucemia de linfocitos T / linfoma (ATLL) de adultos, los linfocitos T CD4+ T humanas adquieren un fenotipo transformado, un suceso que se correlaciona con la adquisicion de fosforilacion constitutiva de las JAK y los STAT. Adicionalmente, se demostro una asociacion entre la activacion de JAK3 y STAT-1, STAT-3 y STAT-5 y la progresion de ciclo celular por tincion con yoduro de propidio e incorporation de bromodesoxiuridina en celulas de cuatro pacientes con ATLL sometidos a ensayo. Estos resultados implican que la activacion de JAK/STAT esta asociada con la replication de celulas leucemicas y que puede considerarse que las estrategias terapeuticas dirigidas hacia la inhibicion de JAK/STAT interrumpen el crecimiento neoplasico (Takemoto, S., J. C. Mulloy, y col. (1997). "Proliferation of adult T cell leukemia/ lymphoma cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins." Proc Natl Acad Sci U S A 94(25): 13897-902).
El bloqueo de la transduccion de senal a nivel de las quinasas JAK es prometedor para el desarrollo de tratamientos para canceres humanos. Las citocinas de la familia interleucina 6 (IL-6), que activan al transductor de senal gp130, son factores de crecimiento y de supervivencia principales para celulas humanas de mieloma multiple (MM). Se cree que la transduction de senal del gp130 implica a JAK1, JAK2 y Tyk2 y a los efectores STAT3 corriente abajo y a las rutas de la protelna quinasa activada por mitogeno (MAPK). En llneas celulares de MM dependientes de IL-6 tratadas con el inhibidor de JAK2, trifostina AG490, la actividad quinasa JAK2 y la fosforilacion de ERK2 y STAT3 se inhibio. Ademas, se suprimio la proliferation celular y se indujo la apoptosis (De Vos, J., M. Jourdan, y col. (2000). "JAK2 tyrosine kinase inhibitor tyrphostin AG490 downregulates the mitogen-activated protein kinase (MAPK) and signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in myeloma cells." Br J Haematol 109(4): 823-8). Sin embargo, en algunos casos, AG490 puede inducir inactividad de las celulas tumorales y realmente entonces protegerlas de la muerte.
La activacion de JAK/STAT en canceres puede producirse por mecanismos multiples que incluyen estimulacion de citocinas (por ejemplo IL-6 o GM-CSF) o por una reduction en los supresores endogenos de la senalizacion JAK tales como SOCS (supresor o senalizacion de citocinas) o PIAS (inhibidor de protelnas de STAT activado) (Boudny, V., and Kovarik, J., Neoplasm. 49: 349-355, 2002). De manera importante, la activacion de la senalizacion de STAT, as! como de otras rutas corriente abajo de JAK (por ejemplo Akt), se ha correlacionado con mal un pronostico en muchos tipos de cancer (Bowman, T., y col. Oncogene 19: 2474-2488, 2000). Ademas, niveles elevados de citocinas circulantes que senalizan a traves de JAK/STAT pueden influir de manera adversa en pacientes sanos ya que se cree que desempenan un papel causal en caquexia y/o fatiga cronica. Como tal, la inhibicion JAK puede ser terapeutica para el tratamiento de pacientes con cancer por razones que se extienden mas alla de una posible actividad antitumoral. Los slntomas de caquexia pueden aumentar un apoyo mecanlstico adicional teniendo en cuenta que el factor de saciedad leptina senaliza a traves de JAK.
La diana farmacologica de la quinasa Janus 3 (JAK3) se ha empleado con exito para controlar el rechazo de aloinjerto y la enfermedad de injerto contra huesped (GVHD). Ademas de su participation en la senalizacion de receptores de citocina, JAK3 tambien participa en la ruta de senalizacion de CD40 de monocitos de sangre periferica. Durante la maduracion de celulas dendrlticas (CD) mieloides, inducida por CD40, la actividad de JAK3 se induce y se observa un aumento en cuanto a expresion molecular coestimuladora, production de IL-12, y potente capacidad estimuladora alogenica. Un inhibidor de JAK3 disenado racionalmente, WHI-P-154 impidio estos efectos deteniendo las CD a un nivel inmaduro, sugiriendo que terapias inmunosupresoras dirigidas a tirosina quinasa JAK3 pueden tambien influir en la funcion de celulas mieloides (Saemann, M. D., C. Diakos, y col. (2003). "Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of T-cell hyporeactivity by targeting of Janus kinase 3." Am J Transplant 3(11): 1341-9). En el sistema de modelo murino, JAK3 tambien demostro ser una importante diana molecular para el tratamiento de diabetes mellitus insulinodependiente (de tipo 1) autoinmune. El inhibidor de JAK3 disenado racionalmente JANEX-1 mostro potente actividad inmunomoduladora y retraso la aparicion de diabetes en el modelo murino NOD de diabetes de tipo 1 autoinmune (Cetkovic-Cvrlje, M., A. L. Dragt, y col. (2003). "Targeting
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
JAK3 with JANEX-1 for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice." Clin Immunol 106(3): 213-25).
Se ha sugerido que la inhibicion de la tirosina quinasa JAK2 puede ser beneficioso para pacientes con trastornos mieloproliferativos (Levin, y col., Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). Los trastornos mieloproliferativos (TMP) incluyen policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (TE), metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM), leucemia mielogena cronica (LMC), leucemia mielomonocltica cronica (LMMC), slndrome hipereosinofilo (SHE) y enfermedad de mastocitos sistemica (EMS). Aunque se piensa que trastornos mieloproliferativos (tales como PV, tE y MMM) se producen por mutacion somatica adquirida en progenitores hematopoyeticos, la base geneticas de estas enfermedades aun se desconoce. Sin embargo, se ha indicado que las celulas hematopoyeticas de una mayorla de pacientes con PV y una cantidad significativa de pacientes con TE y MMM, posen una mutacion de activacion somatica recurrente en la tirosina quinasa JAK2. Tambien se ha indicado que la inhibicion de la quinasa JAK2V617F con un inhibidor de molecula pequena conduce a una inhibicion de la proliferation de celulas hematopoyeticas, lo que se sugiere que la tirosina quinasa JAK2 es una posible diana para la inhibicion farmacologica en pacientes con PV, TE y MMM.
Tambien se contempla que la inhibicion de las quinasas JAK tenga beneficios terapeuticos en pacientes que padecen enfermedades cutaneas inmunitarias tales como soriasis y sensibilization cutanea. En la soriasis vulgar, la forma mas habitual de soriasis, se ha aceptado generalmente que los linfocitos T activados son importantes para el mantenimiento de la enfermedad y sus placas soriasicas asociadas (Gottlieb, A. B., y col, Nat Rev Drug Disc., 4: 19-34). Las placas soriasicas contienen un infiltrado inmunitario significativo, incluyendo leucocitos y monocitos, as! como multiples capas epidermicas con proliferacion de queratinocitos aumentada. Aunque la activacion inicial de las celulas inmunitarias en la soriasis se produce por un mecanismo mal definido, se piensa que el mantenimiento depende de varias citocinas inflamatorias, ademas de diversas quimiocinas y factores de crecimiento (JCI, 113: 1664-1675). Muchas de estas, incluyendo interleucinas -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18 y -23 as! como GM-CSF e IFNg, senalizan a traves de las quinasas quinasas Janus (JAK) (Adv Pharmacol. 2000;47: 113-74). Como tal, el bloqueo de la transduction de senal a nivel de las quinasas JAK puede dar como resultado beneficios terapeuticos en pacientes que padecen soriasis u otros trastornos inmunitarios cutaneos.
Se sabe que, en algunos pacientes, determinadas terapias pueden producir reacciones inmunes tales como eruption cutanea o diarrea. Por ejemplo, la administration de algunos de los nuevos agentes anticancerosos diana tales como Iressa, Erbitux y Tarceva han inducido erupciones acneiformes en algunos pacientes. Otro ejemplo es que algunos agentes terapeuticos usados por via topica inducen irritation cutanea, erupcion cutanea, dermatitis por contacto o sensibilizacion alergica por contacto. Para algunos pacientes, estas reacciones inmunitarias pueden ser molestas, pero para otros, las reacciones inmunes tales como erupcion o diarrea pueden dar como resultado la incapacidad de continuar el tratamiento. Aunque la fuerza conductora detras de estas reacciones inmunes no se ha aclarado por completo hasta el momento, estas reacciones inmunes estan probablemente relacionadas con infiltrados inmunitarios.
Los inhibidores de quinasas Janus o de quinasas relacionadas se investigan ampliamente y diversas publicaciones describen clases de compuestos eficaces. Por ejemplo, en los documentos WO 99/65909, US 2004/0198737; WO 2004/099204; WO 2004/099205; y WO 01/42246 se indican algunos inhibidores. En los documentos WO 2004/72063 y WO 99/62908 se indican pirroles y otros compuestos sustituidos con heteroarilo. El documento WO2006/127587 desvela pirrolopiridinas utiles como inhibidores de protelnas quinasas. El documento WO2006/096270 desvela pirrolopirimidinas utiles como inhibidores de protelnas quinasas. El documento WO2005/013986 desvela derivados de piridilpirrol activos como inhibidores de quinasas. El documento US2005/153989 desvela derivados de pirrolopirimidina y su uso en el tratamiento y prevention de enfermedades. El documento WO02/00661 desvela compuestos de pirrolo[2,3-d]pirimidina como agentes inmunosupresores.
Por tanto, continuamente se requieren nuevos agentes o mejorados que inhiban quinasas, tales como quinasa Janus, que actuen como agentes inmunosupresores para transplantes de organos, as! como agentes para la prevencion y tratamiento de enfermedades autoinmunes (por ejemplo, esclerosis multiple, artritis reumatoide, asma, diabetes de tipo I, enfermedad intestinal inflamatoria, enfermedad de Crohn, trastornos tiroideos autoinmunes, enfermedad de Alzheimer), enfermedades que implican una respuesta inflamatoria hiperactiva (por ejemplo, eccema), alergias, cancer (por ejemplo, de prostata, de leucemia, mieloma multiple) y algunas reacciones inmunitarias (por ejemplo, erupcion cutanea, dermatitis por contacto o diarrea) producidas por otros agentes terapeuticos, por nombrar algunas. Los compuestos, composiciones y procedimientos descritos en el presente documento se dirigen hacia estos metodos y otras finalidades.
Resumen de la invencion
La presente invencion proporciona el uso de un compuesto, que es 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de cancer de pancreas, cancer de mama, cancer de pulmon o cancer de cabeza y cuello.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Descripcion detallada
La presente solicitud describe, entre otros, compuestos que modulan la actividad de uno o mas JAK y son utiles, por ejemplo, en el tratamiento de enfermedades asociadas con la expresion o la actividad de JAK.
Con este fin, la presente invencion proporciona el uso de un compuesto, que es 3-ciclopentil-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento cancer de pancreas, cancer de mama, cancer de pulmon o cancer de cabeza y cuello.
El compuesto 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo y las formas de sales farmaceuticamente aceptables del mismo, son referidas en lo sucesivo como "compuestos de la invencion"
En diversos lugares en la presente memoria descriptiva, se desvelan sustituyentes de compuestos de la invencion en grupos o en intervalos. Se pretende especlficamente que la invencion incluya cada uno y cada subcombinacion individual de dichos grupos e intervalos. Por ejemplo, el termino "alquilo C1-6" pretende especlficamente desvelar individualmente metilo, etilo, alquilo C3, alquilo C4, alquilo C5 y alquilo C6.
Se aprecia adicionalmente que ciertas caracterlsticas de la invencion, que, para mas claridad, se describen en el contexto de las realizaciones separadas, tambien pueden proporcionarse junto con una realizacion individual. Por el contrario, para mayor brevedad, diversas caracterlsticas de la invencion que se describen en el contexto de una sola realizacion, tambien pueden proporcionarse por separado o en cualquier subcombinacion adecuada.
En diversos lugares en la presente memoria descriptiva, se describen sustituyentes de union. Se pretende especlficamente que cada sustituyente de union incluya tanto la forma antecedente como precedente del sustituyente de union. Por ejemplo, -NR(CR'R")n- incluye tanto NR(CR'R")n como -(CR'R")nNR-. Cuando la estructura requiera claramente un grupo de union, se entendera que las variables de Markush enumeradas para este grupo son grupos de union. Por ejemplo, si la estructura requiere un grupo de union y la definicion del grupo Markush para esta variable enumera "alquilo" o "arilo" despues se entendera que el "alquilo" o "arilo" representa un grupo alquileno de union o un grupo arileno, respectivamente.
La expresion "n miembros" en la que n es un numero entero tlpicamente describe el numero de atomos que forman el anillo en un resto en el que el numero de atomos que forman el anillo es n. Por ejemplo, piperidinilo es un ejemplo de un anillo heterocicloalquilo de 6 miembros y 1,2,3,4-tetrahidro-naftaleno es un ejemplo de un grupo cicloalquilo de 10 miembros.
Como se usa en el presente documento, el termino "alquilo" pretende referirse a un grupo hidrocarburo saturado que es de cadena lineal o ramificada. Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo (Me), etilo (Et), propilo (por ejemplo, n-propilo e isopropilo), butilo (por ejemplo, n-butilo, isobutilo, t-butilo), pentilo (por ejemplo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo) y similares. Un grupo alquilo puede contener de 1 a aproximadamente 20, de 2 a aproximadamente 20, de 1 a aproximadamente 10, de 1 a aproximadamente 8, de 1 a aproximadamente 6, de 1 a aproximadamente 4, o de 1 a aproximadamente 3 atomos de carbono. Un grupo alquilo de union se denomina en el presente documento como "alquileno".
Como se usa en el presente documento, "alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o mas dobles enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquileno incluyen etenilo, propenilo, ciclohexenilo y similares. Un grupo alquenilo de union se denomina en el presente documento como "alquenileno".
Como se usa en el presente documento, "alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o mas triples enlaces carbono-carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen etinilo, propinilo y similares. Un grupo alquinilo de union se denomina en el presente documento como "alquinileno".
Como se usa en el presente documento, "haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o mas sustituyentes de halogeno. Los ejemplos de grupos haloalquilo incluyen CF3, C2F5, CHF2, CCl3, CHCh, C2O5 y similares.
Como se usa en el presente documento, "halosulfanilo" se refiere a un grupo azufre que tiene uno o mas sustituyentes de halogeno. Los ejemplos de grupos halosulfanilo incluyen grupos pentahalosulfanilo, tales como SF5.
Como se usa en el presente documento, "arilo" se refiere a hidrocarburos aromaticos monoclclicos o policlclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados), tales como, por ejemplo, fenilo, naftilo, antracenilo, fenantrenilo, indanilo, indenilo y similares. En algunas realizaciones, los grupos arilo tienen de 6 a aproximadamente 20 atomos de carbono. Un grupo arilo de union se denomina en el presente documento como "arileno".
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Como se usa en el presente documento, "cicloalquilo" se refiere a hidrocarburos clciicos no aromaticos que incluyen grupos alquilo, alquenilo y alquinilo ciclados. Los grupos cicloalquilo pueden incluir grupos mono- o policlclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados) y espirociclos. Los atomos de carbono que forman un anillo de un grupo cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo o sulfido. Los grupos cicloalquilo tambien incluyen cicloalquilidenos. Los ejemplos de grupos cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, ciclohexadienilo, cicloheptatrienilo, norbornilo, norpinilo, norcarnilo, adamantilo y similares. Tambien se incluyen en la definition de cicloalquilo restos que tienen uno o mas anillos aromaticos condensados (es decir, que tienen un enlace en comun) al anillo cicloalquilo, por ejemplo, derivados benzo o tienilo de pentano, penteno, hexano y similares. Un grupo cicloalquilo que contiene un anillo aromatico condensado puede estar unido a traves de cualquier atomo de formation de anillos que incluya un atomo de formacion de anillos del anillo aromatico condensado. Un grupo cicloalquilo de union se denomina en el presente documento como "cicloalquileno".
Como se usa en el presente documento, "heteroarilo" se refiere a un heterociclo aromatico que tiene al menos un miembro de anillo heteroatomo, tal como azufre, oxlgeno o nitrogeno. Los grupos heteroarilo incluyen sistemas monoclclicos y policlclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados). Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen sin limitation, piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, triazinilo, furilo, quinolilo, isoquinolilo, tienilo, imidazolilo, tiazolilo, indolilo, pirrilo, oxazolilo, benzofurilo, benzotienilo, benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, indazolilo, 1,2,4-tiadiazolilo, isotiazolilo, benzotienilo, purinilo, carbazolilo, bencimidazolilo, indolinilo y similares. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene de 1 a aproximadamente 20 atomos de carbono, y en realizaciones adicionales de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 atomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo contiene de 3 a aproximadamente 14, 4 a aproximadamente 14, 3 a aproximadamente 7, o 5 a 6 atomos de formacion de anillos. En algunas realizaciones, el grupo heteroarilo tiene 1 a aproximadamente 4, 1 a aproximadamente 3, o 1 a 2 heteroatomos. Un grupo heteroarilo de union se denomina en el presente documento como "heteroarileno".
Como se usa en el presente documento, "heterocicloalquilo" se refiere a heterociclos no aromaticos que incluyen grupos ciclados de alquilo, alquenilo y alquinilo, en los que uno o mas de los atomos de formacion de anillos se reemplazan por un heteroatomo, tal como un atomo de O, N o S. Los grupos heterocicloalquilo incluyen sistemas monoclclicos y policlclicos (por ejemplo, que tienen 2, 3 o 4 anillos condensados), as! como espirociclos. Los ejemplos de grupos "heterocicloalquilo" incluyen morfolino, tiomorfolino, piperazinilo, tetrahidrofuranollo, tetrahidrotienilo, 2,3-dihidrobenzofurilo, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4-dioxano, piperidinilo, pirrolidinilo, isoxazolidinilo, iso-tiazolidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, tiazolidinilo, imidazolidinilo y similares. Los atomos de carbono y heteroatomos formadores de anillos de un grupo heterocicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos con oxo
0 sulfido. Ademas, se incluyen en la definicion de heterocicloalquilo restos que tienen uno o mas anillos aromaticos condensados (es decir, que tienen un enlace en comun) al anillo heteroclclico no aromatico, por ejemplo ftalimidilo, naftalimidilo y benzo derivados de heterociclos. El grupo heterocicloalquilo puede unirse a traves de un atomo de formacion de anillo o un heteroatomo de formacion de anillos. El grupo heterocicloalquilo que contiene un anillo aromatico condensado puede unirse a traves de cualquier atomo de formacion de anillos que incluya un atomo de formacion de anillos del anillo aromatico condensado. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene de
1 a aproximadamente 20 atomos de carbono, y en realizaciones adicionales de aproximadamente 3 a aproximadamente 20 atomos de carbono. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene de 3 a aproximadamente 14, de 4 a aproximadamente 14, de 3 a aproximadamente 7, o de 5 a 6 atomos de formacion de anillos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo tiene 1 a aproximadamente 4, 1 a aproximadamente 3, o de 1 a 2 heteroatomos. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 a 3 dobles o triples enlaces. En algunas realizaciones, el grupo heterocicloalquilo contiene 0 a 2 dobles o triples enlaces. Un grupo heterocicloalquilo de union se denomina en el presente documento como "heterocicloalquileno".
Como se usa en el presente documento, "halo" o "halogeno" incluye fluor, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en el presente documento, "arilalquilo" se refiere a alquilo sustituido con arilo y "cicloalquilalquilo" se refiere a alquilo sustituido con cicloalquilo. Un ejemplo de grupo arilalquilo es bencilo.
Como se usa en el presente documento, "heteroarilalquilo" se refiere a alquilo sustituido con heteroarilo y "heterocicloalquilalquilo" se refiere a alquilo sustituido con heterocicloalquilo.
Como se usa en el presente documento, "amino" se refiere a NH2.
Como se usa en el presente documento, "alquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con un grupo
alquilo.
Como se usa en el presente documento, "dialquilamino" se refiere a un grupo amino sustituido con dos grupos alquilo.
Como se usa en el presente documento, "hidroxilalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
hidroxilo.
Como se usa en el presente documento, "cianoalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con ciano. El carbono del grupo ciano tipicamente no se cuenta si un carbono precede el termino. Por ejemplo, cianometilo en el presente documento se considera que es un grupo cianoalquilo Ci.
Los compuestos que se describen en el presente documento pueden ser asimetricos (por ejemplo, que tienen uno o mas estereocentros). Todos los estereoisomeros, tales como enantiomeros y diastereomeros, se incluyen a menos que se indique otra cosa. Los compuestos de la presente invencion que contienen atomos de carbono sustituidos asimetricamente pueden aislarse de forma opticamente activa o racemica. En la tecnica se conocen procedimientos sobre como preparar formas opticamente activas a partir de materiales de partida opticamente activos, tales como mediante resolucion de mezclas racemicas y mediante sintesis estereoselectiva. Tambien estan presentes muchos isomeros geometricos de olefinas, C=N dobles enlaces, y similares en los compuestos descritos en el presente documento, y todos estos isomeros estables se contemplan en la presente invencion. Se describen isomeros geometricos cis y trans de los compuestos de la presente invencion y pueden aislarse en forma de una mezcla de isomeros o como formas isomericas separadas.
La resolucion de mezclas racemicas de compuestos puede realizarse mediante cualquiera de los numerosos procedimientos conocidos en la tecnica. Un procedimiento ejemplar incluye recristalizacion fraccional usando un acido de resolucion quiral que es un acido organico de formation de sales opticamente activo. Agentes de resolucion adecuados para los procedimientos de recristalizacion fraccional son, por ejemplo, acidos opticamente activos, tales como las formas D y L del acido tartarico, acido diacetiltartarico, acido dibenzoiltartarico, acido mandelico, acido malico, acido lactico o los diversos acidos canforsulfonicos opticamente activos, tales como acido b-canforsulfonico. Otros agentes de resolucion adecuados para los procedimientos de cristalizacion fraccional incluyen formas estereoisomericamente puras de a-metilbencilamina (por ejemplo, formas S y R, o formas diastereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, ciclohexiletilamina, 1,2- diaminociclohexano y similares.
La resolucion de mezclas racemicas tambien puede realizarse mediante elucion sobre una columna rellenada con un agente de resolucion opticamente activo (por ejemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). La composition de disolvente de elucion adecuado puede determinarse por un experto en la tecnica.
Los compuestos de la invencion tambien incluyen formas tautomericas. Las formas tautomericas se obtienen a partir del intercambio de un enlace sencillo con un doble enlace adyacente junto con la migration concomitante de un proton. Las formas tautomericas incluyen tautomeros prototropicos que son estados de protonacion isomerica que tienen la misma formula empirica y carga total. Los ejemplos de tautomeros prototropicos incluyen pares de cetona-enol, pares de amida-acido imidico, pares de lactama-lactima, pares de amida-acido imidico, pares de enamina-imina y formas anulares en las que un proton puede ocupar dos o mas posiciones de un sistema heterociclico, por ejemplo, 1H- y 3H-imidazol, 1H-, 2H- y 4H- 1,2,4-triazol, 1H- y 2H-isoindol, y 1H y 2H- pirazol. Las formas tautomericas pueden estar en equilibrio o bloqueadas estericamente en una forma mediante la sustitucion apropiada.
Los compuestos de la invencion incluyen adicionales hidratos y solvatos, asi como formas anhidras y no solvatadas.
Los compuestos de la invencion tambien pueden incluir todos los isotopos de atomos que aparecen en los intermedios o compuestos finales. Los isotopos incluyen los atomos que tienen el mismo numero atomico pero diferente numero masico. Por ejemplo, los isotopos de hidrogeno incluyen tritio y deuterio.
En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion, y sales de los mismos, estan sustancialmente aislados. Por "sustancialmente aislados" se refiere a que el compuesto esta al menos parcialmente o sustancialmente separado del entorno en el que se formo o detecto. La separation parcial puede incluir, por ejemplo, una composicion enriquecida en el compuesto de la invencion. La separacion sustancial puede incluir composiciones que contienen al menos aproximadamente el 50%, al menos aproximadamente 60%, al menos aproximadamente el 70%, al menos aproximadamente el 80%, al menos aproximadamente el 90%, al menos aproximadamente el 95%, al menos aproximadamente el 97%, o al menos aproximadamente el 99% en peso del compuesto de la invencion, o un sal del mismo. Son habituales en la tecnica procedimientos para aislar los compuestos y sus sales.
Las expresiones "temperatura ambiental" y "temperatura ambiente", como se usan en el presente documento, se entienden en la tecnica, y se refieren generalmente a una temperatura, por ejemplo, una temperatura de la reaction, que es aproximadamente la temperatura de la habitation en la que la reaction se realiza, por ejemplo, una temperatura de aproximadamente 20 °C a aproximadamente 30 °C.
La expresion "farmaceuticamente aceptable" se emplea en el presente documento para referirse a los compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificacion que, dentro del alcance del buen criterio medico,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
son adecuadas para su uso en el contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin demasiada toxicidad, irritacion, respuesta alergica, u otro problema o complicacion, adecuado con una relacion razonable beneficio/riesgo.
La presente invencion tambien incluye el uso de sales farmaceuticamente aceptables de 3-ciclopentil-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de policitemia vera. Como se usa en el presente documento, "sales farmaceuticamente aceptables" se refiere a derivados de los compuestos desvelados en los que el precursor se modifica convirtiendo un resto acido o de base existente en su forma salina. Los ejemplos de sales farmaceuticamente aceptables incluyen, pero sin limitacion, sales de acidos minerales u organicos de residuos basicos, tales como aminas; sales alcalinos u organicas de residuos acidos, tales como acidos carboxllicos; y similares. Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion incluyen las sales no toxicas convencionales del precursor formado, por ejemplo, a partir de acidos inorganicos u organicos no toxicos. Las sales farmaceuticamente aceptables de la presente invencion pueden sintetizarse a partir del precursor que contiene un resto basico o acido mediante procedimientos qulmicos convencionales. Generalmente, dichas sales pueden prepararse haciendo reaccionar las formas libres de acido o base de estos compuestos con una cantidad estequiometrica de la base o acido apropiado en agua o en un disolvente organico, o en una mezcla de los dos; generalmente, se prefiere un medio no acuoso, como eter, acetato de etilo, etanol, isopropanol o acetonitrilo (MeCN). Se observan listas de sales adecuadas en Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, pag. 1418 y Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977).
Como se usa en el presente documento, "profarmacos" se refiere a cualquier vehlculo unido covalentemente que libere el farmaco precursor activo cuando se administra a un sujeto mamlfero. Los profarmacos pueden prepararse modificando los grupos funcionales presentes en los compuestos de tal forma que las modificaciones se escindan, en una manipulacion de rutina o in vivo, para dar los precursores. Los profarmacos incluyen compuestos en los que grupos hidroxilo, amino, sulfhidrilo o carboxilo se unen a cualquier grupo que, cuando se administra a un sujeto mamlfero, se escinde para formar un grupo hidroxilo, amino, sulfhidrilo o carboxilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profarmacos incluyen, pero sin limitacion, derivados de acetato, formiato y benzoato de alcohol y grupos amina funcionales en los compuestos de la invencion. La preparacion y uso de profarmacos se analiza en T. Higuchi y V. Stella, "Prodrugs as Novel Delivery Systems", Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
Sfntesis
Los compuestos de la invencion, incluyendo sales de los mismos, pueden prepararse usando tecnicas de slntesis organica conocidas y pueden sintetizarse de acuerdo con cualquier numero de rutas sinteticas posible.
Las reacciones para preparar compuestos de la invencion pueden realizarse en disolventes adecuados que pueden seleccionarse facilmente por un experto en la tecnica de la slntesis organica. Los disolventes adecuados pueden ser sustancialmente no reactivos con los materiales de partida (reactante), los intermedios o productos a las temperaturas en las que las reacciones se realizan, por ejemplo, temperaturas que pueden variar desde la temperatura de congelacion del disolvente hasta la temperatura de ebullicion del disolvente. Una reaccion determinada puede realizarse en un disolvente o una mezcla de mas de un disolvente. Dependiendo de la etapa de reaccion particular, los disolventes adecuados para una etapa de reaccion particular pueden seleccionarse por un experto en la tecnica.
La preparacion de compuestos de la invencion puede implicar la protection y desproteccion de diversos grupos qulmicos. La necesidad de proteccion y desproteccion, y la selection de los grupos protectores apropiados, puede determinarse facilmente por un experto en la tecnica. La qulmica de los grupos protectores puede observarse, por ejemplo, en T.W. Green y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a Ed., Wiley & Sons, Inc., Nueva York (1999).
Las reacciones pueden controlarse de acuerdo con cualquier procedimiento adecuado conocido en la tecnica. Por ejemplo, la formation de productos puede controlarse por medios espectroscopicos, tales como espectroscopia de resonancia magnetica nuclear (por ejemplo, 1H o 13C), espectroscopia por infrarrojos, espectrofotometrla (por ejemplo, UV-visible), o espectrometrla de masas, o por cromatografla, tal como cromatografla llquida de alto rendimiento (HPLC) o cromatografla de capa fina.
Los compuestos de la invencion pueden prepararse de acuerdo con numerosas rutas preparatorias conocidas en la bibliografla. Se proporcionan procedimientos sinteticos ejemplares para preparar compuestos de la invencion en los Esquemas que se muestran a continuation.
Como se muestra en el Esquema 1, los nucleos 1-9 y 1-6 que contienen pirazol pueden sintetizarse partiendo de pirrolo[2,3-b]piridina o pirrolo[2,3-b]pirimidina 1-1. El compuesto 1-1 puede convertirse en una especie activa, tal como un analogo de N-oxido (1-2) usando un oxidante, tal como m-CPBA. El N-oxido 1-2 puede
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
halogenarse con un agente de halogenacion, tal como una combinacion de bromuro de tetrametilamonio y anhldrido metanosulfonico para formar un compuesto 4-halo 1-3, tal como un compuesto 4-bromo mientras que el N-oxido se reduce al mismo tiempo. El grupo amina del compuesto 1-3 puede protegerse mediante un grupo protector de amina adecuado para proporcionar el compuesto protegido 1-7, que posteriormente se somete a un acoplamiento de Suzuki con un acido borico 1-8 para proporcionar los nucleos 1-9a que contienen pirazol que pueden reaccionar adicionalmente con el reactivo L-(Y)n-Z (en el que L es un grupo saliente) para dar los compuestos de la invencion 1- 9b. Como alternativa, el N-oxido 1-2 puede halogenarse con un agente de halogenacion, tal como MeSO2Cl para formar un compuesto 4-halo 1-4, tal como un compuesto 4-cloro mientras que el N-oxido se reduce al mismo tiempo. El compuesto 4-halo 1-4 puede acoplarse a un compuesto de pirazol sustituido con bromo 1-5 en las condiciones adecuadas, tales como calentamiento para proporcionar el nucleo que contiene pirazol 1-6, que puede contener algunos grupos funcionales, tales como bromo o ciano adecuados para la modificacion qulmica adicional.
De forma analoga, un nucleo de imidazol 1-11 puede sintetizarse acoplando el compuesto 4-halo 1-4 en un derivado de imidazol 1-10 en las condiciones adecuadas, tales como calentamiento para proporcionar el nucleo que contiene imidazol 1-11, que puede contener algunos grupos funcionales, tales como bromo o ciano adecuados para la modificacion qulmica adicional.
Esquema 1
imagen1
Como se muestra en el Esquema 2, los nucleos 2-3, 2-5 y 2-6 que contienen pirazol pueden sintetizarse partiendo de un derivado de pirazol sustituido con bromo 2-1 (un compuesto 1-6 en el Esquema 1 en el que uno de R5 es Br). El derivado de pirazol sustituido con bromo 2-1 puede acoplarse a una especie aromatica que contiene boro, tal como un acido borico aromatico 2-2 usando acoplamiento de Suzuki, en el que Ar es arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o mas sustituyentes, tales como alquilo, arilo, CN, nitro, alcoxi, etc. Como alternativa, puede obtenerse un compuesto que contiene alqueno o alquino, tal como un
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
compuesto que contiene alqueno 2-5 por acoplamiento del derivado de pirazol sustituido con bromo 2-1 a un compuesto insaturado, tal como un alqueno 2-4 en presencia de un catalizador de metal, tal como cloruro de bis(trifenilfosfina)paladio (II) en el que t puede ser 0, 1, 2 y similares; y R puede ser un sustituyente, tal como alquilo, arilo, CN, nitro, alcoxi, etc. El grupo alqueno del compuesto 2-5 puede reducirse mediante hidrogenacion para proporcionar el compuesto correspondiente 2-6.
Esquema 2
imagen2
de una 4-bromo-pirrolo[2,3-b]piridina N-protegida o una 4-bromo-pirrolo[2,3-b]pirimidina N-protegida 3-1 en la que P es un grupo protector de amina adecuado, tal como {[2-(trimetilsilil)etoxi]metil} (SEM). El compuesto 3-1 puede hacerse reaccionar con un reactivo de Grignard, tal como cloruro de isopropil magnesio para generar un anion aromatico a traves de intercambio ionico. La adicion posterior de un compuesto que contiene cloroacetilo, tal como 2-cloro-N-metoxi-N-metilacetamida 3-2 al anion proporcionara tlpicamente el derivado de cloroacetilo 3-3. El derivado 3-3 puede hacerse reaccionar con una sal de acido organico, tal como una sal de cesio R5CO2Cs para proporcionar un compuesto 3-4. En presencia de una fuente de amoniaco adecuada, tal como acetato amonico, el compuesto 3-4 puede reaccionar con amoniaco en las condiciones adecuadas, tales como a una alta temperatura para formar el anillo de imidazol del compuesto 3-5. El nitrogeno libre de amina del derivado de imidazol 3-5 puede experimentar una modificacion adicional, tal como reaccionar con un compuesto X-(Y)n-Z, en el que X es un grupo saliente tal como cloro, bromo o yodo a fin de proporcionar el compuesto 3-6. El grupo protector del compuesto 3-6 puede eliminarse mediante un procedimiento apropiado de acuerdo con la naturaleza del grupo protector para producir el compuesto 3-7. Debe apreciarse que si hay grupos funcionales presentes en el grupo R, R5 y -(Y)n-Z, puede realizarse una modificacion adicional. Por ejemplo, un grupo CN puede hidrolizarse para proporcionar un grupo amida; un acido carboxllico puede convertirse en un ester, que, a su vez, puede reducirse adicionalmente para dar un alcohol, que, a su vez, puede modificarse adicionalmente. Un experto en la tecnica reconocera modificaciones apropiadas adicionales.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Esquema 3
imagen3
Como se muestra en el Esquema 4, los nucleos que contienen tiazol 4-3 pueden sintetizarse partiendo de un derivado de cloro-acetilo N-protegido 4-1 en el que P es un grupo protector de amina adecuado, tal como SEM. El compuesto 4-1 puede hacerse reaccionar con una tioamida 4-2 para formar el anillo tiazol seguido de desproteccion del nitrogeno de amina del anillo pirrol mediante la eliminacion del grupo P para proporcionar el compuesto 4-3. Pueden fabricarse diversas tioureas 4-5 (equivalentes al compuesto 4-2 en el que -(Y)n-Z es NR'R"; y R' y R" son H, alquilo, arilo o similares; o R' y R" junto con el atomo del N al que estan unidos forman un heterocicloalquilo) utiles en la preparacion de los compuestos de tiazol 4-3 a partir de las aminas secundarias 4-4. Una amina secundaria 4-4 puede hacerse reaccionar con 1, 1 '-tiocarbonildiimidazol; y el intermedio resultante puede hacerse reaccionar adicionalmente con amoniaco para proporcionar una tiourea 4-5.
Esquema 4
imagen4
un compuesto de tiazol 5-1. El compuesto 5-1 puede hacerse reaccionar con un alquilo metalico, tal como n-butil litio a traves de intercambio ionico para generar un anion aromatico in situ. La posterior adicion de trimetil ester del acido borico seguido de hidrolisis proporcionara tfpicamente el acido borico 5-2. El acido borico 5-2 puede experimentar acoplamiento de Suzuki con una 4-bromo-pirrolo[2,3-b]piridina N-protegida o una 4-bromo-pirrolo[2,3-b]pirimidina N- protegida 5-3 en el que P es un grupo protector de amina adecuado, tal como SEM. El grupo protector P del producto de acoplamiento 5-4 puede eliminarse mediante un procedimiento apropiado de acuerdo con la naturaleza del grupo protector para producir el compuesto de la invencion 5-5.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen5
adicionalmente mediante la sustitucion en el grupo pirazol NH con reactivos apropiados. Por ejemplo, un compuesto 6-1 en el que P es un grupo protector de amina adecuado, tal como SEM puede hacerse reaccionar con L-(Y)n-Z, en el que L representa un grupo saliente, tal como halo, triflato o similares para proporcionar el compuesto 6-2 en condiciones basicas. Si hay varios grupos funcionales presentes en el grupo Y y/o Z, puede realizarse una modificacion adicional. Por ejemplo, un grupo CN puede hidrolizarse para proporcionar un grupo amida; un acido carboxllico puede convertirse en un ester, que, a su vez, puede reducirse para dar un alcohol. Un experto en la tecnica reconocera las modificaciones adicionales, cuando sea apropiado.
Ademas, el compuesto 6-1 puede hacerse reaccionar con alqueno 6-3 (en el que R' y R" pueden ser H, alquilo, cicloalquilo y similares; y Z' puede ser un grupo aceptor de electrones, tal como un ester o CN) para proporcionar el compuesto 6-4. Ademas, la sustitucion puede hacerse sobre el alqueno 6-3 en la posicion alfa (alfa con respecto a Z') para generar un derivado sustituido del producto, 6-4 (vease, por ejemplo, Ejemplo 68).
Los compuestos 6-2 y 6-4 pueden desprotegerse mediante procedimientos apropiados de acuerdo con la naturaleza del grupo protector usado para proporcionar su homologo desprotegido correspondiente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Esquema 6
imagen6
Como se muestra en el Esquema 7, los compuestos que contienen bromo pirazol 7-1 pueden modificarse adicionalmente mediante metalacion con reactivos, tales como butil litio y reaccion con electrofilos, tales como aldehidos para dar los compuestos que contienen alcohol 7-2 que pueden desprotegerse para producir compuestos de la invencion que tienen la formula 7-3. Un experto en la tecnica reconocera las modificaciones adicionales, cuando sea apropiado.
imagen7
Como se muestra en el Esquema 8, los compuestos que contienen pirazol 8-4 y 8-5 pueden prepararse mediante la reaccion del compuesto de bromo N-protegido 8-1 con hidrazina en un disolvente apropiado, tal como N,N-dimetilformamida (DMF) para dar el intermedio hidrazina 8-2. El intermedio de hidrazina 8-2 se hace reaccionar con un 1,3-bis-aldehido apropiadamente sustituido, tal como 8-3 para dar el compuesto que contiene pirazol 8-4. Si hay varios grupos funcionales presentes en el grupo Y y/o Z, puede realizarse una modification adicional. Por ejemplo, un grupo CN puede hidrolizarse para proporcionar un grupo amida; un acido carboxilico puede convertirse en un ester, que, a su vez, puede reducirse para dar un alcohol. Un experto en la tecnica reconocera modificaciones potenciales adicionales.
Esquema 8
imagen8
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Como se muestra en el Esquema 9, el compuesto de 1,2,4-oxadiazol 9-6 puede prepararse a partir el compuesto de bromo N-protegido 9-1 por tratamiento con cianuro de cinc en DMF en presencia de un catalizador, tal como bis(tributil)paladio para dar el compuesto de ciano N-protegido 9-2. El compuesto de N-hidroxi carboximidamida 9-3 puede prepararse calentando el compuesto de ciano N-protegido 9-2 con clorhidrato de hidroxilamina en un disolvente apropiado, tal como etanol y una base, tal como carbonato potasico a una temperatura por debajo del punto de ebullicion del disolvente. El compuesto de 1,2,4-oxadiazol N-protegido puede prepararse tratando el compuesto de N-hidroxi carboximidamida 9-3 con un compuesto de cloruro de acido apropiadamente sustituido 9-4 en un disolvente, tal como piridina a una temperatura suficiente para completar el cierre del anillo. Si hay varios grupos funcionales presentes en el grupo Y y/o Z, puede realizarse una modificacion adicional. Por ejemplo, un grupo CN puede hidrolizarse para proporcionar un grupo amida; un acido carboxflico puede convertirse en un ester, que, a su vez, puede reducirse para dar un alcohol. Un experto en la tecnica reconocera modificaciones adicionales cuando sea apropiado.
imagen9
Esquema 9
Como se muestra en el Esquema 10, los compuestos de 3- y 4-arilpirazolo 10-9 pueden prepararse por reaccion del respectivo compuesto de 3-arilpirazolo 10-4 o el compuesto 4-aril pirazolo 10-7 con un compuesto de bromo sustituido apropiadamente 10-8, como se ha descrito previamente. El compuesto de 3-aril pirazolo 10-4 puede prepararse haciendo reaccionar un grupo arilo sustituido apropiadamente que contiene un halogeno, tal como bromo o un triflato con el compuesto de acido boronico N-protegido o ester pirazol del acido boronico 10-2 en condiciones similares a Suzuki conocidas en la bibliograffa. El grupo N-protector de 10-3 puede eliminarse mediante las condiciones que se han descrito previamente y se conocen en la bibliograffa para eliminar grupos, tales como SEM.
Los compuestos de 4-arilpirazolo 10-7 pueden prepararse haciendo reaccionar el compuesto de acetofenona apropiadamente sustituido 10-5 con DMF acetal en DMF a temperaturas elevadas para dar el compuesto de dimetilamino 10-6. Los compuestos de 4-arilpirazolo 10-7 pueden prepararse tratando el compuesto de dimetilamino 10-6 con hidrazina en un disolvente, tal como etanol.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen10
Como se muestra en el Esquema 11, el compuesto de pirazol sustituido 11-5 puede prepararse mediante una diversidad de procedimientos, tales como eliminando el grupo protector, por ejemplo, SEM del compuesto 11-4 en las condiciones que se han descrito previamente. Por ejemplo, el compuesto pirazol N-protegido sustituido 11-4 puede prepararse por reaccion del compuesto intermedio de pirazol N-protegido 11-3 con un haluro de alquilo apropiadamente sustituido, haluro de bencilo, sulfonatos de alquilo, por ejemplo, mesilato o tosilato, u otro grupo saliente adecuado L, en un disolvente apropiado tal como MeCN, dMf o tetrahidrofurano (THF), en presencia de una base, tal como un hidruro sodico o carbonato de cesio. El N-aril pirazol 11-4 (en el que Y es aromatico) puede prepararse haciendo reaccionar el intermedio pirazol 11-3 con un acido aril boronico apropiadamente sustituido en un disolvente, tal como diclorometano (DCM) con acetato de cobre y piridina. Como alternativa, el N-aril pirazol 11-4 (en el que Y es aromatico) puede prepararse haciendo reaccionar el intermedio pirazol 11-3 con un fluoruro de arilo
apropiadamente sustituido en un disolvente, tal como DMF a temperatura elevada. O, los compuestos de pirazol
sustituidos 11-4 (en los que Z es un grupo, tal como nitrilo o ester e Y es al menos dos carbonos) pueden prepararse mediante la reaccion del intermedio pirazol 11-3 con un acrilato apropiadamente sustituido, acrilonitrilo u otros aceptores similares al de Michael en un disolvente, tal como DMF en presencia de una base tal como 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU) o trietilamina (TEA) y a una temperatura por debajo del punto de ebullicion del disolvente. Si hay varios grupos funcionales presentes en el grupo Y y/o Z, puede realizarse una modificacion
adicional. Por ejemplo, un grupo CN puede hidrolizarse para proporcionar un grupo amida; un acido carboxllico
puede convertirse en un ester, que, a su vez, puede reducirse para dar un alcohol. Un experto en la tecnica reconocera las modificaciones adicionales, si son apropiadas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen11
Como se muestra en el Esquema 12, el pirazol 12-1 en el que P es un grupo protector de amina adecuado, tal como SEM puede hacerse reaccionar con un aceptor conjugado que contiene alquino, tal como 12-2, en el que Z es un grupo aceptor de electrones (por ejemplo, -CN) opcionalmente en presencia de una base (DBU o K2CO3 y similares) en un disolvente, tal como DMF o MeCN para periodos de tiempo variables para proporcionar los aductos que contienen olefinas 12-3. Los compuestos representados por la formula 12-3 pueden desprotegerse mediante procedimientos apropiados de acuerdo con la naturaleza del grupo protector usado para proporcionar compuestos de la invencion 12-4.
Esquema 12
imagen12
Como se muestra en el Esquema 13, los compuestos que contienen oxazol o tiazol 13-6 pueden prepararse partiendo de la 4-cloro-pirrolo[2,3-b]pirimidina N-protegida 13-1 en la que P es un grupo protector de amina adecuado, tal como SEM. Los productos que contienen oxazol o tiazol de formula 13-2 pueden prepararse mediante acoplamiento catalizado por paladio de 13-1 con oxazol o tiazol. El compuesto 13-2 puede hacerse reaccionar con un alquilo de metal, tal como n-butil litio para generar el anion aromatico in situ al que se le puede anadir a bajas temperaturas (preferentemente entre -78 °C y 0 °C) los derivados de acidos carboxllicos 13-3 (en los que W = N(Me)(OMe) cuando X1 = S; y W = Cl cuando X1 = O), en presencia de otros aditivos, tales como cloruro de cinc y yoduro de cobre (I) cuando X1 = O, en un disolvente adecuado, tal como THF para generar una diversidad de cetonas 13-4. Las cetonas 13-4 pueden usarse para reaccionar con una diversidad de reactivos, tales como (cianometil)fosfonato de dietilo o fosfonoacetato de trietilo en presencia de una base, tal como terc-butoxido potasico seguido de reduccion (incluyendo hidrogenacion o una reduccion de conjugados catalizados por hidruro de cobre), o con reactivos, tales como isocianuro de tosilmetilo para proporcionar los productos de formula 13-5 en los que Z es un grupo aceptor de electrones, tal como ester o -CN. Si hay grupos funcionales presentes en el grupo R o incluidos por el grupo Z, puede realizarse una modificacion adicional, y dichas modificaciones apropiadas adicionales se reconoceran por un experto en la tecnica. Los compuestos 13-5 pueden desprotegerse mediante procedimientos apropiados de acuerdo con la naturaleza del grupo protector usado para proporcionar sus homologos desprotegidos correspondientes 13-6.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen13
Como se muestra en el Esquema 14, los nucleos que contienen aminotiazol 14-5 pueden sintetizarse partiendo del nucleo que contiene tiazol 14-1 en el que P es un grupo protector de amina adecuado, tal como SEM. El compuesto 14-1 puede tratarse con un alquilo metalico, tal como n-butil litio para generar el anion aromatico in situ al que se puede anadir una fuente adecuada de halogeno electrofilo, tal como tetrabromuro de carbono para proporcionar el derivado halogenado 14-2. El grupo protector P de 14-2 puede eliminarse mediante un procedimiento apropiado de acuerdo con la naturaleza del grupo protector para producir el producto 14-3. El compuesto 14-3 puede hacerse reaccionar con las aminas 14-4 a temperaturas elevadas en un disolvente adecuado, tal como DMF para proporcionar el compuesto de la invencion, 14-5.
imagen14
4-cloropirrolo[2,3-b]pirimidina N-protegida 15-1, en la que P es un grupo protector de amina adecuado, tal como DEM (dietoximetilo). El compuesto 15-1 puede hacerse reaccionar con acido 1-(triisopropilsilil)pirrol-3-boronico en condiciones de acoplamiento de Suzuki para proporcionar el nucleo desprotegido con pirrol simultaneamente 15-2. Los compuestos que contienen pirrol 15-2 pueden hacerse reaccionar con alquenos 15-3 que contienen un grupo aceptor de electrones Z (tal como -CN) en presencia de una base apropiada (tal como DBU) a diversas temperaturas (por ejemplo, entre temperatura ambiente y 40 °C) seguido de una etapa de desproteccion in situ o por separado que es adecuada para el grupo protector seleccionado para proporcionar compuestos de la invencion 15-4.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen15
Como se muestra en el Esquema 16, puede prepararse un compuesto de pirazol sustituido que contiene una funcionalidad de sulfona o sulfoxido como en el 16-6 por una diversidad de procedimientos, tales como partiendo de un bromo tiofenil eter apropiadamente sustituido 16-2. El tioeter 16-2 puede prepararse facilmente mediante alquilacion del tiofenol 16-1 con un haluro de alquilo, mesilato o similar usando una base, tal como DBU, carbonato potasico o hidruro sodico. El cinnamil nitrilo 16-3 puede prepararse mediante qufmica de Heck y similares, usando acetato de paladio y trifenilfosfina en DMF a una temperatura apropiada con acrilonitrilo. El intermedio protegido SEM 16-4 puede prepararse mediante procedimientos que se han descrito previamente para realizar la adicion de Michael del nucleo pirazol a un nitrilo a-b-insaturado apropiadamente sustituido como 16-3. El sulfoxido 16-5, en el que n = 1, y la sulfona 16-5, en la que n = 2, pueden prepararse mediante procedimientos bien conocidos en la bibliograffa para la oxidacion del tioeter 16-4, tal como acido m-cloroperbenzoico (MCPBA) en DCM. Los compuestos finales 16-6, en los que n = 0, 1 o 2, pueden separarse mediante procedimientos que se han descrito previamente para la eliminacion del grupo protector SEM. Como alternativa, la oxidacion del azufre puede realizarse en los compuestos 16-2 o 16-3 dependiendo de la compatibilidad de la sustitucion en el esquema sintetico.
imagen16
Ademas, como se muestra en el Esquema 17, los compuestos de pirazol sustituidos que contienen una funcionalidad sulfonamida, tales como 17-6 pueden prepararse mediante una diversidad de procedimientos. Por ejemplo, se puede comenzar con una bromo fenil sulfonamida apropiadamente sustituida 17-2, en la que Rc y Rd son los sustituyentes adecuados. Un compuesto 17-2 puede prepararse facilmente por reaccion del cloruro de bromo fenil sulfonilo 17-1 y una amina apropiadamente sustituida, tal como una anilina, o una amina primaria o secundaria en un disolvente adecuado, tal como DCM, THF o piridina. El cinnamil nitrilo 17-3 puede prepararse por qufmica de Heck o similar, usando acetato de paladio y trifenilfosfina en DMF a una temperatura apropiada con acrilonitrilo. Los compuestos finales 17-6 en los que Rc y Rd son parte del grupo funcional de sulfonamida pueden prepararse mediante procedimientos analogos a los descritos en el Esquema 16 partiendo del cinnamil nitrilo 17-3.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen17
Ademas, como se muestra en el Esquema 18, pueden prepararse compuestos de pirazol sustituidos que contienen una funcionalidad alfa-alil ciclopentilmetileno, tales como 18-8, por ejemplo, haciendo reaccionar un pirazol 18-3, en el que P es un grupo protector de amina adecuado, tal como SEM y X es N o C, con un ester ciclopentilacrilato 18-4 para formar el ester 18-5. Despues, el ester 18-5 puede reducirse para dar el aldehldo correspondiente, 18-6, por ejemplo, mediante el procedimiento de reduccion de dos etapas para dar el alcohol y la oxidacion selectiva del intermedio alcohol para dar el aldehldo, por ejemplo, a traves de la oxidacion Swern. Despues, el aldehldo, 18-6, puede convertirse en la olefina correspondiente, 18-7, por ejemplo por reaccion con un reactivo de Wittig. Despues, la olefina 18-7, puede desprotegerse, como se ha descrito anteriormente, para producir el compuesto de formula 18-7. El intermedio, 18-4, puede prepararse, por ejemplo como se muestra en el Esquema 18, partiendo con ciclopentilaldehldo.
Esquema 18
imagen18
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ademas, como se muestra en el Esquema 19, el derivado de cianoguanidina 19-6 puede prepararse partiendo de compuestos sustituidos con pirazol, tales como pirazol 18-3, en el que P es un grupo protector adecuado, tal como SEM y X es N o C. Un compuesto 18-3 puede, por ejemplo, reaccionar con la olefina 19-1, preparada por la reaccion de Horner-Wadsworth Emmons de la piperidona Boc-protegida correspondiente, en presencia de un catalizador basico adecuado, en un disolvente adecuado, para formar 19-2. El intermedio 19-2 se desprotege usando una reaccion de desproteccion adecuada, para proporcionar el compuesto amina 19-3, que despues reacciona selectivamente con un reactivo de cianoimidocarbonato, tal como 19-4, en un disolvente polar a una temperatura adecuada, por ejemplo, aproximadamente 20 °C para dar un cianoimidocarbamato, tal como 19-5, que despues puede reaccionar con cualquiera de una diversidad de aminas a temperatura elevada para dar el producto 19-6.
imagen19
Los compuestos intermedios 20-5 y 20-6 pueden prepararse mediante una diversidad de procedimientos en la bibliografla, por ejemplo, procedimientos como los que se describen en el Esquema 20. El compuesto intermedio 20-3 puede prepararse por reaccion del compuesto aldehldo 20-1 con un reactivo de Wittig apropiadamente sustituido o reactivos de Horner Emmons para dar el ester a-b sin sustituir 20-3. Como alternativa, 20-3 puede prepararse mediante una reaccion similar a la reaccion de Heck con un bromuro de arilo apropiadamente sustituido 20-2 y un ester acrllico en presencia de un reactivo de paladio a temperaturas elevadas. El compuesto 20-4 puede prepararse mediante procedimientos que se han descrito previamente para la adicion de Michael de un pirrol apropiadamente sustituido 18-3 en el compuesto ester a-b insaturado 20-3. El compuesto aldehldo 20-5 puede prepararse mediante la reduccion del compuesto ester 20-4 con reactivos, tales como hidruro de diisobutil aluminio a bajas temperaturas, tal como a aproximadamente -78 °C en un disolvente apropiado. El compuesto aldehldo 20-5 puede reducirse adicionalmente para dar el compuesto de alcohol correspondiente 20-6 con reactivos, tales como borohidruro sodico en metanol. Como alternativa, el compuesto de alcohol 20-6 puede prepararse directamente mediante la reduccion del ester 20-4 con reactivos, tales como hidruro de litio y aluminio en un disolvente apropiado y a temperaturas apropiadas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen20
Los compuestos 21-2 y 21-3 pueden prepararse usando una diversidad de procedimientos en la bibliografla, tales como, por ejemplo, los procedimientos descritos en el Esquema 21. El compuesto de olefina 21-1 puede prepararse mediante la reaccion del compuesto aldehldo 20-5 con un reactivo de Wittig apropiadamente sustituido o reactivos de Homer Emmons usando una base, tal como hidruro sodico o t-butoxido potasico en un disolvente apropiado y a la temperatura adecuada. El compuesto de olefina 21-1 puede reducirse para dar el compuesto saturado 21-2, por ejemplo, usando las condiciones de hidrogenacion bien conocidas en la bibliografla, por ejemplo, hidrogeno en presencia de paladio sobre carbono en un disolvente, tal como metanol. El compuesto acetilenico 21-3 puede prepararse mediante los procedimientos que se han descrito previamente, o por reaccion del aldehldo 20-5 con el reactivo Bestmann-Ohira (E. Quesada y col., Tetrahedron, 62 (2006) 6673-6680) como se describe en la bibliografla. Como alternativa, el compuesto de alcohol 20-6 en el Esquema 20 puede oxidarse para dar el aldehldo 20-5 con procedimientos bien conocidos en la bibliografla, por ejemplo, condiciones de oxidacion Swern seguido de reaccion con el reactivo Bestmann-Ohira, en el que esta secuencia de reaccion puede realizarse como una secuencia de reaccion de dos etapas de un solo paso, o en dos etapas de reaccion separadas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Esquema 21
imagen21
bibliografla, por ejemplo, a traves de los procedimientos descritos en el Esquema 22. El compuesto sustituido con oxlgeno 22-1 puede prepararse, por ejemplo, por reaccion de un alcohol apropiadamente sustituido 20-6 (en el Esquema 20), en el que X es N o C, y P es un grupo protector, con una base, tal como hidruro sodico y un agente apropiado, tal como un yoduro, carbonato o isocianato de alquilo realizada en un disolvente adecuado y a una temperatura adecuada. Como alternativa, el grupo alcohol del 20-6 puede convertirse en un grupo saliente LG, como en el compuesto 22-2, en el que el grupo saliente, por ejemplo, puede ser bromuro o mesilato. El compuesto 22-2 sirve como un sustrato para una reaccion posterior con un nucleofilo, tal como por ejemplo, etoxido sodico (Nuc = etoxi).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Esquema 22
imagen22
Debe apreciarse que en cada uno de los Esquemas descritos en el presente documento, si hay grupos funcionales presentes en un grupo sustituyente, tales como Y, Z, R, R1, R2, R5, etc., puede realizarse una modificacion adicional si es apropiado y se desea. Por ejemplo, un grupo CN puede hidrolizarse para proporcionar un grupo amida; un acido carboxilico puede convertirse en un ester, que, a su vez, puede reducirse para dar un alcohol, que, a su vez, puede modificarse adicionalmente. En otro ejemplo, un grupo OH puede convertirse en un grupo saliente mejor, tal como mesilato, que, a su vez, es adecuado para la sustitucion nucleofila, tal como con CN. Un experto en la tecnica reconocera dichas modificaciones adicionales.
Procedimientos
Los compuestos de la invencion pueden modular la actividad de una o mas quinasas Janus (JAK). El termino “modular” significa que se refiere a una capacidad para aumentar o disminuir la actividad de uno o mas miembros de la familia de quinasas JAK. Por consiguiente, los compuestos de la invencion pueden usarse en procedimientos de modulacion de una JAK poniendo en contacto la JAK con cualquiera de uno o mas de los compuestos o composiciones descritos en el presente documento. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invencion pueden actuar como inhibidores de una o mas JAK. En algunas realizaciones, los compuestos de la presente invencion pueden actuar estimulando la actividad de una o mas JAK. En otras realizaciones, los compuestos de la invencion pueden usarse para modular la actividad de una JAK en un individuo que necesite la modulacion del receptor administrando una cantidad moduladora de un compuesto de Formula la, Ib o Ic.
Las JAK a las que se unen y/o modulan los presentes compuestos incluyen cualquier miembro de la familia JAK. En algunas realizaciones, la JAK es JAK 1, JAK2, JAK3 o TYK2. En algunas realizaciones, la JAK es JAK1 o JAK2. En algunas realizaciones, la JAK es JAK2. En algunas realizaciones la JAK es JAK3.
Los compuestos de la invencion pueden ser selectivos. “Selectivo” se refiere a que el compuesto se une a o inhibe una JAK con mayor afinidad o fuerza, respectivamente, en comparacion al menos con otra JAK. En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion son inhibidores selectivos de JAK1 o JAK2 sobre JAK3 y/o TYK2. En algunas realizaciones, los compuestos de la invencion son inhibidores selectivos de JAY2 (por ejemplo, sobre JAK1, JAK3 y TYK2). Sin el deseo de ligarse a ninguna teoria, dado que los inhibidores de JAK3 pueden conducir a efectos inmunosupresores, un compuesto que sea selectivo para JAK2 sobre JAK3 y que sea util en el tratamiento del cancer (tal como mieloma multiple, por ejemplo) puede ofrecer la ventaja adicional de tener menos efectos inmunosupresores secundarios. La selectividad puede ser de al menos aproximadamente 5 veces, 10 veces, al menos aproximadamente 20 veces, al menos aproximadamente 50 veces, al menos aproximadamente 100 veces, al menos aproximadamente 200 veces, al menos aproximadamente 500 veces o al menos aproximadamente 1000
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
veces. La selectividad puede medirse por procedimientos rutinarios en la tecnica. En algunas realizaciones, la selectividad puede ensayarse en la Km de cada enzima. En algunas realizaciones, la selectividad de los compuestos de la invencion para JAK2 sobre JAK3 puede determinarse por la concentracion de ATP celular.
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a procedimientos para el tratamiento de una enfermedad o trastorno asociado con JAK en un individuo (por ejemplo, un paciente) administrando al individuo, que necesita dicho tratamiento, una cantidad o dosis terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion o una composicion farmaceutica del mismo. Una enfermedad asociada con JAK puede incluir cualquier enfermedad, trastorno o afeccion que este directa o indirectamente relacionada con la expresion o actividad de la JAK, incluyendo niveles de actividad de sobreexpresion y/o de anomalos. Una enfermedad asociada con JAK tambien puede incluir cualquier enfermedad trastorno o afeccion que pueda prevenirse, mejorarse o curarse modulando la actividad de JAK.
Los ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades que implican al sistema inmunitario que incluyen, por ejemplo, rechazo de transplante de organos (por ejemplo rechazo de aloinjerto y enfermedad de injerto contra huesped).
Otros ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades autoinmunes tales como esclerosis multiple, artritis reumatoide, artritis juvenil, diabetes de tipo I, lupus, soriasis, enfermedad intestinal inflamatoria, colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn, miastenia grave, nefropatlas por inmunoglobulina, trastornos tiroideos autoinmunes y similares. En algunas realizaciones, la enfermedad autoinmune es un trastorno cutaneo bulboso autoinmune tal como penfigo vulgar (PV) o penfigo bulboso (PB).
Otros ejemplos de enfermedades asociadas con JAK incluyen afecciones alergicas tales como asma, alergias a los alimentos, dermatitis atopica y rinitis. Ejemplos adicionales de enfermedades asociadas con JAK incluyen enfermedades virales tales como Virus del Epstein Barr (VEB), Hepatitis B, Hepatitis C, HN, HTLV 1, el Virus de la Varicela-Zoster (VVZ) y el Virus del Papiloma Humano (VPH).
Otros ejemplos de enfermedades o afecciones asociadas con JAK incluyen trastornos cutaneos tales como soriasis (por ejemplo, soriasis vulgar), dermatitis atopica, erupcion cutanea, irritacion cutaneo, sensibilizacion cutanea (por ejemplo dermatitis por contacto o dermatitis alergica por contacto). Por ejemplo, cuando algunas sustancias, incluyendo algunos compuestos farmaceuticos, se aplican por via topica pueden producir sensibilizacion cutanea. En algunas realizaciones, la administration conjunta o secuencial de al menos un inhibidor de JAK de la invencion junto con el agente causante de la sensibilizacion no deseada puede ser util en el tratamiento de dicha sensibilizacion o dermatitis no deseada. En algunas realizaciones, el trastorno cutaneo se trata por administracion topica de al menos un inhibidor de JAK de la presente invencion.
En realizaciones adicionales, la enfermedad asociada con JAK es cancer, incluyendo las caracterizadas por tumores solidos (por ejemplo, cancer de prostata, cancer renal, cancer hepatico, cancer pancreatico, cancer gastrico, cancer de mama, cancer de pulmon, canceres de la cabeza y cuello, cancer tiroideo, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, enfermedad de Castleman, melanoma etc.), canceres hematologicos (por ejemplo, linfoma, leucemia, tal como leucemia linfoblastica aguda o mieloma multiple) y cancer de piel tal como linfoma cutaneo de linfocitos T (LCLT) y linfoma cutaneo de linfocitos. Ejemplos de linfomas cutaneos de linfocitos T incluyen el slndrome de Sezary y la micosis fungoide.
Las enfermedades asociadas con JAK pueden incluir adicionalmente las caracterizadas por la expresion de un JAK2 mutante tal como las que tienen al menos una mutation en el domino pseudoquinasa (por ejemplo, JAK2V617F).
Adicionalmente las enfermedades asociadas con JAK pueden incluir trastornos mieloproliferativos (TMP) tales como policitemia vera (PV), trombocitemia esencial (TE), metaplasia mieloide con mielofibrosis (MMM), leucemia mielogena cronica (LMC), leucemia mielomonocltica cronica (LMMC), slndrome hipereosinofilo (SHE), enfermedad de mastocitos sistemica (EMS) y similares.
Otras enfermedades asociadas con JAK incluyen inflamacion y enfermedades inflamatorias. Los ejemplos de enfermedades inflamatorias incluyen enfermedades inflamatorias oculares (por ejemplo, iritis, uveitis, escleritis, conjuntivitis o enfermedades relacionadas), enfermedades inflamatorias de tracto respiratorio (por ejemplo, del tracto respiratorio superior incluyendo la nariz y los senos, tales como rinitis o sinusitis o del tracto respiratorio inferior, incluyendo bronquitis, enfermedad pulmonar obstructiva cronica y similares), miopatla inflamatoria tal como miocarditis y otras enfermedades inflamatorias.
Los inhibidores de JAK descritos en el presente documento pueden usarse adicionalmente para tratar lesiones por reperfusion isquemica o una enfermedad o afeccion relacionada con un suceso isquemico inflamatorio tal como ictus o parada cardiaca. Adicionalmente los inhibidores de JAK descritos en el presente documento pueden usarse para tratar anorexia, caquexia o fatiga tales como las resultantes de o asociadas con cancer. Los inhibidores
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de JAK descritos en el presente documento pueden usarse adicionalmente para tratar reestenosis, esclerodermitis o fibrosis. Los inhibidores de JAK descritos en el presente documento pueden usarse adicionalmente para tratar afecciones asociadas con hipoxia o astrogliosis tales como, por ejemplo, retinopatla diabetica, cancer o neurodegeneracion. Vease, por ejemplo, Dudley, A.C. y col. Biochem. J. 2005, 390(Pt 2): 427-36 and Sriram, K. y col. J. Biol. Chem. 2004, 279(19): 19936-47. Epub 2 de marzo del 2004.
Como se usa en el presente documento, el termino “poner en contacto” se refiere a unir restos indicados en un sistema in vitro o en un sistema in vivo. Por ejemplo, “poner en contacto” una JAK con un compuesto de la invencion incluye la administracion de un compuesto de la presente invention a un individuo o paciente, tal como un ser humano, que tiene una JAK, as! como, por ejemplo introducir un compuesto de la invencion en una muestra que contenga una preparation celular o purificada que contenga la JAK.
Como se usa en el presente documento, el termino “individuo” o “paciente”, usado indistintamente, se refiere usado de manera intercambiable, se refiere a cualquier animal, que incluye mamlferos, preferentemente ratones, ratas, otros roedores, conejos, perros, gatos, cerdos, ganado, ovejas, caballos o primates y mas preferentemente seres humanos.
Como se usa en el presente documento, la frase “cantidad terapeuticamente eficaz” se refiere a la cantidad del compuesto activo o agente farmaceutico que provoca la respuesta biologica o medicinal en un tejido, sistema, animal, individuo o ser humano que busca un investigador, veterinario, medico u otro especialista cllnico, que incluye uno o mas de los siguientes:
(1) prevenir la enfermedad; por ejemplo, prevenir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que puede estar predispuesto a la enfermedad, afeccion o trastorno pero que aun no manifiesta o presenta la patologla o sintomatologla de la enfermedad;
(2) inhibir la enfermedad; por ejemplo, inhibir una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que sufre o presenta la patologla o sintomatologla de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, adicionalmente detener el desarrollo de la patologla y/o sintomatologla), y
(3) mejorar la enfermedad; por ejemplo, mejorar una enfermedad, afeccion o trastorno en un individuo que sufre o presenta la patologla o sintomatologla de la enfermedad, afeccion o trastorno (es decir, invertir la patologla y/o sintomatologla).
Terapias de combinacion
Para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones asociados con JAK, pueden usarse uno o mas agentes farmaceuticos adicionales tales como, por ejemplo, agentes quimioterapeuticos, agentes antiinflamatorios, esteroides, inmunosupresores, as! como inhibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK quinasa tales como, por ejemplo, los descritos en el documento WO 2006/056399 u otros agentes. El uno o mas agentes farmaceuticos adicionales pueden administrarse a un paciente de manera simultanea o secuencial.
Los ejemplos de agentes quimioterapeuticos incluyen inhibidores de proteosoma (por ejemplo, bortezomib), talidomida, revlimid y agentes causantes de danos al ADN, tales como melfalan, doxorrubicina, ciclofosfamida, vincristina, etoposido, carmustina y similares.
Los ejemplos de esteroides incluyen corticoesteroides tales como dexametasona o prednisona.
Los ejemplos de inhibidores de Bcr-Abl incluyen los compuestos y sus sales farmaceuticamente aceptables, de los generos y especies descritos en la Patente de Estados Unidos N° 5.521.184, y en los documentos WO 04/005281, EP2005/009967, E2005/010408 y U.S. N° Ser. 60/578.491.
Los ejemplos de inhibidores de Flt-3 adecuados incluyen compuestos y sus sales farmaceuticamente aceptables, como se describe en los documentos WO 03/037347, WO 03/099771 y Wo 04/046120.
Los ejemplos de inhibidores de RAF adecuados incluyen compuestos, y sus sales farmaceuticamente aceptables, como se describe en los documentos WO 00/09495 y WO 05/028444.
Los ejemplos de inhibidores de FAK adecuados incluyen compuestos, y sus sales farmaceuticamente aceptables, como se describe en los documentos WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595 y WO 01/014402.
En algunas realizaciones, uno o mas inhibidores de JAK de la invencion pueden usarse en combinacion con un agente quimioterapeutico en el tratamiento del cancer, tal como mieloma multiple, y pueden mejorar la respuesta al tratamiento en comparacion con la respuesta con el agente terapeutico en solitario, sin agravar sus efectos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
toxicos. Los ejemplos de agentes farmaceuticos adicionales usados en el tratamiento de mieloma multiple, por ejemplo, pueden incluir, sin limitacion, melfalan, melfalan mas prednisona [MP], doxorrubicina, dexametasona y Velcade (bortezomib). Otros agentes adicionales usados en el tratamiento de mieloma multiple incluyen inhibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF y FAK quinasa. Los efectos aditivos o sinergicos son resultados deseables de combinar un inhibidor de JAK de la presente invencion con un agente adicional. Adicionalmente, la resistencia de celulas de mieloma multiple contra agentes tales como dexametasona puede ser reversible despues del tratamiento con un inhibidor de jAk de la presente invencion. Los agentes pueden combinarse con los presentes compuestos en una forma de dosificacion sencilla o continua o los agentes pueden administrarse simultanea o secuencialmente como formas de dosificacion individuales.
En algunas realizaciones, a un paciente se le administra un corticoesteroide, tal como dexametasona, en combinacion con al menos un inhibidor de JAK en el que la dexametasona se administra de manera intermitente en lugar de manera continua.
En algunas realizaciones adicionales, a un paciente pueden administrarse combinaciones de uno o mas inhibidores de JAK de la invencion con otros agentes terapeuticos antes de, durante y/o despues de un transplante de medula osea o transplante de celulas madre.
Formulaciones farmaceuticas y formas de dosificacion
Cuando los compuestos de la invencion se emplean como agentes farmaceuticos puede administrarse en forma de composiciones farmaceuticas. Estas composiciones pueden prepararse de una manera bien conocida en la tecnica farmaceutica y pueden administrarse mediante diversas vlas, dependiendo de si se desea un tratamiento local o sistemico y del area a tratar. La administracion puede ser topica (incluyendo transdermica, epidermica, oftalmica y en las membranas de la mucosa incluyendo administracion intranasal, vaginal y rectal), pulmonar (por ejemplo, por inhalacion o insuflacion de polvos o aerosoles, incluyendo por nebulizador; intratecal o intranasal), oral o parenteral. La administracion parenteral incluye inyeccion o infusion intravenosa, intraarterial, subcutanea, intraperitoneal, intramuscular; o administracion intracraneal, por ejemplo, intratecal o intraventricular. La administracion parenteral puede ser en forma de una sola dosis embolada o puede ser, por ejemplo, mediante una bomba de perfusion continua. Las composiciones y formulaciones farmaceuticas para administracion topica pueden incluir parches transdermicos, pomadas, lociones, cremas, geles, gotas, supositorios, pulverizadores, llquidos y polvos. Pueden ser necesarios o deseables vehlculos farmaceuticos convencionales acuosos, bases en polvo u oleaginosas, espesantes y similares. Tambien pueden ser utiles preservativos y guantes revestidos y similares.
Tambien se describen composiciones farmaceuticas que contienen, como principio activo, uno o mas de los compuestos de la presente invencion indicados anteriormente en combinacion con uno o mas vehlculos farmaceuticamente aceptable (excipientes). En la fabricacion de las composiciones de la presente invencion, el principio activo se mezcla tlpicamente con un excipiente, se diluye mediante un excipiente o se incluye dentro de dicho vehlculo en forma de, por ejemplo, una capsula, bolsita, papel u otro envase. Cuando el excipiente sirve como un diluyente, este puede ser un material solido, semisolido o llquido, que actua como un vehlculo, excipiente o medio para el principio activo. Por tanto, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, plldoras, polvos, pastillas para chupar, bolsitas, obleas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio solido o en un medio llquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto activo, capsulas de gelatina blanda y dura, supositorios, soluciones inyectables esteriles y polvos esteriles envasados.
En la preparacion de una formulacion, el compuesto activo puede molerse para proporcionar el tamano de partlcula apropiado antes de combinar con el resto de principios. Si el compuesto activo es sustancialmente insoluble, este puede molerse hasta un tamano de partlcula de malla menor de 200. Si el compuesto activo es sustancialmente soluble en agua, el tamano de partlcula puede ajustarse moliendo para proporciona una distribution sustancialmente uniforme en la formulacion, por ejemplo, aproximadamente un tamano de malla de 40.
Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arabiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua, jarabe y metilcelulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente: agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y de suspension; agentes conservantes tales como metil- y propilhidroxi-benzoatos; agentes edulcorantes; y agentes saporlferos. Las composiciones de la invencion pueden formularse para proporcionar una liberation rapida, prolongada o retardada del principio activo despues de la administracion al paciente empleando procedimientos conocidos en la tecnica.
Las composiciones pueden formularse en una forma de dosificacion unitaria, conteniendo cada dosificacion de aproximadamente 5 a aproximadamente 1000 mg (1 g), mas habitualmente de aproximadamente 100 a aproximadamente 500 mg del principio activo. La expresion “formas de dosificacion unitaria” se refiere a unidades flsicamente individuales adecuadas como dosificaciones unitarias para sujetos humanos y otros mamlferos,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada del material activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, junto con un excipiente farmaceutico adecuado.
El compuesto activo puede ser eficaz sobre un amplio intervalo de dosificacion y generalmente se administra a una cantidad farmaceuticamente eficaz. Sin embargo, se entendera, que la cantidad del compuesto realmente administrada normalmente la determinara un medico, de acuerdo con las circunstancias en cuestion, incluyendo la afeccion a tratar, la via de administracion seleccionada, el compuesto real a administrar, la edad, peso y respuesta del paciente individual, la gravedad de los slntomas del paciente y similares.
