BRPI0619817B1 - Composto 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]propanonitrila e sua composição - Google Patents

Composto 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]propanonitrila e sua composição Download PDF

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Abstract

pirrol[2,3-bjpiridinas e pirrol[2,3-b]pirimidinas substituídas por heteroarila como inibidores de janus cinase. a presente invenção fornece pirrol[2,3-b]piridinas substituidas por heteroarila e pirrol[2,3-b]pirimidinas substituidas por heteroarila que modulam a atividade das janus cinases e são úteis no tratamento de doenças relacionadas à atividade de janus cinases incluindo, por exemplo, doenças selecionadas imune, distúrbios de pele, distúrbios proliferativos mielóide, câncer e outras doenças.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSTO 3-CICLOPENTIL-3-[4-(7H-PIRROL[2,3-D]PIRIMIDIN-4-IL)-1H-PIRAZOL-1-IL]PROPANONITRILA E SUA COMPOSIÇÃO".
CAMPO DA INVENÇÃO
[0001] A presente invenção fornece pirrol[2,3-b]piridinas substituídas por heteroarila e pirrol[2,3-b]pirimidinas substituídas por heteroari-la que modulam a atividade de Janus cinases e são úteis no tratamento de doenças relacionadas à atividade de Janus cinases incluindo, por exemplo, doenças relacionadas imunes, distúrbios de pele, doenças proliferativas mielóides, câncer e outras doenças.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[0002] Proteína cinases (PKs) são um grupo de enzimas que regulam diversos processos biológicos importantes incluindo diferenciação, sobrevivência e crescimento celular, formação de órgão e morfogêne-se, neovascularização, regeneração e reparo de tecido, entre outross. As proteínas cinases exercem suas funções fisiológicas através da ca-talização da fosforilação de proteínas (ou substratos) e desse modo modulam as atividades celulares dos substratos em vários contextos biológicos. Além disso, as funções em tecidos/órgãos normais, muitas proteínas cinases também desempenham um papel mais especializado em um hospedeiro de doenças humanas incluindo câncer. Um subgrupo de proteínas cinases (também referido como proteínas cina-ses oncogênicas), quando desregulado, pode causar a formação de tumor e crescimento, e também contribui para a progressão e conservação de tumor (Blume-Jensen P e outros, Nature 2001, 411(6835):355-365). Até aqui, as proteínas cinases oncogênicas representam um dos maiores e mais atrativos grupos de alvos de proteína para intervenção de câncer e desenvolvimento de fármaco.
[0003] As proteínas cinases podem ser categorizadas como tipo receptoras e tipo não-receptoras. As tirosina cinases receptoras (RTKs) possuem uma porção extracelular, um domínio de transmem-brana, e uma porção intracelular, ao mesmo tempo que as tirosina ci-nases não-receptoras são totalmente intracelulares. A transdução sinal mediada por RTK é tipicamente iniciada pela interação extracelular com um fator de crescimento específico (ligando), tipicamente seguido por dimerização de receptor, estimulação da proteína tirosina cinase intrínsica, e transfosforilação de receptor. Os sítios de ligação são assim criados para moléculas de transdução sinal intracelulares e induzem a formação de complexos com um espectro de moléculas de sinalização citoplásmica que facilitam a resposta celular apropriada tais como divisão celular, diferenciação, efeitos metabólicos, e mudanças no microambiente extracelular.
[0004] Presentemente, pelo menos dezenove (19) subfamílias distintas de RTK foram identificadas. Uma subfamília de RTK, designada a subfamília de HER, inclui EGFR, HER2, HER3 e HER4, e liga tais ligandos como fator de crescimento epitelial (EGF), TGF-α, anfireguli-na, HB-EGF, betacelulina e heregulina. Uma segunda família de RTKs, designada a subfamília de insulina, inclui o INS-R, IGF-1R e IR-R. Uma terceira família, a subfamília "PDGF", inclui receptores alfa e beta de PDGF, CSFIR, c-kit e FLK-II. Outra subfamília de RTKs, referida como a subfamília de FLK, abrange a cinase-1 de fígado fetal receptora do domínio de inserção de cinase (KDR/FLK-1), a cinase-4 de fígado fetal (FLK-4) e a tirosina cinase-1 tipo fms (flt-1). Duas outras subfamílias de RTKs foram designadas como a família receptora de FGF (FGFR1, FGFR2, FGFR3 e FGFR4) e a subfamília de Met (c-Met, Ron e Sea). Para uma discussão detalhada de proteína cinases, ver por exemplo, Blume-Jensen, P. e outross, Nature. 2001, 411(6835):355-365, e Manning, G. e outros, Science. 2002, 298(5600):1912-1934.