Para preparar composiciones solidas tales como comprimidos, el principio activo principal se mezcla con un excipiente farmaceutico para formar una composicion de preformulacion solida que contenga una mezcla homogenea de un compuesto de la presente invencion. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulacion como homogeneas, el principio activo se dispersa tlpicamente de manera uniforme a traves de la composicion de manera que la composicion pueda subdividirse facilmente en formas de dosificacion unitarias igualmente eficaces tales como comprimidos, plldoras y capsulas. Esta preformulacion solida despues se subdivide en formas de dosificacion unitaria del tipo descrito anteriormente que contengan, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 1000 mg del principio activo de la presente invencion.
Los comprimidos o plldoras de la presente invencion pueden revestirse o de otra manera fabricar la composicion para proporcionar una forma de dosificacion que proporcione la ventaja de una accion prolongada. Por ejemplo, el comprimido o la plldora pueden comprender una dosificacion interna y un componente de dosificacion externo, estando este ultimo en forma de una envuelta sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse por una capa enterica que sirve para resistir a la disgregacion en el estomago y permitir que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberacion. Puede usarse una diversidad de materiales para dichas capas o revestimientos entericos, dichos materiales incluyen diversos acidos polimericos y mezclas de acidos polimericos con materiales tales como goma laca, alcohol cetliico y acetato de celulosa.
Las formas llquidas en las que los compuestos y composiciones de la presente invencion pueden incorporarse para administracion por via oral o por inyeccion incluyen soluciones acuosas, jarabes adecuadamente aromatizados, suspensiones oleaginosas o acuosas, y emulsiones aromatizadas con aceites comestibles tales como aceite de semilla de algodon, aceite de sesamo, aceite de coco, o aceite de cacahuete, as! como elixires y vehlculos farmaceuticos similares.
Las composiciones para inhalacion o insuflacion incluyen soluciones o suspensiones en disolventes acuosos u organicos farmaceuticamente aceptables o mezclas de los mismos y polvos. Como se ha descrito anteriormente, las composiciones solidas o llquidas pueden contener excipientes farmaceuticamente aceptables. En algunas realizaciones, las composiciones se administran por via respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistemico. Las composiciones pueden nebulizarse usando gases inertes. Las soluciones nebulizadas pueden respirarse directamente a partir de dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador puede acoplarse a una mascara facial o a un respirador con presion positiva intermitente. Las composiciones en solucion, suspension o polvos pueden administrarse por via oral o nasal a partir de dispositivos que administran la formulacion de una manera apropiada.
La cantidad del compuesto o composicion a administrar a un paciente variara dependiendo de lo que se va a administrar, del fin de la administracion, tal como profilaxis o terapia, del estado del paciente, de la manera de la administracion y similares. En aplicaciones terapeuticas, las composiciones pueden administrarse a un paciente que ya padece una enfermedad en una cantidad suficiente para curar o al menos detener parcialmente los slntomas de la enfermedad y sus complicaciones. Las dosis eficaces dependeran de la patologla a tratar as! como del criterio del medico tratante dependiendo de factores tales como la gravedad de la enfermedad, la edad, peso y estado general del paciente y similares.
Las composiciones administradas a un paciente pueden estar en forma de composiciones farmaceuticas descritas anteriormente. Estas composiciones pueden esterilizarse mediante tecnicas de esterilizacion convencionales o pueden esterilizarse por filtracion. Las soluciones acuosas pueden envasarse o liofilizarse para su uso, combinandose la preparacion liofilizada con un vehlculo acuoso esteril antes de la administracion. El pH de las preparaciones de los compuestos tlpicamente estara entre 3 y 11, mas preferentemente entre de 5 a 9 y mas preferentemente de 7 a 8. Se entendera que el uso de algunos de los excipientes, vehlculos o estabilizantes anteriores daran como resultado la formacion de sales farmaceuticas.
La dosificacion terapeutica de los compuestos de la presente invencion puede variar, por ejemplo, de acuerdo con el uso particular para cual se realiza el tratamiento, con la forma de administracion del compuesto, salud y estado del paciente y con el criterio del medico que la prescribe. La proporcion o concentracion de un compuesto de la invencion en una composicion farmaceutica puede variar dependiendo de numerosos factores que incluyen dosificacion, caracterlsticas qulmicas (por ejemplo, hidrofobicidad) y la via de administracion. Por ejemplo, los compuestos de la invencion pueden proporcionarse en una solucion de tampon fisiologico acuoso que contenga
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
aproximadamente de 0,1 a aproximadamente el 10% p/v del compuesto para administracion parenteral. Algunos intervalos de dosificacion tipicos estan entre aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 1 g/kg de peso corporal por dia. En algunas realizaciones, el intervalo de dosis es de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal por dia. Posiblemente la dosificacion depende de variables tales como el tipo y el grado de progresion de la enfermedad o trastorno, del estado de salud global del paciente particular, de la eficacia biologica relativa del compuesto seleccionado, de la formulacion del excipiente y de su via de administracion. Las dosis eficaces pueden extrapolarse a partir de curvas de respuesta a dosis derivadas de sistemas de ensayo de modelos de animales o in vitro.
Las composiciones de la invencion pueden incluir ademas uno o mas agentes farmaceuticos adicionales tales como un agente quimioterapeutico, esteroide, compuesto antiinflamatorio o inmunosupresor, cuyos ejemplos se han indicado anteriormente en el presente documento.
Compuestos marcados y Procedimientos de ensayo
Otro aspecto de la presente invencion se refiere a compuestos de la invencion marcados (radiomarcados, marcados con fluorescencia, etc.) que podian ser utiles no solamente en tecnicas de formacion de imagenes sino tambien en ensayos, tanto in vitro como in vivo, para la localization y cuantificacion de JAK en muestras de tejidos, incluyendo seres humanos, y para identificar ligandos de JAK por inhibition de la union de un compuesto marcado. Por consiguiente, la presente invencion incluye ensayos con JAK que contienen dichos compuestos marcados.
La presente invencion incluye adicionalmente compuestos de la invencion marcados isotopicamente. Un compuesto marcado “isotopicamente” o “radiomarcado” es un compuesto de la invencion en el que uno o mas atomos se reemplazan o sustituyen por un atomo que tenga una masa atomica o numero de masa diferente al de la masa atomica o numero de masa tipicamente encontrado en la naturaleza (es decir de origen natural). Los radionuclidos adecuados que pueden incorporarse en los compuestos de la presente invencion incluyen, pero sin
2 11 1 3 1 1 111314 4 31515
limitation, H (tambien escrito como D por deuterio), H (tambien escrito como T por tritio) C, C, C, N, N, O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I y 131I. El radionuclido que se incorpora en los compuestos radiomarcados de la presente invencion dependera de la aplicacion especifica del compuesto radiomarcado. Por ejemplo, para ensayos in vitro de marcaje de metaloproteasas y de competition, los compuestos que incorporan 3H, 14C, 92Br, 125I, 131I, 35S generalmente son los mas utiles. Para aplicaciones de radio-formation de imagenes 11C, 18F, 12I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br o 77Br seran generalmente los mas utiles.
Se entiende que un compuesto “radiomarcado” o “marcado” es un compuesto que tiene incorporado al menos un radionuclido. En algunas realizaciones, el radionuclido se selecciona del grupo que consiste en 3H, 14C,
125I, 35S y 82Br.
La presente invencion puede incluir adicionalmente metodos sinteticos para incorporar radioisotopos en los compuestos de la invencion. En la tecnica se conocen bien procedimientos sinteticos para incorporar radioisotopos en compuestos organicos y un experto habitual en la materia reconocera rapidamente los procedimientos que pueden aplicarse para los compuestos de la invencion.
Un compuesto marcado puede usarse en un ensayo de exploration para identificar/evaluar compuestos. Por ejemplo, puede evaluarse un compuesto recientemente sintetizado o identificado (es decir, un compuesto de ensayo) que esta marcado para determinar su capacidad para unirse a JAK controlando su variation de concentration cuando se pone en contacto con la JAK, a traves de un seguimiento del marcado. Por ejemplo, puede evaluarse un compuesto de ensayo (marcado) para determinar su capacidad para reducir la union de otro compuesto que se sabe que se une a una JAK (es decir, compuesto convencional). Por consiguiente, la capacidad de un compuesto de ensayo para competir con el compuesto convencional para determinar la union a la JAK se correlaciona directamente con su afinidad de union. Por el contrario, en algunos otros ensayos de exploracion, el compuesto convencional esta marcado y los compuestos de ensayo no estan marcados. Por consiguiente, la concentracion del compuesto convencional marcado se controla para evaluar la competicion entre el compuesto convencional y el compuesto de ensayo, y asi se averigua la afinidad de union relativa del compuesto de ensayo.
Kits
Tambien se describen kits farmaceuticos utiles, por ejemplo, en el tratamiento o prevention de enfermedades o trastornos asociados con JAK, tales como cancer, que incluyen uno o mas envases que contienen una composition farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente eficaz de un compuesto de la presente invencion. Si se desea, dichos kits pueden incluir adicionalmente uno o mas de los diversos componentes de kits farmaceuticos convencionales, tales como, por ejemplo, envases con uno o mas vehiculos farmaceuticamente aceptables, envases adicionales, etc. como sera facilmente obvio para los expertos en la materia. En el kit tambien pueden incluirse instrucciones, como prospectos o como etiquetas, que indiquen las cantidades de los componentes a administrar, orientaciones para la administracion y/u orientaciones para la mezcla de los componentes.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La invencion se describira mas detalladamente por medio de ejemplos especlficos. Los siguientes ejemplos se proporcionan con fines ilustrativos y no pretenden limitar la invencion de ninguna manera. Los expertos en la materia reconoceran rapidamente diversos parametros no crlticos que pueden cambiarse o modificarse para producir esencialmente los mismos resultados. Se ha descubierto que los compuestos de los ejemplos son inhibidores de JAK de acuerdo con al menos un ensayo descrito en el presente documento. Los ejemplos no comprendidos dentro del alcance de las reivindicaciones se describen con fines de referencia.
Ejemplos
Ejemplo 1: 3-[3-Metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]benzonitrilo
imagen23
A una solucion de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (4,90 g, 0,0415 mol) en acetato de etilo (41 ml, 0,42 mol) se le anadio una solucion de acido meta-cloroperbenzoico (MCPBA; 9,3 g, 0,054 mol) en acetato de etilo (27 ml, 0,28 mol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se solidifico cuando se anadieron ~20 ml de una solucion de MCPBA. Se anadieron ~10 ml mas de acetato de etilo para dar una solucion. La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente (ta), se agito durante una noche, despues se enfrio a 0 °C, se filtro y se lavo tres veces con acetato de etilo, dando 10,94 g de un solido humedo. Despues, el solido humedo (8,45 g) se suspendio en agua (35 ml), a la suspension se le anadieron gota a gota 13 ml de Na2CO3 sat. y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues, la mezcla se enfrio a 0 °C, se filtro y se lavo con agua (4 x), dando 3,55 g de un solido de color purpura palido que se seco a 40 °C durante una noche, dando el producto deseado (2,47 g, rendimiento del 44,4%).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 8,2 (1H, d); 7,95 (1H, d); 7,5 (1H, d); 7,2 (1H, m); 6,65 (1H, d). EM (M+H)+: 136.
Etapa 2. 4-Cloro-1 H-pi rrolo[2,3-b]pi ridina
A una solucion de color rosa de 7-oxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (2,47 g, 0,0184 mol) en dimetilformamida (DMF) (13,3 ml, 0,172 mol) se le anadio cloruro de metanosulfonilo (4,0 ml, 0,052 mol) a 50 °C, y el color rosa cambio a naranja. La mezcla de reaccion se calento a 73 °C durante 2 h y despues se enfrio a 40 °C. Se anadio agua (35 ml) y la suspension resultante se enfrio a 0 °C. Se anadio NaOH para ajustar el pH de la mezcla a aproximadamente 7. La mezcla se filtro y se lavo con agua (x 3), dando 3,8 g de un solido humedo de color naranja palido que se seco a 40 °C durante una noche, dando el producto (2,35 g, rendimiento del 82,2%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 10,8 (1H, a); 8,21 (1H, d); 7,41(1H, d); 7,18 (1H, d); 6,61 (1H, d). EM (M+H)+: 153.
Etapa 3. 4-(4-Bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen24
Una mezcla de 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,00033 mol) y 4-bromo-3-metil-1H-pirazol (0,10 g, 0,00066 mol) se calento a 130 °C durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se sometio a cromatografla en columna (eluyendo con MeOH al 5%/DCM, NH4OH al 0,5%, sobre gel de sllice), dando 80 mg de un solido de color amarillo palido que se trituro con MeOH (1,5 ml), produciendo el producto en forma de un solido de color amarillo palido (44 mg, rendimiento del 44%).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 8,32 (1H, s); 8,25 (1H, d); 7,6 (1H, s); 7,45 (1H, d); 7,37 (1H, d); 6,96 (1H, d); 2,4 (3H, s). EM (M+H)+: 276.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Una mezcla de 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,032 g, 0,00012 mol), acido (3- cianofenil)boronico (0,027 g, 0,00018 mol), carbonato sodico (0,032 g, 0,00030 mol) y fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (7,0 mg, 0,0000060 mol) en 1,2-dimetoxietano (0,3 ml, 0,003 mol) y agua (0,3 ml, 0,02 mol) se calento a 130 °C (dio un llquido, pero con dos fases) durante 4 h. Despues, la mezcla de reaccion se enfrio a temperatura ambiente (ta), se filtro y se lavo con agua (x 2) y eter dimetllico (DME) (x 2), dando el producto en forma de un solido de color naranja palido (15 mg, rendimiento del 44%).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 8,57 (1H, s); 8,31 (1H, d); 7,8 (2H, m); 7,75 (2H, m); 7,55 (1H, s); 7,45 (2H, m); 7,01 (1H, d); 2,6 (3H, s). EM (M+H)+: 299.
Ejemplo 2:
Etapa 1. 4-Bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Sal trifluoroacetato de (2E)-3-[3-Metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]acrilonitrilo
imagen25
A una solucion de 7-oxido de 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (8,0 g, 0,060 mol), preparada mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, Etapa 1 en DMF (100 ml, 1 mol) se le anadio metanosulfonico anhldrido (20,8 g, 0,119 mol, en cuatro porciones) a 0 °C. La mezcla se agito a 0 °C durante 20 min mas seguido de una adicion de bromuro de tetrametilamonio (23,0 g, 0,149 mol). La mezcla resultante se agito durante una noche. Se anadio agua (0,1 l), y se observo una ligera exotermia. Se anadio una solucion de hidroxido sodico en agua (12,5 M, 12 ml) para ajustar el pH de la mezcla a aproximadamente 8, seguido de una adicion de ~0,25 l de agua. La mezcla resultante se agito durante 2 h mas y despues se filtro. El solido obtenido se lavo 3 veces con agua, dando 6,72 g de un solido de color rojizo que se seco a 50 °C durante un fin de semana, dando el producto (5,75 g, rendimiento del 49%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 10,8 (1H, a); 8,2 (1H, d); 7,41 (1H, d); 7,19 (1H, d); 6,61 (1H, d). EM (M+H)+: 196.
Etapa 2. 4-Bromo-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una solucion de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (6,2 g, 0,031 mol) y cloruro de [b-(trimetilsilil)etoxi]metilo (6,7 ml, 0,038 mol) en DMF (62 ml, 0,80 mol) se le anadio hidruro sodico (1,5 g, 0,038 mol) a 0 °C, y la solucion resultante se volvio opaca. La mezcla se agito durante 4 h mas y despues se diluyo con metil terc-butil eter (MTBE). La capa organica se separo y se lavo con agua (x 2) y una solucion acuosa de salmuera sucesivamente. La capa organica se seco y se concentro al vaclo, dando 14,1 g de un producto en forma de un aceite de color naranja palido. El aceite se purifico por cromatografla en columna eluyendo con acetato de etilo al 5-20%/hexanos, dando el producto purificado en forma de un aceite incoloro (9,66 g, rendimiento del 94%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla); 8 8,2 (1H, d); 7,49 (1H, d); 7,19 (1H, d); 6,62 (1H, d); 5,78 (2H, s); 3,6 (2H, t); 0,98 (2H, t); 0,0 (9H, s). EM (M+H)+: 326.
Etapa 3. (2E)-3-[3-Metil-1-( 1H-pirrolo[2,3-b]pi ridi n-4-il)-1 H-pi razol-4-il]acrilonitrilo
Una solucion de 2-propenonitrilo (0,043 ml, 0,00065 mol), cloruro de bis(trifenilfosfina) paladio (II) (0,0091 g, 0,000013 mol), 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,036 g, 0,00013 mol) y tetraetilamina (TEA) (0,15 ml, 0,0011 mol) en DMF (0,15 ml, 0,0019 mol) se sometio a microondas a 120 °C durante 2 h. La solucion despues se diluyo con acetato de etilo y se lavo con agua (x 2) y salmuera sucesivamente. La capa organica se seco y se concentro al vaclo, dando 62 mg del producto en forma de un solido de color naranja. El solido de color naranja se purifico por CLEM prep., dando 12 mg de un solido de color blanquecino en forma de una sal del acido trifluoroacetico (TFA) que se trituro con MTBE (1 ml), proporcionando el producto purificado en forma de un solido de color verde palido (secado a 60 °C durante 4 h, 9 mg, rendimiento del 28%).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 2:1 de isomeros trans:cis. Para trans: 8 8,95 (NH, 1H, s); 7,75 (olefina, 1H, d); 6,1 (olefina, 1H, d); 2,45 (Me, 3H, s). EM (M+H)+: 249.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen26
Una mezcla de (2E)-3-[3-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]acrilonitrilo, sal TFA, (0,0050 g, 0,000020 mol, preparada de acuerdo con el Ejemplo 2) y paladio (5,8 mg, 0,0000054 mol) en metanol (1 ml, 0,02 mol) y 1,2-dicloroetano (1 ml, 0,01 mol) se desgasifico y despues se agito en una atmosfera de hidrogeno durante 3 h. Despues, la mezcla de reaccion se filtro y el filtrado se concentro al vaclo, dando 8 mg del producto en forma de un solido de color blanquecino. El material en bruto se purifico por CLEM prep., dando 5,1 mg de un solido de color blanco en forma de una sal TFA que se trituro con MTB (1 ml), dando el producto en forma de un solido de color blanco (1,7 mg, rendimiento del 34%).
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 8,52 (1H, s); 8,35 (1H, d); 7,72 (1H, d); 7,6 (1H, s); 7,38 (1H, d); 6,96 (1H, d); 2,7-2,9 (4H, m); 2,4 (3H, s). EM (M+H)+: 251.
Ejemplo 13: 4-(4-Fenil-1 H-imidazol-1 -il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen27
Una fusion de 4-cloro-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,00033 mol) en 4-fenil-1H-imidazol (0,24 g, 0,0016 mol) se calento a 200 °C durante una noche. La reaccion se repartio entre acetato de etilo y NaHCO3 saturado, se separo y la capa organica se lavo con salmuera. Despues, la capa organica se seco y se evaporo, dando 250 mg de un aceite de color naranja. El aceite se sometio a cromatografla con MeOH al 7%/DCM, NH4Oh al 0,7%, muestra en un sistema de disolvente. Se recogieron 74 mg del producto en forma de un vidrio de color naranja. El vidrio se trituro con DCE caliente (1,5 ml), dando 51 mg de un solido de color pardo que se seco a 60 °C durante 4 h, proporcionando el producto deseado (50 mg, rendimiento del 59%).
RMN 1H (400 MHz, dimetilsulfoxido (DMSO)): 8 12,5 (1H, s); 8,5 (1H, s); 8,4 (1H, s); 8,38 (1H, d); 7,8 (2H, m); 7,62 (1H, d); 7,4 (3H, m); 7,3 (1H, m); 6,81 (1H, d). EM (M+H)+: 260.
Ejemplo 14: [3-Metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-il]-piperidin-1-il-metanona
imagen28
Etapa 1. Acido 3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxllico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una solucion a -70 °C de 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil-1H-pirrolo[2,3- bjpiridina (0,107 g, 0,000263 mol) en THF (1 ml, 0,01 mol) y n-butil litio en hexano (0,23 ml de 1,6 M) se le anadieron 0,5 g de CO2 solido. Despues de 15 min, la reaccion se interrumpio con NH4Cl. Se anadieron acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera y se evaporo, dando 84 mg de un vidrio/solido de color blanquecino. El solido se sometio a cromatografla con acetato de etilo al 50%/hexanos, AcOH al 0,5%, muestra sobre gel de sllice, dando 40 mg de un producto purificado en forma de un solido de color blanco (rendimiento del 37%).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 8,5 (1H, d); 7,45 (1H, d); 7,25 (1H, d); 7,02 (1H, s); 6,6 (1H, d); 5,75 (2H, s); 3,6 (2H, t); 2,48 (3H, s); 0,98 (3H, t); 0,0 (9H, s). EM (M+H)+: 372.
Etapa 2. 4-[3-Metil-4-(pi peridin-1 -ilcarbonil)-1 H-pi razol-1 -il]-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina
Una solucion de acido 3-metil-1-(1 -[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4- carboxllico (0,040 g, 0,00011 mol) (1:1 de AcOH) y N,N-carbonildiimidazol (0,035 g, 0,00021 mol) en THF (1 ml, 0,01 mol) se agito durante 1,2 h, tiempo despues del cual se anadio piperidina (32 ml, 0,00032 mol). Despues de 2 h mas, se anadio una porcion mas de piperidina (15 ml) y la mezcla resultante se agito durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua y se lavo secuencialmente con NaHCO3 sat. y salmuera. La capa organica se seco y se evaporo, dando 49 mg del producto en bruto en forma de un aceite/vidrio de color naranja. El producto en bruto se sometio a cromatografla con acetato de etilo al 75-100%/hexanos, muestra en DCM. Se recogieron 25 mg del producto purificado en forma de un vidrio/aceite incoloro (rendimiento del 50%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,45 (1H, d); 8,23 (1H, s); 7,5 (1H, d); 7,4 (1H, d); 7,05 (1H, d); 5,8 (2H, s); 3,7 (4H, a);
3,6 (2H, t); 2,55 (3H, s); 1,7 (6H, a); 1,0 (3H, t); 0,0 (9H, s). EM (M+H)+: 439.
Etapa 3. 3-Metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-piperidin-1-il-metanona
Una solucion de 4-[3-metil-4-(pi peridin-1-ilcarbonil)-1 H-pi razol-1 -il]-1-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina (0,025 g, 0,000057 mol) en tFa (1 ml, 0,01 mol) se agito durante 1,5 h. Despues, la mezcla de reaccion se concentro y se repartio 2 veces entre DCM y NaHCO3 sat. y salmuera. Despues, la capa organica se seco y se concentro, dando 28 mg del producto en forma de una espuma de color blanco. La espuma se disolvio en metanol (1 ml, 0,02 mol) y se trato con hidroxido de amonio en agua (8,0 M, 1 ml) durante 1,5 h. La reaccion se concentro usando un evaporador rotatorio, dando 24 mg de un vidrio de color amarillo palido. El vidrio se trituro con metil t-butil eter (MTBE), dando 13 mg de un solido de color blanco que se seco a ta durante un fin de semana. Se obtuvo un total de 8 mg del producto despues del secado (rendimiento del 45%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 9,7 (1H, s); 8,4 (1H, d); 8,2 (1H, s); 7,42 (1H, d); 7,4 (1H, d); 6,99 (1H, d); 3,4-3,8 (4H, a); 2,47 (3H, s); 1,5-1,8 (6H, a). EM (M+H)+: 309.
Ejemplo 15: [3-Metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-fenil-amina
imagen29
A una solucion a 70 °C de 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (0,25 g, 0,00061 mol) en THF (2 ml, 0,03 mol) se le anadio n-butil litio 1,6 M en hexano (0,54 ml). Despues de 10 min, se anadio DMF (120 ml, 0,0015 mol). La reaccion se dejo calentar a ta y se agito durante una noche. Despues, la reaccion se interrumpio con NH4O. Se anadio acetato de etilo/agua. La capa organica se separo, se lavo con salmuera, despues se seco y se concentro, dando 180 mg de un aceite de color naranja. El producto en bruto se sometio a cromatografla con acetato de etilo al 25%/hexanos, muestra en DCM. Se recogieron 40 mg de un aceite de color amarillo palido (rendimiento del 18%).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 10,15 (1H, s); 8,7 (1H, s); 8,47 (1H, d); 7,58 (1H, d); 7,5 (1H, d); 7,05 (1H, d); 5,8 (2H, s); 3,63 (2H, t); 2,7 (3H, s); 0,98 (3H, t); 0,0 (9H, s). EM (M+H)+: 356.
Etapa 2. N-[3-Metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]metilanilina
Una solucion de 3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldehldo (0,025 g, 0,000070 mol) y anilina (1 M en DCM, 0,070 ml), en DCM (1 ml, 0,02 mol) se agito durante 1 min. Se anadieron acido acetico (20 ml, 0,0004 mol), anilina (1 M en DCM, 140 ml) y triacetoxiborohidruro sodico (0,022 g,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
0,00010 mol). La reaccion se agito durante una noche, se repartio entre DCM y NaHCO3 sat. y se lavo con salmuera. La capa organica se seco y se evaporo, dando 21 mg de un producto en forma de un vidrio de color naranja palido (rendimiento del 70%).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,4 (1H, d); 8,15 (1H, s); 7,65 (1H, d); 7,35 (3H, m); 7,09 (1H, d); 6,82 (1H, m); 6,89 (2H, m); 5,8 (2H, s); 4,35 (2H, s); 3,6 (2H, t); 2,5 (3H, s); 0,99 (3H, t); 0,0 (9H, s). EM (M+M)+: 433.
Etapa 3. [3-Metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-fenil-amina
La desproteccion de N-[3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1 H-pi rrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4- il]metilanilina se realizo de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 14, Etapa 3, dando el producto deseado (rendimiento del 58%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 9,9 (1H, s); 8,38 (1H, d); 8,1 (1H, s); 7,4 (1H, d); 7,35 (1H, d); 7,3 (2H, m); 7,0 (1H, d); 6,79 (1H, m); 6,77 (2H, m); 4,25 (2H, s); 3,81 (1H, s); 2,41 (3H, s). EM (M+H)+: 303.
Ejemplo 25: 3-[3-Metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-ciclohexanol
imagen30
A una solucion a -75 °C de 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoximetil-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (0,11 g, 0,00027 mol) en THF (1,5 ml, 0,018 mol) se le anadio n-butil litio 1,6 M en hexano (0,22 ml). La mezcla de reaccion se volvio de color naranja oscuro. Despues de ~10 min, se anadio dibromuro de magnesio 1,0 M en eter (0,35 ml). Despues de 50 min mas, se anadio una solucion de 3-etoxi-2-ciclohexen-1-ona (41,5 ml, 0,000308 mol) en THF (~0,3 ml). La mezcla resultante se calento a -40 °C durante ~1 h y se inactivo con NH4Cl. Despues, se anadio acetato de etilo/agua. La capa organica se lavo con salmuera y se concentro, dando 145 mg de un aceite de color naranja. El producto en bruto se sometio a cromatografla con un gradiente de acetato de etilo al 0-50%/hexano, muestra en DCM. Se recogieron 35 mg del producto en forma de un aceite (rendimiento del 30%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,49 (1H, d); 8,38 (1H, s); 7,55 (1H, d); 7,4 (1H, d); 7,1 (1H, d); 6,0 (2H, s); 3,6 (2H, t); 2,81 (2H, m); 2,62 (3H, s); 2,58 (2H, m); 2,27 (2H, m); 1,0 (3H, t); 0,0 (9H, s). EM (M+H)+: 422.
Etapa 2. 3-[3-Metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]ciclohexanol
Una mezcla de 3-[3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-1H-pirazol-4-il]ciclohex-2- en-1-ona (0,019 g, 0,000045 mol) y paladio sobre carbono (Pd/C) (0,018 g, 0,000017 mol) en metanol (2 ml, 0,05 mol) se desgasifico y se agito en una atmosfera de hidrogeno durante una noche. Se anadieron 48 mg mas de Pd al 10%/C y se agitaron en una atmosfera de hidrogeno durante 8 h. El paladio se filtro y el filtrado se agito con tetrahidroborato sodico (0,032 g, 0,00084 mol) durante 5 h. La reaccion se purifico por HPLC prep., dando 5 mg del producto deseado. EM (M+H)+: 426.
Etapa 3. 3-[3-Metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-ciclohexanol
La desproteccion de 3-[3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4- il]ciclohexanol se realizo de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 14, Etapa 3, dando el producto deseado
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(rendimiento del 40%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 9,72 (1H, s); 8,35 (1H, d); 7,95 (1H, s); 7,41 (1H, d); 7,35 (1H, d); 7,02 (1H, d); 3,78 (1H, m); 2,6 (1H, m); 2,4 (3H, s); 1,2-2,4 (8H, m). EM (M+H)+: 296.
Ejemplo 40: 4-[1-(3-Metoxi-1-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen31
Etapa 1. 4-[1-(3-Metoxi-1-metiIpropiI)-1H-pirazoI-4-iI]-1-[2-(trimetiIsiIi)etoxi]-metiI-1H-pirroIo[2,3-b]piridina
A una soIucion a 0 °C de 3-[4-(1-[2-(trimetiIsiIiI)etoxi]metiI-1H-pirroIo[2,3-b]piridin-4-iI)-1H-pirazoI-1-iI]butan- 1-oI (eI aIcohoI se hizo mediante Ia reduccion en DIBAL deI ester en eI EjempIo 58) (0,056 g, 0,00014 moI)) en DMF (1 mI, 0,01 moI) se Ie anadio hidruro sodico (0,0107 g, 0,000268 moI). Despues de 5 min, se anadio yoduro de metiIo (18 mI, 0,00029 moI) y Ia mezcIa resuItante se agito durante un fin de semana. Despues, Ia mezcIa se repartio entre acetato de etiIo y agua, se separo y Ia capa organica se Iavo con saImuera. La capa organica se concentro, dando un aceite de coIor naranja paIido.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,4 (1H, d); 8,3 (1H, s); 8,0 (1H, s); 7,65 (1H, d); 7,27 (1H, d); 6,8 (1H, d); 5,8 (2H, s);
4,7 (1H, m); 3,63 (2H, t); 3,2-3,4 (2H, m); 3,38 (3H, s); 2,1-2,3 (2H, m); 1,7 (3H, d); 1,0 (2H, t); 0,0 (9H, s). EM (M+H)+: 400.
Etapa 2. 4-[1-(3-Metoxi-1-metiI-propiI)-1H-pirazoI-4-iI]-1H-pirroIo[2,3-b]piridina
La desproteccion de 4-[1-(3-metoxi-1-metiIpropiI)-1H-pirazoI-4-iI]-1-[2-(trimetiIsiIiI)-etoxi]-metiI-1H-pirroIo[2,3- b]piridina se reaIizo de acuerdo con Ios procedimientos deI EjempIo 14, Etapa 3, dando eI producto deseado (rendimiento deI 25%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 10,0 (1H, s); 8,35 (1H, d); 8,18 (1H, s); 7,95 (1H, s); 7,41 (1H, d); 7,21 (1H, d); 6,75 (1H, d); 4,63 (1H, m); 3,15-3,4 (2H, m); 3,35 (3H, s); 2,21-2,05 (2H, m); 1,6 (3H, d). EM (M+H)+: 270.
Ejemplo 42: 4-[1-(1-Metil-3-pirazol-1-il-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen32
Etapa 1. 4-1-[1 -MetiI-3-(1 H-pirazoI-1-iI)propiI]-1 H-pirazoI-4-iI-1 -[2-(trimetiIsiIiI)etoxi]metiI-1 H-pirroIo[2,3-b]piridina
A una soIucion a 0 °C de metanosuIfonato de 3-[4-(1-[2-(trimetiIsiIiI)etoxi]metiI-1H-pirroIo[2,3-b]piridin-4-iI)- 1H-pirazoI-1-iI]butiIo (preparado mediante Ia mesiIacion deI aIcohoI como en eI EjempIo 59, Etapa 1) (0,055 g, 0,00012 moI) y 1H-pirazoI (0,025 g, 0,00036 moI) en DMF (1 mI, 0,01 moI) se Ie anadio hidruro sodico (0,014 g, 0,00036 moI). La soIucion resuItante se agito durante una noche y despues se repartio entre acetato de etiIo y HCI 0,1 N y agua. La capa organica se separo y se Iavo con saImuera. Despues, Ia capa organico se concentro, dando 49 mg de un vidrio de coIor naranja paIido (rendimiento deI 87%).
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,4 (1H, d); 8,18 (1H, s); 7,99 (1H, s); 7,6 (1H, t); 7,5 (1H, d); 7,4 (1H, t); 7,27 (1H, d);
6,8 (1H, d); 6,3 (1H, m); 5,8 (2H, s); 4,2 (1H, m); 4,0-4,2 (2H, m); 3,61 (2H, t); 2,58 (2H, m); 1,65 (3H, d); 1,0 (2H, t); 0,0 (9H, s). EM (M+H)+: 436.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La desproteccion de 4-1-[1-metil-3-(1H-pirazol-1-il)propil]-1H-pirazol-4-il-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H- pirrolo[2,3-b]piridina se realizo de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 14, Etapa 3, dando el producto deseado (rendimiento del 38%).
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 8 9,7 (1H, s); 8,38 (1H, d); 8,1 (1H, s); 7,7(1H, s); 7,59 (1H, t); 7,4 (1H, d); 7,35 (1H, t); 7,21 (1H, d); 6,75 (1H, d); 6,25 (1H, m); 4,4 (1H, m); 3,9-4,15 (2H, m); 2,55 (2H, m); 1,63 (3H, d). EM (M+H)+: 306.
Los siguientes compuestos en la Tabla 1 se fabricaron mediante procedimientos analogos a los procedimientos que se han indicado anteriormente. La "Purification A" indica que el producto seguido de desproteccion se purifico por HPLC preparativa en las siguientes condiciones: C18 eluyendo con un gradiente de MeCN/H2O que contiene NH4OH al 0,15%.
Tabla 1
Ej. N°.
Estructura Nombre EM (M+H) Ej. Prep. N°
4
"V ester etllico del acido 1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-4-carboxllico 256 1
5
vr N H 4-(3-Metil-4-fenil-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 274 1
6
-O N H 4-(3-Fenil-pi razol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]pi ridina 260 1
7
Br O H 4-(4-Bromo-imidazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 262 13
8
W* 4-(4-Bromo-3-metil-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 262 1
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej.
N°.
Estructura
Nombre
EM
(M+H)
imagen33
3-[3-Metil-1-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4- il]-benzonitrilo
299
10
imagen34
4-[3-Metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4- il]-benzonitrilo
299
16
4-[4-(3-Fluoro-fenil)-3-metil-pi razol-1 -il]-1 H- pirrolo[2,3-b]pi ridina
292
17
imagen35
4-[4-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3-metil-pi razol-1-il]- 1 H-pirrolo[2,3-b]piridina
410
18
imagen36
4-[4-(3,5-Difluoro-fenil)-3-metil-pirazol-1-il]-1H- pirrolo[2,3-b]pi ridina
310
9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej.
N°.
Estructura
Nombre
EM
(M+H)
19
imagen37
{3-[3-Metil-1-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- fenil}-metanol
304
20
imagen38
4-(3-Metil-4-pirimidin-5-il-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]-
piridina
276
21
4-[3-Metil-4-( 1 -metil-1 H-indol-5-il)-pirazol-1 -il]-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina
327
22
imagen39
4-(3-Metil-4-tiofen-3-il-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]-
piridina
280
23
imagen40
N,N-Dimetil-4-[3-metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-
pirazol-4-il]-bencenosulfonamida
381
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ej. N°.
Estructura Nombre EM (M+H) Ej. Prep. N°
24
__ NH N-{4-[3-Metil-1-(1 H-pi rrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4- il]-fenil}-acetamida 331 1
26
itf N VX} f4 N N H 3-terc-ButiM-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-N)-1H-pirazol-4- carbonitrilo 265 1
27
NC Br .O N c*x> N H 4-Bromo-1-(1 H-pirrolo[2,3-b]-pi ridin-4-il)-1 H-pirazol-3- carbonitrilo 287 1
28
NC V==/ ■O N (V> N N N H 4-(3-Ciano-fenil)-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-3-carbonitrilo 310 1
29
. HO F { f-^-f) (*53 Sr"" W H 3-[1-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-3-trifluorometil-1H- pirazol-4-il]-propan-1-ol 254 1
30
ch2oh •V (bo 3-[3-Metil-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- prop-2-en-1-ol 310 1
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ej. N°.
Estructura Nombre EM (M+H) Ej. Prep. N°
31
cx° N cc> 2- [4-Bromo-1 -(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol- 3- il]-isoindolo-1,3-diona 408 1
32
N CO 4-[4-(2,6-Dimetil-fenil)-3-metil-pirazol-1 -il]-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina 302 1
33
h2n >=/ i? CO N H 3- [3-Amino-1 -(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol- 4- il]-benzonitrilo 300 1
34
CH2Ph 1 O-CN N N H 3-[3-Bencilamino-1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-benzonitrilo 390 1,15
35
0. Jf “TV VO-CN HN >=/ N-[4-(3-Ciano-fenil)-1-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H- pirazol-3-il]-acetamida 342 1,14
36
oOH N-N C'v) 3-[4-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol-1-il]-propan- 1-ol 242 58 Purification A
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ej. N°.
Estructura Nombre EM (M+H) Ej. Prep. N°
37
N-N N H 3-[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-N)-pirazoM-il]-butan-1- ol 256 58 Purificacion A
38
CN N-N 4-[4-(1 H-Pirrolo[2,3-b]pi ridin-4-il)-pirazol-1-il]- pentanonitrilo 265 59 Purificacion A
39
Ov N-N ™ H Amida del acido 4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- pirazol-1-il]-pentanoico 283 60 Purificacion A
41
V 4-[1-(3-Imidazol-1-il-1-metil-propil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina 306 42
43
CN V—/ N-N N H 4-Ciclopentil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-pirazol- 1-il]-butironitrilo 319 59 Purificacion A
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej. N°.
Estructura Nombre EM (M+H) Ej. Prep. N°
44
Qv nh2 o^Cu 4-Ciclopentil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)- pirazol-1 -il]-butiramida 337 60 Purification A
45
f-CN [>—\ N-N l Xj N H 3-Ciclopropil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- pirazol-1 -il]-propionitrilo 279 61 Purificacion A
imagen41
Etapa 1. 4-(2-terc-butil-1 H-imidazol-5-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina
A una solucion de acido trimetilacetico (0,169 ml, 0,00147 mol) en etanol (6 ml, 0,1 mol) se le anadio carbonato de cesio (0,24 g, 0,00073 mol) y la mezcla resultante se agito durante 2 horas. El disolvente se retiro al vaclo, proporcionando pivalato de cesio.
A una solucion de 2-cloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)etanona (preparada, por ejemplo, como en el Ej. 50, Etapa 1) (0,054 g, 0,00017 mol) en DMF (1,8 ml, 0,023 mol) se le anadio pivalato de cesio (0,0389 g, 0,000166 mol) y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. Se anadio acetato de amonio (0,45 g, 0,0058 mol) y la reaccion se calento en el microondas a 170 °C durante 5 minutos. Se anadio agua y el producto se extrajo con MTBE. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico y despues se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (MeOH al 2,5%/DCM), produciendo 4-(2-terc-butil-1H-imidaxol-5-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridina (32 mg, 52%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,31 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,52 (dd, 2H), 1,46 (s, 9H), 0,90 (dd, 2H), -0,08 (s, 9H); EM (EN): 371 (M+1).
Etapa 2. 4-(2-terc-butil-1-metil-1 H-imidazol-4-il)-1 -[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1 H-pi rrolo-[2,3-b]pi ridina
A una mezcla de 4-(2-terc-butil-1H-imidazol-5-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,019 g, 0,000051 mol) y carbonato potasico (0,15 g, 0,0011 mol) en DMF (3 ml, 0,04 mol) se le anadio en dos porciones yoduro de metilo (0,01 ml, 0,00015 mol) durante 48 horas. Despues, se anadio agua y el producto se extrajo con MTBE. Los extractos combinados se secaron con sulfato sodico, se filtraron, se concentraron al vaclo y despues se purificaron por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo al 20%/hexanos), proporcionando 4-(2-terc-butil-1- metil-1H-imidazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil) etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (10 mg, 51%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,37 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44-7,22 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,60 (dd, 2H), 1,61 (s, 9H), 0,98 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H); EM (EN): 385 (M+1).
Etapa 3.
Una soIucion de 4-(2-terc-butiI-1-metiI-1H-imidazoI-4-iI)-1-[2-(trimetiIsiIiI)-etoxi]-metiI-1H-pirroIo[2,3-b]piridina (0,010 g, 0,000026 moI) en TFA (3 mI, 0,04 moI) se agito durante 2 horas. Despues, eI exceso de TFA se evaporo y eI residuo se agito en metanoI (3 mI, 0,07 moI) y NH4OH (1 mI) durante 16 horas. Los disoIventes se retiraron y eI producto se purifico por HPLC preparativa (C18 eIuyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla TFA aI 0,1%), proporcionando 4-(2-terc-butiI-1-metiI-1H-imidazoI-4-iI)-1H-pirroIo[2,3-b]piridina, saI trifIuoroacetato (9 mg, 90%).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,24 (s, 1H), 8,38 (s a, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,08 (s a, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,51 (s, 9H); EM (EN): 255 (M+1).
Se prepararon anaIogos adicionaIes como se muestra en Ia TabIa 2 usando procedimientos anaIogos a Ios que se han descrito en eI EjempIo 46 con diferentes materiaIes de partida, taIes como acidos carboxlIicos aIternativos en Ia Etapa 1. Cuando se obtuvieron Ios anaIogos en forma de Ia base Iibre, eI producto se obtuvo mediante HPLC preparativa (C18 eIuyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla NH4OH aI 0,15%). Los resuItados se resumen en Ia TabIa 2 de acuerdo con Ia siguiente estructura:
imagen42
Tabla 2
Ej. N°
Nombre -(Y)n-Z EM (EN) (M+1)
47
4-(2-feniI-1 H-imidazoI-5-iI)-1 H-pi rroIo[2,3-b]pi ridina 261
48
saI trifIuoroacetato de 4-(2-benciI-1H-imidazoI-5-iI)-1H-pirroIo[2,3- b]piridina v~o 275
49
saI trifIuoroacetato de 4-[2-(1-feniIetiI)-1H-imidazoI-5-iI]-1H- pirroIo[2,3-b]pi ridina (racemico) 'no 289
EjempIo 50: Sal trifluoroacetato de 4-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen43
Etapa 1. 2-CIoro-1-(1-[2-(trimetiIsiIiI)etoxi]metiI-1H-pirroIo[2,3-b]piridin-4-iI)etanona
A una soIucion de 4-bromo-1-[2-(trimetiIsiIiI)etoxi]metiI-1H-pirroIo[2,3-b]piridina (2,05 g, 0,00626 moI) en THF (10 mI, 0,123 moI) a 0 °C se Ie anadio gota a gota una soIucion de cIoruro de isopropiImagnesio en eter (2,0 M, 9,4 mI). La mezcIa se dejo caIentar a temperatura ambiente y se agito durante 4 horas. Despues, esta mezcIa se transfirio mediante una canuIa a una soIucion de 2-cIoro-N-metoxi-N-metiIacetamida (2,84 g, 0,0207 moI) en THF (10
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
ml). Despues de un tiempo de reaccion de 30 minutos, la solucion se inactivo mediante la adicion de una solucion acuosa saturada de cloruro de amonio. El producto se extrajo con acetato de etilo, los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (acetato de etilo al 0-20%/hexanos), proporcionando 2-cloro-1- (1-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)etanona (711 mg, 35%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 8,56 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,60 (dd, 2H), 0,98 (dd, 2H), 0,01 (s, 9H); EM (EN): 325 (M+1).
Etapa 2. Sal trifluoroacetato de 4-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Una solucion de 2-cloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-etanona (0,050 g, 0,00015 mol) y bencenocarbotioamida (0,031 g, 0,00022 mol) en etanol (2 ml, 0,03 mol) se calento a reflujo durante 1 hora. El disolvente se retiro al vacfo. Se anadio acetato de etilo y el solido resultante se aislo por filtracion. El solido en bruto se agito con TFA durante 1 hora y despues el exceso de TFA se retiro al vacfo. Despues, el residuo en bruto se agito con NH4OH ac. y MeOH durante 16 horas. El disolvente se retiro y el producto se purifico por HPLC preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenfa TFA al 0,1%), proporcionando 4-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina en forma de la sal trifluoroacetato (11 mg, 18%).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,01 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,39 (s a, 1H), 8,13-8,07 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,67,7,64 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 3H), 7,22 (d, 1H); EM (EN): 278 (M+1).
Ejemplo 51: N-metil-N-propil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-amina, sal trifluoroacetato
imagen44
Etapa 1. N-Metil-N-propiltiourea
Se anadio N-metil-N-propilamina (0,501 ml, 0,00488 mol) a una solucion de 1,1'-tiocarbonildiimidazol (0,957 g, 0,00537 mol) en THF (9 ml, 0,1 mol) y la solucion resultante se agito durante 16 horas. El intermedio de la mezcla de reaccion se aislo por cromatograffa sobre gel de sflice (MeOH al 5% en DCM) y este intermedio se agito con amoniaco (solucion 7 M en MeOH) (6 ml) durante 48 horas. El disolvente se retiro al vacfo. Se obtuvo N-metil-N- propiltiourea despues de la cromatograffa en columna ultrarrapida (MeOH al 4% en DCM).
Etapa 2.
Una solucion de 2-cloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-etanona (0,050 g, 0,00015 mol) y N-metil-N-propiltiourea (0,030 g, 0,00022 mol) en etanol (2 ml, 0,03 mol) se calento a reflujo durante 2 horas. Despues, el etanol se retiro al vacfo y el residuo se disolvio en 2 ml de TFA y se agito durante 40 minutos. El exceso de TFA se retiro al vacfo y el residuo se disolvio en 3 ml de MeOH. A esto se le anadieron 0,5 ml de NH4OH y 100 ml de etilendiamina y la solucion resultante se agito durante 16 horas. El disolvente se retiro, despues se anadio agua, dando un precipitado de color blanco que se purifico por HPLC preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenfa TFA al 0,1%), proporcionando N-metil-N-propil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-2- amina en forma de la sal trifluoroacetato (39 mg, 67%).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 8 8,46-8,12 (s a, 1H), 7,92 (s a, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,45 (s a, 1H), 3,56 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,78 (dc, 2H), 1,00 (t, 3H); EM (EN): 273 (M+1).
Se prepararon analogos de aminotiazol adicionales mediante procedimientos analogos a los que se han descrito en el Ejemplo 51, usando diferentes materiales de partida, tales como tioureas alternativas en la Etapa 2. En los Ejemplos 52 y 53, el precipitado blanco obtenido mediante el procedimiento del Ejemplo 51 se aislo por filtracion, se lavo con agua y seco a alto vacfo, proporcionando los analogos en forma de la amina libre. Los resultados se resumen en la Tabla 3 de acuerdo con la siguiente estructura:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(Y)n-Z
imagen45
Tabla 3
N°
Ei. Nombre R EM (EN) (M+1)
52
N-fenil-4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-amina H '‘"'O 293
53
N-metil-N-fenil-4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-amina Z— 6 307
Ejemplo 54: Sal trifluoroacetato 4-(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen46
Etapa 1. Acido (2-fenil-1,3-tiazol-5-il)bor6nico
A una soluci6n de n-butil litio en hexano (1,6 M, 2,1 ml) en eter (20 ml) a -78 °C se le anadi6 gota a gota una soluci6n de 2-fenil-1,3-tiazol (449 mg, 0,00278 mol) en eter (5 ml). La mezcla se agit6 durante una hora a -78 °C seguido de la adici6n de trimetil ester del acido b6rico (0,949 ml, 0,00835 mol). La mezcla se agit6 a -78 °C durante 15 minutos, despues se dej6 calentar a temperatura ambiente y se agit6 durante 40 minutos mas. Se anadi6 una soluci6n acuosa saturada de NhUCl seguido de HCl acuoso 1,0 N. La mezcla acidificada se agito durante 15 minutos y el producto deseado se extrajo con cuatro porciones de DCM que contenla isopropanol al 15%. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato s6dico y se concentraron, dando 566 mg de un s6lido de color blanco que contenla el acido (2-fenil-1,3-tiazol-5-il)bor6nico deseado en forma de una mezcla con 2-fenil-1,3-tiazol. Esta mezcla se us6 en la Etapa 2 sin purificaci6n adicional. EM (EN): 206 (M+1).
Etapa 2.
A una mezcla de acido (2-fenil-1,3-tiazol-5-il)bor6nico (75,0 mg, 0,000366 mol) y 4-bromo-1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (80 mg, 0,000244 mol) en DMF (4 ml, 0,0516 mol) se le anadi6 una soluci6n de carbonato potasico (101 mg, 0,000732 mol) en agua (1 ml, 0,0555 mol). La mezcla se purg6 con una corriente constante de nitr6geno durante 15 minutos.
Se anadi6 tefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (20 mg, 0,000018 mol) y la mezcla resultante se calent6 a 125 °C durante 30 minutos. El producto se purific6 por HPLC preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla TFA al 0,1%), proporcionando 12 mg de un s6lido de color amarillo que contenla el producto deseado en forma del componente principal. La mezcla se agit6 en TFA (1 ml) durante 1 hora. Despues, el exceso de TFA se retir6 al vaclo y el residuo resultante se agit6 con 2 ml de MeOH, 0,5 ml de NH4OH y 100 ml de etilendiamina durante 16 horas. El producto se aisl6 por HPLC preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla TFA al 0,1%), proporcionando sal trifluoroacetato 4-(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (5 mg, 5%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 8,64 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,10-8,04 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,14 (d, 1H); EM (EN): 278 (M+1).
Ejemplo 55: Sal trifluoroacetato de 2-metil-2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoato de etilo (55a) y acido 2-Metil-2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoico (55b)
imagen47
Se disolvio 4-(1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (60 mg, 0,00019 mol) en DMF (1,5 ml) y la solucion se enfrio a 0 °C con un bano frlo. Se anadio hidruro sodico (15 mg, 0,00038 mol). Despues de agitar durante 10 min, se anadio ester etllico del acido 2-bromo-2-metil-propanoico (42 ml, 0,00028 mol). Despues, el bano frlo se elimino y la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reaccion se inactivo con una solucion saturada de cloruro de amonio. Se anadio mas cantidad de agua y el producto se extrajo con MTBE. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se disolvio en 2 ml de TFA y se agito durante 1 h. Despues, el exceso de TFA se retiro al vaclo y el residuo resultante se agito en 2 ml de EtOH que contenla 0,6 ml de una solucion de NH4OH durante 16 horas. Los volatiles se retiraron y la purificacion de la mezcla se realizo a traves de HPLC preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla TFA al 0,1%) proporciono sal trifluoroacetato de 2-metil-2-[4-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanoato de etilo (13 mg, 17%): RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 12,03 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,31-8,19 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,98 (s a, 1H), 4,10 (c, 2H), 1,84 (s, 6H), 1,12 (t, 3H); EM (EN): 299 (M+1) y acido 2-metil-2-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoico (27 mg, 53%): RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 12,04 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,26 (s, 2H), 7,59 (s a, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,99 (s a, 1H), 1,83 (s, 6H); EM (EN): 271 (M+H).
imagen48
Una mezcla de acido 2-metil-2-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanoico (23 mg, 0,000085 mol) y N,N-carbonildiimidazol (CDI) (21 mg, 0,00013 mol) en 2 ml de DmF se agito durante 3 horas. A la mezcla se le anadio un exceso de NH4O solido y TEA y esta se agito durante 3 horas. La mayor parte del disolvente se retiro al vaclo y el residuo en bruto se purifico por HPLC preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla TFA al 0,1%) seguido de repurificacion a traves de HPLC preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla NH4OH al 0,15%), proporcionando 2-metil-2-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanamida (6 mg, 26%).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8 11,63 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 1,77 (s, 6H); EM (EN): 270 (M+1).
Ejemplo 57: Sal trifluoroacetato de 3-metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanoato de etilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen49
Etapa 1. 3-Metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1Hpirazol-1-il]butanoato de etilo
Se disolvieron 4-(1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (220 mg, 0,0006996 mol) y ester etllico del acido 3-metil-2-butenoico (292 ml, 0,00210 mol) en DMF (10 ml). Se anadio carbonato de cesio (912 mg, 0,00280 mol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con agua y el producto se extrajo varias veces con MTBE. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron. El residuo en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (EtOAc al 0-60%/hexanos), proporcionando 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-1-il]butanoato de etilo (244 mg, 79%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8,37 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1H),7,45(d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,10 (c, 2H), 3,62 (dd, 2H), 3,04 (s, 2H), 1,88 (s, 6H), 1,20 (t, 3H), 0,98 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H); EM (EN): 443 (M+1).
Etapa 2.
Se agito 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanoato de etilo (20 mg, 0,0000452 mol) en 1 ml de TFA durante 1 hora. Despues, el exceso de TFA se retiro al vaclo. El residuo se agito durante 16 horas en 2 ml de MeOH que contenla 0,5 ml de NH4OH. La evaporacion de los volatiles se siguio de la purificacion por HPLC preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla TFA al 0,1%), proporcionando 3-metil-3-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]butanoato de etilo, sal trifluoroacetato (5 mg, 26%).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,19 (s, 1H), 8,61 (s a, 1H), 8,34-8,22 (m a, 2H), 7,62 (s a, 1H), 7,51 (d a, 1H), 7,02 (s a, 1H), 3,91 (c, 2H), 2,96 (s, 2H), 1,70 (s, 6H), 1,02 (t, 3H); EM (EN): 313 (M+1).
Ejemplo 58: Sal trifluoroacetato de 3-metil-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ol
imagen50
A una solucion de 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1 H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]butanoato de etilo (213 mg, 0,000481 mol) en THF (5 ml, 0,0616 mol) a -78 °C se le anadio gota a gota hidruro de diisobutilaluminio en DCM (1,00 M, 1,1 ml). La mezcla de reaccion se agito durante 3 horas tiempo durante el cual la reaccion lentamente se calento a -10 °C. A la mezcla a -10 °C se le anadio cuidadosamente tartrato de K/Na tetrahidrato en agua. La mezcla se agito durante 2 horas, despues se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con dos porciones de agua y una porcion de salmuera, despues se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron, proporcionando 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil- 1 H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]butan-1-ol (185 mg, 96%), que se uso sin purificacion adicional. Una porcion del alcohol obtenido de esta manera (15 mg, 0,000037 mol) se agito en TFA (1 ml) durante 2 horas. El TFA se retiro al vaclo y el residuo se agito con 2 ml de MeOH que contenla 0,5 ml de NH4OH durante 16 horas. Los volatiles se retiraron y el producto se purifico por HPLC preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla TFA al 0,1%), proporcionando 3-metil-3-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]butan-1 -ol en forma de la sal trifluoroacetato (8,0 mg, 57%).
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 12,17 (s, 1H), 8,58 (s a, 1H), 8,32-8,22 (m a, 2H), 7,62 (s a, 1H), 7,53 (d a, 1H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7,03 (s a, 1H), 3,25 (t, 2H), 2,07 (t, 2H), 1,62 (s, 6H); EM (EN): 271 (M+1).
Ejemplo 59: Sal trifluoroacetato de 4-metil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrilo
imagen51
Etapa 1. 4-Metil-4-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrilo
Se anadieron secuencialmente TEA (38,0 ml, 0,000273 mol) y cloruro de metanosulfonilo (21,1 ml, 0,000273 mol) a una solucion de 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ol (preparado como en el Ejemplo 58) (81 mg, 0,00020 mol) en DCM (4 ml, 0,05 mol) a 0 °C. La mezcla de reaccion se mantuvo a esta temperatura durante 1,5 horas y despues se inactivo mediante la adicion de agua. La mezcla de reaccion se extrajo cuatro veces con DCM. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron, produciendo metanosulfonato de 3-metil-3-[4-( 1 -[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1 H-pi rrolo[2,3-b]pi ridi n-4- il)-1 H-pirazol-1 -il]butilo en bruto (87 mg). EM (EN): 479 (M+1).
Una mezcla de metanosulfonato de 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-1-il]butilo (42 mg, 0,000088 mol) y cianuro potasico (46 mg, 0,000702 mol) en DMF (1 ml) se calento en el reactor de microondas durante 30 min a 125 °C seguido de 30 min mas a 135 °C. Despues, la mezcla se diluyo con agua y el producto se extrajo con tres porciones de MTBE. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron, dando 61 mg de 4-metil-4-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1 H-pirrolo-[2,3- b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrilo en bruto, que se uso sin purificacion adicional. EM (EN): 410 (M+1).
Etapa 2.
Se agito 4-metil-4-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentanonitrilo (57 mg, 0,00014 mol) en DCM (4 ml) y TFA (1 ml) durante 2 horas. Los disolventes se retiraron al vaclo y el residuo se agito en 2 ml de MeOH que contenla 0,2 ml de etilendiamina durante 16 horas. Los volatiles se evaporaron y el producto se aislo de la mezcla de reaccion por HPLC preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla TFA al 0,1%) proporcionando 4-metil-4-[4-( 1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentanonitrilo en forma de la sal trifluoroacetato (10 mg, 18%).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,09 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,00 (s a, 1H), 2,33-2,21 (m, 4H), 1,61 (s, 6H); EM (EN): 280 (M+1).
Ejemplo 60: Sal trifluoroacetato de 4-metil-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanamida
imagen52
El 4-metil-4-[4-( 1 -[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1 H-pi rrolo[2,3-b]piridi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]pentanonitrilo en bruto (36 mg, 0,000088 mol, vease la preparacion en el Ejemplo 59), se agito en TFA (2 ml) durante 1 hora. La mezcla se concentro para retirar el exceso de TFA y el residuo resultante se agito en 2 ml de metanol que contenla 0,5 ml de NH4OH durante 16 horas. El producto se purifico por HPLC preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla TFA al 0,1%), proporcionando 4-metil-4-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]pentanamida en forma de la sal trifluoroacetato (21 mg, 58%).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,18 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,33-8,21 (m, 2H), 7,62 (s a, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,22 (s a, 1H), 7,04 (s a, 1H), 6,71 (s a, 1H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,58 (s, 6H); EM (EN): 298 (M+1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 61: Sal trifluoroacetato de (3S)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrilo
y
sal trifluoroacetato de (3R)-3-[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrilo
imagen53
imagen54
A una solucion de 4-(1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,00016 mol) en ACN se le anadieron 2-butenonitrilo (0,014 ml, 0,00017 mol) y DBU (0,029 ml, 0,00020 mol). La mezcla resultante se agito durante 16 horas. Despues, los volatiles se evaporaron y el residuo se disolvio en acetato de etilo. La solucion resultante se lavo sucesivamente con HCl 1,0 N, agua y salmuera, despues se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. Para obtener los enantiomeros en forma sustancialmente pura, se uso el Procedimiento A (vease anteriormente).
El residuo en bruto se disolvio en TFA (7 ml, 0,09 mol) y la solucion se agito durante 1 hora. Despues, el exceso de TFA se evaporo y despues el residuo se agito con etilendiamina (0,1 ml, 0,001 mol) en metanol (4 ml, 0,09 mol) durante 16 horas. La mezcla se concentro y el producto se purifico por HPLC preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla TFA al 0,1%), proporcionando sal trifluoroacetato de 3-[4-(1H-pirrolo[2,3- b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrilo (35 mg, 61%).
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 12,16 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,65-7,61 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,86 (c, 1H), 3,17 (d, 2H), 1,57 (d, 3H); EM (EN): 252 (M+1).
Se prepararon analogos adicionales mediante procedimientos analogos a los que se han descrito en el Ejemplo 61 usando diferentes materiales de partida para la alquilacion del anillo pirazol. Por ejemplo, los nitrilos a,b- insaturados se prepararon mediante procedimientos analogos a los siguientes, ilustrados por (2E)- y (2Z)- hexenonitrilo: A una solucion de terc-butoxido potasico 1,00 M en THF a 0 °C (24,2 ml) se le anadio gota a gota una solucion de cianometilfosfonato de dietilo (4,10 ml, 0,025 mol) en THF (30 ml). El bano se retiro y la solucion se dejo calentar a temperatura ambiente. Despues de alcanzar la temperatura ambiente, la solucion se enfrio de nuevo a 0 °C y se anadio gota a gota una solucion de butanal (2,00 ml, 0,023 mol) en THF (7 ml). La mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y en agitacion durante una noche. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. Esto proporciono 1,6 g de una mezcla en bruto que contenla tanto (2E)- como (2Z)-hexenonitrilo, que se uso sin purificacion adicional en la etapa de alquilacion posterior. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): § 6,72 (dt, 1H olefina trans), 6,48 (dt, 1H olefina cis), 5,34 (dt, 1H olefina trans), 5,31-5,30 (m, 1H olefina cis).
Cuando era deseable obtener los enantiomeros en forma sustancialmente pura, se realizo la separacion quiral mediante uno de los siguientes procedimientos:
A) La separacion se realizo sobre el intermedio protegido con SEM despues de la cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo/hexanos) por HPLC preparativa quiral (columna OD-H, eluyendo con etanol al 15% en hexanos);
B) La separacion se realizo sobre la base libre desprotegida por HPLC preparativa quiral (columna OD-H, eluyendo con etanol al 15% en hexanos);
C) La separacion se realizo sobre el intermedio protegido con SEM despues de la cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo/hexanos) por HPLC preparativa quiral (columna AD-H, eluyendo con etanol al 10% en hexanos);
D) La separacion se realizo sobre el intermedio protegido con SEM despues de la cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo/hexanos) por HPLC preparativa quiral (columna AD-H, eluyendo con etanol al 15% en hexanos);
E) La separacion se realizo sobre el intermedio protegido con SEM despues de la cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo/hexanos) por HPLC preparativa quiral (columna OD-H, eluyendo con etanol al 20% en hexanos; o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
F) La separacion se realizo sobre el intermedio protegido con SEM despues de la cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo/hexanos) por HPLC preparativa quiral (columna OD-H, eluyendo con etanol al 30% en hexanos. Una columna OD-H se refiere a una columna Chiralcel OD-H de Chiral Technologies, Inc de 3 x 25 cm, 5 pm. Una columna AD-H se refiere a una columna ChiralPak AD-H de Chiral Technologies, Inc. 2 x 25 cm, 5 pm. Los resultados se resumen para los compuestos en la Tabla 4 que se indica a continuacion.
imagen55
H
Tabla 4
Ej. N°
Nombre R EM (EN) (M+1) Procedimiento de preparacion y separacion quiral
62
sal trifluoroacetato de 3-[4-( 1 H-pirrolo[2,3-b]pi ridi n-4-il)- 1 H-pirazol-1-il]propanonitrilo H 238 Ej. 61
63
sal trifluoroacetato de (3S)-3-[4-( 1H-pi rrolo[2,3-b]pi ridin- 4-il)-1 H-pirazol-1 -il]hexanonitrilo y sal trifluoroacetato de (3R)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]hexanonitrilo Pr 280 Ej. 61 Procedimiento B
64
sal trifluoroacetato de (3S)-3-ciclopentil-3-[4-(1H- pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrilo y sal trifluoroacetato de (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(1H- pirrolo[2,3-b]pi ridi n-4-il)-1 H-pi razol-1-il]-propanonitrilo vO 306 Ej. 61 Procedimiento C
64a
(35)-3-ciclohexil-3-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H- pirazol-1-il]-propanonitrilo y (3R)-3-ciclohexil-3-[4-(1H- pirrolo[2,3-b]pi ridi n-4-il)-1 H-pi razol-1-il]-propanonitrilo vO 320 Ej. 61 Procedimiento D
Ejemplo 65: Sal trifluoroacetato de (3R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]hexanonitrilo
y
sal trifluoroacetato de (3S)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]hexanonitrilo
imagen56
imagen57
Etapa 1. 4-Cloro-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una solucion de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina (0,86 g, 0,0056 mol) en DMF (20 ml, 0,2 mol) a 0 °C se le anadio en varias porciones hidruro sodico (0,27 g, 0,0067 mol). La mezcla de reaccion se agito durante 45 minutos mas seguido de una adicion gota a gota de cloruro de b-(trimetilsilil)etoxi]-metilo (1,2 ml, 0,0067 mol). La mezcla de reaccion resultante se agito a 0 °C durante 45 min, despues se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto organico se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro, dando un aceite. El residuo en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (acetato de etilo al 0-15%/hexanos), produciendo 4-cloro-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,40 g, 88%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,71 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,59 (dd, 2H), 0,97 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H); EM (EN): 284 (M+1).
Etapa 2. 4-(1H-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una mezcla de 4-cloro-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,4 g, 0,0049 mol) y 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,4 g, 0,0074 mol) en DmF (40 ml, 0,5 mol) se le anadio carbonato potasico (2,0 g, 0,015 mol) en 15 ml de agua. La mezcla se purgo con una corriente continua de nitrogeno durante 15 minutos. Se anadio tefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (0,41 g, 0,00036 mol) y la reaccion se calento a 125 °C durante 30 min. La mezcla se dejo enfriar y despues se diluyo con acetato de etilo. La mezcla de reaccion diluida se lavo con agua y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro, dando una solucion en un pequeno volumen de DMF (aproximadamente 2-3 ml). Se anadio agua, causando el material para formar una goma sobre las paredes del matraz. Despues, el agua se decanto, y los solidos se disolvieron en acetato de etilo. La solucion se seco sobre Na2SO4 y se concentro al vaclo, proporcionando un solido de color amarillo. El producto se trituro con eter etllico, produciendo 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en forma de un polvo de color blanco que se seco al vaclo (1 g, 60%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 10,80 (s a, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,61 (dd, 2H), 0,98 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H); EM (EN): 316 (M+1).
Etapa 3.
A una solucion de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,050 g, 0,00016 mol) en ACN (1 ml, 0,02 mol) se le anadio hex-2-enonitrilo (0,100 g, 0,00105 mol) (en forma de una mezcla de isomeros cis y trans) seguido de DBU (60 ml, 0,0004 mol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. El ACN se retiro al vaclo. El residuo en bruto se disolvio en acetato de etilo, se lavo con HCl 1,0 N y salmuera, se seco sobre Na2SO4 y se concentro. El residuo en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (EtOAc al 0-70%/Hexano), proporcionando 56 mg del producto, que se agito con 1:1 de TFA/DCM durante 1 hora y los disolventes se evaporaron. El producto resultante se agito con metanol (4 ml, 0,1 mol) que contenla etilendiamina (0,1 ml, 0,001 mol) durante una noche. El disolvente se evaporo y el producto se purifico por HPLC preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla TFA al 0,1%), proporcionando 3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]hexanonitrilo en forma de la sal trifluoroacetato. Cuando se deseo, los enantiomeros se aislaron en forma sustancialmente pura mediante el Procedimiento A que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 61.
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 8 8,93 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,87-4,77 (m, 1H), 3,26-3,05 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 1H), 2,00-1,86 (m, 1H), 1,40-1,10 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); EM (EN): 281 (M+1).
Ejemplo 67: (3R)- y (3S)-3-Ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
imagen58
y
imagen59
Etapa 1. (2E)- y (2Z)-3-Ciclopentilacrilonitrilo
A una solucion de terc-butoxido potasico 1,0 M en THF (235 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota una solucion de cianometilfosfonato de dietilo (39,9 ml, 0,246 mol) en THF (300 ml). El bano frlo se retiro y la reaccion se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
calento a temperatura ambiente seguido de enfrio de nuevo a 0 °C, momento en el que se anadio gota a gota una solucion de ciclopentanocarbaldehido (22,0 g, 0,224 mol) en THF (60 ml). El bano se retiro y la reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 64 horas. La mezcla se repartio entre eter dietilico y agua, el producto acuoso se extrajo con tres porciones de eter seguido de dos porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, despues se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacio, proporcionando una mezcla que contenia 24,4 g de isomeros de olefinas que se uso sin purificacion adicional (89%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 6,69 (dd, 1H, olefina trans), 6,37 (t, 1H, olefina cis), 5,29 (dd, 1H, olefina trans), 5,20 (d, 1H, olefina cis), 3,07-2,95 (m, 1H, producto cis), 2,64-2,52 (m, 1h, producto trans), 1,98-1,26 (m, 16H).
Etapa 2. (3R)- y (3S)-3-Ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
iljpropanonitrilo
A una solucion de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (15,0 g, 0,0476 mol) en ACN (300 ml) se le anadio 3-ciclopentilacrilonitrilo (15 g, 0,12 mol) (en forma de una mezcla de isomeros cis y trans) seguido de DBU (15 ml, 0,10 mol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. El ACN se evaporo. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y la solucion se lavo con HCl 1,0 N. La capa acuosa se extrajo de nuevo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purifico por cromatografia sobre gel de silice (gradiente de acetato de etilo/hexanos), produciendo un jarabe viscoso transparente, que se disolvio en etanol y se evaporo varias veces para retirar acetato de etilo, proporcionando 19,4 g de un aducto racemico (93%). Los enantiomeros se separaron mediante HPLC preparativa, (OD-H, etanol al 15%/hexanos) y se usaron por separado en la siguiente etapa para generar su producto final correspondiente. Se descubrio que los productos finales (vease Etapa 3) que se obtuvieron a partir de cada uno de los enantiomeros separados eran inhibidores activos de JAK; sin embargo, el producto final obtenido a partir del segundo pico resultado de la elucion a partir de la HPLC preparativa era mas activo que su enantiomero.
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8,85 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,26 (dt, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,14 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,67-2,50 (m, 1H), 2,03-1,88 (m, 1H), 1,80-1,15 (m, 7H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); EM (EN): 437 (M+1).
Etapa 3.
A una solucion de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrilo (6,5 g, 0,015 mol, enantiomero de R o S como se ha aislado anteriormente) en DCM (40 ml) se le anadio TFA (16 ml) y esta se agito durante 6 horas. El disolvente y TFA se retiraron al vacio. El residuo se disolvio en DCM y se concentro usando un evaporador rotatorio dos veces mas para retirar los maximo posible del TFA. Despues de esto, el residuo se agito con etilendiamina (4 ml, 0,06 mol) en metanol (30 ml) durante una noche. El disolvente se retiro al vacio, se anadio agua y el producto se extrajo en tres porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se decantaron y se concentraron, produciendo el producto en bruto que se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida (eluyendo con un gradiente de metanol/DCM). La mezcla resultante se purifico adicionalmente por HPLC preparativa/EM (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenia NH4OH al 0,15%), proporcionando el producto (2,68 g, 58%). RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 8 12,11 (s a, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,53 (dt, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 2,48-2,36 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 1H), 1,68-1,13 (m, 7H); EM (EN): 307 (M+1).
Se prepararon analogos adicionales provistos en las siguientes Tablas mediante procedimientos analogos a los que se han descrito en, por ejemplo, los Ejemplos 61 y 65, usando diferentes materiales de partida, tales como nitrilos a,b-insaturados en la Etapa 3. El aislamiento de los enantiomeros en forma sustancialmente pura se consiguio mediante el procedimiento de separacion quiral indicado que se ha descrito anteriormente (A-F) anterior a la Tabla 4. Cuando el producto se aislo en forma de la amina libre, el producto tras la desproteccion se purifico por HPLC preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenia NH4OH al 0,15%) en lugar de HPLC preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenia TFA al 0,1%). Esto se denomina como
imagen60
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 5
Ej. N°
Nombre R', R" EM (EN) (M+1) Procedimiento de preparacion y separacion quiral
66
sal trifluoroacetato de (3R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrilo y sal trifluoroacetato de (3S)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1 H-pirazol-1 -il]butanonitrilo Me, H 253 Ejemplo 65, Procedimiento A
67
(3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidi n-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrilo y (3S)-3-ciclopentil-3-[4- (7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 - il]propanonitrilo -A, 307 Ejemplo 67
68
sal trifluoroacetato de 2-metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -illpropanonitrilo H, Me 253 Ejemplo 65, No separado
68a
(3R)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pi razol-1- il]pentanonitrilo y (3S)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1 H-pi razol-1-il]pentanonitrilo Et, H 267 Ejemplo 65, modificacion G, Procedimiento E
68b
(3R)-5-metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]hexanonitrilo y (3S)-5-metil-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]hexanonitrilo ;r A ,H 295 Ejemplo 65, modificacion G, Procedimiento A
68c
(3R)-3-ciclohexil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrilo y (3S)-3-ciclohexil-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrilo 321 Ejemplo 65, modificacion G, Procedimiento A
68d
(3R)-4-ciclopropil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1-il]butanonitrilo y (3S)-4-ciclopropil-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]butanonitrilo Y v ,h 279 Ejemplo 65, modificacion G, Procedimiento F
Ejemplo 69: Sal trifluoroacetato de 4-{1-[(1S)-1-metilbutil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina y sal trifluoroacetato de 4-{1-[(1R)-1-metilbutil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
imagen61
imagen62
Una solucion de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (0,050 g, 0,00016 mol) en DMF (2 ml, 0,02 mol) se enfrio en un bano de hielo y a esta se le anadio hidruro sodico (0,013 g, 0,00032 mol). La mezcla resultante se agito durante 10 minutos seguido de una adicion de 2-bromopentano (0,030 ml, 0,00024 mol). Despues, el bano de refrigeracion se elimino y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas, momento en el que se anadio una porcion mas de 2-bromopentano (0,015 ml, 0,00012 mol). Despues de 45 minutos, se anadio agua y la mezcla de reaccion se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El residuo se agito con TFA (3 ml, 0,04 mol) y DCM (3 ml, 0,05 mol) durante 3,5 horas y despues el disolvente se retiro al vaclo. Despues, el residuo se agito con NH4OH (1,5 ml) en MeOH (4 ml) durante 16 horas. El disolvente se evaporo y el producto se purifico por HPLC preparativa (C 18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla TFA al 0,1%), proporcionando 4-[1-(1-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en forma de la sal trifluoroacetato (25 mg, 44%).
RMN 1H (300 MHz, CD3OD): 8 8,83 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,63-4,50 (m, 1H), 2,07-1,91 (m, 1H), 1,88-1,74 (m, 1H), 1,58 (d, 3H), 1,38-1,09 (m, 2H), 0,93 (t, 3H); EM (EN): 256 (M+1).
El aislamiento de los enantiomeros en forma sustancialmente pura se consiguio mediante separacion de la base libre racemica (aislada por cromatografla en columna ultrarrapida despues de la desproteccion, eluyendo con un gradiente de MeOH/DCM) usando HPLC (OD-H, eluyendo con isopropanol al 5%/hexanos).
Ejemplo 69a: 4-Metil-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrilo
imagen63
Etapa 1. 3-Metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-1-il]butanoato de etilo
Una solucion de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (12,1 g, 0,0384 mol), acido 2-butenoico, 3-metil-, etil ester (16,0 ml, 0,115 mol) y DBU (14,3 ml, 0,0959 mol) en ACN (100 ml) se calento a reflujo durante 3,5 horas. El disolvente se retiro al vaclo. El residuo se diluyo con agua, se extrajo con acetato de etilo, los extractos organicos combinados se lavaron con cloruro de amonio saturado, se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron. El residuo en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (acetato de etilo/hexanos), produciendo el producto deseado (15,5 g, 91%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,83 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,03 (c, 2H), 3,54 (dd, 2H), 2,98 (s, 2H), 1,80 (s, 6H), 1,13 (t, 3H), 0,91 (dd, 2H), -0,07 (s, 9H); EM (EN): 444 (M+1).
Etapa 2. 3-Metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]butan-1 -ol
A una solucion de 3-metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]butanoato de etilo (15,4 g, 0,0347 mol) en THF (151 ml) a -78 °C se le anadio gota a gota hidruro de diisobutilaluminio 1,00 M en DCM (84,5 ml). La reaccion se agito durante 2 horas con calentamiento lento a -10 °C. La mezcla se inactivo con agua, despues se trato con tartrato potasico sodico tetrahidrato y agua. La mezcla se agito durante 1 hora y despues se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera, despues se secaron con sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida, produciendo el producto deseado (13,8 g, 99%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8,83 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,65 (dd, 2H), 3,54 (dd, 2H), 2,21 (t, 2H), 1,72 (s, 6H), 0,91 (dd, 2H), -0,07 (s, 9H); EM (EN): 402 (M+1).
Etapa 3. 3-Metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]butan-1-ol
Una solucion de 3-metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan- 1 -ol (13,8 g, 0,0344 mol) en TFA (20 ml) se agito durante 1 hora. Despues, la mezcla se concentro al vaclo y el residuo se agito durante 2 horas en una mezcla de metanol (30 ml), hidroxido de amonio (30 ml) y etilendiamina (8 ml). Despues, la mezcla se concentro, el residuo se diluyo con agua y se extrajo con varias porciones de IPA al 15%/CH2Cl2. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron al vaclo, dando 20 g de un solido de color blanco. El solido se trituro con eter y el producto se aislo por filtracion, dando el producto en forma de un solido de color blanco (7,75 g, 83%).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 9,99 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 3,66 (t, 2H), 2,72 (s a, 1H), 2,22 (t, 2H), 1,74 (s, 6H); EM (EN): 272 (M+1).
Etapa 4. Metanosulfonato de 3-Metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1-il]butilo
Una solucion de 3-metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ol (6,61 g, 0,0244 mol) en DCM (300 ml) a 0 °C se trato con TEA (3,74 ml, 0,0268 mol), seguido de cloruro de metanosulfonilo (2,07 ml,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
0,0268 mol). La reaccion se agito durante 1 hora y despues se concentro al vaclo. El residuo en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida, proporcionando el producto deseado (4,9 g, 57%).
RMN 1H (400 MHz, d6-dmso): 8 12,45 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 4,75 (t, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,85 (t, 1H), 1,75 (s, 6H); EM (EN): 254 (M-CH3SO3H+1).
Etapa 5. 4-Metil-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrilo
Se distribuyeron uniformemente metanosulfonato de 3-metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pi razol- 1-il]butilo (2,97 g, 8,50 mmol), DMF (120 ml) y cianuro sodico (6,21 g, 0,127 mol) en seis recipientes para microondas de 20 ml, cada uno de los cuales se calento en el reactor para microondas durante 4000 segundos a 125 °C. El contenido de los viales se combino, se diluyo con 400 ml de agua y se extrajo con cinco porciones de 150 ml de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vaclo. El residuo en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida, produciendo el producto deseado (1,40 g, 59%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 9,52 (s a, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H), 2,38 (dd, 2H), 2,16 (dd, 2H), 1,73 (s, 6H); EM (EN): 281 (M+1).
Los analogos en la Tabla 5a se prepararon de acuerdo con el procedimiento que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 69a. Para el Ejemplo 69b, se uso un aceptor de conjugado y se preparo como se describe en Perkin Trans. 1, 2000, (17), 2968-2976, y las Etapas 4 y 5 se realizaron antes de la Etapa 3.
imagen64
Ejemplo 69d: 3-Metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrilo
imagen65
Etapa 1. Senecionitrilo
A una solucion de terc-butoxido potasico 1,0 M en THF (2,0 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota una solucion de cianometilfosfonato de dietilo (0,33 ml, 2,06 mmol) en THF (4 ml). El bano frlo se retiro y la reaccion se calento a temperatura ambiente. Despues, la reaccion se enfrio de nuevo a 0 °C y se anadio gota a gota acetona (0,20 ml,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
2,81 mmol). Despues, el bano de refrigeracion se elimino, la reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y en agitacion durante una noche. La reaccion se diluyo con agua, las capas se separaron y el producto acuoso se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron. El producto se uso sin purificacion adicional (339 mg, 67%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 5,10 (s a, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,92 (s, 3H).
Etapa 2. 3-Metil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrilo
A una solucion de 4-( 1 H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (0,216 g, 0,684 mmol) en ACN (4 ml, 0,08 mol) se le anadio senecionitrilo en bruto (0,111 g, 1,37 mmol) seguido de DBU (200 ml, 0,002 mol) y la mezcla resultante se calento a 60 °C durante 23 horas. La mezcla se enfrio a temperatura ambiente y el ACN se evaporo. La mezcla se diluyo con acetato de etilo y se lavo con HCl diluido y salmuera. La solucion organica se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatografla sobre gel de sllice (acetato de etilo/hexanos) proporciono el producto deseado.
RMN 1H (300 MHz, d6-dmso): 8 8,83 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,54 (dd, 2H), 3,08 (s, 2H), 1,84 (s, 6H), 0,91 (dd, 2H), -0,07 (s, 9H); EM (EN): 397 (M+1).
A una solucion de este producto en DCM a 0 °C se le anadio TFA suficiente para comprender el 20% del volumen total. La solucion se agito a esta temperatura durante 30 min y despues a temperatura ambiente durante 2 horas y 15 minutos. Los disolventes se retiraron al vaclo y el residuo se agito con metanol (10 ml) y etilendiamina (0,4 ml, 0,006 mol) durante una noche. El disolvente se evaporo y el producto se purifico por HPLC preparativa/EM (columna C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla NH4OH al 0,15%), proporcionando el producto (25 mg, 14%).
RMN rH (300 MHz, d6-dmso): 8 12,08 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,32 (s, 2H), 1,73 (s, 6H); EM (EN): 267 (M+1).
Los Ejemplos 69e y 69f en la Tabla 5b se prepararon mediante un procedimiento analogo al que se ha descrito anteriormente para el Ejemplo 69d, con nitrilos insaturados preparados de acuerdo con los procedimientos bibliograficos publicados o mediante el procedimiento en la Etapa 1.
Tabla 5b
Ej. N°
Estructura Nombre EM (EN) (M+1)
69e
N-N N"V\ iL JL> 3-etil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il] pentanonitrilo 295
69f
<gI/CN N-N w 1 -[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il] ciclopropilacetonitrilo 265
Se prepararon analogos adicionales mediante procedimientos analogos a los que se han descrito en el Ejemplo 69, usando diferentes materiales de partida, tales como compuestos de bromuro o mesilato alternativos para la etapa de sustitucion nucleofila. Cuando se obtuvo la amina libre en forma del producto, el producto se purifico despues de la desproteccion por cromatografla sobre gel de sllice (eluyendo con metanol al 5% en DCM) o por HPLC preparativa (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla NH4OH al 0,15%). Los resultados se resumen para los compuestos enumerados en la Tabla 6.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen66
H
Tabla 6
Ej. N°
Nombre -(Y)o-Z EM (EN) (M+1)
70
4-1-[(2R)-(pirrolidin-2-il)metil]-1H-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3- d]-pirimidina Qrv 269
71
4-(1-[(2R)-1-(metilsulfonil)pirrolidin-2-il]metil-1 H-pirazol-4-il)- 7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidina Q'"'V VSOzMe 347
73
sal trifluoroacetato de 2-metil-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanoato de etilo BOy>^ Q 300
Ejemplo 74: (2Z)-3-Ciclopentil-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-acrilonitrilo
imagen67
Etapa 1. 3-Ciclopentilprop-2-inenitrilo
A una solucion de ciclopentilacetileno (0,50 g, 5,3 mmol) en THF (5 ml) a -78 °C se le anadio n-butil litio 2,5 M en hexano (2,23 ml). La mezcla se agito durante 15 min seguido de la adicion gota a gota de cianato de fenilo (0,70 g, 5,8 mmol) en THF (3 ml). La reaccion se calento a temperatura ambiente. En la mezcla de reaccion se vertio NaOH 6 N y la mezcla se agito durante 5 minutos. El producto se extrajo con eter dietllico. Los extractos se lavaron con NaOH 6 N y con salmuera, despues se secaron sobre sulfato sodico, se decantaron y el disolvente se retiro al vaclo, proporcionando producto (600 mg, 95%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 5 2,81-2,68 (m, 1H), 2,07-1,54 (m, 8H).
Etapa 2. (2Z)-3-Ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]acrilonitrilo
A una mezcla de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (0,40 g, 1,2 mmol) y 3-ciclopentilprop-2-inenitrilo (0,30 g, 2,5 mmol) en DMF (8 ml) se le anadio carbonato potasico (0,09 g, 0,6 mmol). La mezcla se agito durante 35 min. La reaccion se diluyo con acetato de etilo y salmuera y la porcion acuosa se extrajo con tres volumenes de acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron de nuevo con salmuera, despues se secaron sobre sulfato sodico, se decantaron y se concentraron al vaclo. El residuo en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (acetato de etilo/hexanos), produciendo el producto deseado (290 mg, 53%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 8,98 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,21 (s,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H), 3,64-3,55 (m, 1H), 3,53 (t, 2H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,83-1,66 (m, 4H), 1,57-1,46 (m, 2H), 0,91 (t, 2H), -0,07 (s, 9H); EM (EN): 435 (M+1).
Etapa 3. (2Z)-3-Ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]acrilonitrilo
Una solucion de (2Z)-3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-il]acrilonitrilo (0,030 g, 0,069 mol) en DCM (3 ml) y TFA (2 ml) se agito durante 1 hora. Los disolventes se retiraron al vacfo y el producto se agito con THF (1,5 ml), hidroxido sodico, una solucion acuosa al 50% (0,75 ml) y agua (0,75 ml) durante 2 horas. La mezcla de reaccion se neutralizo mediante la adicion gota a gota de HCl conc. El producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. El residuo en bruto se purifico por HPLC preparativa/EM (columna C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenfa NH4OH al 0,15%), proporcionando el producto deseado (16 mg, 76%). RMN 1H (400 MHz, d6-dmso): 8 9,08 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 3,623,54 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,76-1,48 (m, 6H); EM (EN): 305 (M+1).
Ejemplo 75: 3-Ciclopentilideno-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrilo
imagen68
Etapa 1. 3-Ciclopentilideno-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -
il]propanonitrilo
A una suspension de 3-ciclopentilprop-2-inenitrilo (0,4 g, 0,003 mol) en ACN (10 ml) se le anadieron 4-(1H- pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,53 g, 1,7 mmol) y DbU (0,33 ml, 2,2 mmol). Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 50 minutos. La mezcla de reaccion se repartio entre acetato de etilo y HCl diluido. La porcion acuosa se separo y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con HCl diluido y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. El residuo en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (acetato de etilo/hexanos), produciendo el producto deseado (540 mg, 74%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,54 (dd, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,45 (t, 2h), 1,85 (dddd, 2H), 1,73 (dddd, 2H), 0,91 (dd, 2H), -0,06 (s, 9H); EM (EN): 435 (M+1).
Etapa 2. 3-Ciclopentilideno-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 Hpirazol-1 -il]propanonitrilo
Una solucion de 3-ciclopentilideno-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1 -il]propanonitrilo (0,030 g, 0,069 mmol) en DCM (3 ml) y TFA (2 ml) se agito durante 1 hora. Los disolventes se evaporaron al vacfo y el producto se agito con hidroxido sodico, una solucion acuosa al 50% (0,75 ml) y agua (0,75 ml) y THF (1,5 ml) durante 2 horas. La mezcla de reaccion se neutralizo mediante la adicion gota a gota de HCl concentrado. El producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vacfo. El residuo en bruto se purifico por HPLC preparativa/EM (columna C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenfa NH4OH al 0,15%), proporcionando el producto deseado (7 mg, 33%).
RMN 1H (400 MHz, d6-dmso): 8 12,23-12,01 (s a, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,42 (t, 2H), 1,76 (dddd, 2H), 1,65 (dddd, 2H); EM (EN): 305 (M+1).
Ejemplo 76: Sal trifluoroacetato de 3-metil[5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-
il]aminopropanonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen69
Etapa 1. 4-(1,3-Tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se disolvieron 4-cloro-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (3,00 g, 0,0106 mol) y 1,3-tiazol (7,50 ml, 0,106 mol) en N,N-dimetilacetamida (40,0 ml). La solucion se distribuyo en porciones iguales en cuatro recipientes para microondas de 20 ml. Despues, a cada recipiente de reaccion se le anadio acetato potasico (0,777 g, 7,93 mmol) seguido de fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (0,60 g, 2,1 mmol). Cada recipiente de reaccion se calento a 200 °C en el reactor de microondas durante 30 minutos. Las reacciones se combinaron y la mayor parte del disolvente se retiro al vaclo. El residuo se diluyo con DCM, se filtro y se concentro. La purificacion por cromatografla en columna ultrarrapida (acetato de etilo/hexanos) proporciono el producto deseado (2,25 g, 64%). RMN 1H (300 MHz, CDCb): 8 8,99 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,56 (dd, 2H), 0,93 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); EM (EN): 333 (M+1).
Etapa 2. 4-(2-Bromo-1,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se anadio gota a gota n-butil litio 2,5 M en hexano (0,860 ml) a una solucion a -78 °C de 4-(1,3-tiazol-5-il)-7- [2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (550 mg, 0,0016 mol) en THF (20 ml). La mezcla se agito durante 30 minutos a -78 °C seguido de la adicion lenta de tetrabromuro de carbono (658 mg, 0,00198 mol) en forma de una solucion en THF (10 ml). Despues de 30 minutos, la mezcla se inactivo con una pequena cantidad de cloruro de amonio saturado, se diluyo con eter y se seco sobre sulfato sodico. El residuo obtenido despues de la filtracion y la concentracion se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (acetato de etilo/hexanos), proporcionando el producto deseado (387 mg, 57%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 8 8,85 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,55 (dd, 2H), 0,92 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); EM (EN): 411, 413 (M+1).
Etapa 3. 4-(2-Bromo-1,3-tiazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidina
Una solucion de 4-(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina (370 mg, 0,90 mmol) en DCM (5,0 ml) y TFA (1,0 ml) se agito a temperatura ambiente durante 7 horas. Despues, la mezcla se concentro, se disolvio de nuevo en metanol (2 ml) y se anadio etilendiamina (0,5 ml). La mezcla se agito durante 6 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con DCM (10 ml), el precipitado se aislo por filtracion y se lavo con una pequena cantidad de DCM, proporcionando el producto deseado (182 mg, 72%).
RMN 1H (300 MHz, d6-dmso): 8 8,74 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,15 (d, 1H); EM (EN): 281,283 (M+1).
Etapa 4. 3-Metil[5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]aminopropanonitrilo
Una solucion de 4-(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina(31 mg, 0,11 mmol) y 3-(metilamino) propionitrilo (103 ml, 0,00110 mol) en DMF (1,0 ml, 0,013 mol) se agito a 90 °C durante 2 horas. La mezcla de reaccion en bruto se purifico por HPLC preparativa/EM (columna C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla NH4OH al 0,15%) y de nuevo por HPLC preparativa/EM (columna C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla TFA al 0,1%), produciendo el producto deseado en forma de la sal trifluoroacetato (30 mg, 68%).
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 12,25 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 3,89 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,94 (t, 2H); EM (EN): 285 (M+1).
Ejemplo 77: (3S)- y (3R)3-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hexano-nitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen70
Etapa 1. N-Metoxi-N-metilbutanamida
A una mezcla de acido butanoico (1,01 g, 0,0115 mol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,12 g, 0,0115 mol) en DCM (50 ml) se le anadieron hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (5,6 g, 0,013 mol) y TEA (3,2 ml, 0,023 mol). La mezcla se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues, la solucion se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vaclo. El producto en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (eter/hexanos). El disolvente se retiro (235 mbar/40 °C), proporcionando el producto (1,33 g, 88%).
RMN 1H (300 MHz, CDCb): 8 3,68 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 1,74-1,59 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).
Etapa 2. 1-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]-butan-1-ona
Se anadio gota a gota lentamente n-butil litio 2,5 M en hexano (878 ml) a una solucion a -78 °C de 4-(1,3- tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (501 mg, 1,37 mmol) en THF (20 ml). Despues de 45 minutos, se anadio N-metoxi-N-metilbutanamida (0,360 g, 2,74 mmol). La reaccion continuo a -78 °C durante 30 min, y despues se dejo que alcanzara la temperatura ambiente. La reaccion se interrumpio con cloruro de amonio saturado y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron al vaclo. La cromatografla ultrarrapida en columna (acetato de etilo/hexanos) proporciono el producto (235 mg, 42%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8,93 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,56 (dd, 2H), 3,19 (t, 2H), 1,92-1,77 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 0,93 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); EM (EN): 403 (M+1).
Etapa 3. (2E)- y (2Z)-3-[5-(7-[2-(T rimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hex-1 -enonitrilo
A una solucion de terc-butoxido potasico 1,0 M en THF (0,605 ml) en THF (4,0 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota cianometilfosfonato de dietilo (0,102 ml, 0,634 mmol). El bano de refrigeracion se retiro y la reaccion se calento a temperatura ambiente. Despues de 30 minutos, se anadio gota a gota una solucion de 1-[5-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butan-1-ona (232 mg, 0,576 mmol) en THF (3,0 ml). La reaccion se agito durante 2 horas, despues la mezcla en bruto se adsorbio sobre gel de sllice y se purifico por cromatografla ultrarrapida en columna (acetato de etilo/hexanos), proporcionando el producto en forma de una mezcla de isomeros de olefina (225 mg, 92%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla), isomero principal: 8 8,89 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,56 (dd, 2H), 2,96 (t, 2H), 1,88-1,72 (m, 2H), 1,08 (t, 3H), 0,93 (dd, 2H), - 0,07 (s, 9H); EM (EN): 426 (M+1).
Etapa 4. (3S)- y (3R)-3-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hexanonitrilo
Se mezclo acetato cuprico, monohidrato (0,7 mg, 0,004 mmol) y (oxidi-2,1 -fenileno)bis(difenilfosfina) (2 mg, 0,004 mol) en tolueno (0,24 ml). Se anadio PMHS (30 ml). La mezcla se agito durante 25 minutos a temperatura ambiente seguido de la adicion de (2E)-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2- il]hex-2-enonitrilo (51 mg, 0,12 mol) en tolueno (0,24 ml) y finalmente, alcohol terc-butllico (0,043 ml). La mezcla resultante se agito durante una noche. La mezcla en bruto se purifico directamente por cromatografla en columna ultrarrapida (acetato de etilo/hexanos), proporcionando el producto deseado (39 mg, 76%).
RMN 1H (300 MHz, CDCH): 8 8,87 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,60-3,46 (m, 3H), 2,99-2,82 (m, 2H), 2,05-1,89 (m, 2H), 1,50-1,34 (m, 2H), 0,97 (t, 3H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); EM (EN): 428 (M+1).
Etapa 5. (3S)- y (3R)-3-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hexanonitrilo
Se anadio TFA (1,0 ml) a una solucion de 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1,3-tiazol-2-il]hexanonitrilo (36 mg, 0,084 mmol) en DCM (4,0 ml) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se concentro y se disolvio de nuevo en metanol (3 ml), al que se le anadio etilendiamina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(0,1 ml). Despues de un tiempo de reaccion de 2 horas, la mezcla se concentro y se purifico directamente por HPLC preparativa/EM (columna C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenia NH4OH al 0,15%), proporcionando el producto deseado (10 mg, 40%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 9,96 (s a, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,51-7,45 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 3,593,44 (m, 1H), 3,01-2,82 (m, 2H), 2,06-1,87 (m, 2H), 1,51-1,34 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); EM (EN): 298 (M+1).
Ejemplo 78: (3R)- y (3S)-3-Ciclopentil-3-[5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]propanonitrilo
imagen71
A una solucion de (2E)- y (2Z)-3-ciclopentil-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxilmetil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1,3-tiazol-2-il]acrilonitrilo (199 mg, 0,440 mmol) (preparada, por ejemplo, como en el Ejemplo 77, etapas 1 a 3) en una mezcla de etanol (10 ml) y acetato de etilo (10 ml) se le anadio una cantidad cataliiica de paladio al 10% sobre carbono. La mezcla se agito a temperatura ambiente en una atmosfera de hidrogeno durante una noche. Despues, se sometio a 344,74 kPa (50 psi) de H2 hasta que la reaccion se completo. La filtracion y la retirada del disolvente proporcionaron un aceite que se disolvio en DCM (4 ml) y TFA (1 ml). La solucion se agito hasta que se consumio el material de partida y despues la mezcla se concentro y se disolvio de nuevo en metanol (3 ml), al que se le anadio etilendiamina (0,4 ml). La solucion se agito a temperatura ambiente durante una hora y se concentro al vacio. La mezcla en bruto se purifico por HPLC preparativa/EM (columna C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenia NH4OH al 0,15%), proporcionando el producto deseado (36 mg, 25%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 10,44 (s a, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 3,34 (dt, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,44-2,31 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,80-1,52 (m, 5H), 1,40-1,24 (m, 2H); EM (EN): 324 (M+1).
imagen72
Los siguientes compuestos de la Tabla 5c se prepararon (en forma de mezclas racemicas) como se ha descrito mediante el Ejemplo 77, 78 u 86, como se indica en la siguiente tabla, usando diferentes amidas de Weinreb (como se ha preparado en el Ejemplo 77, Etapa 1):
imagen73
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 5c
Ej. N°
Nombre R EM (EN) (M+1) Procedimiento de preparation
79
5-metil-3-[5-(7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]- hexanonitrilo jr 312 Ej. 77
80
3-piridin-3-il-3-[5-(7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1,3- tiazol-2-il]-propanonitrilo 333 Ej. 78
81
3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[5-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3- tiazol-2-il]propanonitrilo Br 411,413 Ej. 77
82
5-2-ciano-1-[5-(7H-pirrolo[2,3- d]-pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]- etilnicotinonitrilo CN 358 Ej. 77 a Etapa 4, despues Ej. 431 excluyendo la purification, despues Ej. 77, Etapa 5
83
3- [5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4- il)-1,3-tiazol-2-il]butanonitrilo Me 270 Ej. 86, Etapa 3 sometido a las condiciones del Ei. 77, Etapas 4 a 5
83A
3-piridin-4-il-3-[5-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3- tiazol-2-il]propanonitrilo 333 Ej. 78
83B
Sal trifluoroacetato de 4-2- ciano-1-[5-(7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]- etilpi ridina-2-carbonitrilo A. 358 Ej. 77 a Etapa 3, despues Ej. 431 excluyendo la purificacion, despues Ej. 78, purificado por HPLC prep./EM usando H2O/ACN que contenla TFA al 0,1%
83C
3-piridin-2-il-3-[5-(7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1,3- tiazol-2-il]-propanonitrilo 333 Ej. 78
Ejemplo 84: (2S)- y (2R)-2-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentano-nitrilo
imagen74
imagen75
Etapa 1. (2S)- y (2R)-2-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanonitrilo
A una mezcla de 1-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butan-1-ona (preparada como en el Ejemplo 77) (101 mg, 0,251 mmol) e isocianuro de p-tolilsulfonil-metilo (147 mg, 0,753 mmol) en una mezcla de DMSO (5,0 ml) y etanol (61 ml) se le anadio terc-butoxido potasico 1,0 M en THF (753 ml). Despues, la mezcla se calento a 45 °C durante 2 horas. Despues de la refrigeracion a temperatura ambiente, la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mezcla se inactivo mediante la adicion de cloruro de amonio saturado, seguido de agua. El producto se extrajo con eter, los extractos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vaclo. La cromatografla ultrarrapida en columna (acetato de etilo/hexanos) proporciono el producto (39 mg, 25%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,88 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H), 3,55 (dd, 2H), 2,20-2,11 (m, 2H), 1,71-1,57 (m, 2H), 1,03 (t, 3H), 0,93 (dd, 2H); EM (EN): 414 (M+1).
Etapa 2. (2S)- y (2R)-2-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanonitrilo
Una solucion de 2-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanonitrilo (59 mg, 0,093 mmol) en DCM (3 ml) y TFA (0,5 ml) se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Despues, la mezcla se concentro y despues el residuo se disolvio en metanol (3 ml), al que despues se le anadio etilendiamina (0,3 ml). La solucion se agito a temperatura ambiente durante 40 minutos. El disolvente se retiro al vaclo y la mezcla en bruto se purifico por HPLC preparativa/EM (columna C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla NH4OH al 0,15%), proporcionando el producto deseado (20 mg, 76%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 9,66 (s a, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 6,88 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 2,23-2,12 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 2H), 1,04 (t, 3H); EM (EN): 284 (M+1).
Ejemplo 85: (4S)- y (4R)-4-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-tiazol-2-il]heptano-nitrilo
y
imagen76
imagen77
A una solucion de fosfonoacetato de trietilo (188 mg, 0,838 mmol) en THF (6,0 ml) a 0 °C se le anadio terc- butoxido potasico 1,0 M en THF (840 ml). Despues, la mezcla se dejo calentar a temperatura ambiente seguido de enfriamiento de nuevo a 0 °C, momento en el que se anadio 1-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butan-1-ona (preparada como en el Ejemplo 77) (225 mg, 0,559 mmol) en THF (4,0 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1,5 horas, momento en el que se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron al vaclo. La cromatografla ultrarrapida en columna proporciono el producto en forma de una mezcla de isomeros de olefina (222 mg, 84%). EM (EN): 473 (M+1).
Se disolvio 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hex-2-enoato de etilo en forma de una mezcla de isomeros (2E) y (2Z) (222 mg, 0,470 mmol) en etanol (10 ml) y se anadio una cantidad catalltica de Pd al 10%-C. La mezcla se agito en una atmosfera de hidrogeno, provista con un globo, durante 16 horas. La filtracion y la concentracion al vaclo proporcionaron el producto deseado (201 mg, 90%). EM (EN): 475 (M+1).
A una solucion de 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il] hexanoato de etilo (201 mg, 0,423 mmol) en THF (5,0 ml) a -78 °C se le anadio hidruro de diisobutilaluminio 1,00 M en DCM (1,06 ml). La mezcla se dejo calentar lentamente a -10 °C durante 1,5 horas seguido de la adicion de tartrato potasico sodico tetrahidrato, agua y eter. La mezcla se agito durante 1 hora, despues las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo adicionalmente con acetato de etilo. Los extractos organicos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron al vaclo, proporcionando el producto deseado (176 mg, 96%). EM (EN): 433 (M+1).
Una solucion de 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hexan-1-ol (88 mg, 0,20 mmol) en TFA (2 ml) se agito durante 30 minutos. Despues, el TFA se evaporo y el residuo se agito en metanol (2 ml) que contenla etilendiamina (0,2 ml) y una gota de agua durante 30 minutos. La purificacion a traves de HPLC preparativa/EM (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla NH4OH al 0,15%) proporciono el producto deseado (36 mg, 58%). EM (EN): 303 (M+1).
A una mezcla de 3-[5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hexan-1-ol (36 mg, 0,12 mmol) y TEA (19,9 ml, 0,143 mmol) en DCM (5 ml) a 0 °C se le anadio cloruro de metanosulfonilo (11,0 ml, 0,143 mmol). Despues de agitar durante 10 minutos, la solucion se concentro y se disolvio en DMSO (1,6 ml) y se anadio cianuro sodico (23
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mg, 0,48 mmol). Despues, la mezcla se calento a 125 °C en el microondas durante 30 minutos. Despues, la mezcla se purifico directamente usando HPLC preparativa/EM (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenia NH4OH al 0,15%), proporcionando el producto deseado (10 mg, 27%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 9,37 (s a, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,88 (dd, 1H), 3,34-3,25 (m, 1H), 2,47-2,30 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 2H), 1,95-1,71 (m, 2H), 1,44-1,31 (m, 2H), 0,94 (t, 3H); EM (EN): 312 (M+1).
Ejemplo 86: 3-[5-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanodinitrilo
imagen78
Etapa 1. N-Metoxi-2-[(4-metoxibencil)oxi]-N-metilacetamida
A una mezcla de acido [(4-metoxibencil)oxi]acetico (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2001, pags. 2837-2841) (6,86 g, 0,0350 mol) y clorhidrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3,41 g, 0,0350 mol) en DCM (100 ml) se le anadio hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris(dimetilamino)-fosfonio (17 g, 0,038 mol) seguido de TEA (9,7 ml, 0,070 mol). La mezcla resultante se agito durante una noche a temperatura ambiente. Despues, la solucion se lavo con agua, HCl 0,5 M, NaHCO3 saturado y salmuera, despues se seco sobre sulfato sodico, se filtro y se concentro al vacio. La cromatografia ultrarrapida en columna (eter/hexanos) proporciono el producto deseado (5,75 g, 69%).
Etapa 2. 2-[(4-Metoxibencil)oxi]-1-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]etanona
A una solucion de 4-(1,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (2,12 g, 6,38 mmol) en THF (70 ml) a -78 °C se le anadio lentamente gota a gota n-butil litio 2,5 M en hexano (3,06 ml). Despues de agitar durante 30 minutos, se anadio N-metoxi-2-[(4-metoxibencil)oxi]-N-metilacetamida (2,29 g, 9,56 mmol). La reaccion se continuo durante 30 minutos tras la adicion, a -78 °C, despues el bano de refrigeracion se retiro, la reaccion se interrumpio con cloruro de amonio saturado y se extrajo con eter. Los extractos se secaron con sulfato sodico y se concentraron al vacio. La mezcla en bruto se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida (acetato de etilo/hexanos), proporcionando el producto deseado (2,16 g, 66%).
RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 8 8,93 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,56 (dd, 2h), 0,93 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); EM (EN): 511 (M+1).
Etapa 3. (2E)- y (2Z)-4-[(4-Metoxibencil)oxi]-3-[5-(7-[2-(trimetilsililetoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol- 2-il]but-2-enonitrilo
A una solucion de terc-butoxido potasico 1 M en THF (4,44 ml) en THF (30 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota cianometilfosfonato de dietilo (820 mg, 0,0046 mol). El bano se retiro y la reaccion se calento a temperatura ambiente. Despues de 30 minutos, se anadio gota a gota una solucion de 2-[(4-metoxibencil)-oxi]-1-[5-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]-etanona (2,16 g, 0,00423 mol) en ThF (20 ml). La reaccion se agito durante 1 hora, despues se interrumpio con una pequena cantidad de cloruro de amonio saturado, se diluyo con eter, se seco sobre sulfato sodico y se concentro al vacio. La purificacion por cromatografia en columna ultrarrapida, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-35%/hexanos proporciono el producto deseado en forma de una mezcla de isomeros de olefina en cantidades casi iguales (1,76 g, 78%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 8,90 (s, 1H), 8,88 (s, 1H),8,71 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,31 (dd, 2H), 6,92 (dd, 2H), 6,90 (dd, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,10 (t, 1H), 5,70 (s, 4H), 4,75 (s; 2H), 4,72 (d, 2H), 4,64 (s, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,56 (dd, 2H), 3,55 (dd, 2H), 0,96-0,90 (m, 4H), -0,05 (s, 9H), -0,054 (s, 9H); EM (EN): 534 (M+1).
Etapa 4. 4-[(4-Metoxibencil)oxi]-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2- il]butanonitrilo
Se disolvio (2E)- y (2Z)-4-[(4-metoxibencil)oxi]-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1,3-tiazol-2-il]but-2-enonitrilo (880 mg, 1,6 mmol) en una mezcla de etanol (20 ml) y acetato de etilo (20 ml). Se anadio una cantidad catalitica de Pd al 10%-C. La mezcla se agito en 344,74 kPa (50 psi) de hidrogeno. La mezcla se filtro y se concentro al vacio, proporcionando el producto deseado (0,85 g, 99%). EM (EN): 536 (M+1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se trato 4-[(4-metoxibencil)oxi]-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2- il]butanonitrilo (251 mg, 0,468 mmol) en DCM (10 ml) con diclorodicianoquinona (DDQ) (434 mg, 1,87 mmol) seguido de agua (376 ml). Despues de 1,5 horas, se anadieron bicarbonato sodico saturado y agua y la reaccion se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vaclo, proporcionando el producto en bruto que se uso sin purificacion adicional.
Una solucion del 4-hidroxi-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2- il]butanonitrilo que se ha preparado anteriormente en DCM (12 ml) a 0 °C se trato secuencialmente con TEA (130 ml, 0,94 mmol) y cloruro de metanosulfonilo (73 ml, 0,94 mmol). Despues de un tiempo de reaccion de 1 hora, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vaclo. Despues, el residuo se disolvio en DMSO (5 ml) y se anadio cianuro sodico (110 mg, 2,3 mmol). Despues de 30 minutos, la mezcla se diluyo con agua, se extrajo con eter, se lavo con agua y salmuera y se seco sobre sulfato sodico. La concentracion y la purificacion por cromatografla en columna ultrarrapida (acetato de etilo/hexanos) proporcionaron el producto deseado (14 mg, 7%). EM (EN): 425 (M+1).
Una solucion de 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanodinitrilo (14 mg, 0,033 mmol) en dCm (3 ml) que contenla TFA (0,6 ml) se agito durante 4 horas. Despues, la mezcla se concentro y el residuo se disolvio de nuevo en metanol (2 ml) al que despues se le anadio etilendiamina (0,4 ml). Despues de un tiempo de reaccion de 1 hora, el producto se purifico por HPLC preparativa/EM (C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla NH4OH al 0,15%), proporcionando el producto deseado (6 mg, 62%).
RMN 1H (400 MHz, d6-dmso): 8 12,27 (s a, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,17 (d, 4H); EM (EN): 295 (M+1).
Ejemplo 87: (3R)-3-Ciclopentil-3-[5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-propanonitrilo, y (3S)-3- Ciclopentil-3-[5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]propanonitrilo
imagen79
imagen80
Etapa 1. 4-(1,3-Oxazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Una mezcla de 4-cloro-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,440 g, 1,55 mmol), 1,3- oxazol (0,306 ml, 4,65 mmol), acetato potasico (0,456 g, 4,65 mmol) y fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (0,179 g, 0,155 mmol) en N,N-dimetilacetamida (8,0 ml) se calento a 200 °C en el reactor de microondas durante 30 minutos. La mayor parte del disolvente se retiro al vaclo. El residuo resultante se diluyo con DCM, se filtro y se concentro. La cromatografla ultrarrapida en columna (acetato de etilo/hexanos) proporciono el producto (330 mg, 67%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,96 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (s, 9H); EM (EN): 317 (M+1).
Etapa 2. Ciclopentil[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]metanona
Se anadio gota a gota lentamente n-butil litio en hexano (1,6 M, 0,30 ml) a una solucion a -78 °C de 4-(1,3- oxazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (140,0 mg, 0,44 mmol) en THF (10,0 ml). Despues de 20 minutos, se anadio dicloruro de cinc 1,0 M en eter (0,53 ml) . Despues, la mezcla de reaccion se agito durante 60 min a 0 °C. Despues de esto, se anadio yoduro de cobre (I) (84 mg, 0,44 mmol) y esta mezcla se dejo en agitacion durante 10 minutos. Despues, se anadio cloruro de ciclopentanocarbonilo (108 ml, 0,885 mmol). La reaccion se agito a 0 °C durante 1 hora mas, momento en el cual se dejo calentar a temperatura ambiente. La reaccion se interrumpio mediante la adicion de una solucion saturada de NH4O y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se concentraron al vaclo. La
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cromatografla ultrarrapida en columna (acetato de etilo/hexanos) proporciono el producto (97 mg, 53%).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 8,96 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,56 (t, 1H), 2,23-1,56 (m, 8H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (s, 9H); EM (EN): 413 (M+1).
Etapa 3. (3R)- y (3S)-3-Ciclopentil-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-
il]propanonitrilo
A una solucion de terc-butoxido potasico 1,0 M en THF (0,355 ml) y THF (3 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota cianometilfosfonato de dietilo (66 mg, 0,37 mmol). El bano frlo se retiro y la reaccion se calento a temperatura ambiente. Despues de 30 minutos, se anadio gota a gota una solucion de ciclopentil[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]metanona (1,40E2 mg, 0,338 mmol) en ThF (2,0 ml). Despues de un tiempo de reaccion de 3 horas, la mezcla se absorbio sobre gel de sllice y la cromatografla en columna ultrarrapida (acetato de etilo/hexanos) proporciono el producto deseado en forma de una mezcla de isomeros de olefina (89 mg, 60%). EM (EN): 436 (M+1).
A una mezcla de acetato cuprico, monohidrato (4,0 mg, 0,020 mmol) y (oxidi-2,1 -fenileno)bis(difenil-fosfina) (11 mg, 0,020 mmol) en tolueno (0,40 ml, 0,0038 mol) se le anadio PMHS (50 ml). La mezcla resultante se agito durante 25 minutos a temperatura ambiente seguido de la adicion de (2E)- y (2Z)-3-ciclopentil-3-[5-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]acrilonitrilo (88 mg, 0,20 mmol) en tolueno (0,40 ml), y despues alcohol terc-butllico (0,072 ml). Despues del fallo al reaccionar a temperatura ambiente durante 16 horas, se anadio mas cantidad de acetato cuprico monohidrato y (oxidi-2,1 -fenileno)bis(difenilfosfina) (0,10 mol equivalentes cada uno) y la mezcla de reaccion se calento a 60 °C durante 16 horas. La mezcla en bruto se sometio a cromatografla en columna ultrarrapida (acetato de etilo/hexanos), proporcionando el producto deseado (21 mg, 23%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,96 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,383,30 (m, 1 H),3,03 (dd, 1H),2,95 (dd, 1H), 2,60-2,40 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,85-1,15 (m, 7H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (s, 9H);
EM (EN): 438 (M+1).
Etapa 4. (3R)- y (3S)-3-Ciclopenil-3-[5-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]-propanonitrilo
Una solucion de 3-ciclopentil-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2- il]propanonitrilo (20,0 mg, 0,0457 mmol) se agito con TFA (0,1 ml) en DCM (0,2 ml) durante 6 horas. El disolvente se retiro y el residuo resultante se agito durante una noche con etilendiamina (0,1 ml) en metanol (0,2 ml). El disolvente se retiro al vaclo. El producto deseado se obtuvo a traves de HPLC preparativa/EM (columna C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla NH4OH al 0,15%) (5,3 mg, 38%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 10,25 (s a, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,36-3,28 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,51-2,38 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,80-1,51 (m, 5H), 1,44-1,30 (m, 2H); EM (EN): 308 (M+1).
El siguiente compuesto de la Tabla 5d tambien se preparo en forma de una mezcla racemica, de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 87 anterior.
Tabla 5d
Ej. N°
Estructura Nombre R EM (EN) (M+1)
88
vQ 01 H 3-[5-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]- hexanonitrilo Pr 282
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen81
Etapa 1. (2E)-5-(Metiltio)pent-2-enonitrilo
A una mezcla a 0 °C de [cloro(trifenil)fosforanil]ACN (2,5 g, 0,0073 mol) en THF (10 ml, 0,1 mol) se le anadio TEA (2,0 ml, 0,014 mol) y la mezcla resultante se agito durante 30 min. El bano de hielo se retiro durante 30 min y despues la mezcla se enfrio de nuevo a 0 °C. Se anadio una solucion de 3-(metiltio)-propanol (0,68 ml, 0,0072 mol) en THF (1 ml, 0,02 mol) y la mezcla se agito durante una noche. Se anadio agua y la mezcla se filtro. El filtrado se lavo 3 veces con agua y salmuera. La capa organica se seco y el disolvente se retiro por evaporacion rotatoria, dando 2,1 g de un solido de color blanquecino. El solido se trituro con MTBE y se filtro. El filtrado se lavo con HCl 1
N, agua, NaHCO3 sat. y salmuera. La capa organica se seco y se concentro usando un evaporador rotatorio, dando
O, 62 g de un aceite de color naranja (rendimiento del 44%, trans:cis - 2:1).
RMN 1H para trans (400 MHz, CDCh): 8 6,68 (1H, m); 5,14 (1H, d); 2,6 (2H, m); 2,55 (2H, t); 2,1 (3H, s).
Etapa 2. 5-(Metiltio)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-1-il]pentanonitrilo
Una mezcla de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (0,30 g, 0,00095 mol), (2E)-5-(metiltio)pent-2-enonitrilo (0,28 g, 0,0016 mol) y DBU (45 ml, 0,00030 mol) en ACN (3 ml, 0,06 mol) se agito a ta durante 5 dlas. El disolvente se retiro por evaporacion rotatoria, dando un aceite de color naranja. El aceite en bruto se sometio a cromatografla con acetato de etilo al 30-70%/hex, dando 0,35 g de un aceite incoloro (rendimiento del 83%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,95 (1H, s); 8,41 (1H, s); 8,4 (1H, s); 7,48 (1H, d); 6,84 (1H, d); 5,75 (2H, s); 4,95 (1H, a); 3,6 (2H, t); 3,1 (2H, m); 2,58 (2H, m); 2,28 (2H, m); 2,1 (3H, s); 1,99 (2H, t); 0,0 (9H, s). EM (M+H): 443.
Etapa 3. 5-(Metiltio)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrilo
Una solucion de 5-(metiltio)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]pentanonitrilo (0,35 g, 0,00079 mol) en tHf (4 ml, 0,05 mol) y HCl 3,0 M (HCl) en agua (4 ml) se calento a reflujo durante una noche. El disolvente se retiro por evaporacion rotatoria, dando un aceite de color naranja palido. El aceite se agito en etanol (3 ml, 0,05 mol) e hidroxido de amonio 8,0 M en agua (1 ml) durante una noche. La reaccion se concentro y se purifico por CLEM prep. (columna C18 eluyendo con un gradiente de ACN/H2O que contenla NH4OH al 0,15%), dando 125 mg de una espuma de color blanco. La espuma de color blanco se trituro con MTBE (~1,5 ml). El solido resultante se filtro, se lavo y se seco, dando 80 mg del producto (rendimiento del 32%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 10,38 (1H, s); 8,88 (1H, s); 8,39 (1H, s); 8,38 (1H, s); 7,44 (1H, d); 6,8 (1H, d); 5,75 (2H, s); 4,9 (1H, a); 3,05 (2H, m); 2,5 (2H, m); 2,23 (2H, d); 2,1 (3H, s). EM (M+H): 313.
Ejemplo 91: 5-(Metilsulfinil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-pentanonitrilo
imagen82
Una solucion de 5-(metiltio)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-pentanonitrilo (0,065 g, 0,00021 mol) y peroxido de hidrogeno (0,022 ml, 0,00023 mol) en ACN (1 ml, 0,02 mol) se agito durante una noche.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
La reaccion se concentro y se purifico por HPLC, dando 21 mg de un solido. El solido se trituro con MTBE (1 ml)/DCM (10 gotas). El solido se filtro y se lavo, dando 13 mg de un solido de color blanco (rendimiento del 20%) que se seco de ta a 50 °C durante 2 h.
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 8 9,95 (1H, s); 8,85 (1H, s); 8,4 (2H, m); 7,4 (1H, d); 6,8 (1H, s); 4,9 (1H, a); 3,15 (2H, m); 3,0 (2H, m); 2,8-2,5 (2H, m); 2,6 (3H, s). EM (M+H): 329.
imagen83
Una solucion de 5-(metiltio)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-pentanonitrilo (0,040 g, 0,00013 mol) y peroxido de hidrogeno (0,5 ml, 0,005 mol) en ACN (1 ml, 0,02 mol) se calento a reflujo durante una noche. La reaccion se purifico por HPLC, dando 16 mg de un vidrio/solido de color blanco que se trituro con EtOH (~0,8 ml), dando 13 mg de un solido de color blanco (rendimiento del 30%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,75 (1H, s); 8,48 (1H, d); 8,4 (1H, d); 7,43 (1H, d); 6,8 (1H, s); 5,0 (1H, a); 3,4 (2H, m); 3,2-3,0 (2H, m); 2,8-2,5 (2H, m); 2,95 (3H, s). EM (M+H): 345.
Ejemplo 93: 4,4,4-Trifluoro-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-1-il]-butironitrilo
imagen84
Una mezcla de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (6,9 g, 0,022 mol), (2E)-4,4,4-trifluorobut-2-enonitrilo (2,8 g, 0,023 mol) y DBU (0,18 ml, 0,0012 mol) en ACN (70 ml, 1 mol) se agito durante 20 min. La reaccion se filtro y el filtrado se retiro por evaporacion rotatoria, dando un aceite de color naranja. El aceite en bruto se sometio a cromatografla con acetato de etilo al 20-50%/hex, dando 9,1 g de un solido/aceite (rendimiento del 96%). Se separo un enantiomero individual (pico 2) por cromatografla en columna quiral (columna OD-H, EtOH al 30%/hex) en forma de un solido/vidrio verduzco (3,3 g, rendimiento del 32%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,93 (1H, s); 8,46 (1H, s); 8,45 (1H, s); 7,5 (1H, d); 6,85 (1H, d); 5,75 (2H, s); 5,2 (1H, m); 3,6 (2H, t); 3,7-3,3 (2H, m); 1,99 (2H, t); 0,0 (9H, s). EM (M+H): 438.
Etapa 2. 4,4,4-Trifluoro-3-[4-(7H pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-1-il]-butironitrilo
Una solucion de 4,4,4-trifluoro-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]butanonitrilo (3,1 g, 0,0071 mol) de la Etapa 1 en THF (35 ml, 0,43 mol) y HCl 3,0 M en agua (35 ml) se calento a reflujo durante una noche. El disolvente se retiro por evaporacion rotatoria, dando un aceite/vidrio de color naranja verduzco. El aceite se agito con acetato de etilo y NaHCO3 sat. (50 ml). La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas se lavaron con salmuera y se redujeron por evaporacion rotatoria, dando un residuo de aceite/vidrio. El residuo se agito en etanol (20 ml, 0,3 mol) e hidroxido de amonio 8,0 M en agua (10 ml) durante un fin de semana. El disolvente se retiro por evaporacion rotatoria, dando una espuma/solido de color naranja palido. El producto en bruto se sometio a cromatografla con MeOH al 0-7%/DCM, NH4OH al 0-0,7%, dando 3 g de una pasta/solido de color naranja palido. El solido se recristalizo en EtOH, dando 1,6 g de cristales de color blanquecino (rendimiento del 74%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 12,2 (1H, s); 8,95 (1H, s); 8,7 (1H, s); 8,5 (1H, s); 7,63 (1H, d); 6,96 (1H, d); 6,01 (1H, m); 3,7 (2H, m). EM (M+H): 306,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
N°"
Los siguientes compuestos de la Tabla 5e se prepararon como se indica en la columna marcada "Prep. Ej.
Tabla 5e
Ej. N°
Estructura Nombre EM (M+H) Prep. Ej. N°
94
N-N & N 8 5,5-Dimetil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)- pirazol-1-il]-hexanonitrilo 308 61 modificacion G
95
O V“'\ N-N IL JL/ 4-[1-(2-Metanosulfonil-etil)-1H-pirazol-4-il]-7H- pirrolo[2,3-d]pi rimidina 291 61 modificacion G
96
CN f3c-< N-N & ' H 5,5,5-Trifluoro-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)- pirazol-1-il]-pentanonitrilo 320 59 modificacion G
Ejemplo 97: Trifluoroacetato ciclopentano-carbonitrilo
de 3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)-
imagen85
Etapa 1: 3-(Dimetoximetil)ciclopentanocarbaldehldo
En un matraz de fondo redondo de 3 bocas se disolvio 2-norborneno (5,500 g, 0,05841 mol) en DCM (198,0 ml) y metanol (38,5 ml) y se enfrio a -78 °C. Se paso ozono a traves de la reaccion hasta que se volvio de color azul y se agito a -78 °C durante 30 minutos. Despues, se paso nitrogeno a traves durante 20 minutos y se anadio acido p- toluenosulfonico (0,95 g, 0,0055 mol). La reaccion se dejo calentar a 20 °C y se agito durante 90 minutos. A la reaccion se le anadio bicarbonato sodico (1,67 g, 0,0199 mol) y la mezcla resultante se agito a 20 °C durante 30 minutos y se anadio sulfuro de dimetilo (9,4 ml, 0,13 mol). La reaccion se agito durante 16 horas y se redujo por evaporation rotatoria para dar ~50 ml. La reaccion se extrajo con DCM, los extractos organicos se lavaron con agua
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
y salmuera, se secaron (MgSO4) y se separaron al vaclo. La reaccion se destilo a 135 °C (temperatura de bano) a alto vaclo de bomba, dando el producto (7,5 g) en forma de una mezcla ~2:1 de diastereomeros.
RMN 1H (300 MHz, CDCls): 9,64 y 9,62 (d, 1H), 4, 15 y 4,12 (s, 1H), 3,35 y 3,34 (s, 6H), 2,77 m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,35-2,00 (m, 6H).
Etapa 2. (2E,Z)-3-[3-(Dimetoximetil)ciclopentil]acrilonitrilo
A un matraz que contenla una solucion a 0 °C de t-BuOK en THF (1,0 M, 6,10 ml) se le anadio una solucion de cianometilfosfonato de dietilo (1,1 g, 6,4 mmol) en THF (8 ml). El bano de refrigeracion se retiro, la reaccion se calento a temperatura ambiente y despues se anadio gota a gota una solucion de 3- (dimetoximetil)ciclopentanocarbaldehldo (1,00 g, 5,81 mmol) en THF (2 ml). Brevemente, despues de que se completara la adicion, comenzaron a formarse partlculas similares a gel de color naranja y despues se aproximadamente 1 hora la reaccion se volvio gelatinosa. La reaccion se mantuvo con agitacion a temperatura ambiente durante 16 horas momento en el que el analisis por TLC indico que la reaccion se habla completado. La reaccion se repartio entre agua y EtOAc y la capa acuosa se lavo con mas cantidad de EtOAc. La capa organica combinada se lavo con agua, despues con NaCl sat., se seco sobre MgSO4, se redujo al vaclo y el residuo resultante se purifico por cromatografla en columna con 6:1 de hexanos:EtOAc + ETA al 1%, obteniendo el producto en forma de una mezcla 1:1 de isomeros E/Z (760 mg, 61%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 protones vinllicos a 6,69 (m, 0,5H), 6,37 (m, 0,5H), 5,32 (m, 0,5H), 5,23 (m, 0,5H), proton de acetal metino a 4,14 (m, 1H), protones de etilo a 3,34 (s, 6H).
Etapa 3. 3-[3-(Dimetoximetil)ciclopentil] -3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanonitrilo
A una solucion de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (230 mg, 0,74 mmol) en ACN (5 ml) se le anadio (2E,Z)-3-[3-(dimetoximetil)ciclopentil]acrilonitrilo (289 mg, 1,48 mmol) seguido de DBU (300 ml, 2,0 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 16 horas, punto en el que el analisis por CLEM y TLC indicaron la reaccion completa. La reaccion se redujo a sequedad al vaclo y el residuo se purifico por cromatografla en columna, obteniendo el producto en forma de una mezcla de diastereomeros (293 mg, 77%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,85 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,36 (s, 1,5H), 3,34 (s, 1,5H), 3,30 (s, 1,5H), 3,26 (s, 1,5H), 3,12 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,0-1,0 (m, 6H), 0,92 (t, 2H), -0,56 (s, 9H). EM (EI) m/z = 511,3 (M+H).
Etapa 4. 3-(3-Formilciclopentil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanonitrilo
A una solucion de 3-[3-(dimetoximetil)ciclopentil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo (293 mg, 0,574 mmol) en THF (4,5 ml) se le anadio HCl acuoso (1,0 M, 1,5 ml). La reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 2,5 horas punto en el que el analisis por TLC y CLEM indicaron la desproteccion completa para dar el aldehldo correspondiente. La reaccion se repartio entre agua y EtOAc y la capa acuosa se extrajo con mas cantidad de EtOAc. La capa organica combinada se lavo con agua, despues con NaHCO3 sat., despues con NaCl sat., despues se seco sobre MgSO4, se filtro y se separo a sequedad dejando el producto en bruto en forma de una mezcla de diastereomeros.
RMN 1H (400 MHz, CDCb): 8 9,69 (d, 0,5H), 9,64 (d, 0,5H), 8,85 (s, 0,5H), 8,84 (s, 0,5H), 8,35 (s, 0,5H), 8,34 (s, 0,5H), 8,32 (s, 0,5H), 8,30 (s, 0,5H), 7,41 (d, 0,5H), 7,40 (d, 0,5H), 6,80 (d, 0,5H), 6,79 (d, 0,5H), 5,68 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,1-1,1 (m, 6H), 0,92 (m, 2H), -0,058 (s, 9H). EM (EI) m/z = 465,1 (M+H).
Etapa 5. 3-3-[(E,Z)-(Hidroxiimino)metil]ciclopentil-3-/'4-('7-/2-(trimetilsilil) etoxi] metil- 7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H- pirazol-1 -il]propanonitrilo
A una solucion de 3-(3-formilciclopentil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo (336 mg, 0,000723 mol) en C^OH (5,0 ml, 0,12 mol) se le anadieron clorhidrato de hidroxilamina (60 mg, 0,00087 mol) y KHCO3 (110 mg, 0,0011 mol) y la reaccion se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas, punto en el que el analisis por CLEM indico la reaccion completa. La reaccion se redujo a sequedad al vaclo, el residuo se repartio entre agua y EtOAc y la capa acuosa se extrajo con mas cantidad de EtOAc. La capa organica combinada se lavo con agua, despues NaCl sat., despues se seco sobre MgSO4 y se concentro, dejando el producto en bruto, que se llevo a la reaccion posterior sin purificacion. La RMN indico la desaparicion de los protones de aldehldo. EM (EI) m/z = 480,2 (M+H).
Etapa 6, 3-(2-Ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-1-
il]etil)ciclopentanocarbonitrilo.
A una solucion de 3-3-[(E,Z)-(hidroxiimino)metil]ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il)propanonitrilo (324 mg, 0,67 mmol) en piridina (1,2 ml) se le anadio gota a gota cloruro
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
de metanosulfonilo (210 ml, 2,7 mmol). La reaccion se calento a 60 °C durante 2,5 horas, punto en el que el analisis por CLEM indico la reaccion completa. La reaccion se repartio entre agua y EtOAc y la capa acuosa se extrajo con mas cantidad de EtOAc. La capa organica combinada se lavo con agua, despues HCl 0,1 N, despues NaCl sat. y despues se seco sobre MgSO4. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna, obteniendo el producto en forma de una mezcla de diastereomeros (164 mg, 52%). Despues, los diastereomeros se separaron por HPLC quiral, proporcionando cuatro diastereomeros distintos, que se tomaron directamente en la etapa de desproteccion. EM (EI) m/z = 462,1 (M+H).
Etapa 7. Trifluoroacetato de 3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)-ciclopentano- carbonitrilo
Despues, los cuatro diastereomeros se desprotegieron por separado de esta manera representativa. A 3-2- ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciclopentanocarbonitrilo (35 mg, 0,076 mmol) disuelto en CH2Cl2 (2,0 ml) se le anadio TFA (1,0 ml) y la reaccion se agito durante 2 horas a temperatura ambiente punto en el que el analisis por CLEM indico la escision completa para dar el intermedio de N- hidroximetilo. El disolvente se retiro y al residuo se le anadio metanol (1,0 ml) seguido de etilendiamina (40 ml, 0,61 mmol), la reaccion se agito durante 16 horas punto en el que el analisis por CLEM indico la reaccion completa. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por CLEM preparativa, proporcionando el producto en forma de una sal TFA. Los experimentos de NOE confirman que todos los isomeros tienen geometrfa cis en el anillo ciclopentilo. Los isomeros 1 y 2:
RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 8,95 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,29 (d, 1H),4,72(m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,2-1,9 (m, 4H), 1,67 (m, 2H). Isomeros 3 y 4: RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 8,95 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,58 (m, 2H). EM (EI) m/z = 332,2 (M+H).
Ejemplo 98: 3-[3-(Hidroximetil)ciclopentil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
imagen86
Etapa 1: 3-[3-(Hidroximetil)ciclopentil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsililetoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrilo
Una solucion de 3-(3-formilciclopentil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1 -il]propanonitrilo (50,0 mg, 0,108 mmol) en metanol (280 ml) se enfrio a 0 °C y despues se anadio tetrahidroborato sodico (14 mg, 0,37 mmol). La reaccion se mantuvo a 0 °C durante 10 minutos, punto en el que el analisis por CLEM y TLC indicaron la reaccion completa. La reaccion se interrumpio mediante la adicion cuidadosa de HCl 1 N (3 gotas) y metanol (1 ml) seguido de la adicion de NaHCO3 acuoso y CHCh. Las fases se separaron y la capa acuosa se lavo con mas cantidad de CHCh. La capa organica combinada se lavo con NaCl sat., se seco sobre MgSO4 y se redujo a sequedad. El residuo se purifico por cromatograffa en columna, obteniendo el producto en forma de una mezcla de diastereomeros (37,4 mg, 74%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,84 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,53 (t, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,2-1,0 (m, 9H), 0,92 (t, 2H), -0,059 (s, 9H). EM (EI) m/z = 467,2 (M+H).
Etapa 2. 3-[3-(Hidroximetil)ciclopentil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
A 3-[3-(hidroximetil)ciclopentil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrilo (60,4 mg, 0,129 mmol) disuelto en CH2Ch (2,0 ml) se le anadio TFA (1,0 ml) y la reaccion se agito durante 1 hora, punto en el que el analisis por CLEM indico la escision completa, dando el intermedio de N- hidroximetilo (m/z = 367). El ester trifluoroacetato del hidroximetilo del anillo ciclopentilo tambien se observo (m/z = 463). El disolvente se retiro y al residuo se le anadio metanol (1,0 ml) seguido de etilendiamina (80 ml, 1,19 mmol). La mezcla resultante se agito durante 16 horas, punto en el que el analisis por CLEM indico la reaccion completa, dando el producto deseado. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por HPLC quiral, proporcionando cuatro diastereomeros distintos (20,2 mg totales de cuatro isomeros, 46%). Los experimentos de nOe sugieren que todos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
los isomeros tienen geometrfa cis en el anillo ciclopentilo. Isomeros 1 y 2: RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 8,65 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,95 (d, 1H),4,51 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,6-1,4 (m, 3H), 1,03 (m, 1H). Isomeros 3 y 4: RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 8,66 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,71 (m; 1H), 1,55-1,25 (m, 3H), 1,04 (m, 1H). EM (EI) m/z = 337,1 (M+H).
Ejemplo 100: 1-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin4-il)-1H-indazol (100a) y 2-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-2H-indazol (100b)
imagen87
Se calentaron 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,078 g, 0,00040 mol) y 1H-indazol (0,283 g, 0,00240 mol) puros en un tubo cerrado hermeticamente a 200 °C (un bano de aceite) durante una noche con agitacion. La reaccion se dejo enfriar a ta y el producto en bruto se purifico por LC-EM prep. en una columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua/ACN que contenfa TFA al 0,2%, dando el compuesto del tftulo (0,015 g, 15%), en forma de un solido amorfo de color blanco, CL/EM (M+H)+ 235.
RMN 1H (DMSO-d6) 8 12,01 (s a, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 9,0), 7,67 (m, 2H), 7,58 (m, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,07 (m, 2H).
Ejemplo 106: 3-[3-(1H-Pirrolo(2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]benzonitrilo
imagen88
Etapa 1. 1-[2-Tirimetilsilil)etoxi]metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrilo
imagen89
Se disolvio 4-bromo-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,300 g, 0,000917 mol) en DMF (6,5 ml, 0,084 mol) y despues se anadio cianuro de cinc (0,30 g, 0,0026 mol). La solucion se desgasifico con nitrogeno y despues se anadio bis(tri-t-butilfosfina)paladio (0,1 g, 0,0002 mol). La reaccion se cerro hermeticamente y se calento en el microondas a 100 °C durante 30 minutos. La reaccion se dejo enfriar a ta, se recogio en acetato de etilo, se lavo con carbonato sodico acuoso saturado y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro, dando un aceite. El producto en bruto se purifico por cromatograffa en columna ultrarrapida (FCC) sobre gel de sflice, eluyendo con un gradiente de hexano:acetato de etilo, dando el producto (0,25 g) en forma de un aceite incoloro. CL/EM (M+H)+274. RMN 1H (CDCla) 8 8,22 (d, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,73 (d, 1H), 5,65 (s, 2H), 3,50 (m, 2H), 0,90 (m, 2H), 0,0 (s, 9H).
Etapa 2. N-Hidroxi-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carboximidamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen90
Se disolvio 1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carbonitrilo (0,05 g, 0,0002 mol) en etanol (2,0 ml, 0,034 mol) y despues se anadieron clorhidrato de hidroxilamina (0,023 g, 0,00033 mol) y carbonato potasico (0,10 g, 0,00073 mol). La reaccion se calento a reflujo durante 5 h, despues la reaccion se dejo enfriar a ta y se filtro para retirar los solidos. El filtrado se concentro, dando el producto 0,06 g en forma de un residuo oleoso aceite de color amarillo, CL/EM (M+H)+ 307.
imagen91
Etapa 3. 3-[3-(1-[2-(T rimetilsilil)etoxi]metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]benzonitrilo
El producto en bruto N-hidroxi-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina-4-carboximidamida (0,06 g, 0,0002 mol) se disolvio en piridina (1,0 ml, 0,012 mol) y despues se anadio cloruro de 3-cianobenzoflo (0,040 g, 0,00024 mol) a ta. Esta mezcla se agito durante 1 h y se calento a 80 °C en un bano de aceite. Despues del calentamiento durante 18 h, la reaccion se dejo enfriar a ta, despues se diluyo con ACN y se concentro al vacfo, dando 3-[3-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi] metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]benzonitrilo 0,08 g en forma de un residuo de color blanquecino, CL/EM (M+H)+ 418.
Etapa 4. 3-[3-(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]benzonitrilo
El 3-[3-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oxa-diazol-5-il]benzonitrilo en bruto (0,08 g, 0,0002 mol) se disolvio en TFA (3,0 ml, 0,039 mol) en una atmosfera de nitrogeno y despues se calento a 60 °C. Despues del calentamiento durante 2 h, la reaccion se dejo enfriar a ta y se concentro al vacfo. El residuo resultante se recogio en metanol y se concentro para retirar lo maximo posible del TFA. El residuo se recogio en metanol (2,0 ml, 0,049 mol) e hidroxido de amonio (1 ml). Esta mezcla se agito a ta durante 2 h y despues la reaccion se completo. La reaccion se concentro al vacfo, dando el producto en bruto que se purifico por HPLC prep. en una columna C-18 eluyendo con un gradiente de ACN:agua con TFA al 0,2%, dando el compuesto del tftulo (0,025 g, 43%) (M+H)+ 288. RMN 1H (DMSO-d6) 8 12,1 (s a, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,48 (d, 1H, J = 6,4), 8,39 (d, 1H, J = 4,8), 8,16 (d, 1H, J = 6,4), 7,84 (t, 1H, J = 6,4), 7,75 (d, 1H, J = 4,8), 7,68 (m, 1H), 6,99 (m, 1H).
Ejemplo 107: 4-(1-Benzotien-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen92
Etapa 1. 4-(1-Benzotien-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen93
Se combinaron acido 1-benzotien-2-ilboronico (0,05 g, 0,0003 mol) y 4-bromo-1-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil- 1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,10 g, 0,00031 mol) en tolueno (3,0 ml, 0,028 mol) y etanol (1,0 ml, 0,017 mol). Despues, se anadio carbonato potasico (0,085 g, 0,00062 mol) disuelto en agua (1,0 ml) y la reaccion se desgasifico con nitrogeno. Despues, se anadio fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (0,05 g, 0,00004 mol) y la reaccion se calento a 120 °C en un tubo cerrado hermeticamente en el microondas durante 60 minutos. Este se dejo enfriar a ta, se recogio en acetato de etilo, se lavo 2 veces con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro, dando 4- (1-benzotien-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina (0,10 g) en forma de un aceite, CL/EM (M+H)+ 381.
Etapa 2. 4-(1-Benzotien-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Usando un procedimiento analogo al Ejemplo 106, Etapa 4, pero usando 4-(1-benzotien-2-il)-1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, se preparo el compuesto del tltulo en forma de un polvo de color amarillo (0,015 g, 18%), CL/EM (M+H)+: 251.
RMN 1H (DMSO-d6) 8 11,95 (s a, 1H), 8,28 (d, 1H, J = 5,4), 8,15 (s, 1H), 8,03 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,42 (m, 2H), 7,39 (d, 1H, J = 5,4), 6,95 (m, 1H).
imagen94
(0,150 g, 0,000842 mol) puros a 160 °C durante 5 h. La reaccion se dejo enfriar a ta y el residuo se purifico por CLEM prep. en una columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua/ACN que contenla TFA al 0,2%, dando el compuesto del tltulo, (0,052 g, 20%, en forma de un solido amorfo de color blanco, CL/EM (M+H)+ 295.
RMN 1H (DMSO-d6) 8 12,01 (s a, 1H), 10,25 (s a, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,35 (d, 1H, J = 5,5), 7,77 (d, 1H, J = 9,5), 7,64 (m, 1H), 7,59 (d, 1H, J = 5,5), 7,32 (s, 1H), 7,09 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,01 (m, 1H).
Ejemplo 127: 4-3-[3-(Trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen95
Etapa 1. (2E)-3-(Dimetilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen96
(0,17 ml, 0,0013 mol) en un tubo cerrado hermeticamente, se calento en un microondas a 120 °C durante 15 minutos, la reaccion se dejo enfriar y se concentro para retirar el DMF acetal residual, dando (2E)-3-(dimetilamino)-1- [3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona, 0,32 g, en forma de un aceite de color rojo, CL/EM (M+H)+: 244.
Etapa 2: 3-[3-(Trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol
imagen97
(10,0 ml, 0,171 mol) e hidrazina (0,24 ml, 0,0078 mol) en una atmosfera de nitrogeno y se calento a reflujo. La reaccion se controlo por HPLC y se completo casi inmediatamente. La mezcla se dejo enfriar a ta y se concentro, dando el producto en bruto en forma de un aceite. El producto se purifico por FCC sobre gel de sllice eluyendo con un gradiente de hexano:acetato de etilo, dando 3-[3-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol en forma de un aceite (0,25 g, 89%), CL/EM (M+H)+: 213, RMN 1H (CDCb) 8 8,06 (s, 1H), 7,99 (d, 1H, J = 7,5), 7,66 (d, 1H, J = 2,4), 7,57 (m, 1H), 7,55 (d, 1H, J = 7,5), 6,69 (d, 1H, J = 2,4).
Etapa 3. 4-3-[3-(Trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Se combinaron 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,028 g, 0,00014 mol) y 3-[3-(trifluorometil)-fenil]-1H- pirazol (0,03 g, 0,0001 mol) puros. La reaccion se calento en un tubo cerrado hermeticamente en un bano de aceite a 175 °C durante 20, produciendo un producto en bruto que era una goma viscosa de color negro. El producto en bruto se purifico por HPLC en una columna C-18 eluyendo con un gradiente agua:ACN con TFA al 0,2%, dando el producto del tltulo (0,025 g, 50%) en forma de un solido de color blanco amorfo, CL/EM (M+H)+: 329, RMN 1H (DMSO-d6) 8 11,95 (s a, 1H), 8,83 (d, 1H, J = 2,7), 8,31 (m, 3H), 7,75 (m, 2H), 7,60 (m, 2H), 7,35 (d, 1H, J = 2,7), 7,14 (m, 1H).
Ejemplo 128: 3-[1-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-M)-1H-pirazol-3-M]benzonitrMo
imagen98
Etapa 1. 3-[(2E)-3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]benzonitrilo
Se combinaron 3-acetilbenzonitrilo (0,435 g, 0,00300 mol) y 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (0,400 ml, 0,00301 mol) y se calentaron en un tubo cerrado hermeticamente a 120 °C en el microondas durante 15 min. Despues, la reaccion se dejo enfriar a ta, dando el 3-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]-benzonitrilo en forma de un material cristalino de color rojo-naranja, CL/EM (M+H)+: 201.
Etapa 2. 3-(1H-Pirazol-3-il)benzonitrilo
El 3-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]benzonitrilo (0,600 g, 0,00300 mol) se disolvio en etanol (20,0 ml, 0,342 mol) e hidrazina (0,56 ml, 0,018 mol) en una atmosfera de nitrogeno y se agito a temperatura ambiente
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
durante 1,5 h. La reaccion se concentro al vaclo, dando un producto de color oscuro que se purifico por FCC sobre gel de sllice, eluyendo con 1:1 de acetato de etilo-hexano, dando 3-(1H-pirazol-3-il)benzonitrilo en forma de un aceite (0,430 g, 84%), CL/EM (M+H)+: 170.
Etapa 3. 3-[1 -(1 H-Pirrolo[2,3-b]piridi n-4-il)-1 H-pi razol-3-il]benzonitrilo
Se calentaron 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,075 g, 0,00038 mol) y 3-(1H-pirazol-3-il)benzonitrilo (0,161 g, 0,000952 mol) en un tubo cerrado hermeticamente a 160 °C durante 18 h. El producto resultantes, una goma viscosa de color oscuro, se purifico por HPLC en una columna C-18 eluyendo con un gradiente agua:ACN con TFA al 0,2%, dando el producto del tltulo (0,030 g, 27%) en forma de un solido de color blanco amorfo, CL/EM (M+H)+: 286, RMN 1H (DMSO-d6) 8 11,95 (s a, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,29 (d, 1H, J = 7,5), 8,25 (d, 1H, J = 5,0), 7,79 (d, 1H, J = 7,5), 7,62 (t, 1H, J = 7,5), 7,53 (m, 2H), 7,25 (s, 1H), 7,11 (m, 1H).
Ejemplo 153: 3-[1-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]benzonitrilo
imagen99
Etapa 1. 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-[2-(trimetilsiIil)etoxi]metil-1 H-pirazol
Una solucion de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2,0 g, 0,010 mol) y DMF (30,0 ml, 0,387 mol) se enfrio a 0 °C. Se anadio hidruro sodico (320 mg, 0,013 mol) (al 60% en aceite) y la mezcla se agito durante 10 min. Se anadio cloruro de [b-(trimetilsilil)etoxi]metilo (2,4 ml, 0,013 mol) y la mezcla resultante se agito durante 20 min a 0 °C y durante 2 h a temperatura ambiente. La reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro, dando 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirazol en forma de un material en bruto. CL/EM (M+H)+: 325, RMN 1H (CDCla) 8 7,85 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 5,45 (s, 2H), 3,55 (t, 2H), 1,35 (s, 12H), 0,95 (t, 2H), 0,0 (s, 9H).
Etapa 2. 3-(1-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo
Una mezcla de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil-1H-pirazol (150,0 mg, 0,0004625 mol) y 3-bromobenzonitrilo (0,10 g, 0,00056 mol) en tolueno (2,0 ml, 0,019 mol) y etanol (0,3 ml, 0,005 mol) se trato con carbonato sodico (98 mg, 0,00092 mol) en agua (0,5 ml, 0,03 mol). La mezcla se desgasifico burbujeando nitrogeno. Se anadio fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (53 mg, 0,000046 mol) y se burbujeo nitrogeno durante 3 min. La reaccion se calento en un microondas a 80 °C durante 30 min, despues se dejo enfriar a ta y se recogio en agua y acetato de etilo. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro, dando un producto en bruto, que se purifico por FCC sobre gel de sllice, eluyendo con EtOAc/Hexanos (1:5), dando 3-(1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo, en forma de un aceite, CL/EM (M+H)+: 300.
imagen100
Una solucion de 3-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrilo (110,0 mg, 0,0003673 mol) se recogio en TFA (3,0 ml, 0,039 mol) y la mezcla se calento en un microondas a 120 °C durante 3 min. La mezcla de reaccion se dejo enfriar a ta y despues se concentro, dando un residuo en bruto. El producto se purifico por HPLC en una columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua/ACN que contenla TFA al 0,2%, dando trifluoroacetato de 3- (1H-pirazol-4-il)benzonitrilo en forma de un solido amorfo de color blanco, CL/EM (M+H)+: 170.
Etapa 4. 3-[1-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]benzonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Una mezcla de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (25,0 mg, 0,000127 mol) y trifluoroacetato de 3-(1H- pirazol-4-il)benzonitrilo (23,6 mg, 0,0000833 mol) se calento a 180 °C, puro durante una noche. El residuo en bruto se purifico por HPLC en una columna C-18 eluyendo con un gradiente de agua:ACN que contenla TFA al 0,2%, dando el compuesto del tltulo en forma de un solido amorfo de color blanco, CL/EM (M+H)+: 286, RMN 1H (DMSO- d6) 8 11,85 (s a, 1H), 9,18 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,25 (d, 1H, J = 5,0), 8,07 (d, 1H, J = 7,0), 7,64 (d, 1H, J = 7,0), 7,56 (t, 1H, J = 7,0), 7,51 (m, 1H), 7,47 (d, 1H, J = 5,0), 7,03 (m, 1H).