[0005] O tipo não-receptor de tirosina cinases é também composto de numerosas subfamílias, incluindo Src, Btk, Abl, Fak, e Jak. Cada uma destas subfamílias pode ser também subdividida em múltiplos membros que foram freqüentemente ligados à ongogênese. A família de Src, por exemplo, é a maior e inclui Src, Fyn, Lck e Fgr entre outras. Para uma discussão detalhada destas cinases, ver Bolen JB. As tirosina proteína cinases não-receptoras. Oncogene. 1993, 8(8):2025- 31.
[0006] Um número significante de tirosina cinases (ambas receptoras e não-receptoras) está associado com câncer (ver Madhusudan S, Ganesan TS. Inibidores de Tirosina Cinase em terapia de câncer. Clin Biochem. 2004, 37(7):618-35.). Estudos clínicos sugerem que a superexpressão ou a desregulação de tirosina cinases pode também ser de valor prognóstico. Por exemplo, membros da família de HER de RTKs foram associados com prognose pobre em câncer de mama, colorretal, cabeça e pescoço e pulmão. A mutação de c-Kit tirosina cinase está associada com a sobrevivência diminuída em tumores estromais gastrointestinais. Em leucemia mielógena aguda, a mutação de Flt-3 prediz a sobrevivência livre de doença menor. A expressão de VEGFR, que é importante para angiogênese de tumor, está associada com uma taxa de sobrevivência inferior em câncer de pulmão. A expressão de Tie-1 cinase inversamente correlaciona-se com a sobrevivência em câncer gástrico. A expressão de BCR-Abl é um prognóstico importante de resposta em leucemia mielógena crônica e Src tirosina cinase é um indicador de prognose pobre em todos os estágios de câncer colorretal.
[0007] O sistema imune respem que aos danos e ameaças de pa-tógenos. As citocinas são glicoproteínas ou polipeptídeos de peso molecular baixo que estimulam as respostas biológicas em todos os tipos celulares virtualmente. Por exemplo, as citocinas regulam muitas das trilhas envolvidas na resposta inflamatória de hospedeiro para sepse.
As citocinas influenciam a ativação, proliferação e diferenciação celular, e elas podem modular igualmente as respostas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias para permitir que o hospedeiro reaja apropriadamente aos patógenos.
[0008] A ligação de uma citocina ao seu receptor de superfície celular inicia cascatas de sinalização intracelular que transduzem o sinal extracelular aos núcleos, finalmente induzindo a mudanças na expressão de gene. A trilha envolvendo a família de Janus cinase de proteína tirosina cinases (JAKs) e ativadores e transdutores de sinal de transcrição (STATs) é empregada na sinalização de uma ampla faixa de citocinas. Geralmente, os receptores de citocinas não possuem atividade de tirosina cinase intrínsica, e assim requerem cinases associadas com receptor para propagar uma cascata de fosforilação. JAKs cumpre esta função. As citocinas ligam-se a seus receptores, causando a dimerização de receptor, e isto permite JAKs para fosforilar um ao outro bem como motivos de tirosina específicos dentro dos receptores de citocina. STATs que reconhecem estes motivos de fosfotirosina são restabelecidos ao receptor, e são em seguida eles mesmos ativados por um evento de fosforilação de tirosina dependente de JAK. Na ativação, STATs dissociam dos receptores, dimerizam, e transferem-se aos núcleos para ligarem-se aos sítios de DNA específicos e alteram a transcrição (Scott, M. J., C. J. Godshall, et al. (2002). "Jaks, STATs, Citocinas, e Sepsis." Clin Diagn Lab Immunol 9(6): 1153-9). [0009] A família de JAK desempenha um papel na regulação dependente de citocina de proliferação e função de células envolvidas na resposta imune. Atualmente, existem quatro membros de família de JAK de mamífero conhecidos: JAK1 (também conhecido como Janus cinase-1), JAK2 (também conhecido como Janus cinase-2), JAK3 (também conhecido como Janus cinase, leucócito; JAKL; L-JAK e Janus cinase-3) e TYK2 (também conhecido como proteína-tirosina ci- nase 2). A variação de proteínas de JAK em tamanho de 120 a 140 kDa e compreende sete domínios de homologia de JAK conservados (JH); um destes é um domínio de cinase catalítico funcional, e o outro é um domínio de pseudocinase potencialmente servindo uma função reguladora e/ou servindo como um sítio de acoplamento para STATs (Scott, Godshall e outros 2002, supra).