Ejemplo 170: 2-[1-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol
imagen101
Etapa 1. 4-Hidrazino-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen102
(11,0 ml, 0,350 mol) seguido de la adicion de metanol (1,0 ml, 0,025 mol) (para mejorara la solubilidad). La mezcla de reaccion se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 97 °C (un bano de aceite) durante 18 h. La mezcla de reaccion se enfrio a ta y se formo un precipitado solido de color blanquecino. El solido se retiro por filtracion, se aclaro con agua frla y se seco, dando 4-hidrazino-1-[2-(tri-metilsilil)etoxi]-metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,55 g) en forma de un solido de color amarillo claro, CL/EM (M+H)+: 279, RMN 1H (DMSO-d6) 8 7,98 (d, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,28 (d, 1H), 6,69 (s, 1H), 6,61 (d, 1H), 5,58 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 3,56 (t, 2H), 0,90 (t, 2H), 0,0 (s, 9H).
imagen103
A 4-hidrazino-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,083 g, 0,00030 mol) 3782-117-1 y 1,3- benzoxazol-2-ilmalonaldehldo (0,056 g, 0,00030 mol) en tolueno (1,5 ml, 0,014 mol) se le anadieron tamices moleculares. La mezcla se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 70 °C (un bano de aceite) con agitacion durante 2 h. El disolvente se retiro al vaclo y el producto en bruto se purifico por FCC sobre sllice usando 3:7 de acetato de etilo:hexanos, dando 2-[1-(1-[2-(trimetilsilil) etoxi]-metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-il]-1,3- benzoxazol (0,090 g) en forma de un aceite, CL/EM (M+H)+: 432.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Etapa 3.
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 106, Etapa 4, pero usando 2-[1-(1-[2-(trimetilsilil)- etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol, se prepare el compuesto del tltulo en forma de un polvo amorfo de color blanco (0,015 g, 18%), CL/EM (M+H)+: 302, RMN 1H (DMSO-d6) 8 11,85 (s a, 1H), 9,45 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,36 (s a, 1H), 7,7-7,6 (m, 2H), 7,65 (d, 1H), 7,56 (s a, 1H), 7,38-7,34 (m, 2H),7,01 (d, 1H).
Ejemplo 172: Ciclohexil[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]metanol
imagen104
Etapa 1. 4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen105
Una mezcla de 4-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (1,10 g, 0,00558 mol) y 4-bromo-1H-pirazol (1,2 g, 0,0084 mol) se calento pura a 150 °C durante 2 h. Se anadio DMF para disolver el residuo en bruto. Este residuo se recogio en EtOAc y se lavo con NaOH 1 N. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro, dando un residuo de 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en bruto, CL/EM (M+H)+: 263,265.
imagen106
Se anadio una solucion de cloruro de 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metilo (1,4 ml, 0,0079 mol) y se agito durante 20 min a 0 °C. La reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4 y se concentro, dando el material en bruto. El producto se purifico por FCC sobre gel de sllice (EtOAc/Hexanos, 1/10), dando 4-(4-bromo-1 H-pirazol-1 -il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1 H- pirrolo(2,3-b]piridina en forma de un producto solido, CL/EM (M+H)+: 393, 394, RMN 1H (CDCla) 8 8,47 (d, 1H, J = 7,0), 8,27 (s, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,52 (d, 1H, J = 4,5), 7,39 (d, 1H, J = 7,0), 7,069 (d, 1H, J = 4,5), 5,80 (s, 2H), 3,6 (t, 2H), 1,95 (t, 2H), 0,0 (s, 9H).
Etapa 3. Ciclohexil[1-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[1,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]metanol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen107
Una mezcla de 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (50,0 mg, 0,000127 mol) en THF (2,0 ml, 0,025 mol) en una atmosfera de nitrogeno se enfrio a -78 °C y n-butil litio 1,6 M en agua (1,00 ml, 0,0555 mol). La mezcla se agito durante 3 min. La reaccion se repartio entre agua y EtOAc. La capa organica se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro, dando el ciclohexil [1-(1:5), dando 4-il)-1 H-pirazol-4- il]metanol en forma de un residuo en bruto, CL/EM (M+H)+: 417.
Etapa 4. Ciclohexil[1-fenilvinil)-1H-pirazol-4-il]metanol
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 106, Etapa 4, pero usando ciclohexil[1-(1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, se preparo el compuesto del tltulo en forma de un polvo amorfo de color blanco (0,015 g, 18%), CL/EM (M+H)+: 297, RMN 1H (DMSO-d6) 5 11,85 (s a, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,74 (s, 1H), 7,50 (m, 1H), 7,44 (d, 1H, J = 6,5,70 (s, 1H), 5,37 (s, 1H).
Ejemplo 173: 4-[4-(1 -Fenilvinil)-1 H-pirazol-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen108
Una mezcla de acido (1-fenilvinil)boronico (24,0 mg, 0,000162 mol) y 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (50,0 mg, 0,000127 mol) en tolueno (2,00 ml, 0,0188 mol) y etanol (0,50 ml, 0,0086 mol) se trato con carbonato potasico (35 mg, 0,00025 mol) en agua (1,00 ml, 0,0555 mol). La mezcla se desgasifico burbujeando nitrogeno. Se anadio tefragu/s(trifenilfosfina)paladio (o) (10 mg, 0,00001 mol) y se burbujeo nitrogeno durante 3 min. La reaccion se calento en un tubo cerrado hermeticamente en el microondas a 100 °C durante 30 min. La reaccion se dejo enfriar a ta y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica combinada se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro, dando el material en bruto. El producto en bruto se purifico por FCC sobre gel de sllice eluyendo con EtOAc/Hexanos (1:5), dando 4-[4-(1-fenilvinil)-1H-pirazol-1-il]-1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-1 H-pirrolo[2,3-b]-piridina en forma de un residuo solido, CL/Em (M+H)+: 417.
Etapa 2.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 106, Etapa 4, pero usando 4-[4-(1-fenilvinil)-1 H-pi razol-1 - il]-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, se preparo el compuesto del tltulo en forma de un polvo amorfo de color blanco (0,015 g, 31%), CL/EM (M+H)+: 287, RMN 1H (DIVISOR) 8 11,85 (s a, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,55 (s a, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,43-7,37 (m, 5H), 7,01 (m, 1H), 5,70 (s, 1H), 5,37 (s, 1H).
Ejemplo 200: 4-(1-Bencil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen109
Etapa 1. 4-(1-Bencil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen110
Se combino 4-bromo-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,100 g, 0,000306 mol) con 1- bencil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,113 g, 0,000398 mol) en tolueno (3,0 ml, 0,028 mol) y etanol (0,5 ml, 0,008 mol). Se anadio carbonato potasico (0,084 g, 0,00061 mol) disuelto en agua (1,0 ml, 0,056 mol) y la mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno. Se anadio fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (0,080 g, 0,000069 mol) y la mezcla se desgasifico de nuevo con nitrogeno durante 5 min. La reaccion se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 100 °C en un microondas durante 30 minutos. La reaccion se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro, dando un residuo en bruto. El producto se purifico por FCC sobre gel de sllice usando 3:7 de acetato de etilo:hexano, dando 4-(1 -bencil-1 H-pirazol-4-il)-1 -[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina 0,092 g en forma de un residuo semisolido, CL/EM (M+H)+: 405.
Etapa 2. 4-(1 -Bencil-1 H-pirazol-4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 106, Etapa 4, pero usando 4-( 1-bencil-1 H-pi razol-4-il)-1- [2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, se preparo el compuesto del tltulo en forma de un polvo amorfo de color blanco (0,054 g), CL/EM (M+H)+: 275, RMN 1H (DMSO-d6) 8 12,21 (s a, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,25 (s muy a, 1H), 8,23 (s, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,49 (s a, 1H), 7,4-7,2 (m, 5H), 6,99 (s, 1H), 5,42 (s, 2H).
Ejemplo 201: 4-[1-(2-Naftilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen111
Etapa 1. 1-(2-Naftilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol
El 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,10 g, 0,00052 mol) se combino con naftaleno, 2-(bromometil)- (0,12 g, 0,00057 mol) en ACN (3,0 ml, 0,057 mol) en una atmosfera de nitrogeno a ta. Despues, se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
anadio carbonato de cesio (0,50 g, 0,0015 mol) y la reaccion se completo despues de su agitacion durante 1 h. Se repartio entre acetato de etilo y salmuera. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro, dando 1-(2-naftilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol 0,17 g, en forma de un aceite, CL/EM (M+H)+: 335, RMN 1H (CDCla) 8 7,89 (s, 1H), 7,79-7,84 (m, 3H), 7,69 (s a, 2H), 7,49-7,4 (m, 2H), 7,46-7,33 (m, 1H), 5,47 (s, 2H), 1,31 (s, 12H).
Etapa 2. 4-[1-(2-Naftilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen112
Se combinaron 4-bromo-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,06 g, 0,0002 mol) y 1-(2- naftil-metil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,074 g, 0,00022 mol) en tolueno (2,0 ml, 0,019 mol) y etanol (1,0 ml, 0,017 mol) y despues se anadio carbonato potasico (0,063 g, 0,00046 mol, en 1 ml de agua). La mezcla de reaccion se desgasifico con nitrogeno, despues se anadio tefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (0,02 g, 0,00002 mol), se cerro hermeticamente en un tubo y se calento a 120 °C en un microondas durante 30 minutos. Se dejo enfriar y despues se repartio entre acetato de etilo y salmuera. La capa organica se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro, dando 4-[1-(2-naftilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3- b]piridina 0,08 g, en forma de un residuo oleoso, CL/EM (M+H)+: 455.
Etapa 3
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 106, Etapa 4, pero usando 4-[1-(2-naftilmetil)-1H-pirazol- 4-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, se preparo el compuesto del tltulo en forma de un polvo amorfo de color blanco (0,053 g, 88%), CL/EM (M+H)+: 325, RMN 1H (DMSO-d6) 8 12,0 (s a, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 8,19 (d, 1H, J = 5,7), 7,82 (m, 4H), 7,56 (m, 1H), 7,43 (m, 4H), 6,92 (m, 1H), 5,54 (s, 2H).
Ejemplo 219: 4-(1-Fenil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen113
Etapa 1. 1-fenil-4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1 H-pirazol
Se combinaron 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,07 g, 0,0003 mol) y acido fenilboronico (0,083 g, 0,00068 mol) en DMF (1,50 ml, 0,0194 mol). Despues, se anadieron diacetato de cobre (II) (0,010 g, 0,000055 mol) y piridina (0,069 ml, 0,00085 mol). La reaccion se calento en un tubo abierto a 80 °C durante 40 minutos. La reaccion se completo por HPLC, se dejo enfriar a ta, se recogio en acetato de etilo y se lavo con agua saturada con carbonato sodico. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro, dando 1-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, 0,09 g en forma de un residuo oleoso, CL/EM (M+H)+: 271.
Etapa 2. 4-(1-Fenil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 201, Etapas B y C, pero usando 1-fenil-4-(4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol, se preparo el compuesto del tltulo en forma de un polvo amorfo de color blanco (0,015 g, 18%), CL/EM (M+H)+: 261, RMN 1H (DMSO-d6) 8 12,05 (s a, 1H), 9,23 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,31 (m, 1H), 8,01 (m, 2H), 7,63 (m, 1H), 7,57-7,52 (m, 3H), 7,36 (m, 1H), 7,13 (m, 1H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 231: 3-[4-(1H-Pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrilo
imagen114
Etapa 1.4-(1H-Pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
imagen115
Se combinaron 4-bromo-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,20 g, 0,00061 mol) y 4- (4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,15 g, 0,00079 mol) en DMF (5,0 ml, 0,064 mol) y despues se anadio carbonato potasico (0,25 g, 0,0018 mol) en 1 ml de agua. La reaccion se desgasifico con nitrogeno, despues se anadio fefragu/'s(trifenilfosfina)-paladio (0) (0,08 g, 0,00007 mol) y en un tubo cerrado hermeticamente la reaccion se calento a 120 °C de un bano de aceite. La reaccion se calento durante 30 minutos, se dejo enfriara y despues se recogio en acetato de etilo. La mezcla de reaccion se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro, dando un aceite. El producto se purifico por FCC sobre gel de sflice eluyendo con un gradiente de hexano:acetato de etilo, dando 4-(1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (0,13 g, 70%) en forma de un polvo cristalino de color blanco, CL/EM (M+H)+: 315, RMN 1H (DMSO-d6) 8 13,35 (s a, 1H), 8,59 (s a, 1H), 8,32 (d, 1H, J = 8,5), 8,26 (s a, 1H), 7,76 (d, 1H, J = 6,0), 7,45 (d, 1H, J = 8,5), 7,01 (d, 1H, J = 6,0), 5,73 (s, 2H), 3,61 (t, 2H), 0,92 (t, 2H), 0,0 (s, 9H).
Etapa 2. 3-[4-(1-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrilo
imagen116
mol) y acido (3-cianofenil)boronico (0,023 g, 0,00016 mol) en DMF (1,50 ml, 0,0194 mol). Despues, se anadieron diacetato de cobre (II) (0,002 g, 0,00001 mol) y piridina (0,019 ml, 0,00024 mol). La reaccion se calento en un tubo abierto a 125 °C durante 40 minutos, se dejo enfriar a ta, se recogio en acetato de etilo y se lavo con agua saturada con carbonato sodico. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro, dando 3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-benzonitrilo (0,025 g, 92%) en forma de un residuo oleoso, CL/eM (M+H)+: 316.
Etapa 3
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 106, Etapa 4, pero usando 3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)- etoxi]metil-1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]benzonitrilo, se preparo el compuesto del tftulo en forma de un polvo cristalino de color blanco (0,012 g, 60%), CL/EM (M+H)+: 286, RMN 1H (DMSO-d6) 8 12,05 (s a, 1H), 9,32 (s, 1H), 8,59 (m, 1H), 8,55 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,30 (d, 1H, J = 5,2), 7,83 (m, 1H), 7,75 (m, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,51 (d,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1H, J = 5,2), 7,12 (m, 1H).
Ejemplo 250: 4-{1-[(1R)-1-Metilbutil]-1H-pirazol-4-il}-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (250a) y 4-{1-[(?S)-1-Metilbutil]- 1 H-pirazol-4-il}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina (250b)
imagen117
imagen118
Se disolvio 4-(1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (50 mg, 0,0002 mol) (vease, Ejemplo 231, Etapa 1) en DMF (2 ml, 0,02 mol) y se enfrio a 0 °C. Esta solucion se trato con hidruro sodico (7,0 mg, 0,00029 mol) (al 60% en aceite) y se agito durante 15 min. Despues, la mezcla se trato con 2- bromopentano (40 mg, 0,0002 mol) y se agito durante 5 h. La reaction se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro, dando el producto en bruto 4-[1- (1-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina en forma de un aceite, CL/EM (M+H)+: 286.
Etapa 2. 4-[1-(1-Metilbutil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 106, Etapa 4, pero usando 4-[1-(1-metilbutil)-1H-pirazol-4- il]-1-[2-(tri-metilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina, se preparo el compuesto del tltulo en forma de un polvo amorfo de color blanco (0,025 g, 60%), CL/EM (M+H)+: 255, RMN 1H (DMSO-d6) d 12,21 (s a, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,27 (s a, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 1,9-1,8 (m, 1H), 1,7-1,6 (m, 1H), 1,47 (d, 3H), 1,2-1,0 (m, 2H), 0,83 (t, 3H).
Etapa 3. Separation de enantiomeros
La separacion de los enantiomeros de 4-[1-(1-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina de la Etapa 2 se realizo por separacion HPLC preparativa quiral en columna usando una columna OD-H eluyendo con un gradiente de isopropanol:hexano, dando los compuestos del tltulo en forma de residuos amorfos de color blanco, CL/EM (M+H)+: 255, RMN 1H (DMSO-d6) d 12,21 (s a, 1H), 8,66 (s, 1H), 8,27 (s a, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,62 (m, 1H), 7,49 (m, 1H), 7,02 (m, 1 H),4,46 (m, 1H), 1,9-1,8 (m, 1H), 1,7-1,6 (m, 1H), 1,47 (d, 3H), 1,2-1,0 (m, 2H), 0,83 (t, 3H).
Ejemplo 286: 4-Metil-3-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]benzonitrilo
imagen119
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una mezcla de 4-(1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]-piridina (0,050 g, 0,00016 mol) (vease, Ejemplo 231, Etapa 1) y carbonato de cesio (0,10 g, 0,00032 mol) en DMF seca (1,0 ml, 0,013 mol) se le anadio 3-fluoro-4-metilbenzonitrilo (0,043 g, 0,00032 mol). La mezcla de reaccion se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 120 °C durante 5,5 horas. La reaccion se dejo enfriar y se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con agua y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro, dando 4- metil-3-[4-(1-[2-(tri-metilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrilo en forma de un producto en bruto, CL/EM (M+H)+: 430.
Etapa 2. 4-Metil-3-(4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1il]benzonitrilo
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 106, Etapa 4, pero usando 4-metil-3-[4-(1-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrilo, se preparo el compuesto del tltulo en forma de un polvo amorfo de color blanco (0,037 g, 88%), CL/EM (M+H)+: 300, RMN 1H (DMSO-d6) 8 12,19 (s a, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,31 (d, 1H, J = 7,0), 8,08 (s, 1H), 7,89 (d, 1H, J = 10), 7,66 (d, 1H, J = 10), 7,63 (m, 1H), 7,55 (d, 1H), 7,07 (m, 1H), 2,4 (s, 3H).
Se proporcionan compuestos ejemplares adicionales en las Tablas 7, 8, 9, 10 y 11 que se indican a continuacion. Los compuestos enumerados en las Tablas 7, 8, 9, 10 y 11 son racemicos a menos que los enantiomeros se indiquen por separado.
Tabla 7
R in H
Ej. N°
R EM (M+H)+ Nombre Preparacion
101
i-CO 239 2-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-4,5,6,7- tetrahidro-2H-indazol Ej. 100
102
f— N 1 280 5-nitro-2-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)- 2H-indazol Ej. 100
103
280 6-nitro-2-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)- 2H-indazol Ej. 100
104
286 3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- imidazol-4-il]-benzonitrilo Ej. 100
105
^ NV=SSV^W"OCH3 291 4-[4-(3-metoxifenil)-1H-imidazol-1-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 100
108
277 4-(5-fenil-2-tienil)-1H-pirrolo[2,3- b]piridina Ej. 107
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen120
Ej.
N°
-(Y)n-Z
imagen121
EM
(M+H)
+
Nombre
121
imagen122
279
122
imagen123
306
123
295
124
291
125
imagen124
286
126
imagen125
276
129
imagen126
291
130
imagen127
316
131
343
132
imagen128
405
4-[3-(4-fluorofenil)-1H-pirazol-1-il]-1H- pirrolo[2,3-b]pi ridina
4-[3-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol-1-il]-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina
4-[3-(4-clorofenil)-1 H-pirazol-1-il]-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina
4-[3-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1H-
pirrolo[2,3-b]piridina
4-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-
pirazol-3-il]benzonitrilo
3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-
pirazol-3-il]anilina
4-[3-(3-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1H-
pirrolo[2,3-b]piridina
{3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H- pirazol-3-il]-fenoxi} acetonitrilo
2-ciano-N-{3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il)-1 H-pirazol-3-il]- fenil}acetamida
3-ciano-N-{3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]- piridin-4-il)-1 H-pirazol-3-il]- fenil}benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen129
Ej.
N°
-(Y)n-Z
Espec. de masas (M+H)+________
150
imagen130
306
151
imagen131
276
152
261
154
imagen132
262
155
286
156
imagen133
300
157
imagen134
306
158
276
159
imagen135
300
160
286
161
imagen136
277
162
imagen137
319
Nombre
4-[4-(4-nitrofenil)-1H-pirazol-1-il]-1H-pirrolo[2,3- b]pi ridi na
4-[1-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4- il]anilina
4-(4-fenil-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
4-(4-piridin-3-il-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina
2-[1-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4- il]benzonitrilo
{2-[1-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4- il]fenil}acetonitrilo
4-[4-(3-nitrofenil)-1 H-pirazol-1-il]-1 H-pirrolo[2,3- b]piridina
3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4- il]anilina
{3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4- il]fenil}acetonitrilo
4-[1-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4-il] benzonitrilo
3-[1-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4- il]fenol
3-[1-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4- il]benzoato de metilo
{4-[1 -(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4- il]fenil}acetonitrilo
Prep.
Ej.
153
Ej.
153
Ej.
153
Ej.
153
Ej.
153
Ej.
153
Ej.
153
Ej.
153
Ej.
153
Ej.
153
Ej.
153
Ej.
153
Ej.
153
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej. N°
-(Y)n-Z Espec. de masas (M+H)+ Nombre Prep.
164
jOl Y^^NHCOCH2CN 343 2-ciano-N-{3-[1-( 1 H-pirrolo[2,3-b]-pi ridi n-4-il)- 1 H-pirazol-4-il]-fenil} acetamida Ej. 153
165
vO" 277 4-[1-(1 H-pi rrolo[2,3-b]piridin-4-il) 1H-pirazol-4- il]fenol Ej. 153
166
z o > 287 5-[1-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-4- il]nicotinonitrilo Ej. 153
167
v^>-OCH2CN 316 {4-[1-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pi razol- 4-il]fenoxi}acetonitrilo Ej. 153
168
vO 265 4-(4-ciclohex-1 -en-1 -il-1 H-pirazol-1-il)-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 172
169
^^och3 291 4-[4-(4-metoxifenil)-1H-pirazol-1-il]-1H- pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 153
171
N-^N VKJ 263 4-(4-pirimidin-4-il-1H-pirazol-1-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina Ej. 171
174
OH vW" 316 3-{hidroxi[1-(1H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1H- pirazol-4-il]-metil}benzonitrilo Ej. 172
175
no 279 4-[4-(ciclohex-1-en-1-ilmetil)-1 H-pirazol-1-il]- 1 H-pirrolo[2,3-b] pi ridina Ej. 172
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen138
Ej.
N°
EM
(M+H)+
-(Y)n-Z
Nombre
Prep.
202
335
imagen139
4-[1-(3,5-dimetoxibencil)-1H-pirazol-4-il]-1H-
pirrolo[2,3-b]piridina
Ej.
201
203
289
4-[1-(1-feniletil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina
Ej.
201
204
281
imagen140
4-[1-(ciclohexilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina
Ej.
201
205
300
3-{[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pi razol-1- il]metil} benzonitrilo
Ej.
201
206
300
imagen141
2-{[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pi razol-1- il]metil}benzonitrilo
Ej.
201
207
300
4-{[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1- il]metil} benzonitrilo
Ej.
201
208
303
imagen142
1-fenil-2-[4-(1H-pi rrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol- 1-il]etanona
Ej.
201
209
283
3,3-dinietil-1 -[4-( 1 H-pi rrolo[2,3-b]pi ridi n-4-il)-1 H- pirazol-1-il]butan-2-ona
Ej.
201
210
280
imagen143
4-{1-[(5-metilisoxazol-3-il)metil]-1H-pirazol-4-il}-1H-
pirrolo[2,3-b]piridina
Ej.
201
211
283
4-[1-(tetrahidro-2H-piran-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]- 1 H-pirrolo[2,3-b] piridina
Ej.
201
212
265
imagen144
4-(1-ciclohex-2-en-1-il-1H-pirazol-4-il)-1H- pirrolo[2,3 b]piridina
Ej.
201
imagen145
4-[1-(1-etilpropil)-1 H-pi razol-4-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina
Ej.
201
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej.
N°
EM
(M+H)+
-(Y)n-Z
Nombre
Prep.
214
267
imagen146
4-(1-ciclohexil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina
Ej.
201
215
242
imagen147
2-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]acetamida
Ej.
201
216
376
4'-{[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]metil}bifenil-2-carbonitrilo
Ej.
201
217
320
imagen148
4-[1-(2-nitrobencil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina
Ej.
201
218
397, 399
imagen149
4-{1-[2,6-dicloro-4-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4- il}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina
Ej.
201
220
320
imagen150
4-[1-(3-nitrobencil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina
Ej.
201
221
353,355
4-[1-(2-bromobencil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina
Ej.
201
222
332
y^yhhc^
o
N-fenil-2-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol- 1-il]propanamida
Ej.
201
223
359
imagen151
4-{1-[3-(trifluorometoxi)bencil]-1H-pirazol-4-il}-1H-
pirrolo-[2,3b]piridina
Ej.
201
224
361
imagen152
4-{1-[2-fluoro-5-(trifluorometil)-bencil]-1H-pirazol-4- il}-1 H-pirrolo[2,3-b]piridina
Ej.
201
225
343
4-{1 -[3-(trifluorometil)bencil]-1H-pirazol-4-il}-1 H- pirrolo[2,3-b]piridina
Ej.
201
226
276
imagen153
4-[1 -(pi ridi n-3-ilmetil)-1 H-pi razol-4-il]-1 H-pi rrolo[2,3- b]piridina
Ej.
201
227
317
4-{-[(1S)-1-fenilbutil]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pi rrolo[2,3- b]piridina
Ej.
201
228
317
4-{1-[(1R)-1-fenilbutil]-1H-pirrol-4-il}-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina
Ej.
201
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen154
1-fenil-2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]propan-1-ona
230
343,
345
4-[1-(2,6-diclorobencil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina
232
289
imagen155
4-[1-(2,6-dimetilfenil)-1 H-pi razol-4-il]-1 H-pi rrolo[2,3- b]piridina
233
354
2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-5-
(trifluorometil)-benzonitrilo
234
393,
395
imagen156
4-[1-(4-bromo-3,5,6-trifluoropiridin-2-il)-1 H-pirazol-4-il]- 1 H-pirrolo[2,3-b] pi ridina
235
239
4-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pi razol-4-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina
236
289
imagen157
4-[1-(2,5-dimetilfenil)-1 H-pi razol-4-il]-1 H-pi rrolo[2,3- b]piridina
237
275
4-[1-(2-metilfenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina
238
291
imagen158
4-[1-(2-metoxifenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina
239
314
3-{1 -[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]etil}benzonitrilo
240
320
3-cloro-4-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]benzonitrilo
imagen159
4-[1-(1-ciclohexiletil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pi rrolo[2,3- b]piridina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
243 304
imagen160
4-fluoro-2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-
iljbenzonitrilo
2-fluoro-4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]benzonitrilo
imagen161
245 357
246 289
imagen162
3-fluoro-4-[4-( 1 H-pi rrolo[2,3-b]pi ri di n-4-il)-1 H-pi razol-1- il]benzonitrilo
4-(1-{1-[3-(trifluorometil)-fenil]etil}-1H-pirazol-4-il)-1H-
pirrolo[2,3-b]piridina
4-[1-(3,5-dimetilfenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
247
286
248
300
249
283
251
241
252
303
253
367
imagen163
imagen164
imagen165
imagen166
imagen167
imagen168
4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrilo
{4-[4-(11 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pi razol-1-il]fenil} acetonitrilo
4-[1-(1-metilhexil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
4-(1-sec-butil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
4-[1-(1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-b]piridina
4-(1 -{1 -[4-(metilsulfonil)-fenil]etil}-1 H-pi razol-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina
4-{1-[1-(3-fluoro-4-metoxi-fenil)etil]-1H-pirazol-4-il}-1H-
pirrolo[2,3-b]piridina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen169
4-(1-{1-[2-(trifluorometil)-fenil]etil}-1H-pirazol-4-il)-1H-
pirrolo[2,3-b]piridina
256
425
4-(1-{1 -[3,5-bis(trifluorometil)-fenil]etil}-1 H-pirazol-4-il)- 1 H-pirrolo[2,3-b] pi ridina
257
314
imagen170
4-{1 -[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil} benzonitrilo
258
374
4-{1-[4-nitro-2-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-4-il}-1H-
pirrolo[2,3-b]piridina
259
300
3-metil-4-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]benzonitrilo
260
295,
297
4-[1-(2-clorofenil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pi rrolo[2,3- b]piridina
261
364,
366
imagen171
3-bromo-4-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 -pirazol-1- il]benzonitrilo
262
333
imagen172
4-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]benzoato de etilo
263
408,410
imagen173
4-{1-[2-cloro-6-nitro-4-(triftuoro-metil)fenil]-1H-pirazol- 4-il}-1 H-pirrolo[2,3-b] pi ridina
264
357
imagen174
4-(1-{1 -[4-(trifluorometil)-fenil]etil}-1 H-pi razol-4-il)-1H- pirrolo[2,3-b]piridina
265
301
4-[1-(2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-1H-pirazol4-il]-1H-
pirrolo[2,3-b]piridina
266
315
imagen175
4-[1-(1,2,3,4-tetrahidronaftalen-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]- 1 H-pirrolo[2,3-b] pi ridina
imagen176
4-(1-{1-[2-cloro-5-(trifluorometil)-fenil] etil}-1 H-pirazol- 4-il)-1 H-pirrolo[2,3-b] pi ridina
(continuacion)
o —mo LU CN
O —mo LU CN O —mo LU CN O —mo LU CN CD —sCO LU CN CD —^00 LU CN O —^ IO LU CN O —^ IO LU CN O —mo LU CN O —mo LU CN O —mo LU CN o —mo LU CN O —mo LU CN O —^ IO LU CN CD —sCO LU CN CD —sCO LU CN
4-{1-[1-(2,4-dicloro-5-fluoro-fenil)etil]-1 H-pirazol-4-il}- 1 H-pi rrolo[2,3-b]piridina
i CO c\f o 0 ■q_ 1 X 1 ■T *sf 1 0 N 0 Q_ 1 X 1 0 c 0 Q_ O O O ™ i i— ZZL'q. 4 -Q i CO c\T o 0 ■q_ 1 X 1 'T *sf 0 N 2 Q_ 1 X 1 Q_ O Q_ "E 0 M— 1 CO 1 0 *F 2 ZZL'q. 4 -Q i CO c\T o 0 Q_ 1 X 1 'T *sf i 0 N 2 Q_ 1 X 1 _0 3 JO O o 0 ™ 1 L- ZZL'q. 4 -Q i IO i T i 0 N 2 ■q_ i X 1 1 o c = ~o ^ ‘iZ c Q. o S’8 CO 0 0 0 2 ^ S-l 1 o u CN^ i CN i T i 0 N 2 ■q_ i X 1 1 o c = ~o ^ ‘iZ c Q. o S’8 CO 0 0 0 2 ^ S-l 1 1 a in t i CO c\f o 0 Q_ 1 X 1 T *sf i 0 N 2 ■q_ 1 X 1 'T i c 0 i CO 1 -1—< c 0 Q_ i LU <5 co .E “ — Q_ 4 -Q i i O N 2 ■q_ 1 X 1 'T *sf i c ~o 'Cl JO i CO Cvf O O O -5= 1— -1—< |! -1- 0 rft Q_ iS CN — 1 X 1 T *sf i 0 N 2 ■q_ 1 X 1 ■T i c 0 i CO ±i 0 II I ■&. -Xco LU co L-L x O T^- O '-v-' t 4 Q- i i 0 N 2 ■q_ 1 X 1 ■T *sf 1 C ~o 'Cl JO i CO CN ll i— +-* Q_ C X C 0 "T" X 0 l_T"1 . CD — i i 0 N 2 ■q_ 1 X 1 ■T *sf 1 C ;g Q_ J0 i CO CN ° c. 0 x o 'T' c 0 o. cn s 6 Q- c += E ^ co — 1 1 0 N 2 ■q_ 1 X 1 ■T *sf 1 c ~o 'Cl -Q o o -o 2 o , +-* -1- 0 rft q_ CN — i CO CN. O O Q. i X 1 ■T *sf 1 0 N 2 Q. 1 X 1 3 JO Q. O Q_ 0 1 L- ZX 'o_ 4 -Q i i 0 N 2 ■q_ 1 X 1 'T *sf i c ~o 'Cl JO i CO cvf o 2 = — -i—< 9-c J g X. 0 a *sf — i i 0 N 2 ■q_ 1 X 1 'T *sf i c Jg o ■9 ° CO *0 O ,—, 2 c 0 Q_ ^ fl “ o CN 3 6 ~ o O LO coEr i CN i 'T i O N 2 Q. i X 1 'T *sf i C TO O •q..^ -9 o CO N CN 0 O ^ J- -t—' .± 0 9-E X O rft o 2LfE IO ^
ft X
in X (0 ( vs X y <*) u. 0 Z HJ >* z o CO «m u. z o o n CT X o \ z £ ,° > in X <0 O ( X z in ™ x 5 CM z o \ CM \ o / ) X ifi X N u CM o ft N x 5 o-X > Z 0 1 CO u. o z \ a Kj o ^ co __ U. Z
lO
N- N- 00 00 CO 00 IO O *sf IO CO CN cn *sf
N-
CO ^— CD CD CD IO CO ^— 00 — 00 00 IO o o IO
CO
CN CO CN CO CO CN CN CO CN CO CN CN CN *sf *sf
CO
CO
(J) o CN CO *sf IO CD h- 00 (J) O CN
CO
CD
CD
N- N- N- h- N- h- h- N- h- N- 00 00 00 00
CN
CN
CN
CN
CN
CN
CN
CN
CN
CN
CN
CN
CN
CN
CN
CN
o
CN
IX) O
CN CO
IX)
CO
O IX) O
^ ^ IX)
IX) o
IX) CD
IX)
CD
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
363,
365
imagen177
4-{1-[2-cloro-4-(trifluorometil)-fenil]-1H-pirazol-4-il}-1H-
pirrolo[2,3-b]piridina
285
354
imagen178
4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-2-
(trifluorometil)-benzonitrilo
287
286
2-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]benzonitrilo
288
320,
322
3-cloro-2-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]benzonitrilo
289
362
imagen179
4-amino-5,6-difluoro-2-[4-(1 H-pi rrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H- pirazol-1-il]isoftalonitrilo
290
264
1 -{[4-( 1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pi razol-1-il]metil}- ciclopropanocarbonitrilo
291
280
imagen180
5-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]hexanonitrilo
292
308
2,2-dimetil-6-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]-hexanonitrilo
293
269
imagen181
4-[-(1-etil-2-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina
294
364,
366
5-bromo-2-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]benzonitrilo
295
354
imagen182
3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-4-
(trifluorometil)-benzonitrilo
296
354
2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-
(trifluorometil)-benzonitrilo
297
372
3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-4-
(trifluorometil)-benzamida
imagen183
3-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]ciclohexanona
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen184
2-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-
iljciclohexanol
300
360
4-(1{[1 -(metilsulfonil)pi peridin-4-il]metil}-1 H-pi razol-4-il)- 1 H-pirrolo[2,3-b] pi ridina
301
292
2-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]ciclohexanocarbonitrilo
302
329
imagen185
4-{1-[2-(trifluorometil)fenil]-1 H-pirazol-4-il}-1 H-pi rrolo[2,3- b]piridina
303
329,
331
4-[1-(2,6-diclorofenil)-1 H-pi razol-4-il]-1H-pirrolo[2,3- b]piridina
304
311
imagen186
(4-{[4-(1 H-pi rrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]metil}- ciclohexil)metanol
305
269
4-[1-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-
pirrolo[2,3-b]piridina
306
295
imagen187
4-[1-(1-ciclopentilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina
307
269
4-[1-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-
pirrolo[2,3-b]piridina
308
320
imagen188
2-cloro-3-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]benzonitrilo
309
321
3-[4-(1 H-pi rrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]-3-(1,3- tiazol-5-il)-propanonitrilo
310
372
imagen189
1 -bencil-4-{[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]- metil}pirrolidin-2-ona
311
318
3-(1-metil-1H-imidazol-5-il)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-
il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
imagen190
3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-(3-
tienil)propanonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen191
{1-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]ciclopentil}acetonitrilo
314
320,322
imagen192
4-cloro-3-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]benzonitrilo
315
311
4-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ftalonitrilo
316
303
imagen193
3-metil-4-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]benzaldehldo
317
320
imagen194
4-[1-(2-metil-4-nitrofenil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrolo[2,3-
b]piridina
318
267
3-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]ciclopentanona
319
265
4-[1-(3-furilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]pi ridina
320
265
imagen195
4-[1-(2-furilmetil)-1 H-pirazol-4-il]-1 H-pirrolo[2,3-b]pi ridina
321
339
3-{2-ciano-1-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]etil}-benzonitrilo
322
305
{3-metil-4-[4-( 1 H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]- fenil}metanol
323
283
imagen196
4-metil-4-[4-(1 H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]pentan-2-ona
324
354
3-(1-benzofuran-2-il)-3-[4-(1H-pirrolo[2,3-b]pi ridi n-4-il)-1 H- pirazol-1-il]propanonitrilo trifluoroacetato
325
304
3-(3-furil)-3-[4-(1 H-pi rrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]-propanonitrilo
{3-metil-4-[4-( 1 H-pirrolo[2,3-b]-piridin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]- fenil}acetonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 11
imagen197
Ej. N°
-(Y)n-Z
EM (M+H)+
Nombre
Prep.
400
imagen198
301
trifluoroacetato de
4-metil-3-[4-(7H-
pi rrolo[2,3-d]-
pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-il]-
benzonitrilo
Ej. 286
401
imagen199
296
trifluoroacetato de 4-[1-(1-
ciclopentilpropil)- 1 H-pirazol-4-il]-7H- pirrolo[2,3-d]- pirimidina________
Ej. 201
402
imagen200
293
trifluoroacetato de
{1-[4-(7H-
pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-il]ciclo-
pentil}acetonitrilo
Ej. 61
403R
imagen201
340
trifluoroacetato de
3-{(1R)-2-ciano-1-
[4-(7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-
il]etil}benzonitrilo
Ej. 61
403S
imagen202
340
trifluoroacetato de
3-{(1S)-2-ciano-1-
[4-(7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-il]etil}
benzonitrilo
Ej. 61
404
imagen203
321
trifluoroacetato de
3-[4-(7H-
pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-il]-3-(3-
tienil)propanonitrilo
Ej. 61
405
imagen204
321, 323
4-cloro-3-[4-(7H-
pirrolo[2,3-d]-
pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-il]-
benzonitrilo
Ej. 286
406
imagen205
305
3-(3-furil)-3-[4-(7H-
pirrolo[2,3-d]-
pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-il]-
propanonitrilo
Ej. 61
407
imagen206
278
3-[4-(7H-
pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-il]-
pentanodinitrilo
Ej. 407
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej. N°
-(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.
408
307 3-{1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazoM-il]- ciclopentil} propanonitrilo Ej. 61
409
307 trifluoroacetato de {1 -[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexil}-acetonitrilo Ej. 61
410
306 trifluoroacetato de {3-metil-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-fenil}metanol Ej. 286
411
aX? XN 316 3-piridin-4-il-3-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61
412
r\ \_/ z 316 trifluoroacetato de 3-piridin-3-il-3-[4-(7H-pirrolo-[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo Ej. 61
413
XN 360 trifluoroacetato de 3-[4-(metiltio)fenil]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1- il]propanonitrilo Ej. 61
414
XN 345 trifluoroacetato de 3-(3-metoxifenil)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1- il]propanonitrilo Ej. 61
415
yCX°' XN 345 3-(4-metoxifenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo Ej. 61
416
"XT'" 314 trifluoroacetato de {3-metil-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-fenil}acetonitrilo Ej. 153
417
o II -oCr" XN 376 3- [4-(metilsulfinil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin- 4- il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61
418
o> P V XN 392 3- [4-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4- il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej.
N °
419
imagen207
369
3-[3-(cianometoxi)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
420
349
351
3- (6-cloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-
4- il)-1Hpi razol-1-il]propanonitrilo
421
imagen208
340
trifluoroacetato de 5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}piridina-2-
carbonitrilo
422
imagen209
334
trifluoroacetato de 3-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)-3-[4- (7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1- il]propanonitrilo
423
imagen210
384
trifluoroacetato de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il]-3-[6-(trifluorometil)pi ridin-3-il]- propanonitrilo
424
345
trifluoroacetato de 3-(6-metoxipiridin-3-il)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanonitrilo
425
imagen211
316
3-piridin-2-il-3-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-il]propanonitrilo
426
394
396
trifluoroacetato de 3-(6-bromopiridin-2-il)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanonitrilo
427
imagen212
341
trifluoroacetato de 6-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-etil}pi ridina-2- carbonitrilo
428
imagen213
306
4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]- heptanodinitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
429
imagen214
393
395
3- (5-bromopi ridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-
4- il)-1 H-pi razol-1 -il]propanonitrilo
430
imagen215
288
4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-
heptanodinitrilo
431
340
trifluoroacetato de 5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}nicotinonitrilo
432
imagen216
345
trifluoroacetato de 3-(2-metoxipiridin-3-il)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrilo
433
369
trifluoroacetato de 3-[4-(cianometoxi)fenil]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrilo
434
369
trifluoroacetato de 3-[2-(cianometoxi)fenil]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrilo
435
473
3-(3,5-dibromofenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo
436
imagen217
365
trifluoroacetato de 5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}isoftalonitrilo
437
359
trifluoroacetato de 3-[6-(dimetilamino)piridin-2-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
438
imagen218
401
399
439
imagen219
346
440
410
412
441
359
442
422
424
443
imagen220
369
444
imagen221
392
394
445
imagen222
357
446
447
449
447
imagen223
385
383
trifluoroacetato de 3-(4-bromo-2-tienil)-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- iljpropanonitrilo
trifluoroacetato de 5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo- [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}tiofeno- 3-carbonitrilo
trifluoroacetato de 3-(5-bromo-2-fluorofenil)-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrilo
trifluoroacetato de 3-(3-nitrofenil)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1- il]propanonitrilo
3-(5-bromo-2-metoxifenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo
trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-
[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-4-
metoxibenzonitrilo
trifluoroacetato de 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 Hpirazol-1- il]propanonitrilo
trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-
[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-4-
fluorobenzonitrilo
3-[5-bromo-2-(cianometoxi)-fenil]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]- propanonitrilo
3-(4-bromo-2-furil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej. N°
-(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.
448
XN 394 trifluoroacetato de 4-(cianometoxi)-3-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]etM}- benzonitrilo Ej. 61
449
JL ^Br XN 396 394 3- (4-bromopi ridin-2-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin- 4- il)-1H-pi razol-1 -il]propanonitrilo Ej. 61
450
■ XN 341 trifluoroacetato de 2-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}isonicotinonitrilo Ej. 431
451
XN 330 trifluoroacetato de 5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-etil} -3-furonitrilo Ej. 431
452
CO, XN NC^ 447 449 3-[2-bromo-5-(cianometoxi)-fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]-pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1-il]-propanonitrilo Ej. 61
453
O0lo XN NC^ 394 trifluoroacetato de 4-(cianometoxi)-2-{2-ciano-1-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]etil}- benzonitrilo Ej. 61
454
aJ$ XN • 317 trifluoroacetato de 3-pirimidi n-5-il-3-[4-(7H-pirrolo- [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 61
455
XX XN 396 394 trifluoroacetato de 3-(2-bromopiridin-4-il)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrilo Ej. 61
456
xx XN 341 trifluoroacetato de 4-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}pi ridina-2- carbonitrilo Ej. 421
457
XSN 346 trifluoroacetato de 3-(5-metoxipiridin-3-il)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrilo Ej. 61
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
458
imagen224
348
trifluoroacetato de 3-(3-clorofenil)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - iljpropanonitrilo
459
382
trifluoroacetato de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-[3-
(trifluorometil)fenil]-propanonitrilo
460
imagen225
406
trifluoroacetato de 3-(3-fenoxifenil)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrilo
461
imagen226
398
trifluoroacetato de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-[3-
(trifluorometoxi)fenil]propano-nitrilo
462
imagen227
373
3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1-il] etil}benzoato de metilo
463
imagen228
359
acido 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1 H-pi razol-1-il]etil}benzoico
464
imagen229
380
3-[3-(1H-pirazol-4-il)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
467
imagen230
329
Bis trifluoroacetato de 3-(3-aminofenil)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrilo
468
371
trifluoroacetato de N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil} fenil)-acetamida
469
imagen231
407
N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-
il)-1H-pirazol-1-il]etil}fenil)-metanosulfonamida
470
imagen232
346
trifluoroacetato de 4-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-
[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}tiofeno-2-
carbonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej. N°
-(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.
471
CN XN 346 trifluoroacetato de 5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3- d] pi ri midin-4-il)- 1H-pi razol-1 -il]eti l}tiofeno-2- carbonitrilo Ej. 471
472
JlO ^CN ° 428 trifluoroacetato de 3-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)-fenil]- 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]- propanonitrilo Ej. 472
475
XN ° 401 Bis trifluoroacetato de N-(2-aminoetil)-3-{2-ciano-1- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]etil}benzamida Ej. 472
476
vA XN 349 trifluoroacetato de 3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrilo Ej. 61
477
$ z— X 372 trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N- metilbenzamida Ej. 472
478
z oA zx Hj 396 trifluoroacetato de 2-ciano-N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}fenil)- acetamida Ej. 472
479
XN TT 434 Bis trifluoroacetato de N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}fenil)- nicotinamida Ej. 478
480
An 414 trifluoroacetato de N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}fenil)- N'-isopropilurea Ej. 468
481
AA o aIAna0 L h I 415 trifluoroacetato de (3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il] etil}fenil)-carbamato de isopropilo Ej. 468
482
c6h5 aj6n XN 392 trifluoroacetato de 3-(5-fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrilo Ej. 482
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
483
imagen233
393
trifluoroacetato de 3-(3,3'-bipiridin-5-il)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - iljpropanonitrilo
484
imagen234
394
3-(5-pi rimidin-5-ilpi ridi n-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
485
396
trifluoroacetato de 3-[5-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-
piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-il]-propanonitrilo
486
imagen235
339
trifluoroacetato de 3-(5-etinilpiridin-3-il)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrilo
488
imagen236
424
trifluoroacetato de 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanonitrilo
489
imagen237
402
400
3-(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
490
imagen238
300
3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]-butanoato de etilo
491
401
3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
492
imagen239
319
3-( 1 -metil-1 H-pi razol-4-il)-3-[4(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
493
imagen240
357
4-{1-[1-fenil-2-(1 H-1,2,4-triazol1-il)etil]-1 H-pirazol- 4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
494
imagen241
357
4-{1-[1-fenil-2-(4H-1,2,4-triazol-4-il)etil]-1H-
pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Ej.
250
495
imagen242
392
3-(3-piridin-3-ilfenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
Ej.
482
496
imagen243
440
trifluoroacetato de 3-[5-(fenilsulfinil)piridin-3-
il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-il]propano-nitrilo
Ej.
496
497
imagen244
456
trifluoroacetato de 3-[5-(fenilsulfonil)piridin-3-
il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-il]propano-nitrilo
Ej.
497
498
imagen245
272
3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-il]pentan-1-ol
Ej.
498
499
330
carbonato 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il]-pentil de metilo
Ej.
499
500(a)
imagen246
285
(1 E)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-il]-pentanal oxima
Ej.
500
501
299
(1 E)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1 -il]-pentanal O-metiloxima
Ej.
501
502
299
(1Z)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -il]-pentanal O-metiloxima
Ej.
502
503
426
trifluoroacetato de 4-[1-(4,4-dibromo-1-etilbut-
3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidina
Ej.
503
504
imagen247
431
bis (trifluoroacetato) de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-[5-(1,3-
tiazol-2-iltio)piridin-3-il]-propanonitrilo
Ej.
488
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
505
imagen248
376
3-[5-(etiltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1-il]propanonitrilo
506
imagen249
266
trifluoroacetato de 4-[1-(1-etilbut-3-in-1-il)- 1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
507
295
4-{1-[1-metil-2-(1H-1,2,4-triazol-1-il)etil]-1H-
pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
508
270
trifluoroacetato de 4-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentan-2-ona
509
318
1-fenil-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il] propan-1-ona
510
392
3-[5-(etilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanonitrilo
511
408
3-[5-(etilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanonitrilo
512
imagen250
430
3-[5-(ciclohexiltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]- propanonitrilo
513 de N° 1
320
1-fenil-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-
1H-pirazol-1-il]propan-1-ol
513 de N° 2
imagen251
320
1-fenil-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-
1H-pirazol-1-il]-propan-1-ol
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej. N°
-(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.
514
'sV"^^s'^ch3 XN . 375 3-[3-(etiltio)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo Ej. 516
515
CO X r cn=0 391 3-[3-(etilsulfinil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 516
516 ee N° 1
^O^ch3 XN 407 3-[3-(etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 516
516 ee N° 2
z^O^CH3 CN 407 3-[3-(etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 516
517
CN 462 3-[5-(ciclohexilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]- propanonitrilo Ej. 497
518
*jcXO X » 446 3-[5-(ciclohexilsulfinil)pi ridin-3-il]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]- propanonitrilo Ej. 496
519
304 4-[1-(1-metil-2-feniletil)-1H-pirazol-4-il]-7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidina Ej. 250
520
T T ,s ch3 w 310 4-{1-[1-metil-2-(3-tienil)etil]-1H-pirazol-4-il}-7H- pirrolo-[2,3-d]pirimidina Ej. 250
521
ch3 315 3-{1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-pirazol- 1-il]-etil}benzonitrilo Ej. 250
522
'Vysi ch3 W 294 4-{1-[2-( 1 H-imidazol-1-il)-1 -metiletil]-1 H-pirazol-4- il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina Ej. 250
523
ch3 o-rf 310 4-{1-[1-metil-2-(3-metil-1,2,4-oxadiazol-5-il)etil]-1H- pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina Ej. 250
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
524
imagen252
393
3-[3-(metilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo
525
imagen253
392
3-(3-piridin-4-ilfenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo
526
imagen254
268
4-[1-(1-etilbut-3-en-1-il)-1 H-pi razol-4-il]-7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidina
527
268
4-[1-(1,3-dimetilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-
pirrolo[2,3-d]pirimidina
528
390
3-[5-(isopropiltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo
529
imagen255
406
3-[5-(isopropilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1-il]- propanonitrilo
530
422
3-[5-(isopropilsulfonil)pi ridin-3-il]-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1-il]- propanonitrilo
531
e.e. N° 1
384
3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-4H-pirazol-1- il]-3-[5-(trifluorometil) piridin-3-il]-propanonitrilo
531
e.e. N° 2
imagen256
384
3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]-3-[5-(trifluorometil) piridin-3-il]-propanonitrilo
532
401
2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]-N-[3-(trifluorometil) fenil]-propanamida
533
imagen257
383
N-2-naftil-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il] propanamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej. N°
-(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.
534
ch3 h vJ* 383 N-1-naftil-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1-il] propanamida Ej. 250
535
CHg H 358 N-(3-cianofenil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il] propanamida Ej. 250
536
347 N-bencN-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-N)- 1 H-pirazol-1-il] propanamida Ej. 250
537
c2h5h 347 N-FenN-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-N)- 1H-pirazol-1-il]-butanamida Ej. 250
538
O f^Y'°''C6Hs ^NXJ c2hsh 439 N-(4-fenoxifenil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida Ej. 250
539
o (^V^N c2HsH 397 N-2-naftN-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il]butanamida Ej. 250
540
XyX.NX^LCN C?Hs H 372 N-(3-cianofenil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida Ej. 250
541
c2h5h 423 N-bifenN-4-N-2-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il]butanamida Ej. 250
542
o 437 N-(bifenil-4-Mmetil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida Ej. 250
543
K£«~Xy° 437 N-(bifenil-3-ilmetil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida Ej. 250
544
~ -CN o r it C2H5H 372 N-(4-cianofenil)-2-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanamida Ej. 250
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej. N°
-(Y)n-Z EM (M+H)+ Nombre Prep.
545
397 N-1-naftil-2-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]butanamida Ej. 250
546
vCyVO 435 trifluoroacetato de 5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N- fenilnicotinamida Ej. 431
547
Br X 430, 432 4-{1-[1-(5-bromopiridin-3-il)-4,4-difluorobut-3-en-1- il] 1 H-pirazol-4-il}-7H-pi rrolo[2,3-d]pi rimidina Ej. 717
548
CN /j6 FiF 378 5-{4,4-difluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]but-3-en-1-il}nicotinonitrilo Ej. 717
Ejemplo 407: 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodinitrilo
imagen258
Etapa 1: 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]pentanodioato de dimetilo
Se suspendio 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (31,0 g, 0,0983 mol) en ACN (620 ml, 12 mol) y se anadio DBU (9,3 ml, 0,062 mol) en una atmosfera de nitrogeno. La reaccion se calento a 65 °C y se anadio en 5 ml de porciones de (2E)-pent-2-enodioato de dimetilo (16 ml, 0,12 mol) durante 2 h. Despues de agitar durante una noche, la reaccion se completo. La reaccion se dejo enfriar a temperatura ambiente y se concentro al vaclo, dando un aceite de color oscuro. El aceite se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con HCl 1,0 N y salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y despues se concentro, dando un aceite de color oscuro. El aceite viscoso se trituro con eter etllico 3 x 500 ml, dando un precipitado de color oscuro. El aceite se recogio en acetato de etilo, formando un solido. Los solidos se recogieron, se lavaron con eter etllico y se secaron, dando 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodioato de dimetilo en forma de un polvo de color blanco (29,5 g, 64%), CL/EM (M+H)+: 474, RMN 1H (DMSO-d6) 8 9,1 (s, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,42 (d, 1H), 5,78 (s, 2H), 5,27 (m, 1H), 3,65 (m, 8H), 3,15 (m, 4H), 0,95 (t, 2H), 0,1 (s, 9H).
Etapa 2: Acido 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-pentanodioico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se disolvio 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodioato de dimetilo (43,0 g, 0,0908 mol) en metanol (271,2 ml, 6,695 mol) y se anadio hidroxido de litio monohidrato (15 g, 0,36 mol) disuelto en agua (125 ml). La reaccion se agito a ta durante 2 h. El metanol se retiro al vaclo y una capa acuosa resultante se enfrio en un bano de hielo. La solucion se hizo acida a pH ~4 con HCl 1 N, dando un precipitado de color blanco. El precipitado solido se recogio, se lavo con agua y se seco, dando acido 3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentanodioico en forma de un polvo cristalino de color blanco (31,8 g, 80%), CL/EM (M+H)+: 446, RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,85 (s 1H), 8,75 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,17 (d, 1H), 5,71 (s, 2H), 5,18 (m, 1H), 3,65 (t, 2H), 3,05 (m,4H), 0,92 (t, 2H), 0,1 (s, 9H).
Etapa 3: 3-[4-(7-[2-(T rimetilsilil)etoxi]metil-7H-pi rrolo[2,3-d]pi rimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]-pentanodiamida
Se disolvio acido 3-[4-(7-[2-(T rimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidi n-4-il)-1 H-pirazol-1-
il]pentanodioico (31,80 g, 0,07137 mol) en DMF (636 ml, 8,21 mol) en una atmosfera de nitrogeno enfriada en un bano de hielo y se anadio CDI (34,7 g, 0,214 mol). Esta mezcla se dejo en agitacion durante 30 minutos y despues se dejo calentar a ta. Despues de agitar durante 2 h, se burbujeo amoniaco (12,2 g, 0,714 mol) a traves de la solucion durante 30 minutos, dando una suspension turbia. La mezcla de reaccion se concentro para retirar un poco de DMF (~200 ml) y despues se anadio lentamente agua, dando un precipitado de color blanco. Esta mezcla se enfrio en un bano de hielo y el precipitado solido se recogio, se lavo con agua y se seco al vaclo, dando 3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentano-diamida en forma de un polvo de color blanco (29,0 g, 91%), CL/EM (M+H)+: 444, RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,85 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 7,87 (d, 1H), 7,75 (s, 2H), 7,15 (d, 1H), 6,95 (s, 2H), 5,73 (s, 2H), 5,29 (m, 1H), 3,63 (t, 2H), 2,82 (m, 2H), 2,73 (m, 2H), 0,90 (t, 2H), 0,1 (s, 9H).
Etapa 4: 3-[4-(7-[2-(T rimetilsilil)etoxi]metil-7H-pi rrolo[2,3-d]pi rimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]-pentanodinitrilo
Se disolvio parcialmente 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il] pentanodiamida (29,0 g, 0,0654 mol) en DmF (200 ml, 2 mol), DCM (200 ml, 3 mol) y TEA (36 ml, 0,26 mol) y se enfrio en un bano de hielo en atmosfera de nitrogeno. Se anadio gota a gota el cloruro de tricloroacetilo (15 ml, 0,14 mol) volviendo la reaccion en una solucion de color oscuro. Esta se agito a 0 °C durante 1/2 h. Despues, la reaccion se concentro para retirar el DCM y la solucion de DMF resultante se diluyo con agua para precipitar el producto. El precipitado solido se recogio y se lavo con agua, dando un solido de color oscuro. Despues, el solido se disolvio en DCM y se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro, dando un residuo oleoso de color muy oscuro. El residuo se recogio en DCM y se anadio hexano hasta que la solucion se volvio ligeramente turbia. Esta se agito a ta para precipitar 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]pentanodinitrilo en forma de cristales similares a agujas de color blanco (22,7 g, 85%), Cl/EM (M+H)+: 408, RMN 1H (DMSO-d6) 8 9,07 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,59 (s, 1H), 7,88 (d, 1H), 7,19 (d, 1H), 5,75 (s, 2H), 5,30 (m, 1H), 3,62 (t, 2H), 3,40 (m, 4H), 0,91 (t, 2H), 0,10 (s, 9H).
Etapa 5: 3-[4-(7H Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodinitrilo
Se disolvio 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentanodinitrilo (10,0 g, 0,0245 mol) en ACN (200 ml, 3,83 mol) y agua (20 g, 1,1 mol) a ta. A esto se le anadio tetrafluoroborato de litio (23,0 g, 0,245 mol), dando una solucion turbia. La reaccion se calento a reflujo y se controlo por HPLC. Despues de calentar durante 24 h, la reaccion se dejo enfriar a ta y despues se enfrio en un bano de hielo. A esta, se le anadio lentamente hidroxido de amonio (23 ml, 0,59 mol). La reaccion se dejo calentar a ta. Despues de agitar durante 18 h, la reaccion se diluyo con agua y se concentro al vaclo para retirar el ACN, dando un precipitado. Los solidos se recogieron, se lavaron con agua y se secaron, dando el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanquecino (6,2 g, 91%), CL/EM (M+H)+: 278, RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,9 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,21 (m, 1H), 3,25 (m, 4H).
Ejemplo 421: Trifluoroacetato de 5-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-piridina-2- carbonitrilo
imagen259
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se agito 3-(6-cloropiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrilo (preparado mediante procedimientos analogos a los que se han descrito para el Ejemplo 61) (0,070 g, 0,00014 mol) en TFA (3,0 ml, 0,039 mol) y DCM (3,0 ml, 0,047 mol) a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiro al vaclo y el residuo se disolvio en metanol (4,0 ml, 0,099 mol) y etilendiamina (0,07 ml, 0,001 mol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se retiro al vaclo, el producto en bruto se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de ACN:agua tamponado con hidroxido de amonio a pH = 10, dando 3-(6-cloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pi razol-1- il]propanonitrilo en forma de un polvo de color blanco (35 mg, 69%), CLEM (M+1)+: 350, RMN 1H (DMSO-d6) 8 12,21 (a, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,00 (m, 1H), 7,70 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,22 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,78 (m, 1H)
Etapa 2: Trifluoroacetato de 5-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilpiridina-2-carbonitrilo
Una mezcla de 3-(6-cloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo (0,025 g, 0,000071 mol) y cianuro de cinc (0,08 g, 0,0007 mol) en DMF (1,0 ml, 0,013 mol) se desgasifico con nitrogeno. A esta mezcla, se le anadio tefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (0,04 g, 0,00004 mol) y la mezcla resultante se desgasifico de nuevo con dinitrogeno. La mezcla de reaccion se calento en un tubo cerrado hermeticamente a 170 °C durante 15 minutos en un microondas (Personal Chemistry). Despues de enfriar a temperatura ambiente, los solidos se filtraron, se aclararon con DMF y el disolvente combinado se concentro al vaclo. El residuo se trituro con hexanos (3 x), y los lavados de hexanos se descartaron. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de ACN:agua que contenla TFA al 0,2%, dando el compuesto del tltulo en forma de un polvo de color blanco (16 mg, 49,27%), CLEM (M+1)+: 341, RMN 1H (DMSO-d6) 8 12,50 (a, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,18 (m, 2H), 7,78 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,20 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,77 (m, 1H).
Ejemplo 428: 4-[4-(7H-Pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanodinitrilo
imagen260
Etapa 1: 3-[4-(7-[2-(T rimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 Hpirazol-1 -il]pentano-1,5-diol
Se disolvio 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodioato de dietilo, preparado sustancialmente como se ha descrito en el Ejemplo 407 (0,80 g, 0,0016 mol), en THF (40 ml, 0,49 mol) y se enfrio en un bano de hielo en una atmosfera de nitrogeno. A esta mezcla, se le anadio lentamente tetrahidroaluminato de litio 1,0 M en THF (3,2 ml). La reaccion se agito durante 1 h, se interrumpio con hielo y se repartio entre acetato de etilo y HCl 1 N. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro, dando un aceite de color ambar. El producto se purifico por FCC sobre gel de sllice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo:metanol, dando 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-il]pentano-1,5-diol en forma de un aceite viscoso transparente (0,51 g, 76%), CL/eM(M+H)+: 418, RMN 1H (DMSO-d6) 8 8,85 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,91 (m, 1H), 3,75 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,45 (m, 2H), 2,18 (m, 4H), 0,95 (m, 2H), 0,1 (s, 9H).
Etapa 2: Dimetanosulfonato de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]pentano-1,5-diilo
Una mezcla de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentano-1,5- diol (50 mg, 0,0001 mol) en DCM (2 ml, 0,03 mol) se enfrio a 0 °C. A esta mezcla, se le anadio TEA (50 ml, 0,0004 mol). La reaccion se agito durante 15 minutos. Se anadio cloruro de metanosulfonilo (23 ml, 0,00030 mol) y la mezcla resultante se agito durante 1 hora. Se anadio agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando dimetanosulfonato de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il]-pentano-1,5-diilo (57 mg, 80%) en forma de un aceite. EM (EN): 574 (M+1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una mezcla de dimetanosulfonato de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -il]pentano-1,5-diilo (57 mg, 0,000099 mol) en DMSO (1 ml, 0,01 mol) se le anadio cianuro sodico (10 mg, 0,0003 mol) y la mezcla se agito durante 2 horas. La mezcla se calento a 60 °C durante 1 hora. Se anadio agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanodinitrilo (40 mg, 90%) en forma de un aceite. EM (EN): 436 (M+1).
Etapa 4: 4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanodinitrilo
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 61 para la retirada del grupo protector SEM, se preparo el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco amorfo, (17 mg, 60%) RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 8,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 4,5 (m, 1H), 2,35 (m, 4 H), 2,2 (m, 4H). EM (EN): 306 (M+1).
imagen261
A una mezcla de terc-butoxido potasico 1,0 M en THF (2,7 ml) a 0 °C (bano de agua-hielo, en una atmosfera de nitrogeno) se anadio gota a gota cianometilfosfonato de dietilo (0,48 ml, 0,0030 mol) en THF (4,0 ml, 0,049 mol). La mezcla de reaccion se calento a temperatura ambiente y despues se enfrio a 0 °C, seguido de la adicion gota a gota de 5-bromonicotinaldehldo (0,5 g, 0,003 mol) en THF (1,0 ml, 0,012 mol). Despues de agitar a temperatura ambiente durante 20 horas, la mezcla de reaccion se inactivo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro, dando un producto en bruto en forma de un aceite de color oscuro. El producto en bruto se purifico por cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice usando 3:7 de acetato de etilo-hexanos como eluyente, dando una mezcla de isomeros cis y trans (2)-3-(5-bromopiridin-3-il)acrilonitrilo en forma de un solido de color blanquecino (268 mg, 47,69%). CLEM (M+1)+: 209,211, RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8, 8,75 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,00 (d, 1H).
Etapa 2: 3-(5-Bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pi rrolo[2,3-d]pi rimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -
il]propanonitrilo
A 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,200 g, 0,000634 mol) en 1,0 ml de ACN seco se le anadio dBu (0,10 ml, 0,00067 mol) seguido de la adicion de (2Z y E)-3-(5-bromopiridin-3- il)acrilonitrilo (0,234 g, 0,00112 mol) en 1,0 ml de ACN. La mezcla de reaccion se agito a 67 °C durante 4 horas. Despues de la refrigeracion, la mezcla se repartio entre acido clorhldrico diluido y acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico saturado, se seco sobre sulfato sodico anhidro y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice usando acetato de etilo:hexanos (7:3), dando 3-(5- bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo en forma de un solido de color blanquecino (225 mg, 67,66%). CLEM (M+1)+: 524, 526: RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,90 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,40 (s, IN), 8,00 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,81 (m, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,70 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,42 (m, 1H), 1,00 (m, 2H), 0,08 (s, 9H).
Etapa 3: 3-(5-Bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
El 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-H-pirazol-1-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
iljpropanonitrilo (0,220 g, 0,000419 mol) en DCM (9,0 ml, 0,14 mol) y TFA (9,0 ml, 0,12 mol) se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. La reaccion se concentro, dando un residuo. Este intermedio en bruto se disolvio en metanol (12 ml, 0,30 mol) y etilendiamina (0,2 ml, 0,003 mol) y se agito durante una noche a temperatura ambiente. La reaccion se concentro al vaclo, dando el producto en bruto que se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de agua:ACN tamponado con hidroxido de amonio (pH = 10), dando 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo en forma de un polvo amorfo de color blanco (118 mg, 71,36%). CLEM (M+1)+: 394, 396, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8, 12,05 (s a, 1H), 8,98 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,50 (m, 2H), 8,50 (s, 1H), 8,10 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,21 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,70 (m, 1H).
Ejemplo 430: 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentano-1,5-diol
imagen262
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 61 para la eliminacion del grupo protector SEM pero usando 3-[4-(7-[2-(tri-metilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-pentano-1,5-diol del Ejemplo 428, se preparo el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco amorfo, (25 mg, 70%) RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 8,65 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,0 (d, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,9 (m, 2H). EM (EN): 288 (M+1).
Ejemplo 431: bis(Trifluoroacetato) de 5-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)- nicotinonitrilo
imagen263
Una suspension de 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo (0,050 g, 0,00013 mol) (del Ejemplo 429), DMF (2,0 ml, 0,026 mol) y cianuro de cinc (0,1 g, 0,001 mol) se desgasifico mediante purgado con nitrogeno. Despues, se anadio fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (0,07 g, 0,00006 mol) y la suspension resultante se desgasifico de nuevo con nitrogeno. La reaccion se cerro hermeticamente y se calento a 170 °C durante 15 minutos en un microondas (Personal Chemistry). La reaccion se dejo enfriar y los solidos se retiraron por filtracion. Las fracciones de DMF combinadas se concentraron al vaclo. El residuo se trituro con 2:8 de acetato de etilo-hexanos y despues con eter etllico para retirar los subproductos. El producto en bruto se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de agua:acetonitrilo que contenla TFA al 0,2%, dando el compuesto racemico del titulo (43 mg, 59,65%). CLEM (M+1)+: 341, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,60 (s a, 1H), 9,10 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 6,30 (m, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,70 (m, 1H).
Ejemplo 431R y Ejemplo 431S
Los enantiomeros R-5-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]-etil)nicotinonitrilo y S-5- (2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-etil)nicotinonitrilo se separaron por HPLC quiral en columna.
Ejemplo 467: bis(Trifluoroacetato) de 3-(3-aminofenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]- propanonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen264
Etapa 1: 3-(3-Nitrofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
A 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,500 g, 0,00158 mol) en 8,0 ml de ACN seco se le anadio DBU (0,24 ml, 0,0016 mol) seguido de la adicion de (2Z)-3-(3-nitrofenil)acrilonitrilo (0,36 g, 0,0021 mol) en 2,0 ml de ACN. La mezcla de reaccion se calento a 67 °C durante 18 horas. Esta se enfrio a temperatura ambiente y la mezcla se repartio entre acido clorhldrico diluido y acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico saturado, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro y se concentro. El producto en bruto se purifico por cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice usando 6:4 de acetato de etilo-hexanos, dando 3-(3- nitrofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo en forma de un aceite de color naranja oscuro (688 mg, 88,65%). cLeM (M+1)+: 490
Etapa 2. 3-(3-Aminofenil)-3-(4-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-1H-pirazol-1-il)propanonitrilo
El 3-(3-nitrofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo (0,630 g, 0,00129 mol) se disolvio en etanol (65 ml, 1,1 mol), se desgasifico con nitrogeno y despues se anadio paladio (0,55 g, 0,0052 mol) (al 10% sobre carbono). La mezcla de reaccion se purgo de nuevo con nitrogeno y despues se cargo a 344,74 kPa (50 psi) de hidrogeno en un agitador Parr durante 60 minutos. La mezcla de reaccion se filtro y se concentro, dando 3-(3-aminofenil)-3-(4-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il-1H- pirazol-1-il)propanonitrilo en forma de un aceite incoloro (550 mg, 95,92%), cLeM (M+1)+ = 460.
Etapa 3. bis(trifluoroacetato) de 3-(3-aminofenil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 61 para la eliminacion del grupo protector sEm, se preparo el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco amorfo (18 mg, 38%), CLEM (M+1)+ = 329: RMN 1H (DMSO-d6) 5 12,61 (a, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,78 (m, 1H), 7,25 (m, 1H), 7,18 (m, 1H), 6,85 (m, 2H), 6,02 (m.1H), 3,78 (m, 1H), 3,60 (m, 1H).
Ejemplo 468: Trifluoroacetato de N-(3-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)- fenil)acetamida
imagen265
Etapa 1 -(3-2-Ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilfenil)acetamida
A 3-(3-aminofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -
il]propanonitrilo (0,070 g, 0,00015 mol) (del Ejemplo 467) en DCM seco (1,0 ml, 0,016 mol) se le anadio tEa (0,042 ml, 0,00030 mol). La reaccion se enfrio en un bano de hielo y se anadio cloruro de acetilo (0,016 ml, 0,00023 mol). La mezcla de reaccion se agito durante 30 minutos, se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo (2 x). Las capas organicas combinadas se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtraron y se concentraron al vaclo, dando N-(3-2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]etilfenil)acetamida en forma de un aceite incoloro, (65 mg, 85,08%), CLEM(M+1)+= 502.
Etapa 2. Trifluoroacetato de N-(3-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etilfenil)acetamida
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 61 para la eliminacion del grupo protector SEM, se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
prepare el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco amorfo (40 mg, 68,9%), CLEM (M+1)+ = 372 RMN 1H (DMSO-d6) 8 12,61 (a, 1H), 9,05 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,48 (d, 1H). 7,24 (m, 1H), 7,10 (m, 2H)), 6,05 (m, 1H), 3,70 (m, 1H), 3,48 (m, 1H), 1,98 (s,3H).
Ejemplo 470: Trifluoroacetato de 4-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)-tiofeno-2- carbonitrilo
imagen266
Etapa 1. 4-Bromo-2-(dietoximetil)tiofeno
Una mezcla de 4-bromotiofeno-2-carbaldehldo (1,2 g, 0,0063 mol) en etanol (10 ml, 0,2 mol) se trato con cloruro de amonio (0,42 g, 0,0078 mol) y ortoformiato de etilo (1,2 g, 0,0078 mol). La mezcla se agito a 60 °C durante 2 horas. La reaccion se interrumpio con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con cloruro sodico saturado, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentre, dando 4-bromo-2- (dietoximetil)tiofeno en forma de un aceite (1,3 g, 81%). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,22 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,63 (c, 4H) 1,24 (t, 6H).
Etapa 2 5-(Dietoximetil)tiofeno-3-carbaldehldo
Una solucion de 4-bromo-2-(dietoximetil)tiofeno (500 mg, 0,002 mol) en eter (5 ml, 0,05 mol) se enfrio a -78 °C. A esta solucion, se le anadio gota a gota n-butil litio 2,5 M en hexano (0,83 ml). La reaccion se agito a -78 °C durante 1 hora. A la reaccion se le anadio DMF (0,4 g, 0,006 mol) a -78 °C y la mezcla se agito durante 30 minutos. La reaccion se interrumpio con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida, produciendo el 5-(dietoximetil)tiofeno-3-carbaldehldo en forma de un aceite (170 mg, 42,0%). Mediante RMN 1H se formaron dos regioisomeros de aldehldos y no se separaron; (nota: los desplazamientos de RMN son solo para el isomero principal) RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 9,85 (s, 1H), 8,05, 7,7 (s, 1H), 7,45, 7,15 (s, 1H), 5,7 (s, 1H), 3,65 (m, 2H), 1,25 (m, 2H).
Etapa 3 (2E)-3-[5-(Dietoximetil)-3-tienil]acrilonitrilo
A una solucion de cianometilfosfonato de dietilo (100 mg, 0,0008 mol) en THF (2 ml, 0,02 mol) enfriada a 0 °C se le anadio gota a gota terc-butoxido potasico 1,0 M en THF (0,8 ml). El bano se retiro y la reaccion se calento a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota una solucion de 5- (dietoximetil)-tiofeno-3-carbaldehldo (170 mg, 0,00079 mol) en THF (2 ml, 0,02 mol). La reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente. La reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida sobre gel de sllice eluyendo (acetato de etilo:hexano, 1:5), dando (2E)-3-[5-(dietoximetil)-3-tienil]acrilonitrilo en forma de un aceite (160 mg, 84,9%). RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 7,4-7,0 (m, 3H), 5,65 (m 1H), 4,2 (m, 1H), 3,65 (m, 4H), 1,25 (m, 6H).
Etapa 4 3-[5-(Dietoximetil)-3-tienil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrilo
A una solucion de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (200 mg, 0,0007 mol) en ACN (2 ml, 0,04 mol) y (2E)-3-[5-(dietoximetil)-3-tienil]acrilonitrilo (160 mg, 0,00067 mol) (mezcla de regioisomeros) se le anadio DBU (80 ml, 0,0005 mol). La reaccion se agito durante una noche, despues se anadio agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El residuo en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida sobre gel de sllice eluyendo (EtOAc al 50%/Hexano), dando 3-[5- (dietoximetil)-3-tienil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propano-nitrilo (160 mg, 43%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,92 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,29 (a, 1H), 7,45(d, 1H), 7,41 (d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,74 (d, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,71 (m, 8H), 3,59 (m, 1H), 1,32 (m, 4H), 0,95 (m, 2H), -0,08 (s, 9H); EM (EN): 553 (M+1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Una solucion de 3-[5-(dietoximetil)-3-tienil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]propanonitrilo (70 mg, 0,0001 mol) en THF (1 ml, 0,01 mol) se trato con HCl 1 M en agua (400 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente. Se anadio agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando 3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrilo en forma de un residuo semisolido (60 mg, 98%). RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 9,96 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,44 (m, 2H), 7,46 (1H), 5,73 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,73-3,43 (m, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,03 (s, 9H); EM (EN): 479 (M+1).