[00010] Ao mesmo tempo que JAK1, JAK2 e TYK2 são ubiquamen-te expressos, JAK3 é reportado ser preferencialmente expresso em células exterminadoras naturais (NK) e não células T em repouso, sugerindo um papel na ativação de linfóide (Kawamura, M., D. W. McVi-car, e outros (1994). "Molecular cloning of L-JAK, a Janus family pro-tein-tirosina cinase expressed in natural killer cells e activated leucóci-tos." Proc Natl Acad Sci U S A 91(14): 6374-8).
[00011] Não apenas as respostas inflamatórias e imunes estimuladas por citocina contribuem para defesa de hospedeiro normal, elas também desempenham um papel na patogênese das doenças: patologias tais como imunodeficiência severa combinada (SCID) originada da hipoatividade e supressão do sistema imune, e resposta hiperativa ou imune inapropriada/inflamatória contribuem para a patologia de doenças autoimunes tais como artrite reumatóide e psoriática, asma e lúpus eritematoso sistêmico, doença do intestino inflamatória, esclero-se múltipla, diabetes melito tipo I, miastenia grave, tiroidite, nefropatias de imunoglobulina, miocardite bem como enfermidades tais como escleroderma e osteoartrite (Ortmann, R. A., T. Cheng, e outros (2000). "Janus cinases and signal transducers e activators of transcription: their roles in citocina signaling, development and immunoregulation." Artrite Res 2(1): 16-32). Além disso, as síndromes com uma apresentação misturada de doença de imunodeficiência e auto-imune são bastante comuns (Candotti, F., L. Notarangelo, e outro (2002). "Molecular aspects of primary immunodeficiencies: lessons from citocina and oth- er signaling pathways." J Clin Invest 109(10): 1261-9). Desse modo, os agentes terapêuticos são tipicamente dirigidos no acréscimo ou supressão das trilhas inflamatórias e imunes, conseqüentemente.
[00012] As deficiências na expressão dos membros de família de JAK são associadas com os estados de doença. Os camundongos Jak1-/- são subdesenvolvidos no nascimento, deixados de amamentar, e morrem perinatalmente (Rodig, S. J., M. A. Meraz, e outros (1998). "Disruption of the Jak1 gene demonstrates obligatory and nonredundant roles of the Jaks in citocina-induced biologic responses." Cell 93(3): 373-83). Os embriões de camundongo Jak2-/- são anêmicos e morrem por volta do dia 12,5 pós-coito devido a ausência de eritropoi-ese definitiva. Os fibroblastos deficientes de JAK2 não respem quem a IFN-gama, embora as respostas a IFNalfa/beta e IL-6 não sejam afetadas. As funções de JAK2 na transdução sinal de um grupo específico de receptores de citocina requeridas na eritropoiese definitiva (Neubauer, H., A. Cumano, e outros (1998). Cell 93(3): 397-409; Par-ganas, E., D. Wang, e outros (1998). Cell 93(3): 385-95.). JAK3 parece desempenhar um papel na função e desenvolvimento normal de linfócitos B e T. As mutações de JAK3 são reportadas ser responsáveis pela imunodeficiência severa combinada recessiva auto-sômica (SCID) em seres humanos (Candotti, F., S. A. Oakes, e outros (1997). "Structural and functional basis for JAK3-deficient severe combined immunodeficiency." Blood 90(10): 3996-4003).
[00013] As trilhas de JAK/STAT, e em particular todos os quatro membros da família de JAK, acredita-se desempenharem um papel na patogênese das respostas asmáticas, doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquite e outras doenças inflamatórias relacionadas do trato respiratório inferior. Por exemplo, as respostas imunes inapropriadas que caracterizam asma são orquestradas por um subgrupo de células indutoras CD4+ T denominadas células indutoras T 2 (Th2). A sinali- zação através do receptor de citocina IL-4 estimula JAK1 e JAK3 para ativar STAT6, e a sinalização através de IL-12 estimula a ativação de JAK2 e TYK2, e a fosforilação subseqüente de STAT4. STAT4 e STAT6 controlam os aspectos múltiplos da diferenciação de célula in-dutora CD4+ T (Pernis, A. B. e P. B. Rothman (2002). "JAK-STAT signaling in asthma." J Clin Invest 109(10): 1279-83). Além disso, os ca-mundongos deficientes de TYK2 foram descobertos possuir inflamação das vias aéreas alérgica mediada por Th2 realçada (Seto, Y., H. Nakajima, e outros (2003). "Enhanced Th2 cell-mediated allergic inflammation in Tyk2-deficient mice." J Immunol 170(2): 1077-83). Além disso, as citocinas múltiplas que sinalizam através de JAK cinases foram ligadas às condições ou doenças inflamatórias do trato respiratório superior tais como aquelas afetando o nariz e cavidades (por exemplo rinite, sinusite) reações classicamente alérgicas ou não. [00014] As trilhas de JAK/STAT também foram envolvidas para desempenhar um papel nas doenças/condições inflamatórias do olho incluindo, porém não limitado a, irite, uveíte, esclerite, conjuntivite, bem como as respostas alérgicas crônicas. Portanto, a inibição de JAK cinases pode ter um papel benéfico no tratamento terapêutico destas doenças.