Etapa 6: 5-[(E)-(Hidroxiimino)metil]-3-tienil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol- 1-il]propanonitrilo
Una solucion de 3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1 -iljpropanonitrilo (65 mg, 0,00014 mol) en metanol (2 ml, 0,05 mol) se trato con clorhidrato de hidroxilamina (11 mg, 0,00016 mol) y bicarbonato potasico (23 mg, 0,00023 mol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 horas. Se anadio agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando 3-5-[(E)- (hidroxiimino)metil]-3-tienil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanonitrilo en forma de un aceite semisolido (60 mg, 89,5%). (El producto en bruto contenla ambos isomeros de oxima y tambien ambos regioisomeros de tiofeno). EM (EN): 494 (M+1).
Etapa 7: 4-(2-Ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)tiofeno-2- carbonitrilo
A una mezcla de 3-5-[(E)-(hidroxiimino)metil]-3-tienil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo (70 mg, 0,0001 mol) en piridina (1 ml, 0,01 mol) se le anadio cloruro de metanosulfonilo (100 ml, 0,001 mol). La mezcla se agito a 60 °C durante 2 horas. Se anadio agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con HCl 0,1 N y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando 4-(2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3- d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)tiofeno-2-carbonitrilo en forma de un producto en bruto (30 mg, 44%). EM (EN): 476 (M+1).
Etapa 8: Trifluoroacetato de 4-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)tiofeno-2-carbonitrilo
Una mezcla de 4-(2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]etil)tiofeno-2-carbonitrilo (50 mg, 0,0001 mol) en DCM (2 ml, 0,03 mol) y TfA (1 ml, 0,01 mol) se agito durante 1 hora. El material de partida se consumio y el compuesto de metil hidroxi deseado se formo. La mezcla se concentro al vaclo para retirar el TFA. El intermedio en bruto se disolvio en metanol (3 ml, 0,07 mol) y se trato con etilendiamina (1 ml, 0,01 mol). La mezcla se agito durante una noche y se concentro al vaclo. Los productos se purificaron por HPLC preparativa eluyendo con ACN:agua con TFA al 0,2%, dando dos regioisomeros, el compuesto del tltulo en forma de un solido amorfo de color blanco (30 mg, 60%).
RMN 1H (500 MHz, DMSO): 8 8,95 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,25 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 2H); EM (EN): 346 (M+1).
Ejemplo 471: Trifluoroacetato de 5-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)-tiofeno-2- carbonitrilo
imagen267
solido amorfo de color blanco (4 mg, 8%). RMN 1H (500 MHz, DMSO): 8 9,0 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 3,8 (dd, 2 H); EM (EN): 346 (M+1).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 472: Trifluoroacetato de 3-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo
imagen268
Etapa 1: Acido 3-(2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)benzoico
A una solucion de 3-2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etilbenzoato de metilo (50 mg, 0,0001 mol) (preparada como en el Ejemplo 61) en metanol (2 ml, 0,05 mol) se le anadio lentamente hidroxido de litio (1 mg, 0,0001 mol) en agua (1 ml, 0,06 mol). Se anadio agua y tambien se anadio un poco de HCl 1 N hasta que la solucion se volvio ligeramente acida. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando acido 3-(2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil) etoxi]-metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)benzoico en forma de un residuo en bruto (35 mg, 72,0%). EM (EN): 489 (M+1).
Etapa 2: 3-[3-(Morfolin-1-ilcarbonil)fenil]-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-il)-1H-pirazol- 1-il]propanonitrilo
A una solucion de acido 3-(2-ciano-1-[4-(7-[2-trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]etil)benzoico (40 mg, 0,00008 mol) en DMF (1 ml, 0,01 mol) se le anadieron hexafluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-0-(7-azabenzotriazol-1-il)uronio (36 mg, 0,000095 mol) y DIPEA (30 ml, 0,0002 mol). La reaccion se agito durante 10 minutos y despues se anadio morfolina (10 mg, 0,00012 mol) y la mezcla resultante se agito durante 3 horas. Se anadio agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con HCl 1 N y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando 3- [3-(morfolina-1-ilcarbonil)fenil]-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidina-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrilo en forma de un producto en bruto (40 mg, 88%). EM (EN): 558 (M+1).
Etapa 3: Trifluoroacetato de 3-[3-(morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrilo
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 61 para la eliminacion del grupo protector SEM, el compuesto del tltulo se aislo en forma de un solido amorfo de color blanco (18 mg, 50%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 9,05 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,85 (a, 1H), 7,665 (s, 1H), 7,55- 7,35 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,65-3,4 (m, 6H), 3,25 (m, 2H), 3,05 (m, 1H); EM (EN): 428 (M+1).
Ejemplo 482: Trifluoroacetato de 3-(5-fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrilo
imagen269
Etapa 1: 3-(5-Fenilpiridin-3il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]propanonitrilo
A una solucion de 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo (del Ejemplo 429)(60 mg, 0,0001 mol) en 1,4-dioxano(2 ml, 0,02 mol) se le anadieron acido fenilboronico (15 mg, 0,00012 mol) y bicarbonato sodico (30 mg, 0,0003 mol) en agua (0,5 ml, 0,03 mol). La mezcla
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
resultante se desgasifico usando nitrogeno. Se anadio fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (10 mg, 0,00001 mol) y se burbujeo de nuevo nitrogeno a traves de la reaccion. La reaccion se calento a 80 °C en un bano de aceite durante 1 hora. Se anadio agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando 3-(5-fenilpiridin-3-il)-3- [4-(7-[2-(tri-metilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo (50 mg, 80%) en forma de un producto en bruto. EM (EN): 522 (M+1).
Etapa 2: Trifluoroacetato de 3-(5-fenilpiridin-3il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 61 para la eliminacion del grupo protector SEM, el compuesto del tltulo se aislo en forma de un solido amorfo de color blanco (20 mg, 40%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 9,15 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 7,85 (a, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,45 (m, 2 H), 7,43 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,25 (m 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,0 (m, 1H); EM (EN): 392,1 (M+1)
Ejemplo 486: Trifluoroacetato de 3-(5-etinilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin4-il)-1H-pirazol-1-
imagen270
A una solucion de 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo (del Ejemplo 429) (0,080 g, 0,00015 mol) en TEA (0,300 ml, 0,00215 mol) se desgasifico con nitrogeno y despues se le anadieron yoduro de cobre (I) (0,005 g, 0,00003 mol), (trimetilsilil)acetileno y cloruro de bis(trifenil-fosfina)paladio (II). La mezcla de reaccion se cerro hermeticamente en un tubo y se agito a temperatura ambiente durante una noche. La solucion de color negro resultante se repartio entre agua (10 ml) y eter etllico. La capa organica se lavo con cloruro sodico saturado, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro al vaclo, dando 3-[4-(7-[2-(tri-metilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-5-[(trimetilsilil)etinil]piridin-3- ilpropanonitrilo en forma de un aceite de color amarillo (60 mg,72,6), CLEM (M+1)+: 542).
Etapa 2: Trifluoroacetato de 3-(5-etinilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
Se disolvio 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-5-
[(trimetilsilil)etinil]piridin-3-ilpropanonitrilo (0,050 g, 0,000092 mol) en DCM (5,0 ml, 0,078 mol) y TfA (2,0 ml, 0,026 mol). La mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente, durante 90 minutos y se concentro al vaclo. El residuo seco se disolvio en metanol enfriado en un bano de hielo y se anadio una solucion de hidroxido potasico (0,482 g, 0,00859 mol) en metanol (10 ml, 0,2 mol). La solucion de reaccion se agito durante 30 min se concentro y el producto en bruto se purifico por HPLC preparativa eluyendo con un gradiente de agua:ACN con TFA al 0,2%, dando el compuesto del tltulo en forma de un solido de color blanco amorfo (15 mg, 35,85%). CLEM (M+1)+: 340, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 12,1 (s a, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,70 (m, 2H), 8,48 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,80 (d, 1H), 7,15 (d, 1H), 6,20 (m, 1H), 4,82 (s, 1H), 3,90 (m, 1H), 3,70 (m, 1H).
Ejemplo 488: Trifluoroacetato de 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Etapa 1: iljpropanonitrilo
imagen271
H-pirazol-1-
Al 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
iljpropanonitrilo (0,130 g, 0,000248 mol) del Ejemplo 429 Etapa 2, en 1,4-dioxano seco (1,60 ml, 0,0205 mol) se le anadio DIPEA (0,085 ml, 0,00049 mol). La solucion se desgasifico con nitrogeno seguido de la adicion de (9,9- dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,007 g, 0,00001 mol), bis(dibencilidenoacetona)paladio (0) (0,0036 g, 0,0000062 mol) y bencenotiol (0,025 ml, 0,00025 mol). La solucion se purgo de nuevo con nitrogeno. La mezcla de reaccion en un tubo cerrado hermeticamente se calento a reflujo durante 3 h. La mezcla de reaccion se diluyo con acetato de etilo, se lavo con agua (2 x) y salmuera (1 x), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y el disolvente se evaporo al vacfo. El producto en bruto se trituro con 9:1 de hexano-acetato de etilo, produciendo 3-[5- (feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7-[2-(trimetil-silil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-djpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropanonitrilo (110 mg, 80%). CL/EM (M+H)+: m/z = 554,2.
Etapa 2: Trifluoroacetato de 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-propanonitrilo
El 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrilo (0,110 g, 0,000199 mol) se disolvio en DCM (5,0 ml, 0,078 mol) y TfA (2,0 ml, 0,026 mol) y la mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora. El disolvente se retiro al vacfo, el residuo resultante se disolvio en metanol (5,0 ml, 0,12 mol) y se anadio etilendiamina (0,1 ml, 0,002 mol). Esta mezcla de reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentro al vacfo y el producto en bruto se purifico por CLEM (pH = 2), produciendo el compuesto del tftulo en forma de un solido amorfo (62 mg, 58,07%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 12,80 (s), 9,10 (s) 8,87(d), 8,60 (s), 8,50 (s), 8,43 (s), 7,82 (s), 7,78 (m), 7,39 (m), 7,25 (m), 7,18 (d), 6,20 (m), 3,84 (m), 3,70 (m). CL/EM (M+H)+: m/z = 424,15
imagen272
A una solucion de [3,5-dibromopiridina (1000 mg, 0,004 mol) en 1,4-dioxano (8 ml, 0,1 mol) se le anadieron morfolina (400 mg, 0,004 mol) y ferc-butoxido sodico (400 mg, 0,004 mol). La reaccion se burbujeo con nitrogeno. Se anadio fefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (200 mg, 0,0002 mol) y se burbujeo nitrogeno a traves durante un par de minutos. La mezcla se calento a 80 °C durante una noche. La reaccion se dejo enfriar a ta y despues se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico saturado, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro, dando un residuo en bruto. El producto en bruto se purifico por FCC sobre gel de sflice eluyendo con 1:1 de EtOAC:Hexano, dando 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolina en forma de un aceite viscoso (400 mg, 40%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,2 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 3,8 (m, 4H), 3,2 (m, 4H).
Etapa 2: 5-Morfolin-4-ilnicotinaldehfdo
Una solucion de 4-(5-bromopiridin-3-il)morfolina (100 mg, 0,0004 mol) en eter (2 ml, 0,02 mol) enfriada a - 78 °C se trato con n-butil litio 2,5 M en hexano (0,2 ml) y se agito durante 1 h. A esta mezcla se le anadio gota a gota
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
DMF (0,5 ml, 0,006 mol). La reaccion se interrumpio con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando 5-morfolin-4-ilnicotinaldehldo (70 mg, 90%) en forma de un producto en bruto. RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 10,1 (s, 1H), 8,0 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 3,8 (m, 4H), 3,2 (m, 4H).
Etapa 3: (2E)-3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)acrilonitrilo
A una solucion de cianometilfosfonato de dietilo (70 mg, 0,0004 mol) en THF (2 ml, 0,02 mol) enfriada a 0 °C se le anadio gota a gota terc-butoxido potasico 1,0 M en THF (0,50 ml). El bano frlo se retiro y la reaccion se calento a temperatura ambiente durante 30 minutos. La reaccion se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota una solucion de 5-morfolin-4-ilnicotinaldehldo (70 mg, 0,0004 mol) en THF (2 ml, 0,02 mol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 4 h, se interrumpio con agua y se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando (2E)-3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)acrilonitrilo (75 mg, 100%) en forma de una mezcla de isomeros; CL/EM: 216 (M+1).
Etapa 4: 3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - iljpropanonitrilo
A una solucion de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (120 mg, 0,00038 mol) en ACN (10 ml, 0,2 mol) y (2E)-3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)acrilonitrilo (70 mg, 0,0003 mol) (mezcla de isomeros), se le anadio DBU (50 ml, 0,0003 mol) y la mezcla resultante se agito durante una noche. La mezcla se repartio entre agua y acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando 3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil) etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropanonitrilo (200 mg, 100%) en forma de un producto en bruto; CL/EM = 531 (M+1).
Etapa 5: 3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-propanonitrilo
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 61 para la eliminacion de la proteccion de SEM, el compuesto del tltulo se aislo en forma de un solido amorfo de color blanco (18 mg, 50%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 8,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 6 (m, 1H), 3,8 (dd, 1H), 3,7(m, 4H), 3,6 (dd, 1H), 3,1 (m, 4 H); CL/EM: 401 (M+1).
Ejemplo 496: 3-[5-(FenMsulfinM)piridin-3-M]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-M]propanonitrMo,
y
Ejemplo 497: 3-[5-(Fenilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
imagen273
A la solucion de trifluoroacetato de 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrilo (0,050 g, 0,000093 mol) del Ejemplo 488, Etapa 2, en THF (1,0 ml, 0,012 mol) se le anadio MCPBA (0,022 g, 0,00013 mol) (0,031 g de 77% en agua), en un bano de agua-hielo. La mezcla de reaccion se agito durante 1 h a temperatura ambiente. Los productos en bruto se purificaron por CLEM (pH = 10). Se recogieron dos picos:
N° 1 - Para producir 3-[5-(fenilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo (8 mg, 19,57%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 12,1 (s), 8,89 (d), 8,80 (d), 8,70 (s), 8,62 (s), 8,40 (s), 8,19 (s), 7,70 (m), 7,58 (s), 7,42 (m), 6,90 (s), 6,20 (m), 3,82 (m), 3,65 (m). CL/EM (M+H)+: m/z = 440,0 N° 2 - Para producir 3-[5-(fenilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo (21 mg, 50%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 12,1 (s), 9,10 (s), 8,86 (m), 8,61(s), 8,40 (m), 7,98 (m), 7,62 (m), 7,58 (m), 6,90 (s), 6,20 (m), 3,82 (m), 3,65 (m). CL/EM (M+H)+: m/z = 456,0
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen274
Etapa 1: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H pirazol-1-il]pentanal
A una solucion de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (100 mg, 0,0003 mol) en ACN (2 ml, 0,04 mol) y DBU (50 ml, 0,0003 mol), se anadio gota a gota el (2E)-pent-2-enal (4,0E1 mg, 0,00048 mol) en 1 ml ACN. La reaccion se agito durante 1 h, despues se anadio agua y la mezcla resultante se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando el producto en bruto en forma de la forma del producto hidratado. CL/EM (M+H)+: m/z = 400.
Etapa 2: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentan-1-ol
Una mezcla de [3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentanal (50 mg, 0,0001 mol) en metanol (2 ml, 0,05 mol) se trato con tetrahidroborato sodico (8 mg, 0,0002 mol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 h, despues se anadio agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando el producto deseado en forma de un aceite. CL/EM (M+H)+: m/z = 402.
Etapa 3:
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 61 para la eliminacion del grupo protector SEM el compuesto del tltulo se aislo en forma de un solido amorfo de color blanco (6 mg, 20%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 8,65 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,95 (s, 1H),4,50 (a, 1H),4,4 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 3H), 0,7 (t, 3H); CL/EM (M+H)+: m/z = 272.
Ejemplo 499: 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentil carbonato de metilo
imagen275
A una solucion de [3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentan-1-ol (50 mg, 0,0001 mol) del Ejemplo 498, Etapa 2 en piridina (1 ml, 0,01 mol) se le anadio cloroformiato de metilo (30 ml, 0,0003 mol). La reaccion se agito durante 3 h, se anadio agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se lavaron HCl 1 N y salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentil carbonato de metilo en forma de un residuo semisolido (30 mg, 50%). CL/eM (M+H)+: m/z = 460.
Etapa 2:
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 61 para la eliminacion de la proteccion de SEM el compuesto del tltulo se aislo en forma de un solido amorfo de color blanco (8 mg, 20%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 12,0 (a, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,65 (a, 1H), 7,600 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 0,75 (t, 3H); CL/EM (M+H)+: m/z = 330.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen276
A una solucion de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal (60 mg, 0,0002 mol) del Ejemplo 498, Etapa 2 en metanol (2 ml, 0,05 mol) se le anadieron clorhidrato de hidroxilamina (16 mg, 0,00022 mol) y bicarbonato potasico (22 mg, 0,00022 mol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h, se anadio agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando (1E)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil) etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal oxima en forma de un residuo semisolido (50 mg, 80%). CL/EM (M+H)+: m/z = 415.
Etapa 2:
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 61 para la eliminacion del grupo protector SEM el compuesto del tltulo se aislo en forma de un solido amorfo de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 12,0 (a, 1H), 8,6 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,1 y 6,5 (t, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 0,65 (t, 3H); CL/EM (M+H)+: m/z = 285.
Ejemplo 501(a): (1E)-3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal O-metiloxima,
y
Ejemplo 502(a): (1Z)-3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal O-metiloxima
imagen277
Etapa 1: (1E)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal-O-metiloxima y (1Z)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal O-metiloxima
A una solucion de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal (70 mg, 0,0002 mol) en metanol (2 ml, 0,05 mol) se le anadieron clorhidrato de metoxilamina (19 mg, 0,00022 mol) y bicarbonato potasico (22 mg, 0,00022 mol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 2 h, se anadio agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron, dando 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]pentanal O-metiloxima en forma de una mezcla de isomeros (70 mg, 90%) del producto en bruto. cL/EM (M+H)+: m/z = 429.
Etapa 2:
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 61 para la eliminacion de la proteccion de SEM el compuesto del tltulo se aislo en forma de un solido amorfo de color blanco (4 mg, 25%). Isomero 1, RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 8,7 (s, 2H), 8,3 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,6(m, 1H), 3,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 0,8 (t, 3H); LC/S (M+H)+: m/z = 299, Isomero 2 (3 mg, 22%), RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 8,7 (s, 2H), 8,3 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,7 (t, 1H), 4,5(m, 1H), 3,3 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 0,8 (t, 3H); CL/EM (M+H)+: m/z = 299.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
pirimidina
imagen278
Etapa 1: 4-[1-(4,4-Dibromo-1-etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solucion de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal (300 mg, 0,0008 mol) en DCM (4 ml, 0,06 mol) enfriada a 0 °C se le anadieron trifenilfosfina (800 mg, 0,003 mol) y tetrabromuro de carbono (500 mg, 0,002 mol). La reaccion se agito a 0 °C durante 10 min, se anadio agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con cloruro sodico saturado, se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron. El producto en bruto se purifico por CL-EM prep. (ACN, agua, NH4OH), dando 4-[1-(4,4-dibromo-1-etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina en forma de un solido amorfo (50 mg, 10%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 8,9 (s, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 5,7 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,1 (m, 1H),2,0(m, 1H), 1,0 (m, 5H).
CL/EM (M+H)+: m/z = 556
Etapa 2:
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 61 para la eliminacion de la proteccion de SEM el compuesto del titulo se aislo en forma de un solido amorfo de color blanco (8 mg, 40%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 5 8,8 (s, 2H), 8,4 (s, 1H), 7,7 (a, 1H), 7,2 (a, 1H), 6,5 (t, 1H), 4,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 0,8 (t, 3H); CL/EM (M+H)+: m/z =: 426.
Ejemplo 506: Trifluoroacetato de 4-[1-(1-Etilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
imagen279
Etapa 1: 4-[1-(1-Etilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Una solucion de 4-[1 -(4,4-dibromo-1 -etilbut-3-en-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (20 mg, 0,00004 mol) (del Ejemplo 503 Etapa 1) en THF (1 ml, 0,01 mol) a -78 °C se trato con n-butil litio 2,5 M en hexano (0,032 ml). La mezcla se agito a -78 °C durante 1 h y despues a temperatura ambiente durante 1 h. La reaccion se interrumpio con agua (1 ml, 0,06 mol) y HCl 1 N. La reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. El extracto organico se lavo con cloruro sodico saturado, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro, dando 4-[1-(1-etilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina en forma de un semisolido (12 mg, 80%). CL/eM (M+H)+: m/z = 396.
Etapa 2:
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 61 para la eliminacion de la proteccion de SEM el compuesto del titulo se aislo en forma de un solido amorfo de color blanco (4 mg, 30%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 5 12,2 (a, 1H), 8,8 (s, 2H), 8,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 0,8 (t, 3H); CL/EM(M+H)+: m/z = 266.
Ejemplo 516: (R)-3-[3-(Etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo,
y
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen280
Etapa 1: 1-Bromo-3-(etiltio)benceno
Se anadio yodoetano (0,46 ml, 0,0058 mol) a una suspension de 3-bromotiofenol (0,50 ml, 0,0048 mol), ACN (7,11 ml, 0,136 mol) y carbonato potasico (2,0 g, 0,014 mol). La reaccion se agito durante 2 h a ta, se diluyo con acetato de etilo y se filtro para retirar los solidos. La reaccion se concentro al vaclo, dando 1-bromo-3-(etiltio) benceno en forma de un aceite incoloro (1,0 g, 100%).
Etapa 2: 1-Bromo-3-(etilsulfonil)benceno
Se anadio el MCPBA (2,37 g, 10,6 mmol) a una solucion de 1-bromo-3-(etiltio)benceno (1,00 g, 4,80 mmol) en DCM (10 ml, 156 mmol) enfriada a 0 °C. La reaccion se agito durante 1 h, despues se diluyo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Las capas organicas combinadas se secaron con sulfato de magnesio, se filtraron y se concentraron al vaclo. El residuo en bruto resultante se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida con un gradiente de hexano:acetato de etilo, dando 1-bromo-3-(etilsulfonil)benceno en forma de un aceite incoloro (1,1 g 92%), RMN 1H (300 MHz, CDCH): 8 8,09 (m, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,78 (d, 1H) 7,45 (t, 1H), 3,14 (c, 2H), 1,25 (t, 3H).
Etapa 3: (2E y Z)-3-[3-(Etilsufonil)fenil]acrilonitrilo
Se disolvio 1-bromo-3-(etilsulfonil)benceno (1,3 g, 0,0052 mol) en la DMF (15,0 ml, 0,194 mol) y se anadieron 2-propenonitrilo (0,68 ml, 0,010 mol), TEA (1,4 ml, 0,010 mol) y trifenilfosfina (0,23 g, 0,00089 mol). La solucion resultante se desgasifico con nitrogeno y se anadio acetato de paladio (0,07 g, 0,0003 mol). De nuevo, la reaccion se desgasifico con nitrogeno y despues se calento a 110 °C en un tubo cerrado hermeticamente durante 8 h. La reaccion se completo por HPLC, despues se dejo enfriar a ta y despues se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato de magnesio y se concentro. El producto se purifico por FCC sobre gel de sllice eluyendo con un gradiente de hexano:acetato de etilo, dando (2E y Z)-3-[3- (etilsulfonil)fenil]acrilonitrilo en forma de un aceite de color ambar (1,1 g, 92%) CL/EM (M+H)+: m/z = 222.
Etapa 4: 3-[3-(Etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]propanonitrilo
El (2E y Z)-3-[3-(etilsulfonil)fenil]acrilonitrilo (1,0 g, 0,0045 mol) se combino con 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,3 g, 0,0041 mol) y DBU (0,61 ml, 0,0041 mol) en ACN (10,0 ml, 0,191 mol) en una atmosfera de nitrogeno a ta. La reaccion se agito a ta durante 24 h. Esta se repartio entre acetato de etilo y agua y se anadio HCl 0,1 N para ajustar el pH a 7. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato de magnesio y se concentraron, dando un aceite en bruto. El producto se purifico por FCC sobre gel de sllice eluyendo con un gradiente de hexano:acetato de etilo, dando 3-[3-(etilsulfonil)fenil]-3-[4- (7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo en forma de un aceite (1,5 g, 68%). CL/EM (M+H)+; m/z = 537. El aceite era un racemato, que se separo por cromatografla quiral en columna (Chiracel OD-H, eluyendo con 30:30:40 de etanol:metanol:hexano, Tr 13,2 y 17,1 minutos), dando los dos enantiomeros, cada uno en forma de un vidrio (0,51 g) CL/EM (M+H)+: m/z = 537, RMN 1H (300 MHz, CDCH): 8 8,89 (s, 1 H),8,45 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,09 (s, 1h), 8,05 (d, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,71 (t, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,85 (t, 1H), 5,75 (s, 2H), 3,78-3,42 (m, 4H), 3,18 (m, 2H), 1,35 (t, 3H), 0,97 (t, 2H), 0,05 (s, 9H).
Etapa 5:
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 61 para la eliminacion del grupo protector SEM los compuestos del tltulo se prepararon, dando el isomero N° 1 en forma de un solido amorfo de color blanco (300 mg, 80%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 9,1 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6-7,9 (m, 4H), 7,1 (s, 1H), 6,3 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,7 (m, 1H) 3,2 (c, 2H), 1,0 (t, 3H); EM (EN) (M+H)+: m/z = 407.
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 61 para la eliminacion del grupo protector SEM los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
compuestos del tltuio se prepararon, dando el isomero N° 2 en forma de un solido amorfo de color blanco (300 mg, 80%).
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 9,1 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6-7,9 (m, 4H), 7,1 (s, 1H), 6,3 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,7 (m, 1H) 3,2 (c, 2H), 1,0 (t, 3H); EM (EN) (M+H)+: m/z = 407.
Ejemplo 526: 4-[1-(1-Etilbut-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
imagen281
Etapa 1: 4-[1-(1-Etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina
A una solucion enfriada con hielo de bromuro de metil trifenilfosfonio (100 mg, 0,0004 mol) en THF (2 ml, 0,02 mol) se le anadio bis(trimetilsilil)amida potasica 0,5 M en tolueno (0,8 ml). La mezcla se agito durante 1 h a 0 °C en un bano de hielo, despues se enfrio a -78 °C y se trato con 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal (80 mg, 0,0002 mol) (del Ejemplo 498). La reaccion se agito a -78 °C y gradualmente se calento a temperatura ambiente durante una noche. La reaccion se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se lavo con cloruro sodico saturado, se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y se concentro, dando 4-[1-(1-etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 150 mg en forma de un producto en bruto. CL/Em = 398 (M+1).
Etapa 2: 4-[1-(1-Etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Usando un procedimiento analogo al del Ejemplo 61 para la eliminacion del grupo protector SEM el compuesto del tltulo se aislo en forma de un solido amorfo de color blanco (25 mg, 1%). RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 8,6 (s, 2H), 8,2 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 5,8 (m, 1H), 5,0 (dd, 2H), 4,2 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 0,6 (t, 3H); CL/EM: 268 (M+1).
Ejemplo 500: (3R)- y (3S)-4,4,4-Trifluoro-3-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirrol-1-il]butanonitrilo
imagen282
y
Etapa 1. 4-Cloro-7-(dietoximetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
imagen283
Una mezcla de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina (2,00 g, 0,0130 mol) y ortoformiato de etilo (25 ml, 0,15 mol) se calento a reflujo durante 2 horas. El disolvente se evaporo y el residuo se purifico por cromatografla ultrarrapida en columna f (eluyendo con acetato de etilo/hexanos), produciendo el producto deseado (1,13 g, 34%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,63 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,77-3,67 (m, 2H), 3,58-3,49 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 1,23 (t, 3H).
Etapa 2. 7-(Dietoximetil)-4-(1 H-pirrol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solucion desgasificada de 4-cloro-7-(dietoximetil)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,13 g, 0,00442 mol) y acido 1-(triisopropilsilil)-3-boronico (1,00 g, 0,00374 mol) y carbonato sodico (0,396 g, 0,00374 mol) en 1,2- dimetoxietano (15 ml) y agua (3 ml) se le anadio fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (0,22 g, 0,00019 mol). Esta mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y despues se calento a reflujo durante 4 horas. Despues, la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
mezcla se enfrio, se concentro y se purifico por cromatografia en columna ultrarrapida (eluyendo con acetato de etilo/hexanos), proporcionando un residuo en forma de un aceite. Al residuo se le anadio ACN y el producto que precipito se retiro por filtracion y se lavo con una pequena cantidad de ACN (165 mg, 13%).
RMN 1H (400 MHz, D6-DMSO): 8 11,44 (s a, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,59-3,50 (m, 2H), 1,15 (t, 6H); EM (EN): M+H = 287.
Etapa 3.
A una solucion de 7-(dietoximetil)-4-(1H-pirrol-3-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,125 g, 0,436 mmol) y 4,4,4- trifluorobut-2-enonitrilo (0,0476 ml, 0,480 mmol) en ACN (1 ml) se le anadio DbU (0,0653 ml, 0,436 mmol). Se anadio TFA (0,5 ml) y la mezcla se agito durante 1 hora. El TFA y el disolvente se retiraron al vacio. El residuo se purifico por HPLC preparativa/EM (C-18 eluyendo con un gradiente de H2O/ACN que contenia NH4OH al 0,15%), proporcionando el producto (102 mg, 76%). Cuando se deseo, los enantiomeros se separaron en forma sustancialmente pura por HPLC quiral (AD-H, EtOH al 20%/Hexano).
RMN 1H (300 MHz, D6-dmso): 8 12,05 (s a, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 5,89-5,74 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,66 (dd, 1H); EM (EN): M+H= 306.
El analogo en la Tabla 12 se preparo en forma racemica de acuerdo con el mismo procedimiento, usando un aceptor conjugado diferente y con la excepcion de que en la adicion del conjugado en la Etapa 3, la reaccion se realizo a 40 °C durante 3 dias.
Tabla 12
VCN 0
VQ " H
ZJTl O .---
Nombre R EM (EN) (M+1) Procedimiento de preparation y separation quiral
501
3-[3-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-, 1 H-pirrol- 1-il]butanonitrilo CH3 252 Ej. 500, enantiomeros no separados
Los siguientes compuestos en la Tabla 13 se prepararon como se indica en la columna marcada "procedimiento de Prep." y los detalles de ciertos procedimientos sinteticos ejemplares se proporcionan en la siguiente Tabla 13.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen284
Ej. N°
R1 R2 M+1 Nombre Procedimientb de Prep.
601
CH2CN O AaACrCF3 502 N-(3-{2-dancM-[4-(7H-piiTOlo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1 H-pirazol-1-il]etil}fenil)-3- (triflucrcmetil)benzamida Ej. 468
602
H 0 vcr 463 N-(3-{[4-(7H-pirrclc[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazbl-1-il]metil}fenil)-3- (triflucrcmetil)benzamida Ej. 468
603 e.e. N° 1
CH2CN SO2CH3 393 3-[3-(metilsulfcnil)fenil]-3-[4-(7H-pimclc[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-prcpanonitrilo Ej. 516
603 e.e. N° 2
CH2CN SO2CH3 393 3-[3-(metilsulfbnil)fenil]-3-[4-(7H-pimclo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-prbpanonitrilb Ej. 516
604
H Q p Vo 431 N-(3-{[4-(7H-pirrolb[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H- pirazbl-1-il]metil}fenil)bencenb-sulfonamida Ej. 469
605
H < H YxYF3 463 3-{[4-(7H-pirrblb[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]metil}-N-[3-(triflubrb- metil)fenil]benzamida Ej. 472
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ej. N°
R1 R2 M+1 Nombre Procedimiento de Prep.
606 e .e. N° 1
CH2CN ch3 A CH3 0 0 422 3-{2-ci ano-1 -[4-(7 H-pirrolo[2,3-d] pi ri m i di n-4-i l )- 1 H-pirazol-1-il]etil}-N,N- dimetilbencenosulfonamida Ej. 649
606 e .e. N° 2
CH2CN CH3 A 3 422 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1-il]etil}-N,N- dimetilbencenosulfonamida Ej. 649
607
CH2CN ajuO J\. 0 0 484 trifluoroacetato de N-bencil-3-{2-ciano-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]etil}benceno-sulfonamida Ej. 649
608
CH2CN aJUO 0 448 N-bencil-3-{2-dano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-benzamida Ej. 472
609
CH2CN < H YO 434 trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N- fenilbenzamida Ej. 472
6 10
CH2CN < H Yxr 502 trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N- [3-(trifluorometil)fenil]-benzamida Ej. 472
6 11
H . H YXY 420 N-(3-cianofenil)-3-{[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-metil}benzamida Ej. 472
6 12
H ajUO 0 409 N-bencil-3-{[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1-il]metil}benzamida Ej. 472
6 13
H * H i Y 1 ° (yj 445 N-1 -n afti l-3-{[4-(7 H-pi rrolo[2,3-d] pi ri m i di n-4-i l )- 1 H-pirazol-1-il]metil}benzamida Ej. 472
6 14
H Vrri 0 445 N-2-n afti l-3-{[4-(7 H-pi rrolo[2,3-d] pi ri m i di n-4-i l )- 1 H-pirazol-1-il]metil}-benzamida Ej. 472
6 15
H 0 ^nVy^ H 111 445 trifluoroacetato de N-(3-{[4-(7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]mefll}fenil)-2- naftamida Ej. 468
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej. N°
R1 R2 M+1 Nombre Procedimiento de Prep.
616
H O 445 trifluoroacetato de N-(3-{[4-(7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]metil}fenil)-1-naftamida Ej. 468
617
H ,ouo H 409 trifluoroacetato de 2-fenil-N-(3-{[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]metil}-fenil)acetamida Ej. 468
618
H O 429 trifluoroacetato de 3-cloro-N-(3-{[4-(7H- pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]metil}fenil)-benzamida Ej. 468
619
CH2CN 0 h ill 484 trifluoroacetato de N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]etil}fenil)-2-naftamida Ej. 468
620
CH2CN 0 H III 484 trifluoroacetato de N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]etil}fenil)-1-naftamida Ej. 468
621
CH2CN ^nxjO H 448 trifluoroacetato de N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]- etil}fenil)-2-fenilacetamida Ej. 468
622
CH2CN O V-Q2” 459 trifluoroacetato de 3-ciano-N-(3-{2-ciano- 1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]-etil}fenil)benzamida Ej. 468
623
CH2CN O u 434 trifluoroacetato de N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]etil}-fenil)benzamida Ej. 468
624
CH2CN 0 y-cx., 502 trifluoroacetato de N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]etil}fenil)-4-(trifluorometil)benzamida Ej. 468
625
CH2CN H H vnY^ 449 trifluoroacetato de N-(3-{2-ciano-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]etil}fenil)-N'-fenilurea Ej. 480
626
CH2CN H Yxx, 502 trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H- pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etil}-N-[4-(trifluorometil)fenil]-benzamida Ej. 472
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen285
trifluoroacetato de 3-{2-aano-1-[4-(7H-
pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]etil}-N-(4-metilfenil)benzamida
628
CH2CN
imagen286
459
trifluoroacetato de N-(4-cianofenil)-3-{2-
ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-
1H-pirazol-1-il]etil}benzamida
Ej. 472
629
CH2CN
imagen287
484
trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-
pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]etil}-N-2-naftilbenzamida
Ej. 472
630
CH2CN
484
trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-
pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]etil}-N-1-naftilbenzamida
Ej. 472
631
CH2CN
386
trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-
pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]etil}-N,N-dimetilbenzamida
Ej. 472
632
CH2CN
imagen288
435
trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-
pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]etil}-N-piridin-3-ilbenzamida
Ej. 472
633
CH2CN
imagen289
448
trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-
pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]etil}-N-metil-N-fenilbenzamida
Ej. 472
634
CH2CN
440
trifluoroacetato de 3-{2-aano-1-[4-(7H-
pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]etil}-N-ddohexilbenzamida
Ej. 472
635
CH2CN
imagen290
526
trifluoroacetato de 3-{2-aano-1-[4-(7H-
pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]etil}-N-(4-fenoxifenil)benzamida
Ej. 472
636
CH2CN
459
trifluoroacetato de N-(3-cianofenil)-3-{2- ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il]etil}benzamida
Ej. 472
trifluoroacetato de N-bifenil-4-il-3-{2-ciano- 1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -il]etil}benzamida trifluoroacetato
imagen291
trifluoroacetato de N-(4-clorofenil)-3-{2-dano-1-[4- (7H-pi rrolo[2,3-d]-pi rim idi n-4-i l )-1 H-pi razol-1 - il]etil}benzamida
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
639
CH2CN
imagen292
462
trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-(3,4-
dimetilfenil)benzamida
Ej. 472
640
CH2CN
imagen293
464
trifluoroacetato de 3-{2-dano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-(3-
metoxifenil)benzamida
Ej. 472
641
CH2CN
464
trifluoroacetato de 3-{2-aano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-(4-
metoxifenil)benzamida
Ej. 472
642
CH2CN
imagen294
425
trifluoroacetato de 3-{2-aano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-isoxazol-3-
ilbenzamida
Ej. 472
643
CH2CN
imagen295
484
3-{2-dano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-il]etil}-N-metil-N-fenilbencenosulfonamida
Ej. 649
644
CH2CN
436
3-{2-dano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-il]etil}-N-propilbencenosulfonamida
Ej. 649
645
CH2CN
imagen296
470
3-{2-dano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-il]etii}-N-fenilbencenosulfonamida
Ej. 649
646
CH2CN
imagen297
520
3-{2-dano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-il]etii}-N-2-naftilbenceno-sulfonamida
Ej. 649
647
CH2CN
imagen298
434
3-{2-dano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-
pirazol-1-iOeti^-N-dclopropilbenceno-sulfonamida
Ej. 649
648
CH2CN
imagen299
462
3-[3-(piperidin-1-ilsulfonil)-fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo
Ej. 649
649
CH2CN
imagen300
464
3-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)-Fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrilo
Ej. 649
imagen301
trif uoroacetato de 3-{2-aano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-
d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-(4-
metilfenil)benceno-sulfonamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen302
trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo- [2,3-d]pirimidin-4-ii)-1H-pirazoi-1-ii]etii}-N-(3,4- dimetilfenil)benceno-sulfonamida
652
CH2CN
imagen303
500
trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-
[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-(3-
metoxifenil)benceno-sulfonamida
Ej. 649
653
CH2CN
500
trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-
[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-(4-
metoxifenil)benceno-sulfonamida
Ej. 649
654
CH2CN
,och3
494
trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo- [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-(3,5- dimetoxifenil)benzamida
Ej. 472
OCH3
655
CH2CN
imagen304
477
trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-
[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-[4-
(dimetilamino)fenil]-benzamida
Ej. 472
656
CH2CN
469
3-[3-(bencilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-propanonitrilo
Ej. 516
657
CH2CN
imagen305
437
3-[3-(benciltio)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il-propanonitrilo
Ej. 514
658
CH2CN
imagen306
494
4-{[(3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1 H-pirazol-1-il]etil}fenil)- sulfonil]metil}benzonitrilo
Ej. 516
659
CH2CN
408
3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-
1H-pirazol-1-il]etil-N-metil-
bencenosulfonamida
Ej. 649
660
CH2CN
imagen307
520
3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1-il]etil}-N-1- naftilbencenosulfonamida
Ej. 649
661
CH2CN
imagen308
546
N-bifenil-4-il-3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d] pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]etil}- bencenosulfonamida
Ej. 649
trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-
[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-[4-
(trifluorometoxi)fenil]-benzamida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen309
trifluoroacetato de 3-{2-dano-1-[4-(7H-pirrolo-
[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N-(2-
metoxifenii)benzamida
664
CH2CN
imagen310
421
3-[3-(benciioxi)fenii]-3-[4-(7H-pirroio[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-propanonitrilo
665
CH2CN
imagen311
476
trifluoroacetato de 3-{2-dano-1-[4-(7H-pirrolo- [2,3-d] pirimidi n-^-il)- 1H-pi razol-1 -i l ]eti l}N- ciclohexilbencenosulfonamida
666
CH2CN
510
trifluoroacetato de 3-[3-(3,4-dihidroisoquinolin- 2(1H)-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propano-nitrilo
667
CH2CN
452
trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo- [2,3-d] pi ri m i di n-4-il)-1H- pi razol-1 -i l ]eti l]^N-(2- metoxietil)benceno-sulfonamida
668
CH2CN
imagen312
450
3-{2-aano-1-[4-(7H- pi rrolo-[2,3-d] pirimidi n-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il]etil}-N,N- diefllbencenosulfonamida
669
CH2CN
491
3-{3-[(4-etilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-3-[4-(7H- pirrol o[2,3-d]-pi rimidi n-4-il)- 1H-pi ra^ol-1 - il]propanonitrilo
670
CH2CN
514
N-1,3-benzodioxol-5-il-3-{2-ciano-1-[4-(7H-
pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]etil}bencenosulfonamida
671
CH2CN
imagen313
499
3-{3-[(3-metoxibencii)-suifonii]fenii}-3-[4-(7H- pi rrolo[2,3-d]pi rimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]- propanonitrilo
672
CH2CN
imagen314
499
3-{3-[(4-metoxibencil)-sulfonil]fenil}-3-[4-(7H- pi rrolo[2,3-d]pi rimidi n-4-il)-1 -pi razol-1 -il]- propanonitrilo
673
CH2CN
imagen315
492
3-{3-[(2,6-dimetilmorfolin-4-il)sulfonil]fenil}-3-[4- (7H-p rrol o[2,3-d] pi ri m i di n-^-i l)-1 H-pi razol-1 -i l]- propanonitrilo
imagen316
trifluoroacetato de 3-{3-[(4-oxopiperedin-1-il)-
sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-
il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Ej. N°
R1 R2 M+1 Nombre Procedimiento de Prep.
675
CH2CN PH3 421 trifluoroacetato de 3-[3-(isopropilsulfonil)fenil]-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-piraxol-1- il]propanonitrilo Ej. 516
676
CH2CN 'jCO 475 trifluoroacetato de 3-{3-[(ciclohexilmetil)- sulfonilfenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H- pi razol-1 -i l ]-propa nonitri l o Ej. 516
677
CH2CN axOO A 516 trifluoroacetato de 3-[3-(octahidroisoquinolin- 2(1H)-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propano-nitrilo Ej. 649
678
CH2CN voO 00 483 trifluoroacetato de 3-{3-[(2-feniletil)-sulfonil]fenil}-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrilo Ej. 516
679
CH2CN 448 3-[3-(pirrolidin-1-ilsulfonil)-fenil]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]-pi ri midi n-4-i l)-1 H-pi razol-1 -i l]propanonitril o Ej. 649
680
CH2CN . \ n 498 N-bencil-3-{2-dano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin- 4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}-N- metilbencenosulfonamida Ej. 649
681
CH2CN Pcx^f*N 494 3-{[(3-{2-dano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]etil}-fenil)sulfonil]metil}-benzonitrilo Ej. 516
682
CH2CN ^co 519 3-{3-[(2-naftilmetil)-sulfonil]fenil}-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanonitrilo Ej. 516
683
CH2CN 483 3-{3-[(1-feniletil)sulfonil]-fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]-pi ri midi n-4-i l)-1 H-pi razol-1 -i l]propanonitril o Ej. 516
684
CH2CN , H 5^'S'' '—^ 'M' 0 0 O 507 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]etil}-N-(2-morfolin-4-iletil)- bencenosulfonamida Ej. 649
685
CH2CN O o'\> H J* 494 N-(2-aminoetil)-2-{[(3-{2-dano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etii}fenil)sulfonil]- amino}acetamida Ej. 649
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
686
CH2CN
imagen317
498
3- {2-dano-1-[4-(7H-pirroio-[2,3-d]pirimidin-
4- il)-1 H-pi razol-1 -il]etil}-N-[( 1 S)-1 - feniietii]bencenosuifonamida
Ej. 649
687 e.e. N° 1
CH2CN
434
trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-
pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
ii]etii}-N-fenii-benzamida
Ej. 472
687 e.e. N° 2
CH2CN
imagen318
434
trifluoroacetato de 3-{2-ciano-1-[4-(7H-
pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]etil}-N-fenil-benzamida
Ej. .472
688
CH2CN
478
3- {2-dano-1-[4-(7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-
4- il)-1 H-pirazol-1 -il]e1jl]^N-(tetrahidrofurano- 2-ii-metii)bencenosuifonamida
Ej. 472
689
CH2CN
imagen319
433
trifluoroacetato de 3-{3- [(ciclopropilmetil)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanonitrilo
Ej. 516
690
CH2CN
477
3-{3-[(4-metilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -ii]propanonitriio
Ej. 472
691
CH2CN
561
1 -[(3-{2-dano-1 -[4-(7H-pirrolo-[2,3- d] pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]etil}- fenil)sulfonil]-N,N-dietil-piperidina-3- carboxamida
Ej. 472
692
CH2CN
l^s*°
496
3-{3-[(1-oxidotiomorfolin-4-il)sulfonil]fenil}-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -ii]propanonitriio
Ej. 472
693
CH2CN
imagen320
463
3-[3-(piperazin-1-ilsulfonil)-fenil]-3-[4-(7H-
pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]propanonitrilo
Ej. 472
694
CH2CN
480
3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-
pirazoi-1-ii]-3-[3-(tiomorfoiin-ii-
suifonii)fenii]propanonitrilo
Ej. 472
695
CH2CN
478
trifluoroacetato de 3-{3-[(4-hidroxipiperidin- 1 -i l )-s u lfon i l ]fe n i l}-3-[4-(7 H-pi rro l o[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanonitrilo
Ej. 472
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej. N°
R1 R2 M+1 Nombre Procedimiento de Prep.
696
CH2CN XT 435 trifluoroacetato de 3-[3-(isobutilsulfonil)fenil]-3- [4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propano-nitrilo Ej. 516
697
CH2CN 50Q 477 trifluoroacetato de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]- pirimi di n-4-il)- 1H-pi razol-1 -i l ]-3-{3[(tetra h i d ro- 2H-piran-4-ilmetil)sulfonil]-fenilo-propanonitrilo Ej. 516
698
CH2CN 437 trifluoroacetato de 3-{3-[(2- metoxietil)sulfonil]fenil}-3-[4-(7H-pi rrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 516
699
CH2CN hCO 459 trifluoroacetato de 3-{3-[(3-furilmetil)sulfonil]- fenil}-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo Ej. 516
700
CH2CN . rf />» 512 3-{3-[(1,1-dioxidoflomorfolin-4-il)sulfonil]fenil}- 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il]propanonitrilo Ej. 649
701
CH2CN 0 x° 505 3-{3-[(4-acetilpiperazin-1-il)-sulfonil]fenil}-3- [4(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrilo Ej. 649
702
CH2CN XO 470 3-{3-[(piridin-4-ilmefll)-sulfonil]fenil}-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanonitrilo Ej. 516
703
CH2C°CH H 314 trifluoroacetato de 4-[ 1 -(1 - Fenil but-3-i n-1 -i l )- 1 H-pi razol-4-il]-7H-pi rrolo[2,3-d]-pi rimidina Ej. 705
704
CH2C°CH l^o /•s-O 463 4-(1-{1-[3-(morfolin-4-il-sulfonil)fenil]but-3-in-1- il}-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidina Ej. 705
705
CH2C°CH CN 339 trifluoroacetato de 3-{1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidi n-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]but-3-in-1 - il}benzonitrilo Ej. 705
706
CH2C°CH CH=O 342 trifluoroacetato de 3-{1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-in-1- il}benzaldehldo Ej. 706
707
CHCQCHs CN 373 trifluoroacetato de 3-(3-cianofenil)-3-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanoato de metilo Ej. 712
708
CH2C°CH *A 421 trifluoroacetato de N,N-dimetil-3-{1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but- 3-in-1-il}-bencenosulfonamida Ej. 705
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej. N°
R1 R2 M+1 Nombre Procedimiento de Prep.
709
CH2CN t H °^° TA - 1 513 3-{2-ciano-1-[4-(7H-pirro lo[2,3- d]primidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-N- [4-(dimetilamino)fenil]- bencenosulfonamida Ej. 649
710
CH2CH2- OCH3 A 0 0 441 trifluoroacetato de 3-{3-metoxi-1-[4- (7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pi razol-1 -il]propil}-N, N- dimetilbencenosulfonamida Ej. 712
711
CH2C=CH , H To 433 trifluoroacetato de N-fenil-3-{1-[4-(7H- pi rrol o-[2,3-d] pirimidi n-4-i l)-1H-pi razol- 1-il]but-3-in-1-il}-benzamida Ej. 705
712
CH2CH2- OCH3 H 334 trifluoroacetato de 4-[1 -(3-metoxi-1 - fenil-propil)-1H-pirazol-4-il]-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina Ej. 712
713
CH2C°CH i 476 trifluoroacetato de N-[4- (dimetilamino)fenil]-3-{1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-il]but-3-in-1- il}benzamida Ej. 705
714
CH2CH2OH , 1 JV 0 0 427 trifluoroacetato de 3-{3-hidroxi-1-[4- (7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1 -il]propil-N, N- dimetilbencenosulfonamida Ej. 712
715
CH2- CH=CH2 CN 341 trifluoroacetato de 3-{1 -[4-7H- pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-il]but-3-en-1- il}benzonitrilo Ej. 715
716
CH2- CH=CH2 Br 394,396 trifluoroacetato de 4-{1 -[1 -(3- bromofenil)but-3-en-1-il)-1 H- pirazol-4-il}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina Ej. 716
717
CIHCH=CF? CN 377 3-{4,4-difluoro-1-[4-(7H-pirrolo[2,3- djpirimi di n-4-il)- 1H-pi razol-1 -i l ] but-3- en-1-il}-benzonitrilo Ej. 717
718
CH£H=CF? , O 501 trifluoroacetato de 4-(1-{4,4-difluoro-1- [3-(morfolin-4-ilsulfonil)-fenil]but-3-en- 1 -il}-1 H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidina Ej. 717
719
CIHCH=CF? AACH3 0 0 444 trifluoroacetato de 4-(1-{1-[3- (etilsulfonil)-fenil]-4,4-difluorobut-3-en- 1 -il}-1 H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina Ej. 717
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(continuation)
Ej. N°
R1 R2 M+1 Nombre Procedimiento de Prep.
720
CHBC+CF2 458 trifluoroacetato de 4-(1-{1-[3- (benciloxi)fenil]-4,4-difluorobut-3-en-1- il}-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidina Ej. 717
721
CH2OCH3 H 320 4-[1-(2-metoxi-1-feniletil)-1H-pirazol-4- i l ]-7 H-pi rrol o-[2,3-dlpirimidina Ej. 712
722
CH|CH=CF2 A O O 430 trifluoroacetato de 4-(1-{4,4-difluoro-1- [3-( m etil-su lfoni l )fe nil] but-3-e n-1 -il}-1 H- pirazol-4-il)-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidina Ej. 717
723
H CN 301 3-{[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]metil}benzonitrilo Ej. 250
724
CH2CH2CH3 CN 343 3-{1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1-il]butil}benzonitrilo Ej. 250
725
OHPHCHh O O 446 trifluoroacetato de 4-(1-{1-[3- (etilsulfonil)-fenil]-4,4-difluorobutil}-1H- pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina Ej. 717
726
OHCH=CF2 ch3 //\ 0 0 474 trifluoroacetato de 4-[1-(4,4-difluoro-1- {3-[(2-metoxietil)sulfonil]fenil}-but-3-en- 1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina Ej. 717
imagen321
Etapa 1: 4-[(3-Bromofenil)sulfonil]morfolina
Se anadio gota a gota morfolina (0,19 ml, 0,0022 mol) en 1,0 ml de THF a una solucion de cloruro de 3- bromobencenosulfonilo (0,3 ml, 0,002 mol) y TEA (0,30 ml, 0,0022 mol) en 4,0 ml de THF seco enfriado en un bano de hielo. La mezcla de reaccion se agito durante una noche a temperatura ambiente y despues se repartio entre HCl 0,05 N y acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua (2 x) y salmuera (1 x), despues se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y despues se concentro al vaclo, dando 4-[(3-bromofenil)sulfonil]morfolina en forma de un producto cristalino de color blanco (470 mg, 78%). CLEM (M+H)+: m/z = 306, 308.
Etapa 2: (2E y Z)-3-[3-(Morfolin-4-ilsulfonil)fenil]acrilonitrilo
La 4-[(3-bromofenil)sulfonil]morfolina (0,250 g, 0,000816 mol) se disolvio en DMF seca (2,5 ml, 0,032 mol) y la mezcla se desgasifico usando una corriente de nitrogeno. A esta mezcla se le anadieron TEA (0,23 ml, 0,0016 mol), 2-propenonitrilo (0,11 ml, 0,0016 mol), acetato de paladio (0,011 g, 0,000049 mol) y trifenilfosfina (0,0364 g, 0,000139 mol) y la mezcla se desgasifico de nuevo con nitrogeno. La mezcla de reaccion en un tubo cerrado hermeticamente se calento a 110 °C durante 16 horas. La mezcla de reaccion, despues de su refrigeracion a temperatura ambiente, se repartio entre HCl 0,05 N y acetato de etilo. La capa organica se lavo con agua (2 x) y salmuera (1 x), se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se concentro al vaclo, dando (2E y Z)-3-[3- (morfolin-4-il-sulfonil)fenil]acrilonitrilo en forma de un aceite (0,240 g, 85%) que era una mezcla de isomeros cis y trans. CLEM (M+H)+: m/z = 279.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una mezcla de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (0,100 g, 0,000317 mol) y (2E y Z)-3-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]acrilonitrilo (0,097 g, 0,00035 mol) en ACN seco (2,0 ml, 0,038 mol) se le anadio DBU (0,095 ml, 0,00063 mol) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante una noche. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. La capa organica combinada se lavo con agua (2 x) y salmuera (1 x), se seco sobre sulfato de magnesio, se filtro y despues se concentro al vaclo, dando el producto en bruto. El producto en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida sobre gel de sllice usando acetato de etilo-hexanos (6:4) como eluyente, dando 3-[3-(morfolin-4- ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo en forma de un aceite viscoso (62 mg, 32,94%). CLEM (M+H)+: m/z = 594.
Etapa 4:
Usando un procedimiento analogo al Ejemplo 61 para la eliminacion de la proteccion por SEM el compuesto del tltulo se aislo en forma de un solido amorfo de color blanco (30 mg, 63,84%). CLEM (M+h)+: m/z = 464, RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6): 8 8,88 (s), 8,62 (s), 8,1 (s), 7,78 (m), 7,70 (m), 7,58 (m), 6,95 (m), 6,20 (m), 3,84 (m), 3,70 (m), 3,45 (m), 2,78 (m).
imagen322
Etapa 1: 4-(Hidroximetil)ciclohexanol
Se disolvio 4-oxociclohexanocarboxilato de etilo (2,0 g, 0,012 mol) en eter (20,0 ml) y despues se enfrio a 0 °C. A la mezcla se le anadio tetrahidroaluminato de litio 1 M en eter (20 ml) y la mezcla resultante se agito a 0 °C durante 2 horas. La reaccion se interrumpio con agua (2 ml) y NaOH 1 N (2 ml) y se anadio eter (100 ml). Los solidos precipitados se retiraron por filtracion y el residuo se uso en la siguiente reaccion. RMN 1H (CDCh): 8 4,02 y 3,75 (m, 1H), 3,45-3,61 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,52-1,80 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,32 (m, 2H), 1,03 (m, 1H).
Etapa 2: 4-[(Tritiloxi)metil]ciclohexanol
Se disolvio 4-(hidroximetil)ciclohexanol (2,0 g, 0,015 mol) en piridina (15,0 ml) y la mezcla se enfrio a 0 °C. A la reaccion se le anadio cloruro de trifenilmetilo (4,7 g, 0,017 mol) y la mezcla resultante se agito a 0 °C durante 2 horas y a 25 °C durante 16 horas. Despues, la reaccion se concentro usando un evaporador rotatorio, y el concentrado se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos se lavaron con agua, NaCl saturado, se secaron (MgSO4) y despues se concentraron al vaclo. La reaccion se sometio a cromatografla sobre gel de sllice usando EtOAc al 30%/hexanos, dando el isomero cis (0,74 g). RMN 1H (CDCla): 8 7,52 (m, 6H), 7,27 (m, 9H), 3,98 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 1,21-1,68 (m, 9H); y el isomero trans (2,72 g) RMN 1H (CDCla): 8 7,44 (m, 6H), 7,20-7,31 (m, 9H), 3,54 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 1, 98 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,99-1,37 (m, 4H).
Etapa 3: Metanosulfonato de trans-4-[(tritiloxi)metil]ciclohexilo
Se disolvio trans-4-[(tritiloxi)metil]ciclohexanol (2,72 g, 0,00730 mol) en cloroformo (30,0 ml) y la mezcla se enfrio a 0 °C. A esta mezcla se le anadieron TEA (1,4 ml, 0,010 mol) y cloruro de metanosulfonilo (0,68 ml, 0,0088 mol) y la mezcla resultante se agito a 0 °C durante 2 horas Despues, la reaccion se extrajo con acetato de etilo y los extractos organicos se lavaron con agua, NaCl saturado, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. RMN 1H (CDCh): 8 7,43 (m, 6H), 7,20-7,31 (m, 9H), 4,57 (m, 1H), 3,00 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,09-1,60 (m, 5H).
Etapa 4: 7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-4-(1-cis-4-[(tritiloxi)metil]ciclohexil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se mezclo 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina(1,5 g, 0,0048 mol) con hidruro sodico (0,34 g, 0,0086 mol) y metanosulfonato de trans-4-[(tritiloxi)metil]ciclohexilo (3,00 g, 0,00666 mol) y la mezcla se enfrio a -78 °C. A esta mezcla se le anadio DMF (8,3 ml) y la mezcla se dejo calentar a 25 °C y se agito durante 20 minutos. La mezcla calentada se agito a 55 °C durante 48 horas. La reaction se extrajo con acetato de etilo, los extractos organicos se lavaron con agua, NaCl saturado, se secaron (MgSO4) y despues se concentraron al vacfo. El concentrado se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice usando EtOAc al 40%/hexanos, dando el producto. CL/EM (M+H)+: 670, RMN 1H (CDCls): 5 8,89 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 6,84-7,51 (m, 10H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 1,76-2,11 (m, 9H), 0,96 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 5: cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]ciclohexilmetanol
Se disolvio 7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-4-(1-cis-4-[(tritiloxi)metil]ciclohexil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (0,3 g, 0,0004 mol) en metanol (7,0 ml) y THF (2,0 ml, 0,025 mol) y se anadio HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (0,5 ml). Despues, la reaccion se agito a 25 °C durante 2 horas. El analisis por TLC mostro que no habfa presente material de partida y el analisis por CLEM mostro la presencia del producto. La reaccion se anadio a una solution saturada de NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos se lavaron con agua, NaCl saturado, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacfo. El concentrado se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice usando EtOAc como eluyente, dando el producto. CL/EM (M+H)+: 428
RMN 1H (CDCls): 5 8,89 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (d,2H),4,41 (m, 1H), 3,513,71 (m, 4H), 2,31 (m, 2H), 2,08 (m, 3H), 1,70-1,93 (m, 4H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 6: Metanosulfonato de cis-4-[4-(7-2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-1 H-pirazol-1 - il]ciclohexilmetilo
Se disolvio cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]ciclohexilmetanol en cloroformo (3,00 ml) y se enfrio a 0 °C. A la reaccion se le anadieron TEA (0,10 ml, 0,00072 mol) y cloruro de metanosulfonilo (0,05 ml, 0,0006 mol) y esta mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas, momento en el que el analisis por CLEM mostro principalmente el producto presente en la mezcla. La reaccion se extrajo con acetato de etilo, los extractos organicos se lavaron con agua, NaCl saturado, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacfo. CL/EM (M+H)+: 506
Etapa 7: cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]ciclohexilacetonitrilo
Se mezclaron metanosulfonato de cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]ciclohexilmetilo (0,10 g, 0,00020 mol) y cianuro sodico (0,050 g, 0,0010 mol) y DMSO (1,0 ml). La mezcla se agito a 60 °C durante 24 horas, momento en el que el analisis por CLEM mostro que la mayor parte del material de partida se habfa consumido. La reaccion se extrajo con acetato de etilo y los extractos organicos se lavaron con agua, NaCl saturado, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vacfo. El concentrado se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice usando EtOAc como eluyente, dando el producto. CL/EM (M+H)+: 437, RMN 1H (CDCb): 5 8,90 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (S, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,45(d, 2H, J = 7,6 Hz), 2,37 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,70-1,93 (m, 3H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 8: cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-ciclohexilacelonitrilo
Se anadieron cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]ciclohexilacetonitrilo (0,080 g, 0,00018 mol) y TFA (0,50 ml, 0,0065 mol) a DcM (3,00 ml, 0,0468 mol) y la mezcla se agito a 25 °C durante 16 horas. La reaccion se concentro mediante evaporation rotatoria y el concentrado se disolvio en metanol (3,0 ml, 0,074 mol) y se anadio hidroxido de amonio (0,5 ml, 0,01 mol). Esta reaccion se agito a 25 °C durante 6 horas, momento en el que el analisis por CLEM mostro que no habfa material de partida presente. La reaccion se sometio a cromatograffa sobre gel de sflice usando MeOH al 5%/EtOAc, dando el producto.
CL/EM (M+H)+: 307, RMN 1H (CD3OD): 5 8,64 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,96 (d, 1H),4,42(m, 1H), 2,61 (d, 2H, J = 8,0 Hz), 2,27 (m, 2H), 1,70-2,15 (m, 7H).
Ejemplo 680: Tiocianato de cis-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexilmetilo
imagen323
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se disolvio metanosulfonato de cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]ciclohexilmetilo (0,10 g, 0,00020 mol) en DMSO (1,00 ml) con tiocianato potasico (0,082 g, 0,00084 mol). La reaccion se calento a 68 °C durante 4 dlas, momento en el que el analisis por CLEM mostro una proportion ~4:1 de producto/material de partida. La reaccion se extrajo con acetato de etilo y los extractos organicos se lavaron con agua, NaCl saturado, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. El concentrado se sometio a cromatografla sobre gel de sllice usando 1:1 de EtOAc/hexanos, dando el producto. CL/EM (M+H)+: 469, RMN 1H (CDCl3): 8 8,89 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (S, 2H),4,45 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,70-1,93 (m, 3H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2: Tiocianato de cis-4-[4-(7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]ciclohexilmetilo
Se disolvio tiocianato de cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]ciclohexilmetilo en metanol (2,0 ml, 0,049 mol) y DCM (2,0 ml, 0,031 mol) y se anadio TfA (0,5 ml, 0,006 mol). La mezcla resultante se agito a 25 °C durante 16 horas. El analisis por TLC mostro que no habla material de partida presente y el analisis por CLEM mostro el producto. La reaccion se concentro usando un evaporador rotatorio y el concentrado se sometio a cromatografla sobre gel de sllice usando MeOH al 2%/EtOAc, dando el producto. CL/EM (M+H)+: 339, RMN 1H (CD3OD) 8 8,65 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,20 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 2,24 (m, 2H), 1,80-2,17 (m, 7H).
Ejemplo 681: Trifluoroacetato de N-5-[(cis-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexil- metil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amina
imagen324
1,2,4-triazol-3-amina
Se disolvieron metanosulfonato de cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]ciclohexilmetilo (124,56 mg, 0,00024 mol) y 5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (43,00 mg, 0,0003702 mol) en DMF (1,20 ml) y se anadio carbonato potasico (0,122 g, 0,000887 mol). La reaccion se agito a 50 °C durante 18 h, momento en el que el analisis por CLEM mostro que la reaccion casi se habla completado, y el producto que habla presente. La reaccion se extrajo con acetato de etilo y los extractos organicos se lavaron con agua, NaCl saturado, se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. El concentrado se sometio a cromatografla sobre gel de sllice usando EtOAc como eluyente, dando el producto. CL/EM (M+H)+: 526, RMN 1H (CDCla): 8 8,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (S, 2H), 4,45 (s a, 2H), 4,41 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,22 (d, 2H, J = 7,2 Hz), 2,29 (m, 2H), 1,70-2,10 (m, 7H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2: 5-[(cis-4-[4-(7H-Pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]ciclohexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amina
Se disolvio 5-[(cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1-
il]ciclohexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amina (9a) en TFA (1 ml) y se agito durante 2 h. La solution se concentro usando un evaporador rotatorio para retirar el TFA. El residuo se disolvio en metanol (1 ml) y se anadio hidroxido de amonio (1 ml). La solucion se agito durante una noche. El analisis por CLEM mostro la desproteccion completa. La solucion se concentro usando un evaporador rotatorio. El producto se aislo por CLEM prep. usando una columna C18 de 30 mm x 100 mm; CH3CN al 11%-H2O (TFA al 0,1%), 1,5 min, al 33% a 6 min; 60 ml/min; el detector se ajusto a m/z 396; tiempo de retention, 5,5 min (2 realizaciones). El eluato se liofilizo. Rendimiento de 21 mg (sal di- TFA). CL/EM (M+H)+: 396, RMN 1H (d6-DMSO) 8 12,9 (s a, 1H, NH); 8,9 (2 singletes, 2H); 8,5 (s, 1H); 7,9 (m, 1H);
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7,3 (m, 1H); 4,4 (m, 1H, NCH); 3,1 (d, 2H); 2,2 (m, 2H); 1,9 (m, 3H); 1,7 (m, 2H); 1,6 (m, 2H). EM (EN) 396 (M+1).
Ejemplo 682: Trifluoroacetato de N-5-[(cis-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexil- metil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amina
imagen325
Etapa 1: N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclohexM-metil)tio]- 4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amina
En un vial [A] 5-[(cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]ciclohexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,047 g, 0,000089 mol) se calento con 2-cloropirimidina (0,011 g, 0,000096 mol) en 1,4-dioxano (1,00 ml, 0,0128 mol) a 150 °C durante 40 minutos en un reactor de microondas. El analisis por CLEM mostro que la reaccion no habla tenido lugar. A la reaccion se le anadio 2-cloropirimidina (0,020 g, 0,00017 mol) con carbonato de cesio (0,033 g, 0,00010 mol) y yoduro de cobre (I) (4,00 mg, 0,0000210 mol) y esta mezcla se calento a 115 °C durante 3 horas, momento en el que el analisis por CLEM mostro que no habla material de partida presente y principalmente habla producto. La reaccion se sometio a cromatografla sobre gel de sllice usando MeOH al 2%/EtOAc, dando el producto. CL/EM (M+1)+: 604, RMN 1H (CDCla): 8,89 (s, 1H), 8,82 m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,03 (s a, 2H), 6,88 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,35 (d, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,80-2,15 (m, 7H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2: N-5-[(cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclohexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin- 2-amina
Se disolvio N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]ciclohexil- metil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amina (0,024 g, 0,000040 mol) en DcM (4,00 ml) y se anadio TfA (0,50 ml, 0,0065 mol). La reaccion se agito a 25 °C durante 16 horas y se concentro al vaclo. El residuo se disolvio en metanol (3,00 ml) y se anadio hidroxido de amonio concentrado (0,50 ml). Esta reaccion se agito a 25 °C durante 2 horas, momento en el que el analisis por CLEM mostro la mayor parte del producto. La reaccion se concentro usando un evaporador rotatorio y el concentrado se purifico por CL prep., dando el producto en forma de la sal trifluoroacetato. CL/EM (M+H)+: 474, RMN 1H (CD3OD) 8 8,87 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,20 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 2,24 (m, 2H), 1,80-2,17 (m, 7H).
Ejemplo 683: Trifluoroacetato de 3-cis-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
iljciclohexilpropanonitrilo
imagen326
Etapa 1: 2-(1,4-Dioxaespiro[4,5]dec-8-il)etanol
Se disolvio 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilacetato de etilo (3,40 g, 0,0149 mol) preparado de acuerdo con el procedimiento de Itagaki, Noriaki; Kimura, Mari; Sugahara, Tsutomu; Iwabuchi, Yoshiharu. (Organic Letters 2005;
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
7(19); 4181-4183) en eter (30,00 ml) y la mezcla se enfrio a 0 °C. A la reaccion se le anadio tetrahidroaluminato de litio 1,00 M en eter (15,0 ml) y la mezcla resultante se agito a 0 °C durante 60 minutos y a 25 °C durante 2 horas. La reaccion se enfrio y se anadio agua (0,40 ml, 0,022 mol) seguido de hidroxido sodico 1,00 M (0,40 ml). Despues, a la reaccion se le anadio eter (100,00 ml) y el solido que precipito se retiro por filtracion. El filtrado se concentro usando un evaporador rotatorio, dando el producto. RMN 1H (CDCls): 3,94 (s, 4H), 3,67 (t, 2H), 1,20-1,80 (m, 11H).
Etapa 2: 4-(2-Hidroxietil)ciclohexanona
Se disolvio 2-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)etanol (2,70 g, 0,0145 mol) en acetona (10,00 ml) y THF (10,00 ml) y se anadio HCl 6,00 M (6,00 ml). La reaccion se agito a 25 °C durante 16 horas, se neutralizo con una solucion de NaHCO3 y despues se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos se lavaron con agua y con NaCl saturado, despues se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. El producto en bruto se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional. RMN 1H (CDCh): 3,75 (m, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,20-2,13 (m, 7H).
Etapa 3: 4-(2-Hidroxietil)ciclohexanol.
Se disolvio 4-(2-hidroxietil)ciclohexanona (2,00 g, 0,0141 mol) en eter (30,00 ml) y se enfrio a 0 °C. A la reaccion se le anadio tetrahidroaluminato de litio 1,0 M en eter (14,1 ml) y la mezcla resultante se agito a 0 °C durante 2 horas y a 25 °C durante 16 horas. A la reaccion se le anadio THF (20,00 ml) y esta mezcla se enfrio a 0 °C y despues se anadio agua (0,40 ml, 0,022 mol) seguido de hidroxido sodico 1,00 M (0,40 ml). Despues, a la reaccion se le anadio eter (100,00 ml), la mezcla resultante se agito durante 10 minutos, despues se filtro y el filtrado se concentro usando un evaporador rotatorio, proporcionando el producto en bruto. El producto en bruto se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
RMN 1H (CDCb): 3,96 y 3,57 (m, 1H) CHOH secundario y principal (proportion ~1:5) 3,70 (m, 2H), 0,94-2,02 (m, 11H).
Etapa 4: 4-[2-(Tritiloxi)etil]ciclohexanol
Se disolvio 4-(2-hidroxietil)ciclohexanol (en bruto a partir de la reaccion anterior) (1,88 g, 0,0130 mol) en piridina (20,00 ml) y se enfrio a 0 °C. A la reaccion se le anadio cloruro de trifenilmetilo (4,0 g, 0,014 mol) y esta mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas y a 25 °C durante 16 horas. La reaccion se concentro usando un evaporador rotatorio y el concentrado se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos se lavaron con agua y NaCl saturado, despues se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. El concentrado se sometio a cromatografla sobre gel de sllice (EtOAc al 30%/hexanos), dando el isomero trans (1,98 g)
RMN 1H (CDCla): 7,42-7,45 (m, 6H), 7,20-7,30 (m, 9H), 3,50 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,171,60 (m, 5H), 0,89 (m, 2H).
Etapa 5: Metanosulfonato de trans-4-[2-(Tritiloxi)etil]ciclohexilo
Se disolvio trans-4-[2-(Tritiloxi)etil]ciclohexanol (1,95 g, 0,00504 mol) en cloroformo (40,00 ml) y la mezcla se enfrio a 0 °C. A la reaccion se le anadieron TEA (0,98 ml, 0,0071 mol) y cloruro de metanosulfonilo (0,47 ml, 0,0060 mol) y esta mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas Despues, la reaccion se extrajo con acetato de etilo y los extractos organicos se lavaron con agua y NaCl saturado, despues se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. RMN 1H (CDCla): 7,41-7,45 (m, 6H), 7,20-7,32 (m, 9H), 4,55 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,201,60 (m, 5H), 0,95 (m, 2H).
Etapa 6: 7-[2-(T rimetilsilil)etoxi]metil-4-(1-cis-4-[2-(tritiloxi)etil]ciclohexil-1 H-pi razol-4-il)-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se mezclo 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1,0 g, 0,0032 mol) con hidruro sodico (0,23 g, 0,0058 mol) y trans-4-[2-(tritiloxi)etil]ciclohexil metanosulfonato (2,10 g, 0,00452 mol) y esta mezcla se enfrio a -78 °C. A la reaccion se le anadio dMf (6,00 ml) y esta mezcla se dejo calentar a 25 °C y despues se agito durante 20 minutos. La reaccion se agito a 55 °C durante 48 horas, momento en el que el analisis por CLEM mostro la mayor parte del producto. La reaccion se extrajo con acetato de etilo y los extractos organicos se lavaron con agua y NaCl saturado, despues se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. El concentrado se sometio a cromatografla sobre gel de sllice usando EtOAc al 40%/hexanos, dando el producto. CL/EM (M+H)+: 684, RMN 1H (CDCh): 8,89 (s, 1H), 8,35 (s a, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,44 (d, 1H), 7,27-7,32 (m, 9H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (s, 2H),4,33 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,17 (t, 2H), 1,50-2,25 (m, 11H). 0,98 (m, 2H), 0,00(s, 9H).
Etapa 7: 2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-1 H-pirazol-1-il]ciclohexiletanol (7b).
Se disolvio 7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-4-(1-cis-4-[2-(tritiloxi)etil]ciclohexil-1 H-pi razol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina (1,45 g, 0,00212 mol) en metanol (30,00 ml) y THF (10,00 ml) y se anadio HCl 4,0 M en 1,4-dioxano (2,00 ml). La mezcla se agito a 25 °C durante 2 horas, momento en el que, el analisis por TLC mostro que no habla material de partida presente y el analisis por CLEM mostro la presencia del producto. La reaccion se anadio en una solucion saturada de NaHCO3, y despues se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos se lavaron con
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
agua y NaCI saturado, despues se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. El concentrado se sometio a cromatografla sobre gel de sllice usando EtOAc como eluyente, dando el producto. CL/EM (M+H)+: 442
Etapa 8: 2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexiletil
metanosulfonato (8b).
Se disolvio 2-cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]ciclohexiletanol (0,89 g, 0,0020 mol) en DCM (12,00 ml, 0,1872 mol) y se enfrio a 0 °C. A la reaccion se le anadieron TEA (0,43 ml, 0,0031 mol) y cloruro de metanosulfonilo (0,19 ml, 0,0024 mol) y esta mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas, momento en el que el analisis por CLEM mostro la mayor parte del producto presente. La reaccion se extrajo con acetato de etilo y los extractos organicos se lavaron con agua y NaCl saturado, despues se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. CL/EM (M+H)+: 520, RMN 1H (CDCb): 8,90 (s, 1H), 8,38 (s a, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,60-2,40 (m, 11H). 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H)
Etapa 9: 3-cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexilpropanonitrilo trifluoroacetato (9b).