[00015] A trilha de JAK/STAT, e em particular, JAK3, também desempenha um papel em cânceres do sistema imune. Em leuce-mia/linfoma de célula T adulta (ATLL), células T de CD4+ humanas adquirem um fenótipo transformado, um evento que correlaciona-se com a aquisição de fosforilação constitutiva de JAKs e STATs. Além disso, uma associação entre JAK3 e STAT-1, ativação de STAT-3, e STAT-5 e progressão de ciclo celular foi demonstrada por ambos manchamento de iodeto de propídio e incorporação de bromodeoxiuri-dina em células de quatro pacientes de ATLL testados. Estes resultados indicam que a ativação de JAK/STAT está associada com a repro- dução de células leucêmicas e aqueles métodos terapêuticos tendo em vista a inibição de JAK/STAT podem ser considerados deter o crescimento neoplástico (Takemoto, S., J. C. Mulloy, e outros (1997). "Proliferation of adult T cell leukemia/lymphoma cells is associated with the constitutive activation of JAK/STAT proteins." Proc Natl Acad Sci U S A 94(25): 13897-902).
[00016] O bloqueio da transdução sinal no nível das JAK cinases sustentam a promessa de desenvolver tratamentos para cânceres humanos. As citocinas da família da interleucina 6 (IL-6), que ativam o transdutor sinal de gp130, são os principais fatores de crescimento e sobrevivência para células de mieloma múltiplo humano (MM). A transdução sinal de gp130 acredita-se envolver JAK1, JAK2 e Tyk2 e os efetores a jusante STAT3 e as trilhas de proteína cinase ativadas por mitogênio (MAPK). Em linhagens celulares MM dependentes de IL-6 tratadas com tirfostina AG490 inibidor de JAK2, a atividade de JAK2 cinase e a fosforilação de ERK2 e STAT3 foram inibidas. Além disso, a proliferação celular foi suprimida e a apoptose foi induzida (De Vos, J., M. Jourdan, e outros (2000). "JAK2 tirosina cinase inhibitor tyrphostin AG490 downregulates the mitogen-activated protein cinase (MAPK) e signal transducer and activator of transcription (STAT) pathways and induces apoptosis in mieloma cells." Br J Haematol 109(4): 823-8). Entretanto, em alguns casos, AG490 pode induzir a latência de células de tumor e até mesmo em seguida protegê-las da morte. [00017] A ativação de JAK/STAT em cânceres pode ocorrer por múltiplos mecanismos incluindo estimulação de citocina (por exemplo IL-6 ou GM-CSF) ou por uma redução nos supressores endógenos de sinalização de JAK tal como SOCS (sinalização de citocina ou supres-sor) ou PIAS (inibidor de proteína de STAT ativado) (Boudny, V., e Kovarik, J., Neoplasm. 49:349-355, 2002). Importantemente, a ativação da sinalização de STAT, bem como outras trilhas a jusantes de JAKs (por exemplo Akt), foram correlacionadas com a prognose pobre em muitos tipos de cânceres. (Bowman, T., e outros Oncogene 19:2474-2488, 2000). Além disso, níveis elevados de citocinas circulantes que sinalizam através de JAK/STAT podem adversamente im-pactar a saúde do paciente quando acredita-se que eles desempenhem um papel causal em caquexia e/ou fadiga crônica. Como tal, a inibição de JAK pode ser terapêutica para o tratamento de pacientes com câncer por razões que estendem-se além da potencial atividade antitumor. A indicação de caquexia pode ganhar outro suporte meca-nístico com a realização dos sinais de leptina de fator de saciedade através de JAKs.
[00018] O alvejamento farmacológico de Janus cinase 3 (JAK3) foi empregado com sucesso no controle de rejeição de aloenxerto e enxerto versus doença de hospedeiro (GVHD). Além disso seu envolvimento na sinalização de receptores de citocina, JAK3 é também comprometido na trilha de sinalização de CD40 de monócitos de sangue periférico. Durante a maturação induzida por CD40 de células dendrí-ticas mielóide (DCs), a atividade de JAK3 é induzida, e aumenta na expressão de molécula coestimuladora, produção de IL-12, e capacidade estimuladora alogenéica potente são observadas. Um inibidor de JAK3 racionalmente pretendido WHI-P-154 preveniu estes efeitos impedindo os DCs em um nível imaturo, sugerindo que terapias imuno-supressivas alvejando a tirosina cinase JAK3 possam também afetar a função de células mielóide (Saemann, M. D., C. Diakos, e outros (2003). "Prevention of CD40-triggered dendritic cell maturation and induction of T-cell hyporeactivity by targeting of Janus cinase 3." Am J Transplant 3(11): 1341-9). No sistema de modelo de camundongo, JAK3 mostrou também ser um importante alvo molecular para o tratamento de diabetes melito (tipo 1) dependente de insulina auto-imune. O inibidor de JAK3 racionalmente pretendido JANEX-1 exibiu atividade imunomoduladora potente e impediu o início de diabetes no modelo de camundongo NOD de diabetes tipo 1 auto-imune (Cetkovic-Cvrlje, M., A. L. Dragt, e outros (2003). "Targeting JAK3 with JANEX-1 for prevention of autoimmune type 1 diabetes in NOD mice." Clin Immunol 106(3): 213-25).
[00019] Foi sugerido que a inibição de JAK2 tirosina cinase pode ser benéfica para pacientes com distúrbio mieloproliferativo. (Levin, e outros, Cancer Cell, vol. 7, 2005: 387-397). Distúrbio mieloproliferativo (MPD) inclui policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mielóide com mielofibrose (MMM), leucemia mielógena crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipe-reossinofílica (HES) e doença de mastócito sistêmica (SMCD). Embora o distúrbio mieloproliferativo (tal como PV, ET e MMM) acredita-se ser causado por mutação somática adquirida em progenitores hema-topoiéticos, a base genética para estas doenças não foi conhecida. Entretanto, foi reportado que células hematopoiéticas de uma maioria de pacientes com PV e um número significante de pacientes com ET e MMM possuem uma mutação de ativação somática recorrente na JAK2 tirosina cinase. Foi também reportado que a inibição da JAK2V617F com um inibidor de molécula pequena induz a inibição da proliferação de células hematopoiéticas, sugerindo que a JAK2 tirosina cinase seja um alvo potencial para inibição farmacológica em pacientes com PV, ET e MMM.
[00020] A inibição das JAK cinases é também pretendida ter benefícios terapêuticos em pacientes sofrendo de distúrbios imunes de pele tais como psoríase, e sensibilização da pele. Em psoríase vulgar, a forma mais comum de psoríase, foi geralmente aceito que linfócitos T ativados são importantes para a manutenção da doença e suas placas psoriáticas associadas (Gottlieb, A.B., e outros, Nat Rev Drug Disc., 4:19-34). As placas psoriáticas contêm um infiltrado imune significan- te, incluindo leucócitos e monócitos, bem como camadas epidérmicas múltiplas com proliferação de ceratinócito aumentada. Ao mesmo tempo que a ativação inicial de células imunes em psoríase ocorre por um mecanismo mal definido, a manutenção acredita-se ser dependente de diversas citocinas inflamatórias, além de vários fatores de crescimento e quimiocinas (JCI, 113:1664-1675). Muitos destes, incluindo interleucinas -2, -4, -6, -7, -12, -15, -18, e -23 bem como GM-CSF e IFNg, sinal através de Janus (JAK) cinases (Adv Pharmacol. 2000;47:113-74). Como tal, o bloqueio da transdução sinal no nível de JAK cinases pode resultar em benefícios terapêuticos em pacientes sofrendo de psoríase ou outros distúrbios imunes da pele.
[00021] Foi descoberto que certos terapêuticos podem causar reações imunes tal como erupção da pele ou diarréia em alguns pacientes. Por exemplo a administração de alguns dos novos agentes anti-câncer alvejados tais como Iressa, Erbitux, e Tarceva induziram erupção em forma de acne com alguns pacientes. Outro exemplo é que alguns terapêuticos empregados topicamente induzem a irritação da pele, erupção da pele, dermatite de contato ou sensibilização de contato alérgica. Para alguns pacientes, estas reações imunes podem ser incomodativas, porém para outros, as reações imunes tal como erupção ou diarréia podem resultar na incapacidade de continuar o tratamento. Embora a força de motora atrás destas reações imunes não tenha sido elucidada completamente no presente momento, estas reações imunes estão provavelmente ligadas ao infiltrado imune.