Se disolvio metanosulfonato de 2-cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-il]ciclohexiletilo (0,075 g, 0,00014 mol) en DmSO (1,50 ml) y se anadio cianuro sodico (0,035 g, 0,00072 mol). La reaccion se agito a 40 °C durante 16 horas, momento en el que el analisis por CLEM mostro que no habla material de partida presente. Despues, la reaccion se extrajo con acetato de etilo y los extractos organicos se lavaron con agua y NaCl saturado, despues se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. El residuo se disolvio en DCM (3,00 ml) y se anadio TFA (0,50 ml, 0,0065 mol). Esta mezcla se agito a 25 °C durante 16 horas, momento en el que el analisis por CLEM mostro la mayor parte del intermedio de hidroximetilo. La mezcla se concentro usando un evaporador rotatorio y el concentrado se disolvio en metanol (3,00 ml) y se anadio hidroxido de amonio concentrado (0,50 ml). La reaccion se agito a 25 °C durante 3 horas, momento en el que el analisis por CLEM mostro que no habla material de partida presente. Despues, la reaccion se concentro usando un evaporador rotatorio y el concentrado se purifico por CL prep., dando el producto en forma de la sal TFA (47,8 mg). CLEM (M+H)+: 321, RMN 1H (CD3OD): 8,86 (s, 1H), 8,81(s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,31 (d, 1H),4,48 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,80 (m, 5H), 1,67 (m, 2H).
Ejemplo 684: Trifluoroacetato de 5-[(2-cis-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexil- etil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amina
imagen327
Se disolvio metanosulfonato de 2-cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]ciclohexiletilo (0,060 g, 0,00012 mol) en DmF (1,31 ml) con 5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (0,020 g, 0,00017 mol) y carbonato potasico (0,024 g, 0,00017 mol). Esta mezcla se calento a 40 °C durante 18 horas, momento en el que el analisis por CLEM mostro que no habla material de partida presente. La reaccion se diluyo con EtOAc, se filtro y despues se concentro usando un evaporador rotatorio. El residuo se disolvio en DCM (3,60 ml) y se anadio TFA (0,60 ml, 0,0078 mol). Esta mezcla se agito a 25 °C durante 5 horas y despues se concentro usando un evaporador rotatorio. El residuo se disolvio en metanol (3,60 ml) y se anadio hidroxido de amonio concentrado (0,60 ml), y esta mezcla se agito a 25 °C durante 2 horas. La reaccion se concentro usando un evaporador rotatorio y el concentrado se purifico por CL prep., dando el producto. CL/EM (M+H)+:410, RMN 1H (CD3OD): 8,85 (s, 1H), 8,80(s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,62-1,90 (m, 7H).
Ejemplo 685: Trifluoroacetato de 4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]ciclohexilidenoacetonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen328
Etapa 1: 1,4-Dioxaespiro[4,5]decan-8-ol
Se disolvio 1,4-dioxa-espiro[4,5]decan-8-ona (2,00 g, 0,0128 mol) en eter (50 ml) y la mezcla se enfrio a 0 °C. A la reaccion se le anadio tetrahidroaluminato de litio 1 M en eter (7,0 ml) y esta mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas, momento en el que el analisis por TLC mostro que no habla material de partida presente. Despues, la reaccion se interrumpio con agua y NaOH 1 N (0,5 ml de cada uno) y despues se filtro. El solido filtrado se lavo con eter y el filtrado de eter combinado se concentro usando un evaporador rotatorio, dando el producto. RMN (CDCh): 3,94 (m, 4H), 3,81 (m, 1H), 1,79-1,92 (m, 4H), 1,54-1,70 (m, 4H).
Etapa 2: Metanosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilo
Se disolvio 1,4-dioxaespiro[4,5]decan-8-ol (0,40 g, 0,0025 mol) en cloroformo (10,0 ml) y la mezcla resultante se enfrio a 0 °C. A la mezcla se le anadieron TEA (0,49 ml, 0,0035 mol) y cloruro de metanosulfonilo (0,23 ml, 0,0030 mol) y esta mezcla se agito a 0 °C durante 2 horas. La reaccion se extrajo con acetato de etilo y los extractos organicos se lavaron con agua y NaCl saturado, despues se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. El producto en bruto se uso en la siguiente reaccion sin purificacion adicional.
RMN 1H (CDCl3): 4,85 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 1,98-2,05 (m, 4H), 1,82-1,89 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 2H).
Etapa 3: 4-[1 -(1,4-Dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-1 H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Una mezcla de metanosulfonato de 1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-ilo (0,50 g, 0,0015 mol) con 4-(1H-pirazol-4- il)-7-[2-(tri-metilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,36 g, 0,0011 mol) e hidruro sodico (0,082 g, 0,0020 mol) se enfrio a -78 °C y se anadio DMF (2,0 ml). La reaccion se dejo calentar a 25 °C, despues se agito durante 20 minutos y despues se calento a 55 °C durante 24 horas. Despues, la reaccion se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos se lavaron con agua y NaCl saturado, despues se secaron (MgSO4) y se concentraron al vaclo. El concentrado se sometio a cromatografla sobre gel de sllice usando 1:1 de EtOAc/hexanos, dando el producto. CL/EM (M+H)+: 456, RMN 1H (CDCl3): 8,89 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,06 (s, 4H), 3,60 (m, 2H), 2,22-2,31 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H)
Etapa 4: 4-[4-(7-[2-(T rimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclohexanona
A 4-[1-(1,4-dioxaespiro[4,5]dec-8-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,13 g, 0,00467 mol) se le anadio acetona (85 ml) seguido de HCl 12 M en agua (4,0 ml). La reaccion se agito a TA. Despues de 1 h, el analisis por CLEM mostro la reaccion al 66%. Despues de 4 h, el analisis por HPLC mostro la reaccion al 80%. Despues de 20 h, el analisis por HPLC no mostro ningun cambio (ni perdida de SEM). La mezcla de reaccion se inactivo en un exceso de NaHCOa sat. La acetona se retiro mediante evaporacion rotatoria. Despues, la mezcla resultante de bicarbonato acuoso y un solido de color blanco se extrajo con EtOAc. El extracto organico combinado se agito con NaCl sat., se seco sobre Na2SO4, despues se concentro a sequedad, dejando 2,0 g de un producto en bruto. TLC (iPrOH al 5%-EtOAc al 40%-hexano):producto Fr 0,12 (cetal 0,22). El producto en bruto se purifico por cromatografla ultrarrapida automatica sobre gel de sllice. Se uso una columna de 40 g; flujo 40 ml/min; [a = iPrOH al 2%-hexano] [B = iPrOH al 6%-EtOAc al 50%/hexano]; A, 2 min; Gradiente con respecto a B en 25 min, despues B durante 10 min. El eluyente se concentro usando un evaporador rotatorio, dando 1,3 g de un solido de color blanco. Procedimiento por HPLC: Zorbax SB C18, 5 pm, 15 cm, 35 °C, flujo 1,2 ml/min, CH3CN al 10%-H2O (TFA al 0,05%), con respecto a CH3CN al 100% en 9,0 min; tiempo de detencion 12,3 min; detector 268 nm; tiempo de retencion del material de partida, 7,4 min; producto, 6,9 min (UV max. 220, 268, 300, 322 nm). RMN 1H (CDCl3) 5 8,8 (s, 1H); 8,3 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 5,7 (s, 2H); 4,7 (m, 1H, NCH); 3,6 (t, 2H); 2,3-2,5 (m, 8H); 0,9 (t, 2H); -0,1 (s, 9H). EM (EN) 412 (M+1).
Etapa 5: 4-[4-(7-[2-(T rimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclohexilidenoacetonitrilo
A una solucion de terc-butoxido potasico 1,0 M en THF (1,90 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota una solucion de cianometilfosfonato de dietilo (321 pl, 0,00198 mol) en THF (4 ml). La reaccion se mantuvo durante 10 min, despues se anadio a una solucion de 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
1-il]ciclohexanona (743 mg, 0,00180 mol) en THF (5 ml) en agitacion a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno. La reaccion se agito 1,5 h a ta. El analisis por CLEM mostro una conversion limpia, dando el producto deseado. Despues, a la mezcla de reaccion se le anadieron agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. El extracto organico combinado se lavo con agua, despues con NaCl sat., despues se seco sobre Na2SO4 y se concentro a sequedad, produciendo 0,76 g de un solido cristalino de color blanco (TLC (EtOAc) Fr 0,33). El producto se purifico por cromatografla ultrarrapida automatica sobre gel de sllice. Se uso una columna de 40 g; flujo 40 ml/min; [A = hexano] [B = EtOAc]; A, 2 min; Gradiente con respecto a B en 20 min. La evaporacion rotatoria produjo 0,70 g de un solido cristalino de color blanco (rendimiento del 89%). RMN 1H (CDCl3) 8 8,9 (s, 1H);
8,3 (s, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 5,7 (s, 2H); 5,3 (s, 1H, olefina); 4,5 (m, 1H, NCH); 3,6 (m, 2H); 3,2 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,5 (m, 4H); 2,1 (m, 2H); 1,0 (m, 2H); -0,1 (s, 9H). EM (EN) 435 (M+1).
Etapa 6: 4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexilidenoacetonitrilo
Una solucion de TFA (0,5 ml, 0,006 mol) y 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]ciclohexilidenoacetonitrilo (22,7 mg, 0,0000522 mol), se agito durante 1,5 h. Despues, la solucion se concentro usando un evaporador rotatorio para retirar el TFA. El analisis por CLEM mostro la conversion, dando el intermedio de hidroximetilo, M+H 335. Se anadio metanol; y la mezcla de metanol se concentro de nuevo usando un evaporador rotatorio. El residuo resultante se disolvio en metanol (1 ml) y se anadio hidroxido de amonio (0,25 ml, 0,0064 mol). La solucion resultante se agito durante 16 h. El analisis por CLEM mostro la desproteccion completa. Despues, la solucion se concentro usando un evaporador rotatorio. El producto se aislo por HPLc prep. usando una columna C18 de 30 mm x 100 mm; CH3CN al 18%-H2O (TFA al 0,1%), 1 min, con respecto al 35% a 6 min; 60 ml/min; detector ajustado a 254 nm; tiempo de retention, 4,4 min. El eluato se liofilizo, produciendo 7,6 mg de un solido de color blanco (sal TFA; racemica; 34,6%). RMN 1H (d6-DMSO) 8 12,9 (s a, 1H, NH); 8,9 (s, 2H); 8,5 (s, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,3 (m, 1H); 5,6 (s, 1H, olefina); 4,6 (m, 1H, NCH); 2,8 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,5 (m, 2H); 2,3 (m, 2H) 2,0 (m, 2H). EM (EN) 305 (M+1).
Ejemplo 686: Trifluoroacetato de cis-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
iljciclohexanocarbonitrilo
imagen329
Etapa 1: cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanocarbaldehldo oxima
Se anadio una solucion de complejo de trioxido de azufre-piridina (53,4 mg, 0,000336 mol) en DMSO (0,3 ml, 0,004 mol) a una solucion de cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]ciclohexil-metanol (57,4 mg, 0,000134 mol) y TEA (56,1 ml, 0,000403 mol) en DCM (0,3 ml, 0,004 mol) a -10 °C. La mezcla se agito vigorosamente a 10-20 °C durante una hora. El analisis por CLEM mostro conversion en el aldehldo. Despues, la mezcla se vertio en hielo-agua y se extrajo con DCM. Los extractos se lavaron con acido cltrico al 10%, agua, bicarbonato sodico acuoso saturado, agua y salmuera, y despues se secaron sobre sulfato sodico. La concentracion dio 57 mg de un residuo.
Al residuo resultante se le anadio hidroxilamina-HCl (50 mg), 1 ml de K2CO3 al 20% y 3 ml de MeOH y esta mezcla se agito a ta hasta que el analisis por CLEM mostro la conversion en la oxima correspondiente, M+H 441. El producto se aislo por HPlC prep./EM usando una columna C18 30 mm x 10,0 mm; CH3CN al 30%-H2O (TFA al 0,1%), 1 min, al 60% a 6 min; 60 ml/min; detector ajustado a m/z 441; tiempo de retencion, 6,0 min de liofilizacion. Rendimiento: 17,4 mg de un solido de color blanco.
Etapa 2: cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclohexanocarbonitrilo
[A] Se disolvio cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclohexano- carbaldehldo oxima (11,0 mg, 0,0000250 mol) en piridina (0,25 ml, 0,0031 mol), se anadio cloruro de bencenosulfonilo (10,0 ml, 0,0000784 mol) y la mezcla resultante se agito a ta. Despues de agitar 15 h, el analisis por CLEM mostro la formation del producto, M+H 423. El producto se aislo por HPLC prep./EM usando una columna C18 de 19 mm x 100 mm; CH3CN al 45%-H2O (NH4OH al 0,1%), 1 min, al 75% a 6 min; 30 ml/min; detector ajustado a m/z 423; tiempo de retencion, 4,8 min. El eluyente se concentro usando un evaporador rotatorio, dando 8 mg del producto deseado.
El producto se disolvio en TFA (0,25 ml) y se agito durante 2 h. La solucion se concentro usando un evaporador rotatorio para retirar el TFA. Se anadio metanol y la mezcla se concentro de nuevo. El analisis por CLEM mostro la conversion limpia en el intermedio de hidroximetilo (M+H 323). El residuo se disolvio en metanol (1 ml) y se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
anadio hidroxido de amonio (0,25 ml). La solucion se agito durante 0,5 h, momento en el que el analisis por CLEM mostro la desproteccion completa para dar el producto deseado M+H 293. Despues, la mezcla se concentro por evaporacion rotatoria y el producto se aislo por HPLC prep./EM usando una columna C18 de 19 mm x 100 mm; CH3CN al 15%-H2O (TFA al 0,1%), 1,5 min, al 30% a 6 min; 30 ml/min; detector ajustado a m/z 293; tiempo de retencion, 5,2 min. El eluato se liofilizo, produciendo 5,5 mg del producto en forma de una sal TFA. RMN 1H (d6- DMSO) 8 12,82 (s a, 1H, NH); 8,87 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 4,40 (m, 1H, NCH); 3,22 (m, 1H); 2,05 (m, 6H); 1,79 (m, 2H). EM (EN) 293 (M+1).
Ejemplo 687: Trifluoroacetato de 2-[(cis-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexil- metil)sulfinil]benzonitrilo
imagen330
Etapa 1: 4-[1-(cis-4-[(2-Bromofenil)tio]metilciclohexil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3- djpirimidina
Este compuesto se preparo a partir de metanosulfonato de (cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexilmetilo como en el Ejemplo 686 [A]. Rendimiento del 73%. El producto se purifico usando el siguiente procedimiento de HPLC: Zorbax SB C18, 5 pm, 15 cm, 35 °C, flujo 1,2 ml/min, CH3CN al 10%-H2O (TFA al 0,05%), con respecto CH3CN al 100% en 9,0 min; tiempo de detencion 12,3 min; detector 254 nm; tiempo de retencion del mesilato de partida, 7,5 min; producto, 9,9 min (UV max. 215, 258, 300 y 326 nm). TLC: Fr 0,3 usando EtOAc al 35%/iPrOH al 5%/hexano. El producto se purifico por cromatografla ultrarrapida automatizada sobre gel de sllice usando EtOAc al 30%/iPrOH al 5%/hexano. RMN 1H (CDCh) 8 8,84 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,39 (d, 1H); 7-27 (m, 2H); 7,03 (m, 1H); 6,82 (d, 1H); 5,67 (s, 2H); 4,34 (m, 1H, NCH); 3,55 (m, 2H); 2,98 (d, 2H); 2,28 (m, 2H); 2,02 (m, 3H); 1,83 (m, 4H); 0,92 (m, 2H); -0,06 (s, 9H). EM (EN) 598/600 1:1 (M+1).
Etapa 2: 2-[(cis-4-[4-(7-[2-(T rimetilsilil)etoxi]metil-7H-pi rrolo[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -
il]ciclohexilmetil)tio]benzonitrilo
Se agitaron 4-[1-(cis-4-[(2-bromofenil)tio]metilciclohexil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (62,7 mg, 0,000105 mol), cianuro de cinc (123 mg, 0,00105 mol) y fefraqu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (30,2 mg, 0,0000262 mol) en DMF (3 ml) y la solucion se lavo abundantemente con nitrogeno. Despues, la solucion se calento a 100 °C durante 25 min en un reactor de microondas. Los analisis por CLEM y HPLC mostraron una reaccion de >90%. El producto se aislo por HPLC prep./EM usando una columna C18 de 30 mm x 100 mm; CH3CN al 52%-H2O (TFA al 0,1%), 1,5 min, al 75% a 6 min; 60 ml/min; detector ajustado a 545 nm. El eluyente se concentro usando un evaporador rotatorio, dando 37 mg de la sal TFA de sulfuro de 2- cianofenilo. Procedimiento de HPLC: Zorbax SB C18, 5 pm, 15 cm, 35 °C, flujo 1,2 ml/min, CH3CN al 10%-H2O (TFA al 0,05%), con respecto CH3CN al 100% en 9,0 min; tiempo de detencion 12,3 min; detector 265 nm; tiempo de retencion del material de partida, 9,9 min; producto, 8,9 min. EM (EN) 545 (M+1).
Etapa 3: 2-[(cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexilmetil)sulfinil]-benzonitrilo
Una solucion de 2-[(cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]ciclohexilmetil)tio]benzonitrilo (30,6 mg, 0,0000562 mol), en TFA (1 ml) se agito durante 2 h. La solucion se concentro usando un evaporador rotatorio para retirar el TFA. Se anadio metanol y la mezcla se concentro de nuevo. El residuo resultante se disolvio en metanol (1 ml) y se anadio hidroxido de amonio (1 ml). La solucion resultante se agito durante una noche, momento en el que el analisis por HPLC mostro la desproteccion completa. El producto se aislo por HPLC prep./EM usando una columna C18 de 19 mm x 100 mm; CH3CN al 30%-H2O (TFA al 0,1%), 1,5 min, al 59% a 6 min; 30 ml/min; detector ajustado a m/z 415 nm; tiempo de retencion, 4,7 min. El eluato se concentro usando un evaporador rotatorio, dando 36 mg de la sal TFA de sulfuro, una material vltreo incoloro. RMN (d6-DMSO) 8 12,82 (s a, 1H, NH); 8,84 (2 singletes, 2H); 8,45 (s, 1H); 7,8 (m, 2H); 7,64 (m, 2H); 7,34 (td, 1H); 7,24 (s, 1H);4,39 (m, 1H, NCH); 3,23 (d, 2H); 2,19 (m, 2H); 1,89 (m, 3H); 1,72 (m, 4H). EM (EN) 415 (M+1). Despues, este material se disolvio en CH2O2 y se enfrio a 0 °C. A la mezcla enfriada se le anadio MCPbA (12,9 mg, 0,0000562 mol) y la mezcla resultante se agito durante 1 h. El analisis por CLEM mostro la conversion en el producto, y que no quedaba sulfuro. La mezcla de reaccion se concentro mediante evaporacion rotatoria y el producto se aislo por HPLC
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
prep./EM usando una columna C18 de 19 mm x 100 mm; CH3CN al 18%-H2O (TFA al 0,1%), 1,0 min, al 35% a 6 min; 30 ml/min; detector ajustado a m/z 431 nm; tiempo de retention, 5,6 min. El producto se aislo a partir del eluyente mediante liofilizacion. El rendimiento fue de 27,6 mg de la sal TFA. El procedimiento de HPLC fue: Zorbax SB C18, 5 mm, 15 cm, 35 °C, flujo 1,2 ml/min, CH3CN al 10%-H2O (TFA al 0,05%), con respecto CH3CN al 100% en 9,0 min; tiempo de detention 12,3 min; detector 268 nm; tiempo de retencion del material de partida, 5,6 min; sulfoxido, 4,8 min; sulfona, 5,2 min; MCPBA, 6,0 min. RMN 1H (CDCla) 8 12,1 (s a, 1H, NH); 9,0 (s, 1H); 8,9 (s, 1H);
8,3 (s, 1H); 8,1 (m, 1H); 7,9 (m, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 4,4 (m, 1H, NCH); 3,1 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,3-1,7 (m, 7H). EM (EN) 431 (M+1).
Ejemplo 688: Trifluoroacetato de 2-[(cis-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexil- metil)sulfonil]benzonitrilo
imagen331
Se disolvio 2-[(cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexilmetil)sulfinil]-benzonitrilo (17,2 mg, 0,0000400 mol) (21 mg de la sal TfA) en DcM (10 ml) y se enfrio a 0 °C. A esta mezcla se le anadio MCPBA (18 mg, 0,0000800 mol). La mezcla resultante se agito durante 1 h a 0 °C, y despues durante 16 h a ta. Los analisis por HPLC y CLEM mostraron producto en el 80% del area, y sulfoxido en el 3% del area. El MCPBA se retiro usando un lavado de NaHCO3 sat., y la mezcla lavada resultante se concentro por evaporation rotatoria. El producto se aislo por HPLC prep./EM usando una columna C18 de 19 mm x 100 mm; CH3CN al 23%-H2O (TFA al 0,1%), 1,0 min, con respecto al 43% a 6 min; 30 ml/min; detector ajustado a m/z 447 nm; tiempo de retencion, 5,1 min. El producto se aislo a partir de eluyente mediante liofilizacion. El rendimiento fue de 5 mg de la sal TFA. RMN 1H (d6- DMSO) 8 12,70 (s a, 1H, NH); 8,83 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,21 (dd, 1H); 8,16 (dd, 1H); 8,01 (td, 1H); 7,95 (td, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,19 (s, 1H);4,34 (m, 1H, NCH); 3,62 (d, 2H); 2,28 (m, 1H); 2,10 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,72 (m, 4H). EM (EN) 447 (M+1).
imagen332
Etapa 1: 3-[4-(7-[2-(T rimetilsilil)etoxi]metil-7H-pi rrolo[2,3-d]pi rimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1 -il]-ciclohexanona
A una solution de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (309 mg, 0,980 mmol) en ACN (6 ml) se le anadio 2-ciclohexen-1-ona (190 ml, 01,96 mmol) seguido de DBU (40 ml, 0,3 mmol). La mezcla resultante se agito durante una hora, punto en el que el analisis por CLEM indico la adicion completa. La mezcla se redujo al vaclo y el producto en bruto se purifico por cromatografla en columna, obteniendo el producto (397 mg, 98%). RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,84 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,67 (s, 2H),4,61 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,05-2,90 (m, 2H), 2,45-2,30 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), - 0,06 (s, 9H). EM (EI) m/z = 412,2 (M+H).
Etapa 2: (2E, Z)-3-[4-(7-[2-(T rimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -
il]ciclohexilidenoacetonitrilo
A una solucion de t-BuOK en THF (1,0 M, 0,255 ml, 0,255 mmol) a 0 °C se le anadio gota a gota una solucion de cianometilfosfonato de dietilo (43 ml, 0,27 mmol) en THF (0,6 ml). La reaction se mantuvo durante 10 minutos y despues se anadio gota a gota una solucion de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanona (100,0 mg, 0,2430 mmol) en THF (0,34 ml). Despues de que se completara la
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
adicion, el bano de refrigeration se retiro y la reaction se mantuvo a temperatura ambiente durante 16 horas, punto en el que el analisis por CLEM indico la adicion completa, produciendo el producto deseado en forma de una mezcla de isomeros E y Z (87,9 mg, 83%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,84 (s, 0,5H), 8,83 (s, 0,5 H), 8,27 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,40 (s, 0,5H), 7,39 (s, 0,5H), 6,81 (d, 0,5H), 6,79 (d, 0,5H), 5,67 (s, 2H), 5,28 (s, 0,5H), 5,24 (s, 0,5H), 4,4 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,1-2,8 (m, 2H), 2,5-2,1 (m, 6H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). EM (EI) m/z = 435,2 (M+H).
Etapa 3: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]-ciclohexilacetonitrilo
A (2E, Z)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
il]ciclohexilidenoacetonitrilo (42,0 mg, 0,0966 mmol) se le anadio THF (0,5 ml). La solution resultante se enfrio a -78 °C y despues se anadio gota a gota L-Selectride® 1,0 M en THF (120 ml, 0,12 mmol). La reaccion se mantuvo a -78 °C durante 1 h, punto en el que el analisis por CLEM indico la reduction completa. La reaccion se interrumpio a -78 °C mediante la adicion de nH4CI acuoso saturado y EtOAc y despues se dejo calentar a temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con mas cantidad de EtOAc. La capa organica combinada se lavo con agua, despues con NaCI saturado y despues se seco sobre MgSO4. El producto en bruto se purifico por cromatografla en columna, obteniendo el producto (26,5 mg, 63%). RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,84 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,67 (s,2H), 4,53 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,6-1,4 (m, 11H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). EM (EI) m/z = 437,2 (M+H).
Etapa 4: Trifluoroacetato de 3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexilacetonitrilo
A 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexilacetonitrilo (30,1 mg, 0,0689 mmol) se le anadieron anadio DCM (1,0 ml) y TFA (1,0 ml). La mezcla resultante se agito durante 1 hora a temperatura ambiente, punto en el que el analisis por CLEM indico la escision completa, dando el intermedio de N- hidroximetilo. El disolvente se retiro y al residuo se le anadio metanol (1,0 ml) seguido de etilendiamina (37 ml, 0,55 mmol), despues de lo cual la reaccion se agito durante 5 horas, punto en el que el analisis por CLEM indico la reaccion completa. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por CLEM preparativa, proporcionando el producto en forma de una sal TFA (24 mg, 83%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 8,91 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 2,58 (d,2H), 2,5-1,5 (m, 9H). EM (EI) m/z = 307,10 (M+H).
Ejemplo 690: bis(Trifluoroacetato) de 5-({cis-4-[4-(7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexil}tio)- 1H-1,2,4-triazol-3-amina
imagen333
Etapa 1: trans-4-[4-(7-(2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol
Una solucion de 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanona (662 mg, 1,61 mmol) en THF (5 ml) se enfrio a 0 °C y se anadio lentamente tetrahidroaluminato de litio (2 M en THF, 0,804 ml, 1,61 mmol). La mezcla se dejo calentar lentamente a temperatura ambiente hasta que el analisis por CLEM indico que la reduccion se habla completado La reaccion se enfrio a 0 °C y se interrumpio con la adicion gota a gota de agua (0,5 ml). Se anadio DCM, y la mezcla se agito durante 1 hora a temperatura ambiente, despues de lo cual los solidos precipitados se retiraron por filtration. El filtrado se redujo al vaclo, dejando un solido de color blanco (0,63 g, 99%). El analisis por HPLC del solido mostro una proportion de aproximadamente 4:1 del producto trans con respecto a cis. El analisis por TLC (6:3:1 de EtOAc:hexanos:isopropanol) dio un Fr de 0,25 para el producto cis, y 0,18 para el producto trans. El producto se purifico por cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice para recuperar 230 mg puros del alcohol trans y 25 mg puros del alcohol cis, y 350 mg de isomeros mixtos.
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 8,83 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,53 (m,2H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). EM (EI) m/z = 414 (M+H).
Etapa 2: Metanosulfonato de trans-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]ciclohexilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A trans-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexanol (154 mg, 0,372 mmol) se le anadieron DCM (1,0 ml) y TEA (73 ml, 0,52 mmol). Despues, la solucion resultante se enfrio a 0 °C y se anadio cloruro de metanosulfonilo (34 ml, 0,45 mmol). La reaccion se mantuvo durante 2 horas, punto en el que el analisis por y por CLEM indico que la reaccion se habla completado. La reaccion se repartio entre agua y DCM, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con mas cantidad de disolvente. La capa organica combinada se lavo con agua, despues con NaCl saturado, despues se seco sobre MgSO4 y se redujo al vaclo, dando el producto en bruto que se uso sin purificacion adicional (173 mg, 95%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 8 8,83 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,36 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,5 3 (m, 2H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). EM (EI) m/z = 492,1 (M+H).
Etapa 3: bis(Trifluoroacetato) de 5-({cis-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]ciclohexil}tio)-1 H-1,2,4- triazol-3-amina
A una solucion de metanosulfonato de trans-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1-il]ciclohexilo (42 mg, 0,085 mmol) en DMF (800 ml) se le anadieron 3-amino-1H-1,2,4-triazol-5-tiol (30 mg, 0,26 mmol) y K2CO3 (36 mg, 0,26 mmol). La reaccion se cerro hermeticamente y se mantuvo a 100 °C durante 2 horas, punto en el que el analisis por CLEM indico la conversion en el producto deseado. La reaccion se diluyo con agua y se extrajo sucesivamente con eter, acetato de etilo y 3:1 de cloroformo:alcohol isopropllico. La capa organica combinada se lavo con agua, despues con NaCl saturado, se seco sobre MgSO4 y se redujo al vaclo, y el producto en bruto se purifico por cromatografla en columna, dando 5-({cis-4-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclohexil]tio)-1 H-1,2,4-triazol-3-amina (27,3 mg, 63%). Al producto se le anadieron DCM (0,5 ml) y tFa (0,5 ml) y la reaccion se agito durante 1 hora a temperatura ambiente, punto en el que el analisis por CLEM indico la escision completa, dando el intermedio de N-hidroximetilo. El disolvente se retiro y al residuo se le anadio metanol (1,0 ml) seguido de NH4OH (0,3 ml), la reaccion se agito durante 16 horas, punto en el que el analisis por CLEM indico la desproteccion completa. El disolvente se retiro y el residuo se purifico por CLEM preparativa, proporcionando el producto en forma de una sal bis-TFA (15,1 mg, 29%). RMN 1H (400 MHz, CD3OD): 8 8,77 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 2,25 (m, 2H), 2,04 (m, 6H). EM (EI) m/z = 382,2 (M+H).
Ejemplo 691: Trifluoroacetato de N-{5-[({cis-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexil}- metil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-il}metanosulfonamida
imagen334
Etapa 1. N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclohexil-metil)tio]- 4H-1,2,4-triazol-3-ilmetanosulfonamida
Se disolvio 5-[(cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo [2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexil- metil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amina (30,00 mg, 5,706E-5 mol) en DCM (2,00 ml, 0,0312 mol) con TEA (0,024 ml, 0,00017 mol) y se enfrio a 0 °C. A la reaccion se le anadio cloruro de metanosulfonilo (0,0066 ml, 0,000086 mol) y la mezcla resultante se agito a 0 °C durante 60 minutos, momento en el que el analisis por CLEM mostro la mayor parte del producto. La reaccion se sometio a cromatografla sobre gel de sllice usando EtOAc como eluyente, dando el producto. CL/EM (M+1)+: 604
Etapa 2. N-5-[(cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-il- metanosulfonamida
En un matraz de fondo redondo de una boca se disolvio [A] N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]ciclohexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilmetanoulfonamida (0,025 g, 0,000041 mol) en DcM (3,00 ml, 0,0468 mol) y se anadio TFA (ml, 0,006 mol). La reaccion se agito a 25 °C durante 16 horas, momento en el que el analisis por CLEM mostro que no habla material de partida presente. La reaccion se concentro usando un evaporador rotatorio, se disolvio en metanol (2,00 ml, 0,0494 mol) y se anadio amoniaco 16 M en agua
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(0,2 ml). La reaccion se agito a 25 °C durante 3 horas, momento en el que el analisis por CLEM mostro que no habfa material de partida presente. La reaccion se concentro usando un evaporador rotatorio y se purifico por CL prep., dando el producto en forma de la sal trifluoroacetato. CL/EM (M+1)+: 474, RMN 1H (CD3OD): 8,87 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,23 (d, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,04 (m, 3H), 1,85 (m, 4H).
Ejemplo 692: [cis-4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-1-(1H-1,2,4-triazol-1-
il)ciclohexil]acetonitrilo
imagen335
Se agitaron 1H-1,2,4-triazol (91,0 mg, 0,00132 mol), DBU (174 ml, 0,00070 mol), [A] 4-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]ciclohexilideno-acetonitrilo (86,4 mg, 0,000199 mol) y AcN (2,0 ml) a ta. Despues de 4 d, el analisis por CLEM mostro un producto de aproximadamente el 58% de area (dos picos, M+H 504, relacion 1:1). El DBU en la reaccion se neutralizo con TFA. El producto se aislo por HPLC prep. usando una columna C18 de 30 mm x 100 mm; CH3CN al 32%-H2O (TFA al 0,1%), 1 min, al 47% a 6 min; 60 ml/min; detector ajustado a 254 nm; tiempo de retencion, 5,1 (A) y 5,4 (B) min. El eluyente se concentro usando un evaporador rotatorio, dando 22 mg de (A) y 36 mg de (B).
Desproteccion: Los productos se disolvieron por separado en TFA (0,5 ml) y se agitaron durante 1 h. El analisis por CLEM mostro la conversion en el derivado de hidroximetilo (M+H 404). Las soluciones se concentraron usando un evaporador rotatorio para retirar el TFA. Se anadio metanol y las mezclas resultantes se concentraron de nuevo. El residuo resultante se disolvio en metanol (1 ml) y se anadio hidroxido de amonio (0,25 ml). La solution se agito durante 0,5 h. El analisis por CLEM mostro la desproteccion completa (M+H 374) y despues la mezcla se concentro por evaporation rotatoria. Cada isomero se aislo por HPLC prep./EM usando una columna C18 de 19 mm x 100 mm; CH3cN al 15%-H2O (TFA al 0,1%), 1,5 min, al 32% a 6 min; 30 ml/min; detector ajustado a m/z 374; tiempo de retencion, 4,5 min (A) y 4,7 min (B) . Los eluatos se liofilizaron. Rendimiento de 13 mg del isomero A y 24 mg del isomero B (sales TFA, solidos de color blanco). El analisis de RMN (incluyendo NOE y COSY) era coherente con la expectation para las estructuras, con A = cis y B = trans. RMN (d6-DMSO) 8 cis: 12,94 (s a, 1H, NH); 8,95 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 4,48 (m, 1H, NCH); 3,12 (s, 2H);
2.84 (m, 2H); 2,07 (m,4H); 1,69 (m, 2H). EM (EN) 374 (M+1). trans: 12,85 (s a, 1H, NH); 8,94 (s, 1H); 8,89 (s, 1H);
8.84 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,84 (m, 1H); 7,26 (m, 1H); 4,50 (m, 1H, NCH); 3,48 (s, 2H); 2,42-2,10 (m, 8H). EM (EN) 374 (M+1).
imagen336
Etapa 1: 3-{1-[4-(7-{[2-(Trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]but-3-in-1 -il} benzonitrilo
imagen337
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se anadio gota a gota hidruro de diisobutilaluminio 1 M en hexano (0,31 ml) a una solucion de 3-(3-ciano- fenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoato de metilo (100 mg, 0,0002 mol) (preparado usando un procedimiento analogo al Ejemplo 712, Etapa 1) en DCM (3 ml, 0,05 mol) y la mezcla se enfrio a -78 °C. La mezcla de reaccion se agito a-78 °C durante 4 h y mas tarde se inactivo con metanol frio (3 ml, 0,07 mol). La reaccion se dejo calentar a 0 °C y se anadieron carbonato potasico (60 mg, 0,0004 mol) y reactivo Bestmann-Ohira (1,5 equiv., 57 mg) (E. Quesada y col., Tetrahedron, 62 (2006) 6673-6680). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una noche y despues se repartio entre acetato de etilo y agua. La capa organica se lavo con NaCl saturado, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro, dando el producto en bruto. El producto en bruto se purifico usando gel de silice (1:3 a 1:1 de EtOAC/Hexano), dando el producto deseado, 3-{1-[4- (7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]but-3-in-1-il}benzonitrilo(40 mg de mezcla). m/z = 469 (M+1).
Etapa 2: Trifluoroacetato de 3-1 -[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]but-3-in-1 -ilbenzonitrilo
Usando un procedimiento analogo al Ejemplo 712, Etapa 4, se preparo el compuesto del titulo (4,5 mg, 46%) en forma de un solido amorfo de color blanco. RMN 1H (500 MHz, DMSO): 5 12,5 (a, 1H), 9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H),
8,4 (s, 1H), 8 (s, 1H), 7,8 (m 2H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7 (m, 1H), 5,9 (m, 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,2 (dd, 1H), 2,9 (s, 1H). m/z = 339 (M+1).
Ejemplo 706: Trifluoroacetato de 3-{1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-in-1- iljbenzaldehfdo
imagen338
Usando el procedimiento del Ejemplo 705, se preparo el compuesto del titulo como subproducto (4,5 mg, 46%) en forma de un solido amorfo de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 10 (s, 1H), 9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H),
8,4 (s, 1H), 8 (s, 1H), 7,9 (m 1H), 7,8 (m, 1H), 7,7 s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 5,9 (m, 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,2 (dd, 1H), 2,9 (s, 1H). m/z = 342.
Ejemplo 712: Trifluoroacetato de 4-[1-(3-metoxi-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
imagen339
Etapa 1: 3-Fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanoato de metilo
imagen340
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se anadio lentamente una solucion de (2E)-3-fenilacrilato de metilo (500 mg, 0,003 mol) en ACN (2 ml, 0,04 mol) a una solucion de 4-(1H-pirazol4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,5 g, 0,002 mol) en ACN (2 ml, 0,04 mol) y DBU (500 ml, 0,003 mol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante el fin de semana. La reaccion se repartio entre agua y EtOAc. La capa organica se lavo con cloruro sodico saturado, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro, dando un aceite. El producto se purifico por FCC sobre gel de sllice usando EtOAc/Hexano (de 1:2 a 1:1) dio 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanoato de metilo (500 mg, 70%) en forma de un residuo semisolido.
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 2H), 7,4 (m, 5H), 6,8 (d, 1H), 6 (m, 1H), 5,7 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 3H), 3,6 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 1,4 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 0,02 (s, 9H), m/z = 478 (M+1).
Etapa 2: 3-Fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1il]propan-1-ol
imagen341
Se anadio hidruro de diisobutilaluminio en hexano (1 M, 0,69 ml) a una solucion de 3-fenil-3-[4-(7-[2-(tri- metilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-M)-1 H-pirazol-1 -il]-propanoato de metilo (150 mg, 0,00031 mol) en DCM (3 ml, 0,05 mol) y la mezcla se enfrio a -78 °C en una atmosfera de nitrogeno. La reaccion se agito durante 1 h a -78 °C y se dejo calentar a temperatura ambiente durante 4 h. La reaccion se interrumpio con metanol (100 ml), y cloruro de amonio saturado (100 ml), despues se recogio en acetato de etilo, se seco sobre MgSO4 y se filtro. El filtrado se concentro, dando 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propan-1-ol (130 mg, 92%) en forma de un aceite. m/z= 450 (M+1).
imagen342
7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propan-1-ol (120 mg, 0,00027 mol) en DMF (3 ml, 0,04 mol) y la mezcla se enfrio a 0 °C. La reaccion se agito durante 20 min y se anadio yoduro de metilo (22 ml, 0,00035 mol). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante una noche. La reaccion se repartio entre agua y EtOAc. La capa organica se lavo con NaCl saturado, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro, dando 4-[1-(3-metoxi-1- fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (100 mg, 88%) en forma de un semisolido. m/z = 464 (M+1).
Etapa 4: Trifluoroacetato de 4-[1-(3-metoxi-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se anadio acido trifluoroacetico (2 ml, 0,02 mol) a una mezcla de 4-[1 (3-metoxi-1-fenilpropil)-1 H-pirazol-4-il]- 7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (80 mg, 0,0002 mol) en DCM (3 ml, 0,05 mol) a temperatura ambiente. El material de partida se consumio despues de su agitacion durante 2 h y la solucion de reaccion se concentro para retirar el TFA. La reaccion bruta se diluyo con metanol (3 ml, 0,07 mol) y se trato con etilendiamina (0,3 ml, 0,004 mol) a temperatura ambiente. La mezcla de reaccion se agito durante 18 h, se concentro y se purifico usando HPLC sobre una columna C-18 eluyendo con un gradiente ACN:agua que contenla TFA al 0,2%, dando el compuesto del tltulo (43 mg, 60%) en forma de un solido de color blanco amorfo. RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 8,9
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,2 (a, 1H), 5,7 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,4 (m, 1H). m/z = 334 (M+1).
Ejemplo 715: Trifluoroacetato de 3-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-en-1-ilbenzonitrilo
imagen343
Una mezcla de [4-1-[1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (20 mg, 0,00005 mol) en DMF (2 ml, 0,02 mol) y cianuro de cinc (60 mg, 0,0005 mol) se desgasifico con una corriente de
nitrogeno. Despues, la mezcla se trato con tefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (40 mg, 0,00003 mol), se desgasifico
de nuevo con nitrogeno y despues se calento en un reactor de microondas a 170 °C durante 15 min. La reaccion se dejo enfriar, se filtro y se purifico por HPLC sobre una columna C-18 eluyendo con un gradiente de ACN/agua/TFA, dando el compuesto del tltulo (10 mg, 40%) en forma de un solido de color blanco amorfo.
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 8,9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,1 (a, 1H),
5,6-5,8 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5 (d, 1H), 3,3 (m, 1H), 3 (m, 1H). m/z = 341 (M+1).
Ejemplo 716: 4-1-[1-(3-Bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina
imagen344
Etapa 1: 3-(3-Bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanal
imagen345
Se anadio hidruro de diisobutilaluminio en hexano (1 M, 4 ml) a una solucion a -78 °C de 3-(3-bromofenil)-3- [4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanoato de etilo (600 mg, 0,001 mol) en DCM (6 ml, 0,09 mol). Despues de agitar durante 4 h, la reaccion se interrumpio con metanol frlo (300 ml), despues se anadio cloruro de amonio saturado (500 ml) y la solucion resultante se agito durante 1 h. La reaccion se repartio entre agua y EtOAc. La capa organica se lavo con salmuera, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro. El producto se purifico por cromatografla ultrarrapida sobre gel de sllice eluyendo con hexano: EtOAc, (de 2:1 a 1:2), dando 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanal (400 mg, 70%) en forma de un aceite. RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 9,9 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7, (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,1 (m, 1H), 5,7 (s, 2H), 4 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (dd, 1H), 1,0 (m, 2H), 0,01 (s, 9H). m/z = 526, 528 (M+1).
Etapa 2: 4-1-[1-(3-Bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2, 3-d]pirimidina
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen346
Se anadio terc-butoxido potasico en THF (1 M, 200 pi) a una solucion de yoduro de metiltrifenilfosfonio (80 mg, 0,0002 mol) en THF (2 mi, 0,02 mol) a 0 °C. La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 1 h y despues se enfrio a -78 °C. Se anadio gota a gota el 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanal (90 mg, 0,0002 mol) en THF (2 ml, 0,02 mol). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente gradualmente. La reaccion se repartio entre agua y EtOAc. La capa organica se lavo con NaCl saturado, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro, dando un aceite. El producto se purifico por FCC sobre gel de sllice eluyendo con EtOAc:Hexano, (1:1), dando 4-1-[1-(3-bromofenil)but-3-en-1 H-il]-1 H-pirazol-4-il-7-[2-(tri- metilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (35 mg, 40%) en forma de un aceite. m/z = 524, 526 (M+1).
Etapa 3: 4-1-[1-(3-Bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Usando un procedimiento analogo al Ejemplo 712, Etapa 4, pero usando 4-1-[1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]- 1H-pirazol-4-il-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina se preparo el compuesto del tltulo (10 mg, 30%) en forma de un solido de color blanco amorfo, RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 8,9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,5 (m, 2H), 7,3 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 5,7 (m, 2H), 5,2 (d, 1H), 5,0 (d, 1H), 3,2 (m, 1H), 3,0 (m, 1H). m/z = 394, 396 (M+1).
Ejemplo 717: 3-(4,4-Difluoro)-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-en-1-ilbenzonitrilo
imagen347
Etapa 1: 4-{1-[1-(3-Bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il}-7{[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina
imagen348
A una solucion de 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1 -il]propanal (0,05 g, 0,00009 mol) en N,N-dimetilacetamida (2 ml, 0,02 mol) se le anadieron trifenilfosfina (0,1 g, 0,0006 mol), dibromodifluorometano (50 pl, 0,0006 mol) y cinc 0,76 M en THF (0,7 ml). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 18 h. La reaccion se repartio entre agua y EtOAc. La capa organica se lavo con NaCl
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
saturado, se seco sobre MgSO4, se filtro y se concentro, dando un aceite. El producto se purifico por FCC sobre gel de silice eluyendo con EtOAc:Hexano (1:2), dando 4-{1 -[1 -(3-bromofenil)-4,4-difl uorobut-3-en-1-il]-1 H-pi razol-4-il}-7- {[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (20 mg, 40%) en forma de un aceite transparente. m/z = 560, 562 (M+1).
Etapa 2: 4-1-[1-(3-Bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina
imagen349
Usando un procedimiento analogo al Ejemplo 712, Etapa 4, pero usando 4-{1-[1-(3-bromofenil)-4,4- difluorobut-3-en-1-il]-1 H-pirazol-4-il}-7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina, se preparo el compuesto 4-1-[1-(3-bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1 -il]-1H-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (30 mg, 99%) en forma de un aceite. m/z = 430, 432 (M+1).
Etapa 3: 3-4,4-Difluoro- 1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-en-1-il-benzonitrilo
imagen350
Una mezcla de 4-1-[1-(3-bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina(30 mg, 0,00007 mol) en DMF (2 ml, 0,02 mol) y cianuro de cinc (80 mg, 0,0007 mol) se desgasifico con nitrogeno. Despues, la mezcla se trato con fefragu/s(trifenilfosfina)paladio (0) (50 mg, 0,00004 mol), se desgasifico con nitrogeno y despues se calento en un microondas a 170 °C durante 15 min. Despues, la reaccion se dejo enfriar, se filtro y se purifico por HPLC en una columna C-18 eluyendo con un gradiente de ACN/agua/TFA, dando el compuesto del titulo (10 mg, 30%) en forma de un solido de color blanco amorfo. RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 8,9 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,7 -7,8 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 5,7 (m, 1H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H). m/z = 377 (M+1).
Los siguientes compuestos en la Tabla 14 se prepararon como se indica en la columna titulada "Ej. Prep. N°" y se proporcionan los detalles de ciertos procedimientos sinteticos ejemplares despues de la Tabla 14.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Tabla 14
N— Nl'
imagen351
Ej. N °
Estructura de R EM (M+H) Nombre Ej. Prep. N°
727
/ 308 sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentilbut-3-en-1 -il)-1 H- pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
727
728
"K_y 254 sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-metilbut-3-en-1 -il)-1 H- pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina 727
729
+-Pa 452 sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentil-2-ciclopropiletil)- 1 H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina 727
730
306 sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentilbut-3-in-1-il)-1H- pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 727
731
_K_y 310 sal trifluoroacetato de 4-[1 -(1 -ciclopentilbutil)-1 H-pirazol- 4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina 729
732
344 sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentil-4,4-difluorobut-3- en-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina 727
733
346 sal trifluoroacetato de 4-1-[4,4-difluoro-1-(tetrahidro-furan- 3-i l)but-3-en-1-il]-1 H-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidina 727 Etapa 3 y 4, despues 731, etapa 1*
734
254 sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-metilbut-3-en-1-il)-1H- pirazol-4-il]-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidina 727 Etapa 3 y 4, despues 731
735
316 sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopropil-4,4-difluoro-but- 3-en-1-il)-1 H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 727 Etapa 3 y 4, despues 731
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej. N°
Estructura de R EM (M+H) Nombre Ej. Prep. N°
736
346 sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentil-4,4- difluoro-butil)-1 H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina 731
737
+P ----CN 321 sal trifluoroacetato de 3-(1 -metilciclopentM)-3-[4- (7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]propanonitrilo
737
738
.t-Bu 295 sal trifluoroacetato de (3R)- y (3S)-4,4-dimetil-3-[4- (7-[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil-7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentanonitrilo 737
739
-|^CN ^----CN 304 sal trifluoroacetato de 1-2-ciano-1-[4-(7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1- il]etilciclopropanocarbonitrilo
739
740
----CN 440 N-[(1-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1 H-pirazol-1-il]etilciclopentil)metil]benzamida
740
741
^C/OBn ^----CN 427 sal trifluoroacetato de 3-1-[(Benciloxi)metil]ciclo- pentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1-il]propanonitrilo
741
742
o2s'// \ 4" *■----CN 386 sal trifluoroacetato de 3-[1-(metilsulfonil)pirrolidin- 3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo
742
743
CN / ------- N—CN ~—MilNNNINIwV^^ ^1-.... \-------/ nh2 375 N'-ciano-4-(cianometil)-4-[4-(7H-pirrolo[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]piperidina-1- carboximidamida
743
744
PF3 § / H —f-\ MO N"^ 348 4-1 -[2,2,2-trifluoro-1-(1 H-imidazol-2-ilmetil)etil]-1 H- pirazol-4-il-7H-pirrolo [2,3-d]-pirimidina
744
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ej. N°
Estructura de R EM (M+H) Nombre Ej. Prep. N°
745
cf3 379 4-(1-(1 R)-2,2,2-trifluoro-1-[(4-metil-1,3-tiazol-2- il)-metil]etil-1 H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina
745
746
,CF3 ~K. _ 306 4-1-[1-(trifluorometil)but-3-in-1-il]-1 H-pirazol-4-il- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 730
747
PF3 ~K_/ 308 4-1 -[1-(trifluorometil)but-3-en-1 -il]-1 H-pirazol-4-il- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 727
748
PF3 310 4-1-[1-(trifluorometil)butil]-1H-pirazol-4-il-7H- pirrolo-[2,3-d]pirimidina 731
749
344 4-1-[4,4-difluoro-1-(trifluoro-metil)but-3-en-1-il]- 1 H-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina 732
750
346 4-1-[4,4-difluoro-1-(trifluoro-metil)butil]-1 H- pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina 731
* La Etapa 1 del ejemplo 731 se modified como se indica a continuacion: El Ph3P y el CF2Br2 se combinaron en
DMAC a 0 °C y despues se dejaron calentar a temperatura ambiente hasta que se completo la formacion iluro como se determino por CLEM. Despues, la solucion del iluro se enfrio de nuevo a 0 °C y el aldehldo y el cinc se
Ejemplo 727: Sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
imagen352
Etapa 1: Acido (2E)-3-ciclopentilacnlico
A una solucion de acido malonico (1,06 g, 10,2 mol) en piridina (1,25 ml) se le anadieron piperidina (0,15 ml) y ciclopentanocarbaldehldo (1,00 g, 10,2 mmol). La mezcla se calento a 40 °C durante 2 horas seguido de agitacion a temperatura ambiente durante 16 horas. Despues, la mezcla se enfrio en un bano de hielo y se anadio HCl 2 N para acidificar. El producto se extrajo con eter. El extracto de eter se lavo con HCl ac. y salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y el disolvente se retiro al vaclo, proporcionando el producto (1,30 g, 77%), que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (300 MHz, CDCfj): 8 7,06 (dd, 1H), 5,80 (dd, 1H), 2,70-2,54 (m, 1H), 1,93-1,32 (m, 8H); EM (EN): 141(M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una solucion de acido (2E)-3-ciclopentilacrllico (1,3 g, 9,3 mmol) en DCM (65 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota cloruro de oxalilo (3,1 ml, 37 mmol). La solucion resultante se agito a 0 °C durante 40 minutos y despues a temperatura ambiente durante 2 horas. Los volatiles se evaporaron, proporcionando cloruro de (2E)-3- ciclopentilacrilollo en forma de un llquido incoloro. Una porcion de este cloruro de (2E)-3-ciclopentilacrilollo (0,75 g, 4,7 mol) se disolvio en metanol (10 ml) y la solucion resultante se agito durante 2 horas. El disolvente se evaporo, proporcionando el producto (700 mg, 96%). RMN 1H (300 MHz, CDCH): 5 6,94 (dd, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,66-2,50 (m, 1H), 1,92-1,27 (m, 8H).
Etapa 3. 3-Ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanoato de metilo
A una solucion de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,9 g, 9,2 mmol) y (2E)-3-ciclopentilacrilato de metilo (1,70 g, 11,0 mmol) en AcN (100 ml) se le anadio DBU (2,7 ml, 18 mmol). La mezcla resultante se agito durante 96 horas. El ACN se retiro al vaclo y el residuo resultante se disolvio en acetato de etilo. Esta solucion se lavo con HCl 1,0 N seguido de salmuera, despues se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vaclo. La cromatografla ultrarrapida en columna (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-70% en hexanos) proporciono el producto (2,73 g, 63%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 5 8,84 (s, 1H), 8,28 (s, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,46 (dt, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,18 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,59-2,42 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,75-1,10 (m, 7H), 0,92 (t, 2H), - 0,06 (s, 9H); EM (EN): 470 (M+H).
Etapa 4. 3-Ciclopentil-3[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanal
A una solucion de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo-[2,3-d]pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1- il]propanoato de metilo (0,501 g, 1,07 mmol) en THF (5,0 ml) a -78 °C se le anadio gota a gota hidruro de diisobutilaluminio 1,00 M en DCM (2,35 ml). La reaccion se agito con calentamiento gradual a -10 °C durante el transcurso de 2 horas. A esta temperatura, se anadio una porcion mas de hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M en DCM (1,50 ml). Cuando se determino que la reaccion se habla completado por CLEM, se anadio una solucion saturada de tartrato de K/Na seguido de eter. La mezcla resultante se agito durante dos horas a temperatura ambiente. La capa organica se separo, se lavo con agua y salmuera, despues se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vaclo, dando un aceite viscoso, que se uso sin purificacion adicional. EM (EN): 442 (M+H).
A una solucion de cloruro de oxalilo (0,108 ml, 1,28 mmol) en DCM (10,0 ml) a -78 °C se le anadio DMSO (151 ml, 2,13 mmol). Despues de agitar durante 5 minutos, se anadio 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propan-1-ol (471 mg, 1,07 mmol) en DCM (3,00 ml). La mezcla se agito durante 30 minutos a -78 °C. Despues, se anadio TEA (594 ml, 4,26 mmol). Despues, la mezcla resultante se dejo calentar a temperatura ambiente durante el transcurso de 30 minutos. Se anadio agua y las capas se separaron. La capa organica se lavo sucesivamente con HCl 0,1 N, agua, una solucion saturada de bicarbonato sodico y salmuera, despues se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vaclo. La cromatografla ultrarrapida en columna (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-60% en hexanos) proporciono el producto (384 mg, 82%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 5 9,73 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,71 (s a, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,47 (s a, 1H), 6,88 (s a, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,66-4,49 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,40 (ddd, 1H), 2,95 (ddd, 1H), 2,55-2,44 (m, 1H), 2,01-1,21 (m, 8H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (s, 9H); EM (EN): 440 (M+H).
Etapa 5. 4-[1-(1-Ciclopentilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
A una solucion de terc-butoxido potasico 1,0 M en THF (0,207 ml) en THF (2,0 ml) a 0 °C se le anadio bromuro de trifenilfosfonio (77,8 mg, 0,218 mmol). La mezcla resultante se calento a temperatura ambiente y se dejo en agitacion durante 30 minutos. Se anadio una solucion de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanal (0,100 g, 0,228 mmol) en THF (2,0 ml). Despues de 30 minutos, la mezcla se inactivo mediante la adicion de una solucion saturada de cloruro de amonio y despues el producto se extrajo con eter. El extracto de eter se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vaclo. La cromatografla ultrarrapida en columna (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-40% en hexanos) proporciono el producto (40 mg, 44%).
RMN 1H (400 MHz, CDCH): 5 8,84 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,19 (s a, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,83 (s a, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,60 (ddt, 1H), 5,01 (dc, 1H), 4,97-4,93 (m, 1H), 3,99 (dt, 1H), 3,54 (t, 2H), 2,79-2,60 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,75-1,41 (m, 5H), 1,37-1,12 (m, 2H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); EM (EN): 438 (M+H).
Etapa 6. Sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentilbut-3-en-l-il)-1 H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidina
Se disolvio 4-[1-(1-ciclopentilbut-3-en-1-il)-1 H-pi razol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidina (13 mg, 0,030 mmol) en DCM (3 ml) y se anadio TFA (0,5 ml). La solucion resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiro al vaclo. El residuo se disolvio en THF (2 ml) y se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
anadio NaOH 6 N (1 ml). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 1 hora, y despues se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vaclo. La purificacion a traves de HPCL prep./EM (C18 eluyendo con un gradiente de H2O y ACN que contenla TFA al 0,1%) proporciono el producto (10 mg, 80%).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,73 (s, 1H), 8,88 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,19 (dd, 1H), 5,60 (ddt, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,91-4,87 (m, 1H),4,23(dt, 1H), 2,76-2,59 (m, 2H), 2,47-2,34 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,68-1,22 (m, 6H), 1,21-1,09 (m, 1H); EM (EN): 308 (M+H).
Ejemplo 729: Sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentil-2-ciclopropiletil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]- pirimidina
imagen353
Se anadio una solucion de 4-[1-(1-ciclopentilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-7H- pirrolo [2,3-d]pirimidina (preparada en el Ejemplo 727, Etapa 5) (54,0 mg, 0,123 mmol) en DCM (1 ml) a una solucion eterea recien preparada de exceso de CH2N2 mantenido a 0 °C. Se anadio acetato de paladio (10,0 mg, 0,044 mol). Despues de mantener en reposo durante 2 horas, el exceso de CH2N2 se inactivo mediante la adicion de acido acetico. La solucion despues se diluyo con mas cantidad de DCM, se lavo sucesivamente con una solucion saturada de bicarbonato sodico, agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vaclo. La purificacion a traves de HPCL prep./EM (C18 eluyendo con un gradiente de H2O y ACN que contenla TFA al 0,1%) proporciono el producto (13 mg, 18%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 9,05 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,10 (t, 1H), 3,59 (t, 2H), 2,57-2,36 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 2,00-1,83 (m, 1H), 1,79-1,40 (m, 6H), 1,37-1,09 (m, 2H), 0,97 (t, 2H), 0,55-0,26 (m, 3H), 0,07- -0,15 (m, 11H); EM (EN): 452 (M+H).
Etapa 2. Sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentil-2-ciclopropiletil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Se agito sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentil-2-ciclopropiletil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]- metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (13 mg, 0,023 mol) a temperatura ambiente en una solucion de DCM (2 ml) que contenla TFA (1,5 ml) durante dos horas. El disolvente se retiro al vaclo. El residuo resultante se disolvio de nuevo en THF (3 ml) y se anadio NaOH 6 N (2 ml). Despues de agitar durante una hora, la mezcla se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vaclo. La purificacion a traves de HPCL prep./EM (C18 eluyendo con un gradiente de H2O y ACN que contenla TFA al 0,1%) proporciono el producto (9 mg, 90%). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,75 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,19 (dt, 1H), 2,43-2,29 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,88-1,76 (m, 1H), 1,68-1,37 (m, 5H), 1,35-1,08 (m, 3H), 0,43-0,26 (m, 2H), 0,24-0,13 (m, 1H), 0,07-'0,03 (m, 1H), '0,14- '0,24 (m, 1H); EM (EN): 322 (M+H).
Ejemplo 730: Sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
imagen354
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
A una mezcla de carbonato potasico (38,4 mg, 0,278 mmol) en metanol (2,0 ml) a 0 °C se le anadio una solucion de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropanal (preparada como en el Ejemplo 727, etapa 4) (61,0 mg, 0,139 mmol) en metanol (1,0 ml) seguido de una solucion de (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo (40,0 mg, 0,208 mmol) en metanol (1,0 ml). La mezcla se calento lentamente a temperatura ambiente y se agito durante 16 horas. Despues, la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con agua, cloruro de amonio saturado, despues se secaron sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vacio, proporcionando el producto, que se uso sin purificacion adicional (52 mg, 86%). RMN 1H (300 MHz, CDCb): 8 8,85 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,67 (s, 2H),4,14 (ddd, 1H), 3,53 (t, 2H), 2,90 (ddd, 1H), 2,79 (ddd, 1H), 2,66-2,49 (m, 1H), 1,98 (t, 1H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,78-1,44 (m, 5H), 1,39-1,11 (m, 2H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); EM (EN): 436 (M+H).
Etapa 2. Sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Una solucion de 4-[1-(1-ciclopentilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina (52 mg, 0,12 mmol) en DCM (3 ml) y TFA(1 ml) se agito durante 2 horas. Los disolventes se retiraron al vacio. El residuo resultante se disolvio en THF (3 ml) y se anadio NaOH 6 N (2 ml). Despues de agitar durante 1 hora, la mezcla se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vacio. La purificacion a traves de HPLC preparativa/EM (C18 eluyendo con un gradiente de H2O y ACN que contema TFA al 0,1%) proporciono el producto (30 mg, 60%).
RMN 1H (300 MHz, d6-DMSO): 8 12,72 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,34 (dt, 1H), 2,97-2,69 (m, 3H), 2,50-2,32 (m, 1H), 1,93-1,77 (m, 1H), 1,70-1,09 (m, 7H); EM (EN): 306 (M+H).
Ejemplo 731: Sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentilbutil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
imagen355
Se disolvio sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (preparada en el Ejemplo 729) (20 mg, 0,048 mmol) en metanol (2 ml) y se anadio una cantidad catalitica de Pd al 5%-C. La mezcla se agito en 1 atmosfera de hidrogeno a traves de un globo pegado. Despues de 2 horas, la mezcla se filtro y se purifico a traves de HPLC preparativa/EM (C18 eluyendo con un gradiente de H2O y ACN que contema TFA al 0,1%), proporcionando el producto (14 mg, 69%).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,73 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,79 (t, 1H),7,20(d, 1H), 4,11 (dt, 1H), 2,43-2,26 (m, 1H), 2,02-1,70 (m, 3H), 1,68-1,35 (m, 4H), 1,33-0,89 (m, 5H), 0,83 (t, 3H); EM (EN): 310 (M+H).
Ejemplo 732: Sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentil-4,4-difluorobut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3- d]pirimidina
imagen356
Etapa 1. 4-[1 -(1 -Ciclopentil-4,4-difluorobut-3-en-1 -il)-1 H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]-metil-7H-pirrolo [2,3-
d]pirimidina
A una solucion de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanal (preparada como en el Ejemplo 727, Etapa 4) (181 mg, 0,41 mmol) en W,W-dimetilacetamida (3,6 ml) se le anadio trifenilfosfina (294 mg, 1,12 mmol) seguido de dibromodifluorometano (235 mg, 1,12 mmol). Despues, se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
anadio en una porcion cinc Rieke® (1,8 ml de una suspension de 2,5 g en 50 ml de THF). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 4,5 horas. La mezcla se filtro a traves de tierra de diatomeas. El filtrado se repartio entre eter y agua. La capa de eter se lavo con agua y salmuera, despues se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vacio. La cromatografla ultrarrapida en columna (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-30% en hexanos) proporciono el producto (104 mg, 53%).
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 5 8,91 (s, 1H), 8,51 (s a, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,05 (ddd, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,60 (t, 2H), 2,78-2,62 (m, 2H), 2,58-2,45 (m, 1H), 2,07-0,87 (m, 10H), 0,00 (s, 9H); EM (ES): 474 (M+H).
Etapa 2. Sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentil-4,4-difluorobut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina
Una solucion de 4-[1-(1-ciclopentil-4,4-difluorobut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H- pirrolo[2,3-d]pirimidina (41 mg, 0,086 mmol) en DCM (3 ml) y TFA (1,5 ml) se agito durante dos horas a temperatura ambiente. Despues, la solucion se concentro al vaclo. El residuo resultante se disolvio de nuevo en THF (3 ml) y se anadio NaOH 6 N (2 ml). Despues de agitar durante 1 hora, la mezcla se repartio entre agua y acetato de etilo. La capa organica se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vaclo. La purification a traves de HPLC preparativa/EM (C18 eluyendo con un gradiente de H2O y ACN que contenia TFA al 0,1%) proporciono el producto deseado (39 mg, 98%). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,72 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,32 (ddt 1H), 4,20 (dt, 1H), 2,72-2,37 (m, 3H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,69-1,06 (m, 7H); EM (EN): 344 (M+H).
Cuando los aceptores de conjugados, tales como lo que se usaron en el Ejemplo 737, Etapa 3 no estaban disponibles en el mercado, dichos compuestos se generaron de acuerdo con el procedimiento proporcionado a continuation para (2E)-3-(tetrahidrofurano-3-il)acrilato de etilo (dirigido a la preparation del Ejemplo 733).
Preparation de (2E)-3-(tetrahidrofurano-3-il)acrilato de etilo:
imagen357
Etapa A: Tetrahidrofuran-3-carbaldehido
A una solucion de peryodinano de Dess-Martin (3,37 g, 7,95 mmol) en DCM (20 ml) se le anadio tetrahidrofurano-3-ilmetanol (0,701 ml, 7,23 mmol). La reaction se agito a temperatura ambiente durante 2 horas y despues el disolvente se elimino al vacio. La cromatografla ultrarrapida en columna (usando DCM como eluyente) proporciono el producto en forma de un aceite transparente, que se uso sin purificacion adicional.
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 9,65 (d, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,26-2,10 (m, 2H).
Etapa B: (2E)-3-(tetrahidrofurano-3-il)acrilato de etilo
A una mezcla a 0 °C de hidruro sodico (al 60% en aceite mineral) (382 mg, 9,40 mmol) en DMF (15,0 ml) (tambien puede usarse THF) se le anadio gota a gota fosfonoacetato de trietilo (1,72 ml, 8,68 mmol). La mezcla resultante se calento a temperatura ambiente, se agito durante 30 minutos y despues se enfrio de nuevo a 0 °C, momento en el que se anadio gota a gota una solucion de tetrahidrofurano-3-carbaldehido (724 mg, 7,23 mmol) en DMF (4,0 ml). La mezcla resultante se agito a esta temperatura durante 1,5 horas, momento en el que la mezcla se diluyo con agua y el producto se extrajo con eter. Los extractos combinados se lavaron con agua y salmuera, se secaron sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vacio. La cromatografla ultrarrapida en columna (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-40% en hexanos) proporciono el producto (640 mg, 52%).
RMN 1H (400 MHz, CDCls): 5 6,87 (dd, 1H), 5,86 (dd, 1H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,81 (dd, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,79 (dc, 1H).
Ejemplo 736: pirimidina
Sal trifluoroacetato de 4-[1 -(1 -ciclopentil-4,4-difluorobutil)-1 H-pirazol-4-il]-7H-pirrolo[2,3-d]-
imagen358
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se disolvio sal trifluoroacetato de 4-[1-(1-ciclopentil-4,4-difluorobut-3-en-1-il)-1H-pirazol4-il]-7H-pirrolo[2,3- d]-pirimidina (preparada como en el Ejemplo 731) (20,0 mg, 0,041 mmol) en metanol (3 ml) y se anadio una cantidad catalltica de Pd al 5% sobre C. La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 2 horas, en una atmosfera de hidrogeno provista de un globo fijado. La mezcla se filtro y se purifico a traves de HPLC preparativa/EM (C18 eluyendo con un gradiente de H2O y ACN que contenla TFA al 0,1%), proporcionando el producto (4 mg, 21%).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,74 (s, 1H),8,88 (s, 1H), 8,85 (s, 1H),8,48 (s, 1H), 7,80 (t, 1H),7,20(dd, 1H), 6,05 (tt, 1H), 4,17 (dt, 1H), 2,47-2,34 (m, 1H), 2,14-1,08 (m, 12H); EM (EN): 346 (M+H).
Ejemplo 737: Sal trifluoroacetato de 3-(1-metilciclopenlil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-
imagen359
A una solucion de ciclopentanocarbaldehldo (1,00 ml, 9,36 mmol) en DCM (47 ml) a 0 °C se le anadio en una porcion terc-butoxido potasico solido (1,44 g, 12,2 mmol) seguido de yoduro de metilo (1,7 ml, 28 mmol) en una porcion. Despues de 30 minutos a 0 °C, la mezcla de reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito a esta temperatura durante 16 horas. La mezcla se vertio en salmuera y las capas se separaron. La capa organica se seco sobre sulfato sodico, se decanto, se concentro y se uso sin purification adicional en la Etapa 2.
Etapa 2: (2Z)- y (2E)-3-(1-Metilciclopentil)acilonitrilo
A una solucion de terc-butoxido potasico 1,0 M en THF (9,36 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota una solucion de cianometilfosfonato de dietilo (1,59 ml, 9,81 mmol) en THF (10 ml). El bano de refrigeration se retiro y la reaccion se calento a temperatura ambiente seguido de enfriamiento de nuevo a 0 °C, momento en el que se anadio gota a gota una solucion de 1-metilciclopentanocarbaldehldo (1,0 g, generado en la Etapa 1) en THF (2 ml). El bano se retiro y la reaccion se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla se le anadio agua y eter etllico. La capa acuosa se extrajo adicionalmente con eter etllico. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y se adsorbieron sobre gel de sllice al vaclo. La cromatografla ultrarrapida en columna (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-10% en hexanos) proporciono el producto en forma de una mezcla con hexanos, cuyo producto se uso sin purificacion adicional en la Etapa 3.
Etapa 3: Sal trifluoroacetato de 3-(1-metilciclopentil)-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1Hpirazol-1il]propanonitrilo
A una mezcla de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,134 g, 0,426 mmol)) en ACN (3 ml) se le anadio una mezcla de (2Z)- y (2E)-3-(1-metilciclopentil)acrilonitrilo (0,12 g, 0,9 mmol) seguido de DBU (0,13 ml, 0,90 mmol). La reaccion se calento a 60 °C durante 6 h. El ACN se retiro al vaclo. Se anadio acetato de etilo se anadio seguido de HCl 0,1 N. La capa acuosa se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y el disolvente se evaporo. El material en bruto se desprotegio mediante agitation con TFA (2 ml) en DCM (8 ml) durante 2 horas. El disolvente y TFA se retiraron al vaclo. Se uso THF (8 ml) para disolver el residuo y se anadio hidroxido sodico 6,0 M en agua (8 ml). La reaccion se agito en esta mezcla basica durante 2 horas. Se uso acetato de etilo para extraer el producto. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4) y el disolvente se retiro al vaclo. La purificacion a traves de HPLC preparativa/EM (C18 eluyendo con un gradiente de H2O y ACN que contenla TFA al 0,1%) proporciono el producto (44 mg, 24%). RMN 1H (400 MHz, d6DMSO): 8 12,71 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,72 (dd, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 1,74-1,51 (m, 6H), 1,44-1,32 (m, 1H), 1,09-1,00 (m, 1H), 0,97 (s, 3H); EM (EN): 321 (M+H).
Ejemplo 739: Sal trifluoroacetato de 1-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etilciclopropanocarbonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen360
Etapa 1: 1-(Hidroximetil)ciclopropanocarbonitrilo
Se trato 1-cianociclopropanocarboxilato de etilo (801 mg, 5,76 mmol) en THF (12,0 ml) con tetrahidroborato de litio (251 mg, 11,5 mmol). La solucion se calento a reflujo durante 1,5 horas. Despues de la refrigeracion a temperatura ambiente, la reaccion se interrumpio con agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre MgSO4, se filtraron y se concentraron, proporcionando un aceite transparente, que se uso sin purification adicional en la siguiente etapa (482 mg, 86%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 3,61 (s, 2H), 1,27 (dd, 2H), 0,98 (dd, 2H).
Etapa 2: 1-Formilciclopropancarbonitrilo
Se disolvio peryodinano de Dess-Martin (1,11 g, 2,62 mmol) en DCM (12 ml) y se anadio 1- (hidroximetil)ciclopropanocarbonitrilo (231 mg, 2,38 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante una hora. Despues, la mezcla se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-80% en hexanos), proporcionando el producto (106 mg, 46%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 5 9,35 (s, 1H), 1,79-1,74 (m, 4H).
Etapa 3: 1-[(E)-2-Cianovinil]ciclopropanocarbonitrilo
A una solucion de terc-butoxido potasico 1,0 M en THF (1,12 ml) a 0 °C se le anadio lentamente gota a gota una solucion de cianometilfosfonato de dietilo (210 mg, 1,2 mmol) en THF (2 ml). El bano frlo se retiro y la reaccion se calento a temperatura ambiente. Despues, la solucion se enfrio de nuevo a 0 °C y se anadio gota a gota una solucion de 1-formilciclopropano-carbonitrilo (101 mg, 1,06 mmol) en THF (1,0 ml). El bano frlo se retiro y la reaccion se agito durante 3 horas a temperatura ambiente. Despues, la mezcla se diluyo con eter y agua, la solucion de eter se separo, se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se filtro y el disolvente se retiro al vaclo. La cromatografla ultrarrapida en columna (eluyendo con un gradiente de eter etllico al 0-60% en hexanos) proporciono el producto (24 mg, 19%). RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 5,94 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 1,80 (dd, 2H), 1,39 (dd, 2H).
Etapa 4: 1-2-Ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il]etilciclo-
propanocarbonitrilo
A una solucion de 4-1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (61,4 mg, 0,195 mmol) y 1-[(E)-2-cianovinil]ciclopropanocarbonitrilo (23 mg, 0,19 mmol) en ACN (2 ml) se le anadio DBU (58 ml, 0,39 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 16 horas. El ACN se evaporo y el residuo se disolvio en acetato de etilo. Esta solucion se lavo con HCl 1,0 N, agua y salmuera, se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vaclo. La cromatografla ultrarrapida en columna (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-80% en hexanos) proporciono el producto (49 mg, 58%).
RMN 1H (400 MHz, CDCl3): 5 8,85 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 3,54 (dd, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 1,62 (ddd, 1H), 1,45 (ddd, 1H), 1,34 (ddd, 1H), 1,25 (ddd, 1H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); EM (EN): 434 (M+H).
Etapa 5: Sal trifluoroacetato de 1-2-ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciclopropano- carbonitrilo
Se agito 1-2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciclo- propanocarbonitrilo (48 mg, 0,11 mmol) en una mezcla de DCM (3 ml) y TFA (2 ml) durante 3 horas. Los disolventes se retiraron al vaclo y el residuo se disolvio de nuevo en THF (3 ml). Se anadio NaOH 6 N (2 ml) y la mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reaccion bruta se repartio entre acetato de etilo y agua. Las capas se separaron, la capa organica se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vaclo. La purificacion a traves de HPLC preparativa/EM (C18 eluyendo con un gradiente de H2O y ACN que contenla TFA al 0,1%) proporciono el producto (20 mg, 43%).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 5 12,74 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,17 (dd, 1H),
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
4,55 (dd, 1H), 3,66 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 1,55-1,30 (m, 4H); EM (EN): 304 (M+H).