[00022] Os inibidores de Janus cinases ou cinases relacionadas são amplamente buscados e várias publicações reportam classes efetivas de compostos. Por exemplo, certos inibidores são reportados em WO 99/65909, US 2004/0198737; WO 2004/099204; WO 2004/099205; e WO 01/42246. Pirrols substituídos por heteroarila e outross compostos são reportados em WO 2004/72063 e WO 99/62908.
[00023] Desse modo, novos ou agentes melhorados que inibem cinases tais como Janus cinases são continuamente necessários que ajam como agentes imunossupressivos para transplantes de órgãos, bem como agentes para a prevenção e tratamento de doenças autoi-munes (por exemplo, esclerose múltipla, artrite reumatóide, asma, diabetes tipo I, doença do intestino inflamatória, doença de Crohn, distúrbios de tiróide autoimunes, mal-de-Alzheimer), doenças envolvendo uma resposta inflamatória hiperativa (por exemplo, eczema), alergias, câncer (por exemplo, de próstata, leucemia, mieloma múltiplo), e algumas reações imunes (por exemplo, erupção de pele ou dermatite de contato ou diarréia) causadas por outros terapêuticos, para designar alguns. Os compostoss, composições e métodos descritos aqui são direcionados com relação a estas necessidades e outras finalidades. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[00024] A presente invenção fornece compostos da Fórmula I: ou pró-fármacos ou formas de sal farmaceuticamente aceitáveis destes, em que os membros constituintes são definidos aqui.
[00025] A presente invenção também fornece composições compreendendo um composto da Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável deste, e um veículo farmaceuticamente aceitável.
[00026] A presente invenção também fornece métodos de modular uma atividade de JAK compreendendo contactar JAK com um composto da Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00027] A presente invenção também fornece métodos de tratar uma doença em um paciente, em que a doença está associada com atividade de JAK, compreendendo administrar ao paciente uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da Fórmula I, ou sal farmaceuticamente aceitável deste.
[00028] A presente invenção também fornece compostos da Fórmula I para o emprego em terapia.
[00029] A presente invenção também fornece compostos da Fórmula I para a preparação de um medicamento para o emprego em terapia.
DESCRIÇÃO DETALHADA
[00030] A presente invenção fornece, inter alia, compostos que modulam a atividade de um ou mais JAKs e são úteis, por exemplo, no tratamento de doenças associadas com atividade ou expressão de JAK. Os compostoss da invenção possuem a Fórmula I: [00031] incluindo pró-fármacos ou formas de sal farmaceuticamente aceitáveis destes, em que: [00032] A1 e A2 são independentemente selecionados de C e N;
[00033] T, U, e V são independentemente selecionados de O, S, N, CR5, e NR6;
[00034] em que o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é aromático; X é N ou CR4;
[00035] Y é C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, (CR11 R12)p-(C3-io cicloalquileno)-(CR11 R12)q, (CR11 R12)p-(arileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(C1-1o heterocicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(heteroarileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q, (CR11R12)pS(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q, ou (CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q, em que o referido C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, cicloalquile-no, arileno, heterocicloalquileno, ou heteroarileno, é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de -D1-D2-D3-D4;
[00036] Z é H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, =C-Ri, =N-Ri, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila)Rb, e S(O)2NRcRd, em que o referido C1-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2-8 al-quinila, é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituin-tes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila))Rb, e S(O)2NRcRd;
[00037] em que quando Z for H, n é 1;
[00038] ou a porção de -(Y)n-Z é tomada junta com i) A2 ao qual a porção é ligada, ii) R5 ou R6 de T ou V, e iii) o átomo C ou N ao qual o R5 ou R6 de T ou V é ligado para formar um anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros fundidos ao anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V, em que o referido anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros é opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de -(W)m-Q;
[00039] W é C1-8 alquilenila, C2-8 alquenilenila, C2-8 alquinilenila, O, S, C(O), C(O)NRc’, C(O)O, OC(O), OC(O)NRc’, NRc’, NRc’C(O)NRd’, S(O), S(O)NRc’, S(O)2 ou S(O)2NRc’;
[00040] Q é H, halo, CN, NO2, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 al-quinila, C1-8 haloalquila, halossulfanila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o referido C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterociclo-alquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cia-noalquila, Cy2, CN, NO2, ORa’, SRa’, C(O)Rb’, C(O)NRc’Rd’, C(O)ORa’, OC(O)Rb’, OC(O)NRc’Rd’, NRc’Rd’, NRc’C(O)Rb’, NRc’C(O)NRc’ Rd’, NRc C(O)ORa , S(O)Rb , S(O)NRc Rd , S(O)2Rb , NRc S(O)2Rb , e S(O)2NRc Rd ;
[00041] Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloal-quila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, CN, NO2, ORa , SRa , C(O)Rb , C(O)NRc Rd , C(O)ORa , OC(O)Rb , OC(O)NRc Rd , NRc Rd , NRc C(O)Rb , NRc C(O)ORa , NRc S(O)Rb , NRc S(O)2Rb , S(O)Rb , S(O)NRc Rd , S(O)2Rb , e S(O)2NRc Rd ;
[00042] R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados de H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halos-sulfanila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7 OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NRcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, e S(O)2NR9R10;
[00043] R5 é H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, ou S(O)2NR9R10;
[00044] R6 é H, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 halo-alquila, OR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, ou S(O)2NR9R10;
[00045] R7 é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al-quinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he-teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila;