Ejemplo 740: N-[(1-2-Ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil-ciclopentil)metil]benzamida
imagen361
Etapa 1: 1-Cianociclopentanocarboxilato de metilo
A una solucion de acido acetico, ciano, ester metllico (2,66 ml, 30,3 mmol) y 1,4-dibromobutano (3,62 ml, 30,3 mmol) en acetona (50 ml) se le anadio carbonato potasico (8,37 g, 60,6 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas y se concentro. El residuo resultante se repartio entre eter y una solucion saturada de NH4O y la capa acuosa se extrajo con dos porciones mas de eter. Los extractos etereos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, despues se filtraron y el disolvente se retiro al vaclo. La cromatografla ultrarrapida en columna (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-30% en hexanos) proporciono el producto (2,92 g, 63%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 3,82 (s, 3H), 2,30-2,21 (m, 4H), 1,93-1,82 (m, 4H).
Etapa 2: 1-[(Terc-butoxicarbonil)amino]metilciclopentanocarboxilato de metilo
A una solucion de 1-cianociclopentanocarboxilato de metilo (1,26 g, 8,22 mmol) en metanol (100 ml) se le anadio dicloruro de cobalto (2,1 g, 16,0 mmol). La mezcla de color purpura se enfrio en un bano de hielo-agua. Se anadio en porciones tetrahidroborato sodico (3,11 g, 82,2 mmol) con precaucion (exotermia), proporcionando una mezcla de color negro. Tras la adicion completa, la refrigeracion se interrumpio y la reaccion se agito durante 40 minutos en una atmosfera de nitrogeno y la reaccion se interrumpio mediante la adicion cuidadosa de HCl 1 N (700 ml). El metanol se retiro al vaclo y despues la solucion se hizo alcalina (pH ~9) mediante la adicion de NH4OH (ac.) concentrado. La mezcla se extrajo con DCM (6 veces), los extractos de DCM combinados se secaron sobre sulfato sodico y se concentraron, proporcionando el producto en bruto en forma de un aceite de color amarillo claro. A esta amina en bruto en DCM (50 ml) se le anadio dicarbonato de di-terc-butilo (1,31 g, 6,01 mmol) y la reaccion se agito a 25 °C durante 30 minutos. La reaccion se diluyo con agua y se extrajo tres veces con acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico, se filtraron y el disolvente se retiro al vaclo. El residuo en bruto se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida, produciendo el producto deseado (1,5 g, 71%). RMN H (300 MHz, CDCla): 8 5,03 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (d, 2H), 2,02-1,33 (m, 17H).
Etapa 3: [1-(hidroximetil)ciclopentil]metilcarbamato de terc-butilo
A una solucion de 1-/(terc-butoxicarbonil)amino]metilciclopentanocarboxilato de metilo (1,50 g, 5,83 mmol) en THF (25,0 ml) a -78 °C se le anadio gota a gota hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M en DCM (17,5 ml). La reaccion se agito durante 2 horas con calentamiento lento a -10 °C. Se anadio una solucion saturada de tartrato de K/Na seguido de eter. Esta mezcla se agito durante 30 minutos a temperatura ambiente y la capa organica se separo y se lavo con agua y salmuera. Despues, la capa organica se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vaclo, proporcionando el producto (1,03 g, 77%). RMN 1H (300 MHz, CDCb): 8 4,90 (s a, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,06 (d, 2H), 1,5-1,17 (m, 8H), 1,44 (s, 9H).
Etapa 4: [(1-formilciclopentil)metil)carbamato de terc-butilo
A una solucion de cloruro de oxalilo (456 ml, 5,38 mmol) en DCM (30,0 ml) a -78 °C se le anadio DMSO (637 ml, 8,97 mmol) y la mezcla resultante se agito durante 5 minutos. Se anadio [1-
(hidroximetil)ciclopentil]metilcarbamato de terc-butilo (1,03 g, 4,48 mmol) en DCM (10,0 ml) y la mezcla resultante se agito durante 30 minutos a -78 °C. Se anadio TEA (2,50 ml, 17,9 mmol) y la mezcla resultante se dejo calentar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Se anadio agua. La capa organica se lavo secuencialmente con HCl 0,1 N, agua, una solucion saturada de bicarbonato sodico y salmuera, despues se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vaclo, proporcionando el producto (957 mg, 94%). RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 9,39 (s, 1H), 4,94 (s a, 1H), 3,25 (d, 2H), 1,89-1,46 (m, 8H), 1,41 (s, 9H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Etapa 5: (1-[(E)-2-cianovinil]ciclopentilmetil)carbamato de de terc-butilo y (1-[(Z)-2-
cianovinil]ciclopentilmetil)carbamato de terc-butilo
A una solucion de terc-butoxido potasico 1,0 M en THF (4,4 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota una solucion de cianometilfosfonato de dietilo (820 mg, 4,6 mmol) en THF (6,0 ml). El bano frlo se retiro y la reaccion se calento a temperatura ambiente. Despues, la mezcla se enfrio de nuevo a 0 °C y se anadio gota a gota una solucion de [(1- formilciclopentil)metil]carbamato de terc-butilo (952 mg, 4,19 mmol) en THF (4,0 ml). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y la mezcla calentada se agito durante 16 horas. Despues, la mezcla de reaccion se diluyo con eter y agua. La capa organica se separo, se lavo secuencialmente con agua y salmuera, despues se seco sobre sulfato sodico, despues se filtro y el disolvente se retiro al vaclo, proporcionando el producto (1,05 g, 99%) en forma de una mezcla de isomeros (E) y (Z).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 6,71 (d, 1H, E), 6,46 (d, 1H, Z), 5,36 (d, 1H, Z, 5,36 (d, 1H, E), 4,70 (s a, 1H, Z), 4,51 (s a, 1H, E), 3,25 (d, 2H, Z), 3,18 (d, 2H, E), 1,88-1,48 (m, 8H (E) y 8H (Z)), 1,43 (s, 9H (E) y 9H (Z)); EM (EN): 151 (M+H-Boc).
Etapa 6: [(1 -2-ciano-1-[4-(7-(2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -
il]etilciclopenil)metil]carbamato de terc-butilo
A una solucion de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina (355 mg, 1,12 mmol) y (1-[(E)-2-cianovinil]ciclopentilmetil)carbamato de ferc-butilo y (1-[(Z)-2-cianovinil]ciclopentilmetil)carbamato de ferc-butilo en forma de una mezcla de isomeros (329 mg, 1,31 mmol) en ACN (10 ml) se le anadio DBU (0,168 ml, 1,12 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 horas seguido de calentamiento a 60 °C durante 2,5 horas. El ACN se retiro al vaclo y el residuo resultante se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (eluyendo con acetato de etilo al 0-55% en hexanos), proporcionando el producto (350 mg, 55%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 8,85 (s, 1H), 8,37 (s a, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,37 (s a, 1H), 4,52 (dd, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,40 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,08 (d, 1H), 2,90 (dd, 1H), 1,84-1,47 (m, 8H), 1,45 (s, 9H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); EM (EN): 566 (M+H).
Etapa 7: N-[(1-2-Ciano-1-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciclopentil)-metil]benzamida
Una solucion de [(1 -2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pi rimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]etilciclopentil)metil]carbamato de terc-butilo (175 mg, 0,309 mmol) en DCM (5 ml) y TFA (5 ml) se agito durante 3 horas y despues los disolventes se eliminaron al vaclo. El residuo resultante se agito en una mezcla de THF (3 ml) y NaOH 6 N (3 ml) durante 3 horas. El THF se retiro al vaclo y se anadio agua (10 ml). La mezcla se extrajo con varias porciones de dCm que contenlan isopropanol al 15%. Los extractos combinados se secaron sobre sulfato sodico y los disolventes se retiraron al vaclo, proporcionando el producto, que se uso sin purificacion adicional. EM (EN): 336 (M+H).
A una solucion de 3-[1-(aminometil)ciclopentil]-3-[4-(7H-p)pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrilo (31 mg, 0,060 mmol) y cloruro de benzollo (7,0 ml, 0,060 mol) en DCM (1,0 ml) se le anadio TEA (17 ml, 0,12 mmol). Despues de 15 minutos, el disolvente se retiro al vaclo y la mezcla se purifico a traves de HPLC preparativa/EM (C18 eluyendo en primer lugar con un gradiente de H2O y ACN que contenla TFA al 0,1%, seguido de purificacion cromatografica, eluyendo con un gradiente de H2O y ACN que contenla NH4OH al 0,15%), proporcionando el producto (7 mg, 27%).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,12 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,59-7,48 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 4,83 (dd, 1H), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,27 (dd, 1H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,68-1,12 (m, 7H); EM (EN): 440 (M+H).
Ejemplo 741: Sal trifluoroacetato de 3-1-[(benciloxi)metil]ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo
imagen362
Etapa 1: 1-(Hidroximetil)ciclopentanocarbonitrilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Una mezcla de 1-cianociclopentanocarboxilato de metilo (preparada en el Ejemplo 740, Etapa 1) (500 mg, 3,0 mmol) en THF (7 ml) se trato con tetrahidroborato de litio (100 mg, 6,0 mmol). La solucion resultante se calento a reflujo durante 3 horas y despues se agito a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se inactivo mediante la adicion de agua y se extrajo con acetato de etilo. Los extractos organicos combinados se secaron sobre Na2SO4, despues se filtraron y el disolvente se retiro al vaclo, proporcionando el producto (387 mg, 95%). RMN 1H (300 MHz, CDCl3): 8 3,62 (s, 2H), 2,39-1,60 (m, 8H).
Etapa 2: 1-[(Benciloxi)metil]ciclopentanocarbonitrilo
A una solucion de 1-(hidroximetil)ciclopentanocarbonitrilo (0,30 g, 2,0 mmol) en DMF (4 ml) se le anadio hidruro sodico (dispersion al 60% en aceite mineral, 0,101 g, 2,52 mol). La mezcla resultante se agito durante 20 minutos seguido de la adicion de bromuro de bencilo (0,28 ml, 2,4 mmol). La reaccion se agito a temperatura ambiente durante 64 horas. Se anadio mas cantidad de hidruro sodico (dispersion al 60% en aceite mineral, 0,060 g, 1,5 mmol) y bromuro de bencilo (0,18 ml, 1,5 mmol) y la reaccion se agito durante 30 minutos mas. Despues, a la mezcla se le anadio agua seguido de salmuera, y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Los extractos se combinaron, se secaron sobre sulfato sodico y despues el disolvente se elimino al vaclo. Al residuo resultante se le anadio agua. El producto se aislo por extraccion con eter dietllico. Los extractos etereos se secaron sobre sulfato sodico y el disolvente se evaporo. La cromatografla ultrarrapida en columna (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-30% en hexanos) proporciono el producto (330 mg, 64%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 7,40-7,27 (m, 5H), 4,62 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,18-2,03 (m, 2H), 1,90-1,62 (m, 6H). Etapa 3: 1-[(Benciloxi)metil]ciclopentanocarbaldehldo
A una mezcla que contenla 1-[(benciloxi)metil]ciclopentanocarbonitrilo (0,16 g, 0,75 mmol) en tolueno (5 ml) a 0 °C se le anadio hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M en hexanos (0,8 ml). La reaccion se agito a 0 °C durante 1,5 horas, tiempo durante el cual el nitrilo de partida se consumio. La reaccion se enfrio a -78 °C y se interrumpio mediante la adicion de metanol. La mezcla se calento a temperatura ambiente y se anadio HCl 3 N. Despues de agitar durante 45 minutos, se anadio NaCl solido y la mezcla se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se filtraron y el disolvente se retiro al vaclo. La cromatografla ultrarrapida en columna del residuo resultante (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-30% en hexanos) proporciono el producto (20 mg, 12%). RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 9,60 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 5H), 4,52 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,66-1,46 (m, 6H).
Etapa 4: (2E)- y (2Z)-3-1-[(Benciloxi)metil]ciclopentilacrilonitrilo
A una solucion agitada de cianometilfosfonato de dietilo (18 ml, 0,11 mmol) en THF (1 ml) se le anadio terc- butoxido potasico 1,0 M en THF (0,10 ml). La mezcla resultante se agito 30 minutos, despues de lo cual se anadio una solucion de 1-[(benciloxi)metil]ciclopentanocarbaldehldo (0,020 g, 0,092 mmol) en THF (1 ml). La mezcla resultante se agito durante 16 horas. Despues, a la reaccion se le anadio agua y la mezcla resultante se extrajo con tres porciones de eter etllico. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, despues se secaron sobre sulfato sodico, se decantaron en el sulfato sodico y el disolvente se retiro al vaclo, proporcionando el producto, que se uso sin purificacion adicional en la etapa de adicion de conjugado posterior.
RMN 1H (400 MHz, CDCh): 8 7,37-7,27 (m, 5H), 6,80 (d, 1H (E)), 6,59 (d, 1H (Z)), 5,34 (d, 1H (E)), 5,33 (d, 1H (Z)), 4,53 (s, 2H (Z)), 4,50 (s, 2H (E)), 3,45 (s, 2H (Z)), 3,31 (s, 2H (E)), 1,80-1,55 (m, 8H); EM (EN) = 242(M+H).
Etapa 5: Sal trifluoroacetato de 3-1-[(benciloxi)metil]ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo(2,3-d]pirimidin-4-il)-1 Hpirazol-1 - il]propanonitrilo
A una mezcla de (2E)- y (2Z)-3-1-[(benciloxi)metil]ciclopentilacrilonitrilo (generada en la Etapa 4) y 4-(1H- pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,037 g, 0,12 mmol) en ACN (1,5 ml) se le anadio DBU (18 ml, 0,12 mmol). La mezcla resultante se agito a temperatura ambiente durante 3 horas y despues se calento a 60 °C durante 28 horas. La mezcla de reaccion se diluyo con eter dietllico y HCl 0,1 N. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. El extracto de acetato de etilo se lavo con salmuera, se seco sobre sulfato sodico, se decanto y el disolvente se retiro al vaclo. El residuo resultante se disolvio en DCM (3 ml) y TFA (0,75 ml), y esta solucion se agito durante 3 horas. Los disolventes se retiraron al vaclo, y el residuo resultante se disolvio en THF (5 ml) e hidroxido sodico 6,0 M en agua (3 ml) y se agito durante 2 horas. La mezcla de reaccion se extrajo con tres porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sodico, se decantaron y el disolvente se retiro al vaclo. La mezcla en bruto se purifico por HPCL preparativa/EM (C18 eluyendo con un gradiente de H2O y ACN que contenla TFA al 0,1%) y se liofilizo, proporcionando el producto deseado (10 mg, al 20% en las dos etapas).
RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO): 8 12,71 (s a, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,38-7,23 (m, 5H), 7,19-7,16 (m, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,05 (d, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,66-1,27 (m, 7H); EM (EN): 427 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Ejemplo 742: Sal trifluoroacetato de 3-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrilo
imagen363
Etapa 1: 3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de bencilo
A una solucion de acido 1-[(benciloxi)carbonil]pirrolidina-3-carboxllico (1,0 g, 4,0 mmol) en THF (37 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota una solucion de borano 1,0 M en THF (16,4 ml). La reaccion se dejo calentar a temperatura ambiente y se agito durante 16 horas. La mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio HCl al 10% (50 ml). Despues de la adicion, la mezcla se extrajo con DCM, el extracto se lavo secuencialmente con una solucion saturada de NaHCO3 y salmuera, despues se seco sobre sulfato sodico, se filtro y el disolvente se retiro al vaclo. El producto se uso sin purificacion adicional en la etapa de oxidacion posterior.
RMN 1H (300 MHz, CDCh): 8 7,39-7,26 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 3,61-3,31 (m, 5H), 3,18 (dt, 1H), 2,75 (s a, 0,45H), 2,59 (s a, 0,45H), 2,49-2,31 (m, 1H), 2,19 (s a, 0,1H), 2,05-1,89 (m, 1H), 1,77-1,58 (m, 1H); EM (EN): 236 (M+H).
Etapa 2: 3-Formilpirrolidina-1-carboxilato de bencilo
Se anadio DMSO (597 ml, 8,42 mmol) a una solucion de cloruro de oxalilo (427 ml, 5,05 mmol) en DCM (25 ml) a -78 °C. Despues de 5 minutos, se anadio 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de bencilo (generado en la Etapa 1). La reaccion se continuo durante 30 minutos a -78 °C. Despues, se anadio TEA (2,3 ml, 17 mmol). Despues, la mezcla resultante se dejo calentar a temperatura ambiente durante el transcurso de 30 minutos. Despues, se anadio agua. Las capas se separaron y la capa organica se lavo secuencialmente con HCl 0,1 N, agua, NaHCO3 saturado y salmuera. Despues, la capa organica se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vaclo, proporcionando el producto (0,82 g, al 88% en dos etapas).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 9,68 (d, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,65-3,35 (m, 3H), 3,112,99 (m, 1H), 2,32-2,04 (m, 2H).
Etapa 3: 3-[(E)-2-Cianovinil]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo y 3-[(Z)-2-cianovinil]-pirrolidina-1-carboxilato de bencilo
A una solucion de terc-butoxido potasico 1,0 M en THF (4,40 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota una solucion de cianometilfosfonato de dietilo (820 mg, 4,6 mmol) en tHf (6,0 ml). El bano frlo se retiro, la reaccion se calento a temperatura ambiente y se agito durante 15 minutos. La mezcla se enfrio a 0 °C y se anadio gota a gota una solucion de 3-formilpirrolidina-1-carboxilato de bencilo (0,82 g, 2,3 mmol) en THF (4,00 ml). La refrigeracion se interrumpio y la reaccion se agito durante 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se diluyo con eter y agua, las capas se separaron y la capa organica se lavo con agua seguido de salmuera, despues se seco sobre sulfato sodico, se filtro y el disolvente se retiro al vaclo. El residuo resultante se purifico por cromatografla en columna ultrarrapida (eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 0-35% en hexanos), proporcionando el producto en forma de una mezcla de isomeros E y Z (246 mg, 42%).
RMN 1H (300 MHz, CDCla): 8 7,41-7,27 (m, 5H), 6,70-6,58 (m, 0,3H (E)), 6,38 (dt, 0,7H (Z)), 5,50-5,30 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,79-3,11 (m, 5H), 2,27-2,06 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 1H); EM (EN): 279 (M+Na).
Etapa 4: 3-2-ciano-1 -[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-1 Hpirazol-1 -il]etil-pirrolidina-1 -
carboxilato de bencilo
A una mezcla de 3-[(E)-2-cianovinil]pirrolidina-1-carboxilato de bencilo y 3-[(Z)-2-cianovinil]pirrolidina-1- carboxilato de bencilo (241 mg, 0,940 mmol) y DBU (234 ml, 1,57 mmol) en ACN (13 ml) se le anadio 4-(1H-pirazol4- il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (250 mg, 0,78 mmol). La mezcla se agito a temperatura ambiente durante 3 horas. El disolvente se retiro al vaclo. El residuo resultante se disolvio en acetato de etilo y la capa organica se lavo secuencialmente con HCl 1 N, agua, NaHCO3 saturado y salmuera. La solucion lavada se seco sobre sulfato sodico y el disolvente se retiro al vaclo. La purificacion por cromatografla en columna ultrarrapida
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
(eluyendo con un gradiente de [MeOH al 5%/DCM] al 0-100% en hexanos) proporciono el producto en forma de una mezcla de diastereomeros (400 mg, 89%).
RMN 1H (400 MHz, CDCls una mezcla de diastereomeros): 8 8,85 (s, 1H), 8,35-8,28 (m, 2H), 7,42-7,25 (m, 6H), 6,80-6,76 (m, 1H), 5,69-5,66 (m, 2H), 5,15-5,04 (m, 2H), 4,46-4,32 (m, 1H), 3,84-3,84 (m, 6H), 3,54 (t, 2H), 2,26-2,13 (m, 1H), 1,84-1,54 (m, 2H), 0,95-0,89 (m, 2H), -0,06 (s, 9H); EM (EN): 572 (M+H).
Etapa 5. 3-Pirrolidin-3-il-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo
Se disolvio 3-2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il] etilpirrolidina-1-carboxilato de bencilo (161 mg, 0,282 mmol) en metanol (5 ml) y se anadio una cantidad catalltica de Pd al 5%-C. La suspension se agito a temperatura ambiente durante 1 hora en una atmosfera de hidrogeno provista de un globo. Despues, se anadio una cantidad catalltica de Pd al 10%-C y la reaccion se agito durante 2 horas en una atmosfera de hidrogeno provista de un globo. Despues, la mezcla se filtro y se purifico a traves de HPLC preparativa/EM (C18 eluyendo con un gradiente de H2O y ACN que contenla NH4OH al 0,15%), proporcionando el producto en forma de una mezcla de diastereomeros (57 mg, 46%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla, una mezcla de diastereomeros): 8 8,84 (s, 1H), 8,34-8,32 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,81-6,78 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,38 (dt, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,30-1,38 (m, 9H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); EM (EN): 438 (M+H).
Etapa 6: Sal trifluoroacetato de 3-[1-(metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - il]propanonitrilo
A una solucion de 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidinil)1H-pirazol-1- il]propanonitrilo (25 mg, 0,057 mmol) y TEA (10 ml, 0,074 mmol) en DCM (1,0 ml) a 0 °C se le anadio cloruro de metanosulfonilo (6 ml, 0,074 mmol). La reaccion se dejo alcanzar la temperatura ambiente y se agito durante 16 horas. La mitad del disolvente se retiro al vaclo y al vial se le anadio TFA (1 ml). Despues de agitar durante 1 hora a temperatura ambiente, los disolventes se retiraron al vaclo y el residuo resultante se reconstituyo en THF (0,5 ml). A este se le anadio NaOH 6 N (1 ml) y esta solucion se agito durante 2 horas. La mezcla de reaccion se extrajo con cinco porciones de acetato de etilo. Los extractos combinados se secaron (Na2SO4), se decantaron y se concentraron. Se uso HPLC preparativa/EM (C18 eluyendo con un gradiente de H2O y ACN que contenla tFa al 0,1%), proporcionando el producto (16 mg, 57%). RMN 1H (400 MHz, d6-DMSO, una mezcla de diastereomeros): 8 12,69 (s, 1H), 8,98 (s, 0,5H), 8,95 (s, 0,5H), 8,84 (s, 1H), 8,53-8,51 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 4,86-4,75 (m, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,42-3,08 (m, 4H), 2,99-2,91 (m, 1H),2,90 (s, 1,5H), 2,85 (s, 1,5H), 2,16-2,07 (m, 1H), 1:82-1,70 (m, 1H), 1,64-1,48 (m, 1H); EM (EN): 386 (M+H).
Ejemplo 743: N,-Ciano-4-(cianometil)-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-
carboximidamida
imagen364
Etapa 1: 4-(cianometileno)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo
A una solucion de terc-butoxido potasico 1,0 M en THF (10,1 ml) a 0 °C se le anadio gota a gota una solucion de cianometilfosfonato de dietilo (1,66 ml, 0,0102 mol) en THF (20 ml). La reaccion se mantuvo durante 10 min y despues se anadio a una solucion de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butilo (2,00 g, 0,0100 mol) en THF (30 ml) con agitacion a 0 °C en una atmosfera de nitrogeno. Despues de que se completara la adicion, el bano de refrigeracion se retiro y la reaccion se dejo en agitacion 1,0 h a 20 °C. El analisis por CLEM mostro el producto deseado y que no quedaba material de partida. El analisis por HPLC mostro el producto UVmax. a 200 y 230 nm. A la mezcla de reaccion se le anadieron agua y EtOAc. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con EtOAc. La capa organica combinada se lavo con agua, despues con NaCl saturado, despues se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron a sequedad, proporcionando 2,5 g del producto en forma de un aceite de color amarillo. TLC (EtOAc al 25%/hexano) Fr 0,22. El producto se purifico por cromatografla ultrarrapida automatica sobre gel de sllice. Se uso una columna de 40 g; flujo 40 ml/min; [A = hexano] [B = EtOAc]. A, 4 min; Gradiente al 20% de B en 30 min. Se recogieron fracciones de 44 ml. El producto se eluyo en 21-27 min. Las fracciones se concentraron, produciendo 0,67 g de un solido de color blanco. RMN 1H (CDCla) 8 5,19 (s, 1H); 3,51 (m, 4H); 2,56 (t, 2H); 2,33 (t, 2H); 1,50 (s, 9H). EM (EN) 245 (M+Na, debil; base debil M+H-56 = 167).
Etapa 2: 4-(cianometil)-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1- carboxilato de terc-butilo
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
Se suspendio 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,840 g, 2,66 mmol) en una mezcla de ACN (20 ml) y DBU (398 ml, 2,66 mmol) y se anadio 4-(cianometileno)piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,651 g, 2,93 mmol). El pirazol no se disolvio a 20 °C, pero se formo una solucion cuando la mezcla se calento a 40 °C durante 1 h. Los analisis por CLEM y HPLC mostraron aproximadamente una conversion del 20% del producto. La mezcla se agito a 40-45 °C durante una noche. El analisis por HPLC mostro un producto del 60% de area. El ACN se retiro por evaporacion rotatoria a 20 °C. Al residuo resultante se le anadieron NaHCO3 saturado y EtOAc. La capa organica se agito con mas NaHCO3 acuoso saturado, despues se seco (Na2SO4) y se sometio a evaporacion rotatoria, dando 1,6 g de un residuo oleoso de color pardo. TLC (EtOAc al 60%/hexano): producto Fr = 0,25. El producto se purifico por cromatografla ultrarrapida automatica sobre gel de sllice, usando una columna de 40 g, a un flujo de 40 ml/min; [A = hexano] [B = EtOAc]. A, 3 min; Gradiente con respecto a B al 100% en 50 min. Se recogieron fracciones de 44 ml. El producto se eluyo en 24-29 min; el pirazol en 39-46 min; y la olefina en 13-15 min. El disolvente se retiro al vaclo para las fracciones apropiadas, dando 0,27 g de olefina; 0,30 g de pirazol; y un rendimiento de 0,67 g del producto, todos se aislaron en forma de solidos de color blanco. RMN 1H (CDCl3) 8 8,84 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 5,67 (s, 2H); 3,94 (m, 2H); 3,54 (m, 2H); 3,07 (m, 2H); 2,90 (s, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,08 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 0,91 (m, 2H); -0,06 (s, 9H). EM (EN) 538 (M+H).
Etapa 3: 4-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]piperidin-4-ilacetonitrilo
Se disolvio 4-(cianometil)-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidi n-4-il)-1 H-pi razol-1- il]piperidina-1-carboxilato de terc-butilo (0,670 g, 1,24 mmol) en tFa (5,0 ml, 65 mmol) y se agito durante 1,3 h. El analisis por CLEM mostro una conversion en el intermedio de hidroximetilo, M+H 338. La solucion se concentro para retirar el TFA. Al residuo resultante se le anadio metanol y la mezcla resultante se concentro. El residuo resultante se disolvio en metanol (10 ml) y se anadio hidroxido de amonio 15,0 M en agua (1,66 ml). La solucion resultante se agito durante 2 h. Los analisis por CLEM y HPLC mostraron la desproteccion completa. La mezcla se concentro. Al residuo resultante se le anadio tolueno y la mezcla resultante se concentro, proporcionando un semisolido de color blanco. La mayor parte de este producto intermedio se uso en la siguiente etapa. El resto se purifico por HPLC prep. usando una columna C18 de 30 mm x 100 mm; ACN al 8%-H2O (NH4OH al 0,1%), 1,0 min, al 27% a 6 min; 60 ml/min; detector ajustado a m/z 308; tiempo de retencion, 5,4 min. Se combinaron tubos que contenlan el producto puro y se liofilizaron, dando 13,6 mg del producto. RMN 1H (d6-DMSO) 8 12,07 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 3,16 (s, 2H); 2,87 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 1,94 (m, 2H). EM (EN) 308 (M+H).
Etapa 4: N-ciano-4-(cianometil)-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4il)-1H-pirazol-1-il]-piperidina-1-carbimidotioato de metilo
Se disolvieron 4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]piperidin-4-ilacetonitrilo (361 mg, 1,17 mmol) y carbonato de N-ciano-S,S'-dimetilditioimido (344 mg, 2,35 mmol) en alcohol isopropllico (2,5 ml) y DMSO (2,5 ml) a 20 °C. Despues de un tiempo de reaccion de 16 h, el analisis por CLEM mostro la presencia de algo de producto, M+H 406; del reactivo, M+H 147; y de la piperidina, M+H 308. El analisis por HPLC mostro una reaccion aproximadamente al 2%. El procedimiento de HPLC fue: Zorbax SB C18, 5 mm, 15 cm, 35 °C, flujo 1,2 ml/min, ACN al 5%-H2O (TFA al 0,05%), 1,5 min, ACN al 100% en 15,0 min; detector ajustado a 324, 225 y 265 nm. El tiempo de retencion del material de partida fue 4,9 min (UV) max. 224, 262, 292 y 325 nm); del producto, 6,5 min (UV max. 226, 262, 290 y 324 nm); y del reactivo, 7,7 min (UV max. 265 nm). Al producto se le anadio TEA (327 ml, 2,35 mmol) y la mezcla resultante se agito a TA. Despues de agitar durante 3 h, los analisis por HPLC y CLEM mostraron una reaccion al 60%. El producto y la piperidina sin reaccionar se aislaron por HPLC prep. usando una columna C18 de 30 mm x 100 mm; ACN al 5%-H2O (TFA al 0,1%), 1,0 min, al 35% a 6 min; 60 ml/min; detector ajustado a 326 nm. El tiempo de retencion para el producto fue de 5,9 min; y para la piperidina de partida fue 3,5-4,3 min. El producto se liofilizo, produciendo 301 mg de una sal TFA solida de color blanco. RMN 1H (d6-DMSO) 8 12,85 (s, 1H); 9,01 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 4,23 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,30 (s, 2H); 2,78 (m, 2H); 2,68 (s, 3H); 2,16 (m, 2H). EM (ES) 406 (M+H).
Etapa 5: N'-Ciano-4-(cianometil)-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboximidamida
Se disolvio N-ciano-4-(cianometil)-4-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]-piperidina-1- carbimidotioato de metilo (41,3 mg, 0,102 mmol) (53 mg de sal TFA) en amoniaco 2,0 M en alcohol isopropllico (4,00 ml). La mezcla resultante se calento a 100 °C durante 1 h en un reactor de microondas. Los analisis por HPLC y CLEM mostraron una reaccion al 60%, dando el M+H 375 esperado (50% del area). A esta mezcla se le anadieron 2 ml de NH3 7 N/MeOH. La mezcla resultante se calento a 120 °C durante una hora. Los analisis por HPLC y CLEM mostraron que no quedaba material de partida. La mezcla de reaccion se concentro en un evaporador rotatorio. El producto se aislo por HPLC prep./EM usando una columna C18 de 30 mm x 100 mm, eluyendo con un gradiente de disolvente; ACN al 10%-H2O (TFA al 0,1%), 1,5 min, al 30% a 6 min; 60 ml/min; detector ajustado a m/z 375; tiempo de retencion, 4,7 min. El eluato se liofilizo, produciendo 11,7 mg del producto de sal TFA en forma de un solido de color blanco. RMN 1H (d6-DMSO) 8 12,69 (s, 1H, NH); 8,92 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,18 (s, 2H, NH2); 3,84 (m, 2H); 3,23 (s, 2H); 2,99 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 1,97 (m, 2H). EM (EN) 375 (M+H).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
imagen365
Etapa 1: (3R)-4,4,4-Trifluoro-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanal
imagen366
A una solucion a -70 °C de (3R)-4,4,4-trifluoro-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4- il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrilo (1,06 g, 0,00243 mol) (vease, Ejemplo 93, Etapa 1) en DCM (10 ml, 0,2 mol) se le anadio hidruro de diisobutilaluminio 1,0 M en DCM (4,8 ml). La mezcla resultante se agito durante 3 h y se dejo calentar durante este intervalo de tiempo de -70 a -25 °C, despues de lo cual la reaccion se enfrio de nuevo a -70 °C. Se anadio metanol (1,5 ml, 0,037 mol) seguido de HCl 2,0 M en agua (15 ml). Despues, se filtro material insoluble de la mezcla de reaccion. El filtraron organico se lavo secuencialmente con: HCl 2,0 M en agua, agua y NaCl acuoso saturado. La capa organica lavada se seco sobre sulfato sodico y se concentro usando un evaporador rotatorio, dando 0,58 g del producto en bruto en forma de una espuma/solido de color amarillo palido. El producto en bruto se sometio a cromatograffa con acetato de etilo al 0-80%/hexanos, dando el producto purificado (0,9 g) en forma de un aceite de color naranja palido (rendimiento del 47%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 9,85 (1H, s); 8,95 (1H, s); 8,5 (1H, s); 8,4 (1H, s); 7,5 (1H, d); 6,85 (1H, d); 5,75 (2H, s); 5,5 (1H, m); 4,0 (1H, dd); 3,6 (2H, t); 3,3 (1H, dd); 1,99 (2H, t); 0,0 (9H, s). EM (M+H): 440.
Etapa 2: 4-1 -[2,2,2-T rifluoro-1 -(1 H-imidazol-2-ilmetil)etil]-1 Hpirazol-4-il-7-[2-(trimetilsilil)-etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-
d]pirimidina
imagen367
Una solucion de 4,4,4-trifluoro-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]butanal (0,138 g, 0,000314 mol), amoniaco 7,0 M en metanol (1 ml), etanodial (0,5 ml, 0,004 mol) y acido acetico (20 ml, 0,0004 mol) en metanol (2 ml, 0,05 mol) se sometio a microondas a 100 vatios, a 80 °C durante 60 minutos. Despues de la reaccion por microondas, se anadio acetato de etilo/agua. La capa organica se separo y se lavo con NaHCO3 saturado y NaCl saturado. La capa organica lavada se seco y se concentro (evaporador rotatorio), dando 196 mg del producto en bruto en forma de un vidrio de color naranja. El producto en bruto se purifico por
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
cromatografla con acetato de etilo al 0-100%/hexanos, dando 57 mg del producto purificado en forma de un solido de color blanquecino (rendimiento del 38%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,91 (1H, s); 8,4 (1H, s); 8,2 (1H, s); 7,5 (1H, d); 7,0 (2H, s); 6,83 (1H, d); 5,75 (2H, s); 5,62 (1H, m); 4,15 (1H, dd); 3,8 (1H, dd); 3,6 (2H, t); 1,99 (2H, t); 0,0 (9H, s). EM (M+H): 478.
Etapa 3: 4-1-[2,2,2-Trifluoro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)etil]-1H-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidina
Una solucion de 4-1-[2,2,2-trifluoro-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)etil]-1H-pirazol-4-il-7-[2-(trimetilsilil)etoxi]metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (0,055 g, 0,12 mmol) en 1,2-dicloroetano (1 ml, 10 mmol) y TFA (0,5 ml, 6 mmol) se agito durante una noche. La reaccion se concentro, proporcionando un aceite de color naranja. El aceite se agito en metanol (1 ml, 20 mmol) e hidroxido de amonio 8,0 M en agua (1 ml) durante 4 h. Despues, esta mezcla se concentro, proporcionando un producto en bruto en forma de un vidrio/solido de color naranja. El producto en bruto se purifico por HPLC prep. (pH 10), dando 28 mg del producto purificado en forma de un vidrio incoloro, que se trituro con 2-metoxi-2-metilpropano (1 ml, 8 mmol), despues se filtro y se lavo, proporcionando 15 mg del producto en forma de un solido de color blanco (rendimiento del 38%) que despues se seco a ta-50 °C durante 3 h.
RMN 1H (400 MHz, DMSO): 8 12,13 (1H, s); 11,89 (1H, s); 8,65 (1H, s); 8,37 (1H, s); 7,6 (1H, d); 6,95 (1H, d); 6,92 (1H, d); 5,91 (1H, m); 3,78 (1H, dd); 3,47 (H, dd). EM (M+H): 348.
Ejemplo 745: 4-(1-(1R)-2,2,2-Trifluoro-1-[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil]etil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrolo [2,3- d]pirimidina
imagen368
Etapa 1: (3R)-4,4,4-Trifluoro-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butano-tioamida
imagen369
h. Se anadio (3R)-4,4,4-trifluoro-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrilo (0,15 g, 0,50 mmol) (vease, Ejemplo 93) y la mezcla resultante se calento a 80 °C en un vial cerrado hermeticamente durante 0,5 h, reaccion durante la cual la mezcla se volvio una solucion de color amarillo. La reaccion se calento durante una noche. Despues, la reaccion se enfrio a ta. A la mezcla se le anadieron agua (1 g, 60 mmol) y acetato de etilo. La capa organica se separo y se lavo con NaHCO3 saturado y NaCl acuoso saturado. Despues, la capa organica lavada se seco y se concentro, dando 387 mg de un producto en bruto en forma de un vidrio/aceite de color blanco. El producto en bruto se sometio a cromatografla con MeOH al 0-10%/DCM, NH4OH al 0-1%, dando 0,13 g del producto purificado en forma de un solido de color blanco (rendimiento del 76%).
RMN 1H (400 MHz, CDCla): 8 8,7 (1H, s); 8,5 (1H, s); 8,3 (1H, s); 7,4 (1H, d); 7,0 6,75 (1H, d); 5,82 (1H, m); 3,75 (1H, dd); 3,2 (1H, dd). EM (M+H): 341.
Una suspension de (3R)-4,4,4-trifluoro-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanotioamida (0,038 g, 0,00011 mol), cloroacetona (15 ml, 0,00019 mol) en etanol (1 ml, 0,02 mol) y 1,2-dicloroetano (1 ml, 0,01 mol) se calento a reflujo durante una noche. Despues de esto, la mezcla de reaccion se filtro para retirar el material insoluble. El filtrado se disolvio en MeOH (1 ml) y DMF (1 ml) y se purifico por HPLC prep. a pH 10, proporcionando 6 mg del producto purificado en forma de un vidrio/aceite incoloro, que despues se trituro con MTBE/hexanos y se seco a 40 °C durante una noche, dando 5,2 mg del producto purificado en forma de un solido de color blanquecino (rendimiento del 13%).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
RMN 1H (400 MHz, CDCI3): 8 10,11 (1H, s); 8,88 (1H, s); 8,42 (1H, s); 8,38 (1H, s); 7,45 (1H, d); 6,79 (1H, s); 6,65 (1H, d); 5,41 (1H, m); 4,15 (1H, dd); 3,75 (H, dd); 2,18 (3H, s). EM (M+H): 379.
Ejemplo A: Ensayo quinasa JAK in vitro
Los compuestos del presente documento se ensayaron para determinar la actividad inhibidora de dianas JAK de acuerdo con el siguiente ensayo in vitro descrito en Park y col., Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Usando baculovirus en celulas de insecto, se expresaron los dominios catallticos de JAK1 humana (a.a. 837-1142), Jak2 (a.a. 828-1132) y Jak3 (a.a. 781-1124) con una etiqueta His N terminal y se purificaron. La actividad catalltica de JAK1, JAK2 o JAK3 se ensayo midiendo la fosforilacion de un peptido biotinilado. El peptido fosforilado se detecto por fluorescencia homogenea resuelta en el tiempo (FHRT). Se midieron los valores CI50 de los compuestos para cada quinasa en las reacciones que contenlan la enzima, ATP y peptido 500 nM en tampon Tris 50 mM (pH 7,8) con NaCl 100 mM, DTT 5 mM y BSA 0,1 mg/ml (0,01%). La concentracion de ATP en las reacciones fue 90 pM para Jak1, 30 pM para Jak2 y 3 pM para Jak3. Las reacciones se realizaron a temperatura ambiente durante 1 hora y despues se detuvieron con 20 pl de EDTA 45 mM, SA-APC 300 nM, Eu-Py20 6 nM en tampon de ensayo (Perkin Elmer, Boston, MA). La union al anticuerpo marcado con Europio se realizo durante 40 minutos y la senal de FHRT se midio sobre un lector de placa Fusion (Perkin Elmer, Boston, MA). Los compuestos que tuvieron un valor CI50 de 10 pM o menor para cualquiera de las dianas JAK anteriormente mencionadas se consideraron activos.
Ejemplo B: Ensayos Celulares
Uno o mas compuestos del presente documento se ensayaron para determinar la actividad inhibidora de dianas JAK de acuerdo con al menos uno de los siguientes ensayos celulares.
Para el cultivo, llneas celulares de cancer dependientes de citocinas y por tanto de la transduccion de senal JAK/STAT se sembraron en placas a 6000 celulas por pocillo (formato de placa de 96 pocillos) en RPMI 1640, FBS al 10%, y 1 nG/ml de citocina apropiada. Los compuestos se anadieron a las celulas en DMSO/medio (concentracion final de DMSO 0,2%) y se incubo durante 72 horas a 37 °C, CO2 al 0,5%. El efecto del compuesto sobre la viabilidad celular se valoro usando el ensayo de Viabilidad Celular Luminiscente CellTiter-Glo (Promega) seguido de cuantificacion TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA). En paralelo, con la misma lectura de ensayo, se midio el potencial de los efectos diana de los compuestos usando una llnea celular no dirigida por JAK. Se consideraron activos los compuestos que tuvieron un valor CI50 de 10 pM o menor con selectividad para proliferacion conducida por JAK. Todos los experimentos se realizaron por duplicado.
Las llneas celulares anteriores tambien pueden usarse para examinar los efectos de los compuestos sobre la fosforilacion de las quinasas JAK o posibles sustratos corriente abajo tales como protelnas STAT, Akt, Shp2 o Erk. Estos experimentos pueden realizarse despues de una privacion de citocina durante una noche, seguido de una corta preincubacion con el compuesto (2 horas o menos) y estimulacion con citocina de aproximadamente 1 hora o menos. Despues las protelnas se extraen de las celulas y se analizan por tecnicas conocidas por los instruidos en la materia, incluyendo transferencia de Western o ensayos ELISA usando anticuerpos que pueden diferenciar entre protelna fosforilada y total. Estos experimentos pueden utilizar celulas normales o cancerosas para investigar la actividad de los compuestos sobre la biologla de supervivencia celular tumoral o sobre mediadores de enfermedades inflamatorias. Por ejemplo, con respecto a lo ultimo, pueden usarse citocinas tales como IL-6, IL-12, IL-23 o IFN para estimular la activacion de JAK que da como resultado la fosforilacion de la protelna (o protelnas) STAT y posiblemente perfiles transcripcionales (evaluados por tecnologla de matriz o PCRc) o produccion y/o secrecion de protelnas, tales como IL-17. La capacidad de los compuestos para inhibir estos efectos mediados por citocinas puede medirse usando tecnicas habituales por los instruidos en la materia.
Los compuestos del presente documento tambien pueden ensayarse en modelos celulares disenados para evaluar su fuerza y actividad contra mutantes de JAK, por ejemplo, la mutacion JAK2V617F observada en trastornos mieloproliferativos. Estos experimentos a menudo usan celulas dependientes de citocinas de linaje hematologico (por ejemplo BaF/3) en las que las quinasas JAK de tipo silvestre o mutantes se expresan ectopicamente (James, C., y col. Nature 434: 1144-1148; Staerk, J., y col. JBC 280: 41893-41899). Los criterios de valoracion incluyen los efectos de los compuestos sobre la supervivencia, proliferacion celular y protelnas JAK, STAT, Akt o Erk fosforiladas.
Algunos compuestos del presente documento se han evaluado o pueden evaluarse para determinar su actividad inhibiendo la proliferacion de linfocitos T. Un ensayo de este tipo puede considerar un ensayo de proliferacion dirigido por una segunda citocina (es decir JAK) y tambien un ensayo simplista de supresion inmune o inhibition de activacion inmune. A continuation se destaca en breve como pueden realizarse dichos experimentos. Se prepararon celulas mononucleares de sangre periferica (CMSP) a partir de muestras de sangre humana completa usando el procedimiento de separation Ficoll Hypaque y los linfocitos T (fraction 2000) pueden obtenerse a partir de las CMSP mediante lavado. Los linfocitos T humanos recientemente aislados pueden conservarse en medio de cultivo (RPMI 1640 complementado con suero bovino fetal al 10%, penicilina 100 U/ml, estreptomicina 100 pg/ml) a una densidad de 2 x 106 celulas/ml a 37 °C durante hasta 2 dlas. Para el analisis de proliferacion celular estimulado
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
por IL-2, los linfocitos se trataron primero con Fitohemaglutinina (FHA) a una concentracion final de 10 mg/ml durante 72 horas. Despues de lavar una vez con PBS, 6000 celulas/pocillo se sembraron en placas de 96 pocillos y se trataron con los compuestos a diferentes concentraciones en el medio de cultivo en presencia de IL-2 humana 100 U/ml (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). Las placas se incubaron a 37 °C durante 72 horas y se evaluo el Indice de proliferacion usando reactivos luminiscentes CellTiter-Glo siguiendo el protocolo recomendado por el fabricante (Promega; Madison, WI).
Ejemplo C: Eficacia antitumoral in vivo
Los compuestos del presente documento pueden evaluarse en modelos de xenoinjerto tumoral humano en ratones inmunocomprometidos. Por ejemplo, puede usarse una variante tumorigenica de la llnea celular INA-6 de plasmacitoma para inocular ratones SCID por via subcutanea (Burger, R., y col. Hematol J. 2: 42-53, 2001). Despues los animales portadores de tumor pueden asignarse al azar en grupos de tratamiento con farmaco o vehlculo y pueden administrarse diferentes dosis de compuestos mediante cualquiera de las diversas vlas normales incluyendo via oral, i.p. o infusion continua usando bombas implantables. El crecimiento tumoral se siguio a traves del tiempo usando calibradores. Adicionalmente, para evaluar los efectos del compuesto sobre la actividad de JAK y rutas de senalizacion corriente abajo, se recogieron muestras de tumor en cualquier momento despues del inicio del tratamiento para analisis, como se ha descrito anteriormente (Ejemplo B), Ademas, la selectividad del compuesto (o compuestos) puede evaluarse usando modelos de xenoinjerto tumorales que dirigen otras quinasas conocidas (por ejemplo Bcr-Ab1) tales como el modelo tumoral K562.
Ejemplo D: Ensayo murino de respuesta de hipersensibilidad prolongada por contacto cutaneo
Los compuestos del presente documento tambien pueden ensayarse para determinar su eficacia (de inhibir dianas JAK) en el modelo de ensayo murino de hipersensibilidad prolongada dirigida por linfocitos T. Se considera que la respuesta murina de hipersensibilidad de tipo prolongada (HTP) por contacto cutaneo es un modelo valido de dermatitis cllnica por contacto y otros trastornos cutaneos inmunitarios mediados por linfocitos T, tales como soriasis (Immunol Today. Enero 1998; 19(1): 37-44). La HTP murina comparte multiples caracterlsticas con la soriasis, incluyendo el infiltrado inmunitario, el aumento acompanante de citocinas inflamatorias e hiperproliferacion de queratinocitos. Adicionalmente, muchas clases de agentes que son eficaces en el tratamiento de soriasis en el entorno cllnico tambien son inhibidores eficaces de la respuesta HTP en ratones (Agents Actions. Enero 1993; 38(1- 2): 116-21).
El dla 0 y 1, ratones Balb/c se sensibilizaron, con una aplicacion topica en su abdomen rasurado, con el antlgeno 2,4-dinitro-fluorbenceno (DNFB). El dla 5, se midio el espesor de las orejas usando un micrometro de diseno. Esta medicion se registro y se uso como una medida basal. Despues las dos orejas de los animales se expusieron a una aplicacion topica de DNFB en un total de 20 ml (10 ml en pabellon interno y 10 ml en el pabellon externo) a una concentracion del 0,2%. De veinticuatro a sesenta y dos horas despues de la exposition, se volvieron a medir las orejas. El tratamiento con los compuestos del ensayo se proporciono a traves de fases de sensibilization y exposicion (del dla 1 al dla 7) o antes de y a traves de la fase de exposicion (normalmente por la tarde del dla 4 al dla 7). El tratamiento de los compuestos de ensayo (a concentracion diferente) se administro sistemica o topicamente (administration topica del tratamiento en las orejas). La eficacia de los compuestos de ensayo se indicaron por una reduction en la hinchazon de la oreja en comparacion con la situation sin el tratamiento. Los compuestos que producen una reduccion del 20% o mas se consideraron eficaces. En algunos experimentos, los ratones se expusieron pero no se sensibilizaron (control negativo).
El efecto inhibidor (inhibicion de la activacion de las rutas JAK-STAT) de los compuestos de ensayo pueden confirmarse mediante analisis inmunohistoqulmico. La activation de la ruta (o rutas) JAK-STAT da como resultado la formation y translocation de factores de transcription funcionales Adicionalmente, la afluencia de celulas inmunitarias y la proliferacion de queratinocitos aumentada tambien deberla proporcionar cambios unicos del perfil de expresion en la oreja que pueden investigarse y cuantificarse. Se sometieron cortes de oreja incluidos en parafina y fijados con formalina (recogidos despues de la fase exposicion en el modelo HTP) a analisis inmunohistoqulmico usando un anticuerpo que interaccionaba especlficamente con STAT3 fosforilado (clon 58E12, Tecnologlas de Senalizacion Celular). Para establecer comparaciones, en el modelo HTP, las orejas del raton se trataron con los compuestos de ensayo, vehlculo o dexametasona (un tratamiento cllnicamente eficaz para la soriasis) o no se trataron. Los compuestos de ensayo y la dexametasona pueden producir cambios transcripcionales similares tanto cuantitativos como cualitativos y tanto los compuestos de ensayo como la dexametasona pueden reducir la cantidad de celulas infiltrantes. La administracion sistemica y topica de los compuestos de ensayo puede producir efectos inhibidores, es decir, reduccion en la cantidad de celulas infiltrantes e inhibition de los cambios transcripcionales.
Ejemplo E: Actividad antiinflamatoria in vivo
Los compuestos del presente documento pueden evaluarse o haberse evaluado en modelos roedores o no roedores disenados para reproducir una respuesta de inflamacion sencilla o compleja. Por ejemplo, pueden usarse modelos de artritis en roedores para evaluar el potencial terapeutico de los compuestos dosificados de manera
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
65
preventiva o terapeutica. Estos modelos incluyen, pero sin limitacion, artritis inducida por colageno en ratones o ratas, artritis inducida por adyuvante en ratas y artritis inducida por anticuerpos y colageno. Las enfermedades o tumores que incluyen, pero sin limitacion, esclerosis multiple, diabetes mellitus de tipo 1, uveoretinitis, tiroiditis, miastenia grave, nefropatlas por inmunoglobulina, miocarditis, sensibilizacion de las vlas respiratorias (asma), lupus o colitis tambien pueden usarse para evaluar el potencial terapeutico de los compuestos del presente documento. Estos modelos estan bien establecidos en la comunidad investigadora y son habituales para los instruidos en la materia (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J. E. y col, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P. G. and Willoughby, D. A., Humane Press, 2003.).

Claims (5)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    45
    50
    55
    60
    65
    Reivindicaciones
    1. El uso de un compuesto, que es 3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrilo, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, para la preparacion de un medicamento para el tratamiento de cancer de pancreas, cancer de mama, cancer de pulmon o cancer de cabeza y cuello.
  2. 2. El uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el cancer es cancer de pancreas.
  3. 3. El uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el cancer es cancer de mama.
  4. 4. El uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el cancer es cancer de pulmon.
  5. 5. El uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en el que el cancer es cancer de cabeza y cuello.
ES11152723.0T 2005-12-13 2006-12-12 Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus Active ES2612196T3 (es)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74990505P 2005-12-13 2005-12-13
US749905P 2005-12-13
US81023106P 2006-06-02 2006-06-02
US810231P 2006-06-02
US85062506P 2006-10-10 2006-10-10
US850625P 2006-10-10
US85687206P 2006-11-03 2006-11-03
US856872P 2006-11-03
US85940406P 2006-11-16 2006-11-16
US859404P 2006-11-16

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2612196T3 true ES2612196T3 (es) 2017-05-12

Family

ID=37903501

Family Applications (10)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06839328T Active ES2373688T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas janus.
ES16197502T Active ES2700433T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus
ES11152723.0T Active ES2612196T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
ES11152708.1T Active ES2543904T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
ES11152674.5T Active ES2543903T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
ES11152714.9T Active ES2612489T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
ES20206996T Active ES2970354T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de Janus quinasas
ES18191992T Active ES2867505T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de Janus quinasas
ES11152730.5T Active ES2611588T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
ES11152677.8T Active ES2561507T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus

Family Applications Before (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES06839328T Active ES2373688T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas janus.
ES16197502T Active ES2700433T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de quinasas Janus

Family Applications After (7)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES11152708.1T Active ES2543904T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
ES11152674.5T Active ES2543903T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
ES11152714.9T Active ES2612489T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
ES20206996T Active ES2970354T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de Janus quinasas
ES18191992T Active ES2867505T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de Janus quinasas
ES11152730.5T Active ES2611588T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
ES11152677.8T Active ES2561507T3 (es) 2005-12-13 2006-12-12 Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus

Country Status (36)

Country Link
US (16) US7598257B2 (es)
EP (10) EP2343299B9 (es)
JP (4) JP5017278B2 (es)
KR (4) KR101218214B1 (es)
CN (4) CN101448826A (es)
AR (1) AR057995A1 (es)
AT (1) ATE525374T1 (es)
AU (1) AU2006326548B2 (es)
BR (1) BRPI0619817B8 (es)
CA (1) CA2632466C (es)
CR (2) CR10065A (es)
CY (8) CY1112762T1 (es)
DK (7) DK2474545T3 (es)
EA (3) EA019504B1 (es)
EC (2) ECSP088540A (es)
ES (10) ES2373688T3 (es)
FR (1) FR17C1013I2 (es)
HK (5) HK1160115A1 (es)
HR (7) HRP20110903T1 (es)
HU (7) HUE041382T2 (es)
IL (3) IL192019A (es)
LT (5) LT2474545T (es)
LU (1) LU92137I2 (es)
ME (1) ME01312B (es)
MX (1) MX346183B (es)
MY (2) MY159449A (es)
NZ (2) NZ778831A (es)
PL (7) PL2348023T3 (es)
PT (7) PT2474545T (es)
RS (7) RS55634B1 (es)
SG (3) SG10202003901UA (es)
SI (7) SI2343299T1 (es)
TW (6) TW201434835A (es)
UA (2) UA116187C2 (es)
WO (1) WO2007070514A1 (es)
ZA (1) ZA200805165B (es)

Families Citing this family (377)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005105814A1 (en) * 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
AR054416A1 (es) 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
US20090105263A1 (en) * 2005-09-16 2009-04-23 Peter William Rodney Caulkett Heterobicyclic compounds as glucokinase activators
EP2270014A1 (en) 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
US8604042B2 (en) * 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
NZ592990A (en) * 2005-11-01 2013-01-25 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
LT2474545T (lt) 2005-12-13 2017-02-27 Incyte Holdings Corporation Heteroarilu pakeisti pirolo[2,3-b]piridinai ir pirolo[2,3-b]pirimidinai kaip janus kinazės inhibitoriai
CA2634787C (en) * 2005-12-23 2014-10-21 Smithkline Beecham Corporation Azaindole inhibitors of aurora kinases
ES2453372T3 (es) 2006-04-03 2014-04-07 Astellas Pharma Inc. Derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1
SG170828A1 (en) * 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
DK2101819T3 (da) 2006-11-20 2013-04-29 Harvard College Fremgangsmåder, sammensætninger og kits til behandling af smerte og pruritis
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
LT3070090T (lt) 2007-06-13 2019-06-25 Incyte Holdings Corporation Janus kinazės inhibitoriaus (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilo druskų panaudojimas
CL2008001709A1 (es) * 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
US20100240657A1 (en) * 2007-07-02 2010-09-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Chemical compounds
WO2009032338A1 (en) * 2007-09-09 2009-03-12 University Of Florida Research Foundation Apratoxin therapeutic agents: mechanism and methods of treatment
WO2009049028A1 (en) * 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
AU2008317406B2 (en) * 2007-10-25 2013-07-18 Merck Sharp & Dohme Corp. Therapeutic compounds
US8309718B2 (en) * 2007-11-16 2012-11-13 Incyte Corporation 4-pyrazolyl-N-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-N-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
NZ587271A (en) * 2008-02-06 2012-03-30 Novartis Ag Pyrrolo[2,3-d]pyrimidines containing a 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl core and use thereof as tyrosine kinase inhibitors
WO2009114552A1 (en) * 2008-03-10 2009-09-17 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Heteroaryl compounds, compositions, and methods of use in cancer treatment
DK2288610T3 (en) 2008-03-11 2016-11-28 Incyte Holdings Corp Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS
CA2719847A1 (en) * 2008-04-21 2010-01-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
EP2274288A2 (en) * 2008-04-24 2011-01-19 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
CL2009001152A1 (es) 2008-05-13 2009-10-16 Array Biopharma Inc Compuestos derivados de n-(4-(cicloalquilo nitrogenado-1-il)-1h-pirrolo[2,3-b]piridin-3-il)amida, inhibidores de cinasa; proceso de preparacion; composicion farmaceutica; y su uso para el tratamiento de una enfermedad proliferativa.
CA2727928A1 (en) * 2008-06-18 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
BRPI0910021A2 (pt) * 2008-06-20 2015-09-01 Genentech Inc "composto, composição farmacêutica, método para tratar ou atenuar a gravidade de uma doença ou condição responsiva à inibição da atividade jak2 quinas em um paciente, kit para o tratamento de uma doença ou distúrbio responsivo à inibição da jak quinase"
PE20110063A1 (es) * 2008-06-20 2011-02-16 Genentech Inc DERIVADOS DE [1, 2, 4]TRIAZOLO[1, 5-a]PIRIDINA COMO INHIBIDORES DE JAK
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
JOP20190230A1 (ar) * 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
WO2010085597A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
JP5775070B2 (ja) * 2009-05-22 2015-09-09 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのＮ−（ヘテロ）アリール−ピロリジン誘導体
MY161416A (en) * 2009-05-22 2017-04-14 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane-or heptane-nitrile as jak inhibitors
EP2440558B1 (en) 2009-06-08 2015-04-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dihydropyrrolonaphtyridinone compounds as inhibitors of jak
PL2448938T3 (pl) 2009-06-29 2014-11-28 Incyte Holdings Corp Pirymidynony jako inhibitory PI3K
EP3485881B1 (en) 2009-07-10 2024-03-13 President and Fellows of Harvard College Permanently charged sodium and calcium channel blockers as anti-inflammatory agents
TWI466885B (zh) 2009-07-31 2015-01-01 Japan Tobacco Inc 含氮螺環化合物及其醫藥用途
US9249145B2 (en) * 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP2485589A4 (en) 2009-09-04 2013-02-06 Biogen Idec Inc HETEROARYARY INHIBITORS OF BTK
EP2475667A1 (en) * 2009-09-10 2012-07-18 F. Hoffmann-La Roche AG Inhibitors of jak
NO2482815T3 (es) * 2009-10-02 2018-09-29
WO2011044481A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
US8389728B2 (en) * 2009-11-06 2013-03-05 The Arizona Board Of Regents Pollen tube stimulants from Arabidopsis pistils
EP2536729A1 (en) * 2010-02-18 2012-12-26 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
WO2011109217A2 (en) * 2010-03-02 2011-09-09 Immunodiagnostics, Inc. Methods of treating or preventing rna polymerase dependent viral disorders by administration of jak2 kinase inhibitors
AR081315A1 (es) * 2010-03-10 2012-08-08 Incyte Corp Derivados heterociclicos de piperidin y pirimidin -4-il-azetidina, una forma cristalina de la sal del acido acetonitriladipico de un derivado pirimidinico, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibicion de jak-1, t
AU2015205858B2 (en) * 2010-03-10 2017-04-13 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
SG184870A1 (en) * 2010-04-14 2012-11-29 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP2560488B1 (en) 2010-04-23 2015-10-28 Cytokinetics, Inc. Certain amino-pyridines and amino-triazines, compositions thereof, and methods for their use
AR081331A1 (es) 2010-04-23 2012-08-08 Cytokinetics Inc Amino- pirimidinas composiciones de las mismas y metodos para el uso de los mismos
AR081626A1 (es) 2010-04-23 2012-10-10 Cytokinetics Inc Compuestos amino-piridazinicos, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para tratar trastornos musculares cardiacos y esqueleticos
ME02445B (me) * 2010-05-21 2016-09-20 Incyte Holdings Corp Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a
SG187742A1 (en) 2010-08-20 2013-03-28 Hutchison Medipharma Ltd Pyrrolopyrimidine compounds and uses thereof
US8809377B2 (en) * 2010-09-24 2014-08-19 The Regents Of The University Of Michigan Deubiquitinase inhibitors and methods for use of the same
EP2632903A4 (en) * 2010-10-28 2014-11-26 Viamet Pharmaceuticals Inc METALLOENZYMHEMMERVERBINDUNGEN
WO2012060847A1 (en) 2010-11-07 2012-05-10 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
EA036970B1 (ru) * 2010-11-19 2021-01-21 Инсайт Холдингс Корпорейшн Применение {1-{1-[3-фтор-2-(трифтометил)изоникотиноил] пиперидин-4-ил}-3-[4-(7h-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1н-пиразол-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила для лечения заболеваний, связанных с активностью jak1
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
AR083933A1 (es) 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
US9073895B2 (en) * 2010-12-16 2015-07-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Biarylamide inhibitors of leukotriene production
TW201249844A (en) 2010-12-20 2012-12-16 Incyte Corp N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors
EP2675451B9 (en) 2011-02-18 2017-07-26 Novartis Pharma AG mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
EP2678316A2 (en) 2011-02-24 2014-01-01 Cephalon, Inc. Substituted aromatic sulfur compounds and methods of their use
WO2012127506A1 (en) 2011-03-22 2012-09-27 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
US8759380B2 (en) 2011-04-22 2014-06-24 Cytokinetics, Inc. Certain heterocycles, compositions thereof, and methods for their use
CA2836417A1 (en) * 2011-05-17 2012-11-22 Principia Biopharma Inc. Azaindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
BR112013032125A2 (pt) 2011-06-14 2016-12-13 Novartis Ag combinação de panobinostat e ruxolitinibe no tratamento de câncer do tipo neoplasia mieloproliferativa
PE20140832A1 (es) 2011-06-20 2014-07-14 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
EP2729466B1 (en) 2011-07-08 2015-08-19 Novartis AG Novel pyrrolo pyrimidine derivatives
JP2014521725A (ja) 2011-08-10 2014-08-28 ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ＪＡＫＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ併用療法
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
KR102131612B1 (ko) 2011-09-02 2020-07-08 인사이트 홀딩스 코포레이션 Ｐｉ３ｋ 억제제로서 헤테로시클릴아민
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US8962608B2 (en) * 2011-09-22 2015-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Cycloalkylnitrile pyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors
AU2012323399A1 (en) * 2011-10-12 2014-05-29 Array Biopharma Inc. 5,7-substituted-imidazo[1,2-c]pyrimidines
US10821111B2 (en) 2011-11-30 2020-11-03 Emory University Antiviral JAK inhibitors useful in treating or preventing retroviral and other viral infections
CN104185420B (zh) 2011-11-30 2017-06-09 埃默里大学 用于治疗或预防逆转录病毒和其它病毒感染的抗病毒jak抑制剂
US8993756B2 (en) * 2011-12-06 2015-03-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Pyrrolopyrimidines as janus kinase inhibitors
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
WO2013173506A2 (en) 2012-05-16 2013-11-21 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Method of treating muscular degradation
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
DK3450434T3 (da) * 2012-06-15 2021-05-03 Concert Pharmaceuticals Inc Deutererede derivater af ruxolitinib
US20150197525A1 (en) 2012-06-15 2015-07-16 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated derivatives of ruxolitinib
SG10201805807PA (en) 2012-06-26 2018-08-30 Del Mar Pharmaceuticals Methods for treating tyrosine-kinase-inhibitor-resistant malignancies in patients with genetic polymorphisms or ahi1 dysregulations or mutations employing dianhydrogalactitol, diacetyldianhydrogalactitol, dibromodulcitol, or analogs or derivatives thereof
EP2877162A1 (en) * 2012-07-27 2015-06-03 ratiopharm GmbH Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
WO2014019908A2 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrroles active as kinases inhibitors
WO2014045305A1 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Advinus Therapeutics Limited Substituted fused tricyclic compounds, compositions and medicinal applications thereof
WO2014064131A2 (en) * 2012-10-26 2014-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
SG11201503141TA (en) 2012-11-01 2015-06-29 Incyte Corp Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
CA3178452A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Incyte Holdings Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
US9310374B2 (en) 2012-11-16 2016-04-12 Redwood Bioscience, Inc. Hydrazinyl-indole compounds and methods for producing a conjugate
WO2014085154A1 (en) 2012-11-27 2014-06-05 Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. Methods for treating renal disease
SG10201900695PA (en) * 2012-12-06 2019-02-27 Baruch S Blumberg Inst Functionalized benzamide derivatives as antiviral agents against hbv infection
US9260426B2 (en) * 2012-12-14 2016-02-16 Arrien Pharmaceuticals Llc Substituted 1H-pyrrolo [2, 3-b] pyridine and 1H-pyrazolo [3, 4-b] pyridine derivatives as salt inducible kinase 2 (SIK2) inhibitors
AU2014211489A1 (en) 2013-01-29 2015-08-13 Avexxin As Antiinflammatory and antitumor 2-oxothiazoles and 2-oxothiophenes compounds
WO2014126037A1 (ja) * 2013-02-12 2014-08-21 コニカミノルタ株式会社 有機エレクトロルミネッセンス素子及び照明装置
LT3489239T (lt) 2013-03-06 2022-03-10 Incyte Holdings Corporation Jak inhibitoriaus gamybos būdai ir tarpiniai junginiai
US20140343034A1 (en) 2013-04-25 2014-11-20 Japan Tobacco Inc. Skin barrier function improving agent
PE20200527A1 (es) 2013-05-17 2020-03-09 Incyte Corp Derivados del bipirazol como inhibidores jak
MY195091A (en) 2013-08-07 2023-01-10 Incyte Corp Sustained Release Dosage Forms for a JAK1 Inhibitor
WO2015026818A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-26 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
EP3049442A4 (en) 2013-09-26 2017-06-28 Costim Pharmaceuticals Inc. Methods for treating hematologic cancers
WO2015054283A1 (en) * 2013-10-08 2015-04-16 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
JP6276852B2 (ja) * 2013-10-15 2018-02-07 ジン，ボハン 新規化合物、使用およびそれらの調製のための方法
MX2016006894A (es) 2013-11-27 2016-08-17 Novartis Ag Terapia de combinacion que comprende un inhibidor de jak, cdk y pim.
JP6192839B2 (ja) 2013-12-05 2017-09-06 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジニル、ピロロ［２，３−ｂ］ピラジニル、およびピロロ［２，３−ｄ］ピリジニルアクリルアミド
JP6367545B2 (ja) * 2013-12-17 2018-08-01 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
CN110229159B (zh) * 2013-12-18 2021-08-24 康塞特医药品有限公司 卢索替尼的氘代衍生物
KR102261733B1 (ko) * 2013-12-18 2021-06-04 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 룩소리티닙의 중수소화된 유도체
JOP20200094A1 (ar) 2014-01-24 2017-06-16 Dana Farber Cancer Inst Inc جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها
JOP20200096A1 (ar) 2014-01-31 2017-06-16 Children’S Medical Center Corp جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها
MY185392A (en) * 2014-02-28 2021-05-17 Incyte Corp Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
AU2015222865B2 (en) 2014-02-28 2019-06-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
CR20160425A (es) 2014-03-14 2017-05-26 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos que se unen a lag-3 y usos de las mismas
HUE051625T2 (hu) 2014-04-08 2021-03-29 Incyte Corp B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelése JAK és PI3K inhibitorok kombinációjával
CN106687462A (zh) 2014-04-30 2017-05-17 因赛特公司 Jak1抑制剂的制备方法以及其新形式
RU2564891C1 (ru) * 2014-05-27 2015-10-10 Александр Александрович Кролевец Способ получения нанокапсул цитокининов
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
CN105218548A (zh) * 2014-06-09 2016-01-06 上海海和药物研究开发有限公司 一种新型杂环化合物及其制备方法和作为激酶抑制剂的用途
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
NZ629796A (en) * 2014-07-14 2015-12-24 Signal Pharm Llc Amorphous form of 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d]oxazol-6-yl)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
EA201790189A1 (ru) * 2014-07-14 2017-11-30 СИГНАЛ ФАРМАСЬЮТИКАЛЗ, ЭлЭлСи Способы лечения злокачественного новообразования с использованием замещенных пирролопиримидиновых соединений, композиции на их основе
GB201413695D0 (en) 2014-08-01 2014-09-17 Avexxin As Compound
HUE056329T2 (hu) 2014-08-11 2022-02-28 Acerta Pharma Bv BTK-inhibitor és BCL-2-inhibitor terápiás kombinációi
WO2016024232A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor and/or a cdk 4/6 inhibitor
WO2016024231A1 (en) 2014-08-11 2016-02-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor and/or a pd-l1 inhibitor
JP6749890B2 (ja) 2014-08-12 2020-09-02 モナッシュ ユニバーシティ リンパ指向プロドラッグ
WO2016026974A1 (en) * 2014-08-21 2016-02-25 Ratiopharm Gmbh Oxalate salt of ruxolitinib
CN107206071A (zh) 2014-09-13 2017-09-26 诺华股份有限公司 Alk抑制剂的联合疗法
CN105524067A (zh) * 2014-09-28 2016-04-27 江苏柯菲平医药股份有限公司 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途
US20170209574A1 (en) 2014-10-03 2017-07-27 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
ES2952717T3 (es) 2014-10-14 2023-11-03 Novartis Ag Moléculas de anticuerpos contra PD-L1 y usos de las mismas
WO2016063294A2 (en) * 2014-10-20 2016-04-28 Msn Laboratories Private Limited Process for the preparation of (r)-3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d], pyrimidin-4-yl)-1 h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile phosphate and its polymorphs thereof
GB2535427A (en) 2014-11-07 2016-08-24 Nicoventures Holdings Ltd Solution
CZ2014773A3 (cs) 2014-11-10 2016-05-18 Zentiva, K.S. Soli (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu
CN105777754B (zh) * 2014-12-16 2019-07-26 北京赛林泰医药技术有限公司 吡咯并嘧啶化合物
MA41607B1 (fr) 2015-02-27 2021-01-29 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de pi3k et procédés de préparation de ces sels
TWI744225B (zh) 2015-02-27 2021-11-01 美商林伯士拉克許米公司 酪胺酸蛋白質激酶２（ｔｙｋ２）抑制劑及其用途
MY190404A (en) 2015-03-10 2022-04-21 Aduro Biotech Inc Compositions and methods for activating "stimulator of interferon gene"-dependent signalling
KR101859170B1 (ko) * 2015-04-17 2018-05-17 광주과학기술원 트리아졸 화합물 및 이의 용도
TR201909694T4 (tr) * 2015-04-29 2019-07-22 Wuxi Fortune Pharmaceutical Co Ltd Janus kinaz (jak) inhibitörleri.