[00046] R8 é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al-quinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he-teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila;
[00047] R9 e R10 são independentemente selecionados de H, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6alquilcarboni-la, arilcarbonila, C1-6 alquilsulfonila, arilsulfonila, arila, heteroarila, ciclo-alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila;
[00048] ou R9 e R10 juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; [00049] R11 e R12 são independentemente selecionados de H e -E1- E2-E3-E4;
[00050] D1 e E1 são independentemente ausentes ou independentemente selecionados de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinile-no, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, e heterocicloalquileno, em que cada um de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arile-no, cicloalquileno, heteroarileno, e heterocicloalquileno é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-8 alcoxialquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, e C2-8 dialquilamino;
[00051] D2 e E2 são independentemente ausentes ou independentemente selecionados de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, (C1-6 alquileno)r-O-( C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquileno)r-S-(C1-6 alquile-no)s, (C1-6 alquileno)r-NRe-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquileno)r-CO-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquileno)r-COO-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquileno)r-CONRe-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquileno)r-SO-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 al-quileno)r-SO2-(C1-6 alquileno)s, (C1-6 alquileno)r-SONRe-(C1-6 alquileno)s, e (C1-6 alquileno)r-NReCONRf-(C1-6 alquileno)s, em que cada um de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, e C2-6 alquinileno é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-8 alcoxialquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, e C2-8 dialqui-lamino;
[00052] D3 e E3 são independentemente ausentes ou independentemente selecionados de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinile-no, arileno, cicloalquileno, heteroarileno, e heterocicloalquileno, em que cada um de C1-6 alquileno, C2-6 alquenileno, C2-6 alquinileno, arile-no, cicloalquileno, heteroarileno, e heterocicloalquileno é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, N3, SCN, OH, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-8 alcoxialquila, C1-6 alcóxi, C1-6 haloalcóxi, amino, C1-6 alquilamino, e C2-8 dialquilamino;
[00053] D4 e E4 são independentemente selecionados de H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfani- la, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila)Rb, e S(O)2NRcRd, em que o referido C1-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2-8 alquinila, é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila))Rb, e S(O)2NRcRd;
[00054] Ra é H, Cy1, -(C1-6alquila)-Cy1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, em que o referido C1-6 alquila, C1-6 halo-alquila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilalqui-la, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
[00055] Rb é H, Cy1, -(C1-6 alquila)-Cy1, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, em que o referido C1-6 alquila, C1-6 haloal-quila, C2-6 alquenila ou C2-6 alquinila é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossulfani-la, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heteroci-cloalquila;
[00056] Ra' e Ra” são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalqui-lalquila e heterocicloalquilalquila, em que o referido C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou he-terocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com 1,2, ou 3 substi-tuintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilalquila, heteroarila, he-teroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
[00057] Rb' e Rb” são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalqui-lalquila e heterocicloalquilalquila, em que o referido C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou he-terocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substi-tuintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
[00058] Rc e Rd são independentemente selecionados de H, Cy1, -(C1-6 alquila)-Cy1, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, onde a referida C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, ou C2-6 alquinila, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, -(C1-6 alquila)-Cy1, OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, e halossulfa-nila;
[00059] ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de Cy1, -(C1-6 alquila)-Cy1, OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, e halossulfanila;
[00060] Rc' e Rd' são independentemente selecionados de H, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalqui-lalquila e heterocicloalquilalquila, onde a referida C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou he-terocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com 1,2, ou 3 substi-tuintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
[00061] ou Rc' e Rd' juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalqui-la, cicloalquila e heterocicloalquila;
[00062] Rc” e Rd” são independentemente selecionados de H, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalqui-lalquila e heterocicloalquilalquila, em que o referido C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou he-terocicloalquilalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substi-tuintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
[00063] ou Rc” e Rd” juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituído com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, halossulfanila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalqui-la, cicloalquila e heterocicloalquila;
[00064] R' é H, CN, NO2, ou C1-6 alquila;
[00065] Re e Rf são independentemente selecionados de H e C1-6 alquila;
[00066] Ri é H, CN, ou NO2;
[00067] m é 0 ou 1;
[00068] n é 0 ou 1;
[00069] p é 0, 1,2, 3, 4, 5, ou 6;
[00070] q é 0, 1, 2, 3, 4, 5 ou 6;
[00071] r é 0 ou 1; e [00072] s é 0 ou 1.