WO2016183063A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Crystalline forms of a pi3k inhibitor
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
WO2016183071A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
CZ2015496A3 (cs) 2015-07-14 2017-01-25 Zentiva, K.S. Krystalické formy solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a jejich příprava
WO2017011720A1 (en) * 2015-07-16 2017-01-19 Signal Pharmaceuticals, Llc Solod forms 4-((4-(cyclopentyloxy)-5-(2-methylbenzo[d] oxazol-6-yl)17h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-yl)amino)-3-methoxy-n-methylbenzamide, compositions thereof and methods of their use
CN114272371A (zh) 2015-07-29 2022-04-05 诺华股份有限公司 包含抗pd-1抗体分子的联合疗法
LT3317301T (lt) 2015-07-29 2021-07-26 Novartis Ag Kombinuotos terapijos, apimančios antikūno molekules prieš lag-3
WO2017019897A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
CA2994545A1 (en) 2015-08-03 2017-02-09 President And Fellows Of Harvard College Charged ion channel blockers and methods for use
WO2017027717A1 (en) 2015-08-12 2017-02-16 Incyte Corporation Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors
US10053465B2 (en) 2015-08-26 2018-08-21 Incyte Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors
TWI707852B (zh) 2015-09-02 2020-10-21 美商林伯士拉克許米公司 Tyk2 抑制劑及其用途
US11738087B2 (en) 2015-09-08 2023-08-29 Monash University Lymph directing prodrugs
WO2017044720A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
KR20180072704A (ko) 2015-10-23 2018-06-29 나비토르 파마슈티칼스 인코포레이티드 세스트린-gator2 상호작용의 조절제 및 이의 용도
BR112018008891A8 (pt) 2015-11-03 2019-02-26 Janssen Biotech Inc anticorpos que se ligam especificamente a pd-1 e tim-3 e seus usos
MD3371190T2 (ro) 2015-11-06 2022-09-30 Incyte Corp Compuși heterociclici ca inhibitori PI3K-gamma
RU2601410C1 (ru) * 2015-11-13 2016-11-10 ЗАО "Р-Фарм" {3-[(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АЗОЛИЛ]АЗЕТИДИН-3-ИЛ}АЦЕТОНИТРИЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС КИНАЗ
WO2017106352A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Raze Therapeutics, Inc. Caffeine inhibitors of mthfd2 and uses thereof
CN108368115B (zh) * 2015-12-15 2020-01-03 正大天晴药业集团股份有限公司 吡咯并嘧啶化合物的盐
EP3389712B1 (en) 2015-12-17 2024-04-10 Novartis AG Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
US20200261573A1 (en) 2015-12-17 2020-08-20 Novartis Ag Combination of c-met inhibitor with antibody molecule to pd-1 and uses thereof
US9630968B1 (en) 2015-12-23 2017-04-25 Arqule, Inc. Tetrahydropyranyl amino-pyrrolopyrimidinone and methods of use thereof
WO2017114461A1 (zh) * 2015-12-31 2017-07-06 正大天晴药业集团股份有限公司 一种芦可替尼的合成工艺
US11698369B2 (en) 2016-01-12 2023-07-11 Oncotracker, Inc. Methods for monitoring immune status of a subject
CZ201629A3 (cs) 2016-01-22 2017-08-02 Zentiva, K.S. Krystalické modifikace solí (3R)-3-cyklopentyl-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)pyrazol-1-yl]propannitrilu a způsoby jejich přípravy
JP6770580B2 (ja) * 2016-01-26 2020-10-14 杭州華東医薬集団生物医薬有限公司Ｈａｎｇｚｈｏｕ Ｈｕａｄｏｎｇ Ｍｅｄｉｃｉｎｅ Ｇｒｏｕｐ Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． ピロロピリミジン５員環アザ環状誘導体およびその利用
CN105541891B (zh) * 2016-02-04 2017-11-28 东南大学 巴瑞替尼的中间体及其制备方法及由该中间体制备巴瑞替尼的方法
PL3426244T3 (pl) 2016-03-09 2023-09-25 Raze Therapeutics, Inc. Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania
WO2017156165A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
GB201604318D0 (en) 2016-03-14 2016-04-27 Avexxin As Combination therapy
SI3436461T1 (sl) 2016-03-28 2024-03-29 Incyte Corporation Pirolotriazinske spojine kot tam-inhibitorji
JP2019510785A (ja) 2016-04-08 2019-04-18 エックス４ ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 癌を処置する方法
US10561659B2 (en) 2016-05-04 2020-02-18 Concert Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hair loss disorders with deuterated JAK inhibitors
CN107513067A (zh) 2016-06-16 2017-12-26 北京赛林泰医药技术有限公司 含有取代环戊基的吡咯并嘧啶化合物
CN107759600A (zh) * 2016-06-16 2018-03-06 正大天晴药业集团股份有限公司 作为jak抑制剂的吡咯并嘧啶化合物的结晶
CN107513069A (zh) * 2016-06-16 2017-12-26 正大天晴药业集团股份有限公司 手性吡咯并嘧啶化合物的制备方法
CA3027495A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CN109562106B (zh) 2016-06-21 2023-03-21 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
EP3472129A4 (en) 2016-06-21 2019-12-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. CXCR4 INHIBITORS AND USES THEREOF
MY191110A (en) 2016-06-30 2022-05-30 Daewoong Pharmaceutical Co Ltd Pyrazolopyrimidine derivatives as kinase inhibitor
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
JP6978098B2 (ja) 2016-07-26 2021-12-08 スーヂョウ ロングバイオテック ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッドSuzhou Longbiotech Pharmaceuticals Co., Ltd. 選択的ｊａｋ阻害剤としての化合物、該化合物の塩類および治療への使用
JP2019530650A (ja) 2016-08-24 2019-10-24 アークル インコーポレイテッド アミノ−ピロロピリミジノン化合物およびその使用方法
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
IT201600092051A1 (it) * 2016-09-13 2018-03-13 Alessandro Antonelli Composto medicale per il trattamento di tumori della tiroide
CA3039202A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
AU2017345736B2 (en) 2016-10-21 2022-04-07 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
US10414727B2 (en) 2016-11-08 2019-09-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Phenyl amino piperidine mTORC inhibitors and uses thereof
WO2018102397A1 (en) 2016-11-29 2018-06-07 PureTech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
US11091451B2 (en) 2016-12-05 2021-08-17 Raze Therapeutics, Inc. SHMT inhibitors and uses thereof
RU2644155C1 (ru) * 2016-12-12 2018-02-08 Закрытое акционерное общество "Р-Фарм" (ЗАО "Р-Фарм") 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ
US11730819B2 (en) 2016-12-23 2023-08-22 Bicycletx Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
WO2018127699A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Bicyclerd Limited Compounds for treating cancer
EA039344B1 (ru) * 2017-01-19 2022-01-17 Сучжоу Лонгбайотек Фармасьютикалз Ко., Лтд. Гетероциклическое соединение в качестве ингибитора jak и его соли и терапевтическое применение
AU2018230737B2 (en) 2017-03-08 2022-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
JOP20180036A1 (ar) 2017-04-18 2019-01-30 Vifor Int Ag أملاح لمثبطات فروبورتين جديدة
CA3061611A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
WO2018197893A1 (en) 2017-04-27 2018-11-01 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
AU2018273866B2 (en) 2017-05-23 2021-09-30 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Glucuronide prodrugs of Janus kinase inhibitors
US11635435B2 (en) 2017-06-13 2023-04-25 Oncotracker, Inc. Diagnostic, prognostic, and monitoring methods for solid tumor cancers
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag ANTIBODY MOLECULES DIRECTED AGAINST CD73 AND CORRESPONDING USES
CN110785187B (zh) 2017-06-22 2024-04-05 诺华股份有限公司 针对cd73的抗体分子及其用途
JP7301757B2 (ja) 2017-06-26 2023-07-03 バイスクルアールディー・リミテッド 検出可能部分を持つ二環式ペプチドリガンドおよびその使用
CN107298680A (zh) * 2017-07-12 2017-10-27 海门华祥医药科技有限公司 一种4‑氯‑7‑氮杂吲哚的生产工艺
CN117946114A (zh) 2017-07-28 2024-04-30 武田药品工业株式会社 Tyk2抑制剂与其用途
US20200283482A1 (en) 2017-08-14 2020-09-10 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
US20200291096A1 (en) 2017-08-14 2020-09-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
AU2018324037A1 (en) 2017-08-29 2020-04-16 Monash University Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP3684366A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES OF THE LATEST
IL273432B (en) 2017-09-22 2022-09-01 Kymera Therapeutics Inc Protein compounds and their uses
RS62872B1 (sr) 2017-09-27 2022-02-28 Incyte Corp Soli derivata pirrolotriazina korisne kao tam inhibitori
CN109651424B (zh) * 2017-10-11 2021-01-22 新发药业有限公司 一种7-保护基-4-(1-氢-吡唑-4-基)吡咯[2,3-d]嘧啶的合成方法
MX2020004946A (es) 2017-11-03 2020-09-25 Aclaris Therapeutics Inc Inhibidores jak de pirrolopiridina sustituidos y metodos para producir y utilizar los mismos.
WO2019090143A1 (en) * 2017-11-03 2019-05-09 Aclaris Therapeutics, Inc. Pyrazolyl pyrrolo[2,3-b]pyrimidine-5-carboxylate analogs and methods of making the same
KR102034538B1 (ko) 2017-11-28 2019-10-21 주식회사한국파마 Jak 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
US10596161B2 (en) 2017-12-08 2020-03-24 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
EP3727362A4 (en) 2017-12-19 2021-10-06 PureTech LYT, Inc. MYCOPHENOLIC ACID LIPID MEDICINAL PRODUCTS AND THEIR USES
SG11202005912PA (en) 2017-12-26 2020-07-29 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
WO2019140387A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Crbn ligands and uses thereof
US11485743B2 (en) 2018-01-12 2022-11-01 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
CN111867581B (zh) 2018-01-29 2023-12-26 默克专利股份有限公司 Gcn2抑制剂及其用途
TWI816742B (zh) 2018-01-29 2023-10-01 美商維泰克斯製藥公司 Gcn2抑制劑及其用途
WO2019152374A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Incyte Corporation Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
BR122023022189A2 (pt) 2018-02-16 2024-02-20 Incyte Corporation Usos de inibidores da via de jak1 para o tratamento de distúrbios relacionados a citocinas
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物
EA202091742A1 (ru) 2018-02-27 2021-02-19 Артакс Биофарма Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ХРОМЕНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ TCR-Nck
EP3762424A1 (en) 2018-03-08 2021-01-13 Novartis AG Use of an anti-p-selectin antibody
CN110357887B (zh) * 2018-03-26 2022-09-16 武汉誉祥医药科技有限公司 取代的7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备方法和用途
MX2020010322A (es) 2018-03-30 2022-11-30 Incyte Corp Tratamiento de la hidradenitis supurativa mediante el uso de inhibidores de actividad de la cinasa janus (jak).
MA52655A (fr) 2018-03-30 2021-02-17 Incyte Corp Biomarqueurs pour maladie cutanée inflammatoire
SG11202010092XA (en) 2018-04-13 2020-11-27 Incyte Corp Biomarkers for graft-versus-host disease
IL278122B2 (en) 2018-04-24 2024-01-01 Vertex Pharma Petridinon compounds and their uses
SI3784666T1 (sl) 2018-04-24 2022-07-29 Merck Patent Gmbh Antiproliferacijske spojine in njihove uporabe
UY38247A (es) 2018-05-30 2019-12-31 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
JP7083203B2 (ja) * 2018-06-06 2022-06-10 ジェングル セラピューティクス，インコーポレイテッド ピラゾロピリミジン誘導体、その用途並びに医薬組成物
CN112423843B (zh) 2018-06-15 2023-11-28 詹森药业有限公司 雷帕霉素类似物和其用途
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
CN117771250A (zh) 2018-06-29 2024-03-29 因赛特公司 Axl/mer抑制剂的制剂
JP6830460B2 (ja) * 2018-07-05 2021-02-17 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ルキソリチニブの重水素化誘導体
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
KR102612513B1 (ko) 2018-07-31 2023-12-12 록쏘 온콜로지, 인코포레이티드 (s)-5-아미노-3-(4-((5-플루오로-2-메톡시벤즈아미도)메틸)페닐)-1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1h-피라졸-4-카르복스아미드의 분무-건조된 분산물 및 제제
MX2021001558A (es) 2018-08-10 2021-04-28 Aclaris Therapeutics Inc Inhibidores de itk de pirrolopirimidina.
WO2020039401A1 (en) 2018-08-24 2020-02-27 Novartis Ag Treatment comprising il-1βeta binding antibodies and combinations thereof
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
EP3866789A4 (en) 2018-10-15 2022-07-06 Nimbus Lakshmi, Inc. TYK2 INHIBITORS AND USES THEREOF
EP3870597A1 (en) 2018-10-23 2021-09-01 BicycleTx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
JP2022505849A (ja) 2018-10-24 2022-01-14 ナビター ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 多形化合物およびその使用
EA202191170A1 (ru) 2018-10-31 2021-07-27 Инсайт Корпорейшн Комбинированная терапия для лечения гематологических заболеваний
WO2020112937A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
US11352350B2 (en) 2018-11-30 2022-06-07 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CN109394768B (zh) * 2018-12-10 2019-08-23 牡丹江医学院 一种治疗湿疹的药物及其制备方法
CN111320633B (zh) * 2018-12-14 2022-09-27 中国医药研究开发中心有限公司 吡咯/咪唑并六元杂芳环类化合物及其制备方法和医药用途
US20220081438A1 (en) 2018-12-19 2022-03-17 Array Biopharma Inc. Substituted pyrazolo[1,5-a]pyridine compounds as inhibitors of fgfr tyrosine kinases
CN113474337A (zh) 2018-12-19 2021-10-01 奥瑞生物药品公司 作为fgfr抑制剂用于治疗癌症的7-((3，5-二甲氧基苯基)氨基)喹喔啉衍生物
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
EP3903828A4 (en) 2018-12-21 2022-10-05 Daiichi Sankyo Company, Limited COMBINATION OF AN ANTIBODY-DRUG CONJUGATE AND A KINASE INHIBITOR
JP2022518505A (ja) 2019-01-23 2022-03-15 ニンバス ラクシュミ， インコーポレイテッド Ｔｙｋ２阻害剤およびその使用
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
CN111620873B (zh) * 2019-02-28 2021-12-28 沈阳药科大学 一类含哌啶的吡咯并[2,3-d]嘧啶衍生物及其制备和用途
CA3132371A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction
JP2022525856A (ja) 2019-03-11 2022-05-20 ノシオン セラピューティクス，インコーポレイテッド 荷電したイオンチャンネル遮断薬および使用方法
US10786485B1 (en) 2019-03-11 2020-09-29 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
US10780083B1 (en) 2019-03-11 2020-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
KR20210145164A (ko) 2019-03-11 2021-12-01 녹시온 테라퓨틱스 인코포레이티드 에스테르 치환된 이온 채널 차단제 및 사용 방법
CA3129117A1 (en) 2019-03-11 2020-09-17 Bridget Mccarthy Cole Charged ion channel blockers and methods for use
US11624751B2 (en) 2019-03-19 2023-04-11 Incyte Corporation Biomarkers for vitiligo
US20220143049A1 (en) 2019-03-21 2022-05-12 Onxeo A dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer
AU2020253990A1 (en) 2019-04-02 2021-10-28 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
MA55565A (fr) 2019-04-05 2022-02-09 Kymera Therapeutics Inc Agents de dégradation de stat et leurs utilisations
CA3134750A1 (en) 2019-04-24 2020-10-29 Jingdan Hu A 7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidine jak-inhibitor
MX2021013224A (es) 2019-05-02 2022-01-06 Aclaris Therapeutics Inc Pirrolopiridinas sustituidas como inhibidores de jak.
CN110028509B (zh) * 2019-05-27 2020-10-09 上海勋和医药科技有限公司 作为选择性jak2抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物、其合成方法及用途
KR102286372B1 (ko) 2019-05-27 2021-08-05 주식회사한국파마 Jak 저해제 화합물, 및 이를 포함하는 의약 조성물
CN114502540A (zh) 2019-05-31 2022-05-13 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂和其用途
TW202112377A (zh) 2019-06-10 2021-04-01 美商英塞特公司 藉由jak抑制劑局部治療白斑症
CN114269372A (zh) 2019-06-27 2022-04-01 克里斯珀医疗股份公司 嵌合抗原受体t细胞和nk细胞抑制剂用于治疗癌症的用途
TW202118770A (zh) 2019-07-30 2021-05-16 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
CN110305140B (zh) 2019-07-30 2020-08-04 上海勋和医药科技有限公司 二氢吡咯并嘧啶类选择性jak2抑制剂
WO2021022178A1 (en) * 2019-07-31 2021-02-04 Aclaris Therapeutics, Inc. Substituted sulfonamide pyrrolopyridines as jak inhibitors
WO2021022076A1 (en) * 2019-08-01 2021-02-04 St. Jude Children's Research Hospital Molecules and methods related to treatment of uncontrolled cellular proliferation
EP4028385A4 (en) 2019-09-11 2023-11-08 Vincere Biosciences, Inc. USP30 INHIBITORS AND USES THEREOF
MX2022002877A (es) 2019-09-13 2022-08-08 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de cinasa progenitora hematopoyetica 1 (hpk1) y sus usos.
CA3152840A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Novartis Ag Use of an mdm2 inhibitor for the treatment of myelofibrosis
EP4041394A1 (en) 2019-09-16 2022-08-17 Novartis AG Use of high-affinity, ligand-blocking, humanized anti-t-cell immunoglobulin domain and mucin domain-3 (tim-3) igg4 antibody for the treatment of myelofibrosis
JP2022548881A (ja) 2019-09-18 2022-11-22 ノバルティス アーゲー Ｅｎｔｐｄ２抗体、組合せ療法並びに抗体及び組合せ療法を使用する方法
CN110538183B (zh) * 2019-10-09 2021-05-04 吉林大学 一种预防和治疗小儿湿疹的组合物及其制备方法
US20210123931A1 (en) 2019-10-10 2021-04-29 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
CA3157499A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Incyte Corporation Biomarkers for graft-versus-host disease
US11992490B2 (en) 2019-10-16 2024-05-28 Incyte Corporation Use of JAK1 inhibitors for the treatment of cutaneous lupus erythematosus and Lichen planus (LP)
JP2023506118A (ja) 2019-10-16 2023-02-15 インサイト・コーポレイション 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬（ｌｐ）の治療のためのｊａｋ１阻害剤の使用
MX2022005215A (es) 2019-11-01 2022-06-08 Navitor Pharm Inc Metodos de tratamiento que usan un modulador de la diana mecanicista del complejo 1 de rapamicina (mtorc1).
EP4054586A4 (en) 2019-11-06 2023-11-22 Nocion Therapeutics, Inc. CHARGED ION CHANNEL BLOCKERS AND METHODS OF USE
IL292505A (en) 2019-11-06 2022-06-01 Nocion Therapeutics Inc Charged ion channel blockers and methods of use
EP4054579A1 (en) 2019-11-08 2022-09-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors
EP4061367A1 (en) 2019-11-22 2022-09-28 Incyte Corporation Combination therapy comprising an alk2 inhibitor and a jak2 inhibitor
CA3163680A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 David John O'neill Rapamycin analogs and uses thereof
EP4076524A4 (en) 2019-12-17 2023-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. IRAQ DEGRADERS AND USES THEREOF
BR112022011651A2 (pt) 2019-12-17 2022-08-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de irak e usos dos mesmos
TW202136242A (zh) 2019-12-23 2021-10-01 美商凱麥拉醫療公司 Smarca降解劑及其用途
AU2020417293A1 (en) 2020-01-03 2022-09-01 Berg Llc Polycyclic amides as UBE2K modulators for treating cancer
WO2021148581A1 (en) 2020-01-22 2021-07-29 Onxeo Novel dbait molecule and its use
US20210268115A1 (en) 2020-02-05 2021-09-02 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of neurosteroids
CN111728975A (zh) * 2020-02-25 2020-10-02 广东省检迅检测科技有限公司 用于减少运动损伤和促进运动损伤修复的组合物
AU2021230289A1 (en) 2020-03-03 2022-09-29 PIC Therapeutics, Inc. eIF4E inhibitors and uses thereof
AU2021236130A1 (en) 2020-03-11 2022-09-22 Nocion Therapeutics, Inc. Charged ion channel blockers and methods for use
JP2023518423A (ja) 2020-03-19 2023-05-01 カイメラ セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｍｄｍ２分解剤およびそれらの使用
WO2021206766A1 (en) 2020-04-09 2021-10-14 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
EP3892280A3 (en) 2020-04-09 2022-01-12 Children's Hospital Medical Center Sars-cov-2 infection biomarkers and uses thereof
US11324750B2 (en) 2020-04-09 2022-05-10 Children's Hospital Medical Center Compositions and methods for the treatment of severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infection
WO2021209563A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Som Innovation Biotech, S.A. Compounds for use in the treatment of viral infections by respiratory syndrome-related coronavirus
WO2021236139A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof
CA3184275A1 (en) 2020-06-02 2021-12-09 Incyte Corporation Processes of preparing a jak1 inhibitor
CA3184633A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
IL298760A (en) 2020-06-05 2023-02-01 Kinnate Biopharma Inc Fibroblast growth factor receptor kinase inhibitors
EP4171585A1 (en) 2020-06-26 2023-05-03 CRISPR Therapeutics AG Allogeneic cell therapy of b cell malignancies using genetically engineered t cells targeting cd19
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
US11751108B2 (en) * 2020-08-05 2023-09-05 Qualcomm Incorporated Execution of reduced signaling handover
CN116348467A (zh) * 2020-08-12 2023-06-27 康塞特医药品有限公司 用于制备对映异构体富集的jak抑制剂的方法
KR20230074721A (ko) 2020-08-17 2023-05-31 바이사이클티엑스 리미티드 Nectin-4에 특이적인 이환 콘쥬게이트 및 이의 용도
WO2022040172A1 (en) 2020-08-18 2022-02-24 Incyte Corporation Process and intermediates for preparing a jak1 inhibitor
MX2023002037A (es) 2020-08-18 2023-06-12 Incyte Corp Proceso e intermediarios para preparar un inhibidor de las cinasas de janus (jak).
WO2022061351A1 (en) 2020-09-16 2022-03-24 Incyte Corporation Topical treatment of vitiligo
JP2023544728A (ja) 2020-10-02 2023-10-25 インサイト・コーポレイション 扁平苔癬の治療のための局所ルキソリチニブ
EP4225317A1 (en) 2020-10-08 2023-08-16 Novartis AG Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
EP4225316A1 (en) 2020-10-08 2023-08-16 Novartis AG Use of an erk inhibitor for the treatment of myelofibrosis
CN114437079A (zh) * 2020-10-30 2022-05-06 杭州邦顺制药有限公司 吡咯嘧啶五元氮杂环化合物的晶型
KR102551758B1 (ko) 2020-11-30 2023-07-05 주식회사한국파마 신규한 jak 특이 저해제 화합물, 및 이의 제조방법
IL303376A (en) 2020-12-02 2023-08-01 Ikena Oncology Inc TEAD inhibitors and their uses
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
AU2021390533A1 (en) 2020-12-04 2023-06-29 Incyte Corporation Jak inhibitor with a vitamin d analog for treatment of skin diseases
EP4259131A1 (en) 2020-12-08 2023-10-18 Incyte Corporation Jak1 pathway inhibitors for the treatment of vitiligo
WO2022133420A1 (en) 2020-12-18 2022-06-23 Boehringer Ingelheim Animal Health USA Inc. Boron containing pyrazole compounds, compositions comprising them, methods and uses thereof
US11918581B2 (en) 2021-01-11 2024-03-05 Incyte Corporation Combination therapy comprising JAK pathway inhibitor and rock inhibitor
WO2022165530A1 (en) * 2021-02-01 2022-08-04 Janssen Biotech, Inc. Small molecule inhibitors of salt inducible kinases
AU2022216810A1 (en) 2021-02-02 2023-08-24 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
MX2023009059A (es) 2021-02-02 2023-09-15 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
TW202245774A (zh) * 2021-02-05 2022-12-01 大陸商上海齊魯製藥研究中心有限公司 嘧啶或吡啶並雜環類腺苷受體抑制劑及其製備方法和用途
KR20230145446A (ko) 2021-02-15 2023-10-17 카이메라 쎄라퓨틱스 인코포레이티드 Irak4 분해제 및 이의 용도
KR20230148208A (ko) 2021-02-25 2023-10-24 임팩트 바이오메디신스, 인코포레이티드 골수섬유증과 같은 혈액 악성종양을 치료하기 위한 bet 억제제 단독 또는 페드라티닙 또는 룩솔리티닙과의 조합물의 용도
CN117295737A (zh) 2021-03-05 2023-12-26 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
EP4323066A1 (en) 2021-04-16 2024-02-21 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
US20230134932A1 (en) 2021-08-25 2023-05-04 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
WO2023028235A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CA3231996A1 (en) * 2021-09-18 2023-03-23 Satya Srinivas HANUMARA An improved process for the preparation of ruxolitinib phosphate
WO2023076161A1 (en) 2021-10-25 2023-05-04 Kymera Therapeutics, Inc. Tyk2 degraders and uses thereof
WO2023102559A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Incyte Corporation Topical formulations of ruxolitinib with an organic amine ph adjusting agent for treatment of skin diseases
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN114044777B (zh) * 2022-01-10 2022-04-19 南京佰麦生物技术有限公司 一种磷酸芦可替尼的制备方法
CN114456181A (zh) * 2022-02-21 2022-05-10 浙江乐普药业股份有限公司 一种芦可替尼的制备方法
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
WO2023230205A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2024028363A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Heteroaryl carboxamide and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028364A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Aryl-triazolyl and related gpr84 antagonists and uses thereof
WO2024028193A1 (en) 2022-08-03 2024-02-08 Medichem, S.A. Stable oral pharmaceutical formulation containing ruxolitinib hemifumarate
US20240166654A1 (en) * 2022-11-11 2024-05-23 Zhejiang Ausun Pharmaceutical Co., Ltd. Ruxolitinib crystal and pharmaceutical composition thereof

Family Cites Families (311)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2985589A (en) * 1957-05-22 1961-05-23 Universal Oil Prod Co Continuous sorption process employing fixed bed of sorbent and moving inlets and outlets
US3632836A (en) 1968-10-25 1972-01-04 Dow Chemical Co Solid curable polyepoxides modified with hydrolyzed liquid polyepoxides
US3832460A (en) * 1971-03-19 1974-08-27 C Kosti Anesthetic-vasoconstrictor-antihistamine composition for the treatment of hypertrophied oral tissue
US4140755A (en) * 1976-02-13 1979-02-20 Hoffmann-La Roche Inc. Sustained release tablet formulations
DE3036390A1 (de) 1980-09-26 1982-05-13 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln Neue pyrrolo-pyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung bei der herstellung von biologischen wirkstoffen
DE3220113A1 (de) * 1982-05-28 1983-12-01 Basf Ag, 6700 Ludwigshafen Difluormethoxiphenylthiophosphorsaeureester
US4402832A (en) * 1982-08-12 1983-09-06 Uop Inc. High efficiency continuous separation process
US4404335A (en) 1982-08-16 1983-09-13 The Dow Chemical Company Hydrolyzing epoxy resins in absence of solvent and in presence of oxalic acid and a phosphonium compound
US4548990A (en) * 1983-08-15 1985-10-22 Ciba-Geigy Corporation Crosslinked, porous polymers for controlled drug delivery
US4498991A (en) * 1984-06-18 1985-02-12 Uop Inc. Serial flow continuous separation process
NL8403224A (nl) * 1984-10-24 1986-05-16 Oce Andeno Bv Dioxafosforinanen, de bereiding ervan en de toepassing voor het splitsen van optisch actieve verbindingen.
CA1306260C (en) 1985-10-18 1992-08-11 Shionogi & Co., Ltd. Condensed imidazopyridine derivatives
US4921947A (en) 1986-03-31 1990-05-01 Eli Lilly And Company Process for preparing macrolide derivatives
JPH0710876Y2 (ja) 1989-08-31 1995-03-15 石垣機工株式会社 スクリュープレスにおける脱水筒の洗浄装置
CA2067221C (en) * 1989-10-11 1997-04-15 Yasuji Sakuma Fused pyrimidine derivative, process for preparation of same and pharmaceutical preparation comprising same as active ingredient
US5403593A (en) 1991-03-04 1995-04-04 Sandoz Ltd. Melt granulated compositions for preparing sustained release dosage forms
IT1258781B (it) * 1992-01-16 1996-02-29 Zambon Spa Composizione farmaceutica oftalmica contenente n-acetilcisteina e polivinilalcol
US5521184A (en) 1992-04-03 1996-05-28 Ciba-Geigy Corporation Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof
FR2695126B1 (fr) 1992-08-27 1994-11-10 Sanofi Elf Dérivés d'acide thiényl ou pyrrolyl carboxyliques, leur préparation et médicaments les contenant.
AU671491B2 (en) 1992-12-18 1996-08-29 F. Hoffmann-La Roche Ag N-oxycarbonyl substituted 5'-deoxy-5-fluorcytidines
JPH0710876A (ja) * 1993-06-24 1995-01-13 Teijin Ltd ４位に環状アミノ基を有するピロロ［２，３―ｄ］ピリミジン
USH1439H (en) 1993-10-18 1995-05-02 The Dow Chemical Company Method to increase the level of α-glycol in liquid epoxy resin
EP0727217A3 (en) 1995-02-10 1997-01-15 Suntory Ltd Pharmaceutical and cosmetic compositions containing God-type ellagitannin as an active ingredient
US5856326A (en) * 1995-03-29 1999-01-05 Merck & Co., Inc. Inhibitors of farnesyl-protein transferase
IL117580A0 (en) 1995-03-29 1996-07-23 Merck & Co Inc Inhibitors of farnesyl-protein transferase and pharmaceutical compositions containing them
ES2167586T3 (es) 1995-07-05 2002-05-16 Du Pont Pirimidinonas fungicidas.
BR9609617B1 (pt) 1995-07-06 2010-07-27 derivados de 7h-pirrol[2,3-d]pirimidina, e composição farmacêutica.
US5630943A (en) * 1995-11-30 1997-05-20 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Discontinuous countercurrent chromatographic process and apparatus
GB9604361D0 (en) 1996-02-29 1996-05-01 Pharmacia Spa 4-Substituted pyrrolopyrimidine compounds as tyrosine kinase inhibitors
WO1997036587A1 (en) 1996-04-03 1997-10-09 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
WO1997038664A2 (en) 1996-04-18 1997-10-23 Merck & Co., Inc. A method of treating cancer
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
JP2000508335A (ja) 1996-05-30 2000-07-04 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 癌の治療方法
US6624138B1 (en) * 2001-09-27 2003-09-23 Gp Medical Drug-loaded biological material chemically treated with genipin
EP0973396A4 (en) 1997-04-07 2001-02-07 Merck & Co Inc METHOD FOR TREATING CANCER
US6060038A (en) 1997-05-15 2000-05-09 Merck & Co., Inc. Radiolabeled farnesyl-protein transferase inhibitors
US6063284A (en) 1997-05-15 2000-05-16 Em Industries, Inc. Single column closed-loop recycling with periodic intra-profile injection
CA2295620A1 (en) * 1997-08-11 1999-02-18 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 5,6-heteroaryl-dipyrido¬2,3-b:3',2'-f|azepines and their use in the prevention or treatment of hiv infection
US7153845B2 (en) 1998-08-25 2006-12-26 Columbia Laboratories, Inc. Bioadhesive progressive hydration tablets
US6075056A (en) 1997-10-03 2000-06-13 Penederm, Inc. Antifungal/steroid topical compositions
SE9800729L (sv) 1998-03-06 1999-09-07 Scotia Lipidteknik Ab Ny topikal formulering I
US6025366A (en) 1998-04-02 2000-02-15 Merck & Co., Inc. Antagonists of gonadotropin releasing hormone
US6232320B1 (en) * 1998-06-04 2001-05-15 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
PL345906A1 (en) 1998-06-04 2002-01-14 Abbott Lab Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
TR200003719T2 (tr) 1998-06-19 2001-03-21 Pfizer Products Inc. Pirolo[2,3-d]Pirimidin bileşikleri
PA8474101A1 (es) * 1998-06-19 2000-09-29 Pfizer Prod Inc Compuestos de pirrolo [2,3-d] pirimidina
ES2342240T3 (es) 1998-08-11 2010-07-02 Novartis Ag Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia.
JP2000119271A (ja) 1998-08-12 2000-04-25 Hokuriku Seiyaku Co Ltd １ｈ―イミダゾピリジン誘導体
US6713089B1 (en) * 1998-09-10 2004-03-30 Nycomed Danmark A/S Quick release pharmaceutical compositions of drug substances
US6375839B1 (en) * 1998-10-29 2002-04-23 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic zones
US6413419B1 (en) * 1998-10-29 2002-07-02 Institut Francais Du Petrole Process and device for separation with variable-length chromatographic
FR2785196B1 (fr) * 1998-10-29 2000-12-15 Inst Francais Du Petrole Procede et dispositif de separation avec des zones chromatographiques a longueur variable
US6133031A (en) 1999-08-19 2000-10-17 Isis Pharmaceuticals Inc. Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression
JP2002538121A (ja) 1999-03-03 2002-11-12 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド プレニルタンパク質トランスフェラーゼの阻害剤
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6217895B1 (en) * 1999-03-22 2001-04-17 Control Delivery Systems Method for treating and/or preventing retinal diseases with sustained release corticosteroids
US6239113B1 (en) * 1999-03-31 2001-05-29 Insite Vision, Incorporated Topical treatment or prevention of ocular infections
WO2000063168A1 (en) 1999-04-16 2000-10-26 Coelacanth Chemical Corporation Synthesis of azetidine derivatives
US6921763B2 (en) 1999-09-17 2005-07-26 Abbott Laboratories Pyrazolopyrimidines as therapeutic agents
ATE275141T1 (de) 1999-10-13 2004-09-15 Banyu Pharma Co Ltd Substituierte imidazolin-derivate
US7235258B1 (en) 1999-10-19 2007-06-26 Nps Pharmaceuticals, Inc. Sustained-release formulations for treating CNS-mediated disorders
PL218519B1 (pl) 1999-12-10 2014-12-31 Pfizer Prod Inc Związki pirolo [2,3-d] pirymidynowe, środek farmaceutyczny zawierający te związki oraz ich zastosowanie
EA005212B1 (ru) 1999-12-24 2004-12-30 Авентис Фарма Лимитед Азаиндолы
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
US7235551B2 (en) * 2000-03-02 2007-06-26 Smithkline Beecham Corporation 1,5-disubstituted-3,4-dihydro-1h-pyrimido[4,5-d]pyrimidin-2-one compounds and their use in treating csbp/p38 kinase mediated diseases
DE60100866T2 (de) * 2000-04-07 2004-07-29 Laboratoire Medidom S.A. Cyklosporin, Hyaluronsäure und Polysorbate enthaltenes Augenarzneimittel
AU4878601A (en) 2000-04-20 2001-11-07 Mitsubishi Corporation Aromatic amide compounds
KR100785363B1 (ko) * 2000-04-25 2007-12-18 이코스 코포레이션 인간 포스파티딜-이노시톨 3-키나제 델타의 억제제
US20030022819A1 (en) 2000-06-16 2003-01-30 Ling Leona E. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US7498304B2 (en) * 2000-06-16 2009-03-03 Curis, Inc. Angiogenesis-modulating compositions and uses
US6335342B1 (en) * 2000-06-19 2002-01-01 Pharmacia & Upjohn S.P.A. Azaindole derivatives, process for their preparation, and their use as antitumor agents
ES2344831T3 (es) * 2000-06-23 2010-09-08 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation Potenciadores de un efecto antitumoral.
YU83302A (sh) * 2000-06-26 2005-09-19 Pfizer Products Inc. Jedinjenja pirolo (2,3-d) pirimidina kao imunosupresivni agensi
PT1294358E (pt) 2000-06-28 2004-12-31 Smithkline Beecham Plc Processo de moagem por via humida
AU2001278790A1 (en) 2000-08-22 2002-03-04 Hokuriku Seiyaku Co. Ltd 1h-imidazopyridine derivatives
DE60135676D1 (de) * 2000-12-05 2008-10-16 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
GB0100622D0 (en) 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds V111
US20040077654A1 (en) * 2001-01-15 2004-04-22 Bouillot Anne Marie Jeanne Aryl piperidine and piperazine derivatives as inducers of ldl-receptor expression
CA2436487A1 (en) 2001-01-30 2002-08-08 Cytopia Pty Ltd. Methods of inhibiting kinases
AU2002308748A1 (en) 2001-05-16 2002-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
US7301023B2 (en) 2001-05-31 2007-11-27 Pfizer Inc. Chiral salt resolution
GB0115109D0 (en) * 2001-06-21 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
GB0115393D0 (en) 2001-06-23 2001-08-15 Aventis Pharma Ltd Chemical compounds
WO2003011285A1 (en) 2001-08-01 2003-02-13 Merck & Co., Inc. BENZIMIDAZO[4,5-f]ISOQUINOLINONE DERIVATIVES
CN100391958C (zh) 2001-09-19 2008-06-04 安万特医药股份有限公司 化合物
US6429231B1 (en) 2001-09-24 2002-08-06 Bradley Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing antimicrobials and urea for the treatment of dermatological disorders and methods for their use
KR20090087139A (ko) 2001-10-30 2009-08-14 노파르티스 아게 Ｆｌｔ３ 수용체 티로신 키나아제 활성의 억제제로서의 스타우로스포린 유도체
JP2003155285A (ja) 2001-11-19 2003-05-27 Toray Ind Inc 環状含窒素誘導体
CA2468942A1 (en) * 2001-11-30 2003-06-12 Teijin Limited Process for producing 5-(3-cyanophenyl)-3-formylbenzoic acid compound
GT200200234A (es) 2001-12-06 2003-06-27 Compuestos cristalinos novedosos
US6995144B2 (en) * 2002-03-14 2006-02-07 Eisai Co., Ltd. Nitrogen containing heterocyclic compounds and medicines containing the same
CN1655766B (zh) 2002-04-15 2012-05-30 利洁时有限责任公司 愈创甘油醚组合药物的持续释放
TW200403058A (en) * 2002-04-19 2004-03-01 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclo inhibitors of potassium channel function
WO2003091246A1 (en) * 2002-04-26 2003-11-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrole derivatives as inhibitors of erk2 and uses thereof
US7125888B2 (en) 2002-05-02 2006-10-24 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
CA2484632C (en) * 2002-05-07 2012-12-11 Control Delivery Systems, Inc. Processes for forming a drug delivery device
DE60317198T2 (de) 2002-05-23 2008-12-04 Cytopia Research Pty. Ltd., Richmond Proteinkinaseinhibitoren
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
WO2004003026A1 (ja) * 2002-06-26 2004-01-08 Idemitsu Kosan Co., Ltd. 共重合体水素添加物、その製造方法及びそれを用いたホットメルト接着剤組成物
GB0215676D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
AU2003252478A1 (en) * 2002-07-10 2004-02-02 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Ccr4 antagonist and medicinal use thereof
MXPA05003063A (es) 2002-09-20 2005-05-27 Alcon Inc Uso de inhibidores de la sintesis de citosina para el tratamiento de trastornos de ojos secos.
US20040204404A1 (en) * 2002-09-30 2004-10-14 Robert Zelle Human N-type calcium channel blockers
AU2003295396B2 (en) 2002-11-04 2009-02-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as JAK inhibitors
US8034831B2 (en) 2002-11-06 2011-10-11 Celgene Corporation Methods for the treatment and management of myeloproliferative diseases using 4-(amino)-2-(2,6-Dioxo(3-piperidyl)-isoindoline-1,3-dione in combination with other therapies
CL2003002353A1 (es) 2002-11-15 2005-02-04 Vertex Pharma Compuestos derivados de diaminotriazoles, inhibidores d ela proteina quinasa; composicion farmaceutica; procedimiento de preparacion; y su uso del compuesto en el tratamiento de enfermedades de desordenes alergicos, proliferacion, autoinmunes, condic
US20040099204A1 (en) 2002-11-25 2004-05-27 Nestor John J. Sheet, page, line, position marker
EP1572213A1 (en) 2002-11-26 2005-09-14 Pfizer Products Inc. Method of treatment of transplant rejection
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
TWI335819B (en) * 2002-12-24 2011-01-11 Alcon Inc Use of oculosurface selective glucocorticoid in the treatment of dry eye
TW200418806A (en) 2003-01-13 2004-10-01 Fujisawa Pharmaceutical Co HDAC inhibitor
US7167750B2 (en) * 2003-02-03 2007-01-23 Enteromedics, Inc. Obesity treatment with electrically induced vagal down regulation
US7407962B2 (en) * 2003-02-07 2008-08-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl compounds useful as inhibitors or protein kinases
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
AU2004230841A1 (en) 2003-04-03 2004-10-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions useful as inhibitors of protein kinases
SE0301372D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
SE0301373D0 (sv) 2003-05-09 2003-05-09 Astrazeneca Ab Novel compounds
FR2857454B1 (fr) 2003-07-08 2006-08-11 Aventis Pasteur Dosage des acides techoiques des bacteries gram+
US20050043346A1 (en) 2003-08-08 2005-02-24 Pharmacia Italia S.P.A. Pyridylpyrrole derivatives active as kinase inhibitors
AU2004268621C1 (en) 2003-08-29 2011-08-18 Exelixis, Inc. c-Kit modulators and methods of use
WO2005026129A1 (en) 2003-09-15 2005-03-24 Gpc Biotech Ag Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
PE20050952A1 (es) 2003-09-24 2005-12-19 Novartis Ag Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf
TWI343256B (en) * 2003-10-24 2011-06-11 Santen Pharmaceutical Co Ltd Cornea-conjunctiva disorder treating agent
US7387793B2 (en) 2003-11-14 2008-06-17 Eurand, Inc. Modified release dosage forms of skeletal muscle relaxants
MY141220A (en) 2003-11-17 2010-03-31 Astrazeneca Ab Pyrazole derivatives as inhibitors of receptor tyrosine kinases
CA2545192A1 (en) 2003-11-25 2005-06-09 Pfizer Products Inc. Method of treatment of atherosclerosis
CN1893952A (zh) 2003-12-17 2007-01-10 辉瑞产品公司 用于治疗移植排斥的吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
DK1696920T3 (en) 2003-12-19 2015-01-19 Plexxikon Inc RELATIONS AND PROCEDURES FOR THE DEVELOPMENT OF LAW MODULATORS
ATE406356T1 (de) * 2003-12-19 2008-09-15 Schering Corp Thiadiazole als cxc- und cc- chemokinrezeptorliganden
CA2548374C (en) 2003-12-23 2014-05-27 Astex Therapeutics Limited Pyrazole derivatives as protein kinase modulators
WO2005069865A2 (en) * 2004-01-13 2005-08-04 Ambit Biosciences Corporation Pyrrolopyrimidine derivatives and analogs and their use in the treatment and prevention of diseases
US20050277629A1 (en) 2004-03-18 2005-12-15 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods for the treatment of synucleinopathies (Lansbury)
US7507826B2 (en) 2004-03-30 2009-03-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of JAK and other protein kinases
WO2005117909A2 (en) 2004-04-23 2005-12-15 Exelixis, Inc. Kinase modulators and methods of use
US7558717B2 (en) 2004-04-28 2009-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystal structure of human JAK3 kinase domain complex and binding pockets thereof
WO2005105814A1 (en) 2004-04-28 2005-11-10 Incyte Corporation Tetracyclic inhibitors of janus kinases
EP1755680A1 (en) 2004-05-03 2007-02-28 Novartis AG Combinations comprising a s1p receptor agonist and a jak3 kinase inhibitor
EP1753428A4 (en) 2004-05-14 2010-09-15 Abbott Lab INHIBITORS OF KINASES AS THERAPEUTIC AGENTS
PE20060426A1 (es) 2004-06-02 2006-06-28 Schering Corp DERIVADOS DE ACIDO TARTARICO COMO INHIBIDORES DE MMPs, ADAMs, TACE Y TNF-alfa
US7745437B2 (en) 2004-06-10 2010-06-29 Irm Llc Compounds and compositions as protein kinase inhibitors
US8039674B2 (en) * 2004-06-23 2011-10-18 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having S1P receptor binding potency and use thereof
AU2005260689B2 (en) 2004-06-30 2012-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindoles useful as inhibitors of protein kinases
US7138423B2 (en) * 2004-07-20 2006-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Arylpyrrolidine derivatives as NK-1 /SSRI antagonists
FR2873691B1 (fr) 2004-07-29 2006-10-06 Sanofi Synthelabo Derives d'amino-piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
WO2006013114A1 (en) 2004-08-06 2006-02-09 Develogen Aktiengesellschaft Use of a timp-2 secreted protein product for preventing and treating pancreatic diseases and/or obesity and/or metabolic syndrome
WO2006022459A1 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mogam Biotechnology Institute Primer and probe for detection of sars coronavirus, kit comprising the primer and/or the probe, and detection method thereof
GB0421525D0 (en) 2004-09-28 2004-10-27 Novartis Ag Inhibitors of protein kineses
US20070054916A1 (en) 2004-10-01 2007-03-08 Amgen Inc. Aryl nitrogen-containing bicyclic compounds and methods of use
DK1802625T3 (da) * 2004-10-13 2008-09-01 Hoffmann La Roche Disubstituerede pyrazolobenzodiazepiner der er nyttige som inhibitorer af CDK2 og angiogenese og til behandling af bryst-, tyktarms-, lunge- og prostatacancer
MY179032A (en) 2004-10-25 2020-10-26 Cancer Research Tech Ltd Ortho-condensed pyridine and pyrimidine derivatives (e.g.purines) as protein kinase inhibitors
UY29177A1 (es) 2004-10-25 2006-05-31 Astex Therapeutics Ltd Derivados sustituidos de purina, purinona y deazapurina, composiciones que los contienen métodos para su preparación y sus usos
ZA200704476B (en) * 2004-11-04 2008-09-25 Vertex Pharma Pyrazolo[1,5-a]pyrimidines useful as inhibitors of protein kinases
JP2008520612A (ja) 2004-11-24 2008-06-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト ＪＡＫ阻害剤およびＢｃｒ−Ａｂｌ、Ｆｌｔ−３、ＦＡＫまたはＲＡＦキナーゼ阻害剤のうち少なくとも１個の組合せ
US7517870B2 (en) * 2004-12-03 2009-04-14 Fondazione Telethon Use of compounds that interfere with the hedgehog signaling pathway for the manufacture of a medicament for preventing, inhibiting, and/or reversing ocular diseases related with ocular neovascularization
US20060128803A1 (en) * 2004-12-14 2006-06-15 Alcon, Inc. Method of treating dry eye disorders using 13(S)-HODE and its analogs
AR054416A1 (es) * 2004-12-22 2007-06-27 Incyte Corp Pirrolo [2,3-b]piridin-4-il-aminas y pirrolo [2,3-b]pirimidin-4-il-aminas como inhibidores de las quinasas janus. composiciones farmaceuticas.
TW200635899A (en) 2004-12-22 2006-10-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP2008528477A (ja) 2005-01-20 2008-07-31 ファイザー・リミテッド 化合物
CN101142218B (zh) * 2005-02-03 2013-02-06 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶
US7683171B2 (en) 2005-02-04 2010-03-23 Bristol-Myers Squibb Company 1H-imidazo[4,5-d]thieno[3,2-b]pyridine based tricyclic compounds and pharmaceutical compositions comprising same
BRPI0608513A2 (pt) 2005-03-15 2010-01-05 Irm Llc compostos e composições como inibidores da proteìna quinase
KR20080013886A (ko) 2005-04-05 2008-02-13 파마코페이아, 인코포레이티드 면역억제용 퓨린 및 이미다조피리딘 유도체
GB0510139D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B1
EP2354139A1 (en) * 2005-05-20 2011-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrrolopyridines useful as inhibitors of protein kinase
GB0510390D0 (en) 2005-05-20 2005-06-29 Novartis Ag Organic compounds
EP1904457B1 (en) 2005-06-08 2017-09-06 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
WO2006136823A1 (en) 2005-06-21 2006-12-28 Astex Therapeutics Limited Heterocyclic containing amines as kinase b inhibitors
DK1893612T3 (da) 2005-06-22 2011-11-21 Plexxikon Inc Pyrrol [2,3-B]pyridin-derivater som proteinkinasehæmmere
CN102127078A (zh) 2005-07-14 2011-07-20 安斯泰来制药株式会社 Janus激酶3的杂环类抑制剂
FR2889662B1 (fr) 2005-08-11 2011-01-14 Galderma Res & Dev Emulsion de type huile-dans-eau pour application topique en dermatologie
US20070049591A1 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Kalypsys, Inc. Inhibitors of MAPK/Erk Kinase
EP2270014A1 (en) * 2005-09-22 2011-01-05 Incyte Corporation Azepine inhibitors of janus kinases
CA2623032A1 (en) 2005-09-30 2007-04-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
US20070128633A1 (en) 2005-10-11 2007-06-07 Chembridge Research Laboratories, Inc. Cell-free protein expression systems and methods of use thereof
EP1937664B1 (en) 2005-10-14 2011-06-15 Sumitomo Chemical Company, Limited Hydrazide compound and pesticidal use of the same
KR20080063846A (ko) 2005-10-28 2008-07-07 아스트라제네카 아베 암 치료에서 티로신 키나제 억제제로 사용하기 위한4-(3-아미노피라졸)피리미딘 유도체
NZ592990A (en) * 2005-11-01 2013-01-25 Targegen Inc Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
WO2007062459A1 (en) 2005-11-29 2007-06-07 Cytopia Research Pty Ltd Selective kinase inhibitors based on pyridine scaffold
US20130137681A1 (en) * 2005-12-13 2013-05-30 Incyte Corporation HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS
LT2474545T (lt) * 2005-12-13 2017-02-27 Incyte Holdings Corporation Heteroarilu pakeisti pirolo[2,3-b]piridinai ir pirolo[2,3-b]pirimidinai kaip janus kinazės inhibitoriai
WO2007076423A2 (en) 2005-12-22 2007-07-05 Smithkline Beecham Corporation INHIBITORS OF Akt ACTIVITY
CA2634787C (en) * 2005-12-23 2014-10-21 Smithkline Beecham Corporation Azaindole inhibitors of aurora kinases
JP4643455B2 (ja) 2006-01-12 2011-03-02 株式会社ユニバーサルエンターテインメント 遊技システム
BRPI0722364A2 (pt) 2006-01-17 2011-08-16 Vertex Pharma azaindóis, composição farmacêutica e usos dos referidos compostos
TW200738709A (en) * 2006-01-19 2007-10-16 Osi Pharm Inc Fused heterobicyclic kinase inhibitors
WO2007090141A2 (en) 2006-02-01 2007-08-09 Smithkline Beecham Corporation Pyrrolo [2, 3, b] pyridine derivatives useful as raf kinase inhibitors
US7745477B2 (en) 2006-02-07 2010-06-29 Hoffman-La Roche Inc. Heteroaryl and benzyl amide compounds
MX2008010877A (es) 2006-02-24 2008-11-25 Teva Pharma Tabletas de liberacion prolongada de succinato de metroprolol y metodos para su preparacion.
AU2007225836A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-20 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Nitrogenated heterocyclic derivative, and pharmaceutical agent comprising the derivative as active ingredient
ES2453372T3 (es) * 2006-04-03 2014-04-07 Astellas Pharma Inc. Derivados de oxadiazol como agonistas de S1P1
SG170828A1 (en) 2006-04-05 2011-05-30 Vertex Pharmaceuticals Inc Us Deazapurines useful as inhibitors of janus kinases
JP2009533416A (ja) 2006-04-12 2009-09-17 ファイザー・リミテッド ケモカインｃｃｒ５受容体の調節剤としてのピロリジン誘導体
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
US20080051427A1 (en) 2006-05-18 2008-02-28 Fritz Schuckler Pharmaceutical Compositions and Methods of Using Same
US7691811B2 (en) * 2006-05-25 2010-04-06 Bodor Nicholas S Transporter-enhanced corticosteroid activity and methods and compositions for treating dry eye
JO3235B1 (ar) 2006-05-26 2018-03-08 Astex Therapeutics Ltd مركبات بيررولوبيريميدين و استعمالاتها
NZ573174A (en) 2006-06-01 2012-01-12 Msd Consumer Care Inc Sustained release pharmaceutical dosage form containing phenylephrine
US20080021217A1 (en) * 2006-07-20 2008-01-24 Allen Borchardt Heterocyclic inhibitors of rho kinase
WO2008013622A2 (en) 2006-07-27 2008-01-31 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal azocyclic amides
US8492378B2 (en) * 2006-08-03 2013-07-23 Takeda Pharmaceutical Company Limited GSK-3β inhibitor
ATE517868T1 (de) * 2006-08-16 2011-08-15 Boehringer Ingelheim Int Pyrazinverbindungen, ihre verwendung und herstellungsverfahren
JP2010502675A (ja) 2006-09-08 2010-01-28 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト リンパ球相互作用が介在する疾患または障害を処置するために有用なｎ−ビアリール（ヘテロ）アリールスルホンアミド誘導体
WO2008035376A2 (en) 2006-09-19 2008-03-27 Council Of Scientific & Industrial Research A novel bio-erodible insert for ophthalmic applications and a process for the preparation thereof
WO2008043019A1 (en) * 2006-10-04 2008-04-10 Pharmacopeia, Inc 8-substituted 2-(benzimidazolyl) purine derivatives for immunosuppression
WO2008043031A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Pharmacopeia, Inc. 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US20120225057A1 (en) 2006-10-11 2012-09-06 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions for the treatment of myeloproliferative diseases and other proliferative diseases
BRPI0718029A2 (pt) 2006-11-06 2013-11-26 Supergen Inc Derivados de imidazo(1,2-b)piridazina e pirazolo(1,5-a)pirimidina e seu uso como inibidores da proteína cinase
US20080119496A1 (en) * 2006-11-16 2008-05-22 Pharmacopeia Drug Discovery, Inc. 7-Substituted Purine Derivatives for Immunosuppression
PL2099447T3 (pl) 2006-11-22 2013-06-28 Incyte Holdings Corp Imidazotriazyny i imidazopirmidyny jako inhibitory kinaz
WO2008067119A2 (en) 2006-11-27 2008-06-05 Smithkline Beecham Corporation Novel compounds
BRPI0720043A2 (pt) * 2006-12-15 2014-01-07 Abbott Lab Composto oxadiazol
MX2009006543A (es) * 2006-12-20 2009-06-26 Amgen Inc Compuestos heterociclicos y su uso en el tratamiento de la inflamacion, angiogenesis y cancer.
AU2007338792B2 (en) 2006-12-20 2012-05-31 Amgen Inc. Substituted heterocycles and methods of use
ES2415863T3 (es) 2006-12-22 2013-07-29 Incyte Corporation Heterociclos sustituidos como inhibidores de Janus Quinasas
MX2009005644A (es) 2006-12-22 2009-06-08 Sigma Tau Ind Farmaceuti Gel util para el suministro de farmacos oftalmicos.
WO2008082839A2 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
KR20080062876A (ko) 2006-12-29 2008-07-03 주식회사 대웅제약 신규한 항진균성 트리아졸 유도체
WO2008082840A1 (en) 2006-12-29 2008-07-10 Abbott Laboratories Pim kinase inhibitors as cancer chemotherapeutics
MX2009009304A (es) 2007-03-01 2009-11-18 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso.
RU2467008C2 (ru) 2007-04-03 2012-11-20 Эррэй Биофарма Инк. СОЕДИНЕНИЯ ИМИДАЗО[1,2-a]ПИРИДИНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РЕЦЕПТОРНЫХ ТИРОЗИНКИНАЗ
US8188178B2 (en) 2007-05-07 2012-05-29 3M Innovative Properties Company Cold shrinkable article including an epichlorohydrin composition
GB0709031D0 (en) 2007-05-10 2007-06-20 Sareum Ltd Pharmaceutical compounds
CA2687931C (en) 2007-05-31 2016-05-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh Ccr2 receptor antagonists and uses thereof
GB0710528D0 (en) 2007-06-01 2007-07-11 Glaxo Group Ltd Novel compounds
CL2008001709A1 (es) 2007-06-13 2008-11-03 Incyte Corp Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras.
LT3070090T (lt) 2007-06-13 2019-06-25 Incyte Holdings Corporation Janus kinazės inhibitoriaus (r)-3-(4-(7h-pirol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciklopentilpropannitrilo druskų panaudojimas
KR20120115413A (ko) 2007-07-11 2012-10-17 화이자 인코포레이티드 안구 건조증 치료용 약학 조성물 및 방법
BRPI0815042A2 (pt) 2007-08-01 2015-02-10 Pfizer Compostos de pirazol
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
WO2009064486A2 (en) 2007-11-15 2009-05-22 Musc Foundation For Research Development Inhibitors of pim protein kinases, compositions, and methods for treating cancer
US8309718B2 (en) 2007-11-16 2012-11-13 Incyte Corporation 4-pyrazolyl-N-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-N-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors
GB0723815D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Glaxo Group Ltd Compounds
PL2231689T3 (pl) * 2008-01-18 2017-01-31 Inst Of Organic Chemistry And Biochemistry Of The Acad Of Sciences Of The Czech Republic Nowe 7-deazapurynowe nukleozydy o właściwościach cytostatycznych
JP5525456B2 (ja) 2008-02-04 2014-06-18 マーキュリー セラピューティクス，インコーポレイテッド Ａｍｐｋ調節因子
AR070531A1 (es) 2008-03-03 2010-04-14 Novartis Ag Inhibidores de cinasa pim y metodos para su uso
DK2288610T3 (en) * 2008-03-11 2016-11-28 Incyte Holdings Corp Azetidinesulfonic AND CYCLOBUTANDERIVATER AS JAK INHIBITORS
US8129394B2 (en) 2008-03-21 2012-03-06 Novartis Ag Heteroaryl-substituted imidazole compounds and uses thereof
CA2727928A1 (en) 2008-06-18 2009-12-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of janus kinases
WO2009158687A1 (en) 2008-06-26 2009-12-30 Anterios, Inc. Dermal delivery
TWI461423B (zh) 2008-07-02 2014-11-21 Astrazeneca Ab 用於治療Pim激酶相關病狀及疾病之噻唑啶二酮化合物
FR2933409B1 (fr) 2008-07-03 2010-08-27 Centre Nat Rech Scient NOUVEAUX PYRROLO °2,3-a! CARBAZOLES ET LEUR UTILISATION COMME INHIBITEURS DES KINASES PIM
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
PT2384326E (pt) 2008-08-20 2014-06-09 Zoetis Llc Compostos de pirrolo[2,3-d]pirimidina
GEP20135849B (en) 2008-09-02 2013-06-10 Novartis Ag Picolinamide derivatives as kinase inhibitors
US8759338B2 (en) 2008-09-02 2014-06-24 Novartis Ag Heterocyclic kinase inhibitors
KR20110058866A (ko) 2008-09-02 2011-06-01 노파르티스 아게 비시클릭 키나제 억제제
CL2009001884A1 (es) 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
EP2350054A4 (en) 2008-10-17 2012-03-28 Merck Canada Inc AZETIDINE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF THE STEAROYL COENZYME A DELTA 9 DESATURASE
JOP20190230A1 (ar) * 2009-01-15 2017-06-16 Incyte Corp طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به
EP2210890A1 (en) 2009-01-19 2010-07-28 Almirall, S.A. Oxadiazole derivatives as S1P1 receptor agonists
US8263601B2 (en) 2009-02-27 2012-09-11 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterium substituted xanthine derivatives
JP5775070B2 (ja) 2009-05-22 2015-09-09 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ヤヌスキナーゼ阻害剤としてのピラゾール−４−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンおよびピロール−３−イル−ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジンのＮ−（ヘテロ）アリール−ピロリジン誘導体
MY161416A (en) 2009-05-22 2017-04-14 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane-or heptane-nitrile as jak inhibitors
UA110324C2 (en) 2009-07-02 2015-12-25 Genentech Inc Jak inhibitory compounds based on pyrazolo pyrimidine
US9346809B2 (en) 2009-07-08 2016-05-24 Leo Pharma A/S Heterocyclic compounds as JAK receptor and protein tyrosine kinase inhibitors
WO2011025685A1 (en) 2009-08-24 2011-03-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Jak inhibition blocks rna interference associated toxicities
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
US9249145B2 (en) * 2009-09-01 2016-02-02 Incyte Holdings Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
CN102625807B (zh) 2009-09-08 2016-03-09 霍夫曼-拉罗奇有限公司 4-取代的吡啶-3-基-甲酰胺化合物和使用方法
EP2305660A1 (en) 2009-09-25 2011-04-06 Almirall, S.A. New thiadiazole derivatives
WO2011044481A1 (en) * 2009-10-09 2011-04-14 Incyte Corporation Hydroxyl, keto, and glucuronide derivatives of 3-(4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl)-3-cyclopentylpropanenitrile
AU2010309882B2 (en) 2009-10-20 2016-01-28 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrazolopyrimidine analogues as JAK inhibitors
US20110113416A1 (en) 2009-11-09 2011-05-12 Bank Of America Corporation Network-Enhanced Control Of Software Updates Received Via Removable Computer-Readable Medium
EP2332917B1 (en) 2009-11-11 2012-08-01 Sygnis Bioscience GmbH & Co. KG Compounds for PIM kinase inhibition and for treating malignancy
EP2504030A4 (en) 2009-11-24 2013-06-26 Alderbio Holdings Llc IL-6 ANTAGONISTS FOR INCREASING ALBUMIN AND / OR REDUCING CRP
US20130129675A1 (en) 2009-12-04 2013-05-23 Board Of Regents, The University Of Texas System Interferon therapies in combination with blockade of stat3 activation
JP5739446B2 (ja) 2009-12-18 2015-06-24 ファイザー・インク ピロロ［２，３−ｄ］ピリミジン化合物
BR112012017269A2 (pt) 2010-01-12 2016-05-03 Hoffmann La Roche compostos heterocíclicos tricíclicos, composições e métodos de uso dos mesmos
US20120309776A1 (en) 2010-02-05 2012-12-06 Pfitzer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine urea compounds as jak inhibitors
SA111320200B1 (ar) 2010-02-17 2014-02-16 ديبيوفارم اس ايه مركبات ثنائية الحلقة واستخداماتها كمثبطات c-src/jak مزدوجة
EP2536729A1 (en) 2010-02-18 2012-12-26 Incyte Corporation Cyclobutane and methylcyclobutane derivatives as janus kinase inhibitors
AR081315A1 (es) 2010-03-10 2012-08-08 Incyte Corp Derivados heterociclicos de piperidin y pirimidin -4-il-azetidina, una forma cristalina de la sal del acido acetonitriladipico de un derivado pirimidinico, composiciones farmaceuticas que los contienen y uso de los mismos para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inhibicion de jak-1, t
SG184870A1 (en) 2010-04-14 2012-11-29 Array Biopharma Inc 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases
EP2390252A1 (en) 2010-05-19 2011-11-30 Almirall, S.A. New pyrazole derivatives
ME02445B (me) 2010-05-21 2016-09-20 Incyte Holdings Corp Topikalna formulacija za inhibiciju jak-a
WO2011156698A2 (en) 2010-06-11 2011-12-15 Abbott Laboratories NOVEL PYRAZOLO[3,4-d]PYRIMIDINE COMPOUNDS
WO2012003457A1 (en) 2010-07-01 2012-01-05 Mtm Research Llc Anti-fibroblastic fluorochemical emulsion therapies
WO2012045010A1 (en) 2010-09-30 2012-04-05 Portola Pharmaceuticals, Inc. Combinations of 4-(3-(2h-1,2,3-triazo-2-yl) phenylamino)-2-((1r,2s)-2-aminocyclohexylamino) pyrimidine-5-carboxamide and fludarabine
US9034884B2 (en) * 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
AR083933A1 (es) * 2010-11-19 2013-04-10 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
NZ611654A (en) 2010-12-03 2015-08-28 Ym Biosciences Australia Pty Treatment of jak2-mediated conditions
EP2675451B9 (en) * 2011-02-18 2017-07-26 Novartis Pharma AG mTOR/JAK INHIBITOR COMBINATION THERAPY
CN102247368B (zh) 2011-05-19 2013-05-29 安徽永生堂药业有限责任公司 一种复方阿伐斯汀缓释片及其制备方法
CN102218042A (zh) 2011-05-26 2011-10-19 青岛黄海制药有限责任公司 富马酸喹硫平组合物的缓释片剂及其制备方法
PE20140832A1 (es) 2011-06-20 2014-07-14 Incyte Corp Derivados de azetidinil fenil, piridil o pirazinil carboxamida como inhibidores de jak
WO2013007768A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Tricyclic heterocyclic compounds, compositions and methods of use thereof as jak inhibitors
WO2013007765A1 (en) 2011-07-13 2013-01-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Fused tricyclic compounds for use as inhibitors of janus kinases
JP2014521725A (ja) 2011-08-10 2014-08-28 ノバルティス・ファルマ・アクチェンゲゼルシャフト ＪＡＫＰＩ３Ｋ／ｍＴＯＲ併用療法
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
US9193733B2 (en) 2012-05-18 2015-11-24 Incyte Holdings Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as JAK inhibitors
US10155987B2 (en) 2012-06-12 2018-12-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of predicting resistance to JAK inhibitor therapy
DK3450434T3 (da) 2012-06-15 2021-05-03 Concert Pharmaceuticals Inc Deutererede derivater af ruxolitinib
EP2877162A1 (en) 2012-07-27 2015-06-03 ratiopharm GmbH Oral dosage forms for modified release comprising ruxolitinib
CN102772384A (zh) 2012-08-07 2012-11-14 四川百利药业有限责任公司 一种盐酸米诺环素缓释片及其制备方法
WO2014036016A1 (en) 2012-08-31 2014-03-06 Principia Biopharma Inc. Benzimidazole derivatives as itk inhibitors
SG11201503141TA (en) 2012-11-01 2015-06-29 Incyte Corp Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors
CA3178452A1 (en) 2012-11-15 2014-05-22 Incyte Holdings Corporation Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
LT3489239T (lt) 2013-03-06 2022-03-10 Incyte Holdings Corporation Jak inhibitoriaus gamybos būdai ir tarpiniai junginiai
PE20200527A1 (es) 2013-05-17 2020-03-09 Incyte Corp Derivados del bipirazol como inhibidores jak
MY195091A (en) 2013-08-07 2023-01-10 Incyte Corp Sustained Release Dosage Forms for a JAK1 Inhibitor
WO2015026818A1 (en) 2013-08-20 2015-02-26 Incyte Corporation Survival benefit in patients with solid tumors with elevated c-reactive protein levels
MY185392A (en) 2014-02-28 2021-05-17 Incyte Corp Jak1 inhibitors for the treatment of myelodysplastic syndromes
HUE051625T2 (hu) 2014-04-08 2021-03-29 Incyte Corp B-sejtes rosszindulatú daganatok kezelése JAK és PI3K inhibitorok kombinációjával
CN106687462A (zh) 2014-04-30 2017-05-17 因赛特公司 Jak1抑制剂的制备方法以及其新形式
WO2015184087A2 (en) 2014-05-28 2015-12-03 Institute For Myeloma & Bone Cancer Research Anti-cancer effects of jak2 inhibitors in combination with thalidomide derivatives and glucocorticoids
WO2015184305A1 (en) 2014-05-30 2015-12-03 Incyte Corporation TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1
US10766900B2 (en) 2017-12-29 2020-09-08 Formosa Laboratories, Inc. Baricitinib intermediate, method for forming Baricitinib intermediate, and method for preparing Baricitinib or pharmaceutically acceptable salt thereof
KR20210124345A (ko) 2019-02-06 2021-10-14 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 거울상 이성질체 풍부한 jak 억제제를 제조하는 방법

Also Published As

Publication number Publication date
HK1160137A1 (en) 2012-08-10
EP2455382B1 (en) 2016-10-26
RS54683B1 (en) 2016-08-31
SI2348023T1 (sl) 2015-10-30
CA2632466A1 (en) 2007-06-21
CN103214483A (zh) 2013-07-24
TWI410407B (zh) 2013-10-01
US20160272648A1 (en) 2016-09-22
HK1171023A1 (zh) 2013-03-15
US11331320B2 (en) 2022-05-17
US20090181959A1 (en) 2009-07-16
US8415362B2 (en) 2013-04-09
EP3466953A1 (en) 2019-04-10
CY2013006I1 (el) 2015-10-07
US9974790B2 (en) 2018-05-22
PT2455382T (pt) 2017-01-31
LU92137I2 (fr) 2014-01-18
EA201200132A8 (ru) 2018-10-31
HK1160111A1 (en) 2012-08-10
BRPI0619817B1 (pt) 2020-03-17
BRPI0619817A2 (pt) 2011-11-22
EA201200132A1 (ru) 2017-01-30
DK2343299T3 (en) 2016-01-18
PL3184526T3 (pl) 2019-04-30
CY1116574T1 (el) 2018-03-07
EP2343299B9 (en) 2017-03-08
US8541425B2 (en) 2013-09-24
US20170071947A1 (en) 2017-03-16
SI2426129T1 (sl) 2017-02-28
FR17C1013I1 (fr) 2017-06-02
PT2426129T (pt) 2017-02-10
PT2343299E (pt) 2016-02-26
DK2348023T3 (da) 2015-06-22
HK1124840A1 (en) 2009-07-24
US10639310B2 (en) 2020-05-05
KR20080079677A (ko) 2008-09-01
TW201240663A (en) 2012-10-16
HRP20150837T2 (hr) 2017-04-07
US20160346286A1 (en) 2016-12-01
ECSP088540A (es) 2008-07-30
HUE025173T2 (hu) 2016-01-28
US20190125750A1 (en) 2019-05-02
HUS1700017I1 (hu) 2017-05-29
PL2455382T3 (pl) 2017-04-28
PL2343299T3 (pl) 2016-09-30
EP2348023B9 (en) 2017-03-08
ES2543903T3 (es) 2015-08-25
HUE041382T2 (hu) 2019-05-28
TW200728275A (en) 2007-08-01
CY2017015I2 (el) 2017-09-13
US9662335B2 (en) 2017-05-30
LT3184526T (lt) 2019-02-25
KR20110137406A (ko) 2011-12-22
LTPA2017012I1 (lt) 2017-05-10
US20140018374A1 (en) 2014-01-16
SG179430A1 (en) 2012-04-27
RS54181B9 (sr) 2020-01-31
EP1966202B1 (en) 2011-09-21
IL231992A0 (en) 2014-05-28
US7598257B2 (en) 2009-10-06
CR20130506A (es) 2013-10-30
IL231992A (en) 2016-11-30
HRP20150837T1 (hr) 2015-09-11
SG10201506912RA (en) 2015-10-29
AR057995A1 (es) 2008-01-09
PT2474545T (pt) 2017-02-14
SI2343299T1 (sl) 2016-06-30
PL2426129T3 (pl) 2017-04-28
CN103214483B (zh) 2014-12-17
JP2009519340A (ja) 2009-05-14
EP2343299A1 (en) 2011-07-13
SI1966202T1 (sl) 2012-01-31
EP2348023B1 (en) 2015-05-06
TWI553008B (zh) 2016-10-11
EP2455382A1 (en) 2012-05-23
HRP20170200T1 (hr) 2017-04-07
SI3184526T1 (sl) 2019-03-29
PT3184526T (pt) 2018-12-19
LT2474545T (lt) 2017-02-27
US20140005210A1 (en) 2014-01-02
ATE525374T1 (de) 2011-10-15
JP6138865B2 (ja) 2017-05-31
UA116187C2 (uk) 2018-02-26
CR10065A (es) 2008-07-10
ES2612489T3 (es) 2017-05-17
US20110223210A1 (en) 2011-09-15
MY159449A (en) 2017-01-13
KR101324737B1 (ko) 2013-11-05
DK2348023T5 (da) 2017-05-15
LT2426129T (lt) 2017-02-10
ES2970354T3 (es) 2024-05-28
CY1121202T1 (el) 2020-05-29
EP2343298B1 (en) 2015-05-06
TW201522344A (zh) 2015-06-16
EP3184526A1 (en) 2017-06-28
JP5710430B2 (ja) 2015-04-30
EP2474545B1 (en) 2016-11-09
DK3184526T3 (en) 2019-01-14
IL192019A (en) 2014-04-30
EP3466953B1 (en) 2021-02-03
TW201704235A (zh) 2017-02-01
US20140243360A1 (en) 2014-08-28
RS55576B1 (sr) 2017-05-31
IL192019A0 (en) 2008-12-29
UA98449C2 (en) 2012-05-25
HRP20160112T1 (hr) 2016-02-26
US9206187B2 (en) 2015-12-08
EA036785B1 (ru) 2020-12-21
EP2343299B1 (en) 2015-11-04
TWI664182B (zh) 2019-07-01
CN103214484B (zh) 2016-07-06
FR17C1013I2 (fr) 2018-05-04
US20150238492A1 (en) 2015-08-27
EP2474545A1 (en) 2012-07-11
RS54181B1 (en) 2015-12-31
CN103214484A (zh) 2013-07-24
MY162590A (en) 2017-06-30
DK1966202T3 (da) 2012-01-16
HUE032337T2 (en) 2017-09-28
AU2006326548B2 (en) 2012-04-05
US11744832B2 (en) 2023-09-05
EA035795B1 (ru) 2020-08-11
HRP20181912T1 (hr) 2019-03-22
CY1118607T1 (el) 2017-07-12
US9814722B2 (en) 2017-11-14
SI2474545T1 (sl) 2017-03-31
PT2348023E (pt) 2015-09-15
KR101391900B1 (ko) 2014-05-02
CN103254190A (zh) 2013-08-21
ME01312B (me) 2013-12-20
PL2348023T3 (pl) 2015-11-30
EP2426129B1 (en) 2016-11-02
WO2007070514A1 (en) 2007-06-21
EP2348023A1 (en) 2011-07-27
PT1966202E (pt) 2012-01-03
US20110224157A1 (en) 2011-09-15
CN101448826A (zh) 2009-06-03
JP5017278B2 (ja) 2012-09-05
JP2011252024A (ja) 2011-12-15
CY1118506T1 (el) 2017-07-12
ES2611588T3 (es) 2017-05-09
JP2015193641A (ja) 2015-11-05
KR101216055B1 (ko) 2012-12-27
HUE028588T2 (hu) 2016-12-28
PL1966202T3 (pl) 2012-02-29
US20070135461A1 (en) 2007-06-14
RS58113B1 (sr) 2019-02-28
JP2014051531A (ja) 2014-03-20
CA2632466C (en) 2013-09-24
EA200870048A1 (ru) 2009-02-27
ES2561507T3 (es) 2016-02-26
SG10202003901UA (en) 2020-05-28
TWI630207B (zh) 2018-07-21
CY2017015I1 (el) 2017-09-13
IL248938A0 (en) 2017-01-31
HK1160115A1 (zh) 2012-08-10
CY1118724T1 (el) 2017-07-12
ES2543904T3 (es) 2015-08-25
MX346183B (es) 2017-03-10
TW201434835A (zh) 2014-09-16
EP3838903A1 (en) 2021-06-23
TW201831490A (zh) 2018-09-01
HUE030418T2 (en) 2017-05-29
PL2474545T3 (pl) 2017-04-28
US8530485B2 (en) 2013-09-10
EP3838903B1 (en) 2023-11-22
EP1966202A1 (en) 2008-09-10
HRP20110903T1 (hr) 2012-01-31
TWI468162B (zh) 2015-01-11
US8933086B2 (en) 2015-01-13
ES2867505T3 (es) 2021-10-20
CN103254190B (zh) 2016-12-07
HRP20170162T1 (hr) 2017-03-24
DK2474545T3 (en) 2017-01-23
AU2006326548A1 (en) 2007-06-21
EA019504B1 (ru) 2014-04-30
CY2013006I2 (el) 2015-10-07
BRPI0619817B8 (pt) 2021-05-25
US20180338978A1 (en) 2018-11-29
EP2343298A1 (en) 2011-07-13
ECSP12008540A (es) 2012-04-30
LT2455382T (lt) 2017-02-10
NZ778831A (en) 2022-12-23
RS55634B1 (sr) 2017-06-30
BRPI0619817A8 (pt) 2018-01-23
KR20120120462A (ko) 2012-11-01
US10398699B2 (en) 2019-09-03
KR20120120463A (ko) 2012-11-01
RS55632B1 (sr) 2017-06-30
EP2343298B9 (en) 2020-05-06
US20220395506A1 (en) 2022-12-15
KR101218214B1 (ko) 2013-01-04
ES2700433T3 (es) 2019-02-15
NZ569015A (en) 2011-06-30
LU92137I9 (es) 2019-01-04
RS52101B (en) 2012-06-30
US20200338077A1 (en) 2020-10-29
US20100022522A1 (en) 2010-01-28
ES2543904T9 (es) 2017-05-29
ES2373688T3 (es) 2012-02-07
HUE030235T2 (en) 2017-04-28
CY1112762T1 (el) 2015-10-07
US8946245B2 (en) 2015-02-03
DK2455382T3 (da) 2017-01-02
ZA200805165B (en) 2012-05-30
SI2455382T1 (sl) 2017-03-31
DK2426129T3 (en) 2017-01-16
US9079912B2 (en) 2015-07-14
EP3184526B1 (en) 2018-10-03
HRP20170090T1 (hr) 2017-03-24
JP5876026B2 (ja) 2016-03-02
EP2426129A1 (en) 2012-03-07
EA201691294A2 (ru) 2018-11-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2612196T3 (es) Pirrolo[2,3-b]piridinas y pirrolo[2,3-b]pirimidinas sustituidas con heteroarilo como inhibidores de quinasas Janus
US20130137681A1 (en) HETEROARYL SUBSTITUTED PYRROLO[2,3-b]PYRIDINES AND PYRROLO[2,3-b]PYRIMIDINES AS JANUS KINASE INHIBITORS