[00073] Em algumas modalidades, quando X for N, n é 1, e a porção formada por A1, A2, U, T, V, e -(Y)n-Z possui a fórmula: [00074] então Y é diferente de (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q. [00075] Em algumas modalidades, quando X for N, o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é diferente de pirrolila.
[00076] Em algumas modalidades, quando X for CH, n é 1, e a porção formada por A1, A2, U, T, V, e -(Y)n-Z possui a fórmula: [00077] então -(Y)n-Z é diferente de COOH.
[00078] Em algumas modalidades, quando X for CH ou C-halo, R1, R2, e R3 são cada qual H, n é 1, e a porção formada por A1, A2, U, T, V, e -(Y)n-Z possui a fórmula: [00079] então Y é diferente de (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q ou (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q.
[00080] Em algumas modalidades, quando X for CH ou C-halo, R1, R2, e R3 são cada qual H, n é 0, e a porção formada por A1, A2, U, T, V, e -(Y)n-Z possui a fórmula: [00081] então Z é diferente de CN, halo ou C1-4 alquila.
[00082] Em algumas modalidades, quando X for CH ou C-halo, R1, R2, e R3 são cada qual H, n é 1, e a porção formada por A1, A2, U, T, V, e -(Y)n-Z possui a fórmula: [00083] então Y é diferente de (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q ou (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q.
[00084] Em algumas modalidades, quando X for CH ou C-halo, R1, R2, e R3 são cada qual H, n é 1, e a porção formada por A1, A2, U, T, V, e -(Y)n-Z possui a fórmula: [00085] então Y é diferente de (CR11R12)pNRc(CR11R12)q.
[00086] Em algumas modalidades, quando X for CH ou C-halo e R1, R2, e R3 são cada qual H, então uma porção formada por A1, A2, U, T, V, e -(Y)n-Z possui uma fórmula diferente de: [00087] Em algumas modalidades: [00088] Z é H, halo, CN, NO2, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, em que o referido C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd;
[00089] Q é H, halo, CN, NO2, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, onde a referida C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 ha-loalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy2, CN, NO2, ORa’, SRa’, C(O)Rb’, C(O)NRc’Rd’, C(O)ORa’, OC(O)Rb’, OC(O)NRc’Rd’, NRc’Rd’, NRc’C(O)Rb’, NRc’C(O)NRc’Rd’, NRc’C(O)ORa’, S(O)Rb’, S(O)NRc’Rd’, S(O)2Rb’, NRc’ S(O)2Rb’, e S(O)2NRc’Rd’;
[00090] Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituído por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloal-quila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, CN, NO2, ORa”, SRa”, C(O)Rb”, C(O)NRc”Rd”, C(O)ORa”, OC(O)Rb”, OC(O)NRc”Rd”, NRc”Rd”, NRc”C(O)Rb”, NRc”C(O)ORa”, NRc”S(O)Rb”, NRc”S(O)2Rb”, S(O)Rb”, S(O)NRc Rd , S(O)2Rb , e S(O)2NRc Rd ;
[00091] R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados de H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7 OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NRcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, e S(O)2NR9R10;
[00092] R5 é H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, ou S(O)2NR9R10;
[00093] R6 é H, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, OR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, ou S(O)2NR9R10;
[00094] R7 é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al-quinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he-teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila;
[00095] R8 é H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 al-quinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, he-teroarilalquila, cicloalquilalquila ou heterocicloalquilalquila;
[00096] R9 e R10 são independentemente selecionados de H, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, C1-6alquilcarboni-la, arilcarbonila, C1-6 alquilsulfonila, arilsulfonila, arila, heteroarila, ciclo- alquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila;
[00097] ou R9 e R10 juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros; [00098] R11 e R12 são independentemente selecionados de H, halo, OH, CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, arila, heteroarila, cicloalquila e hetero-cicloalquila;
[00099] Ra, Ra', e Ra” são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloal-quila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, ciclo-alquilalquila e heterocicloalquilalquila, onde a referida C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou he-terocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 subs-tituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
[000100] Rb, Rb' e Rb” são independentemente selecionados de H, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloal-quila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, ciclo-alquilalquila e heterocicloalquilalquila, onde a referida C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou he-terocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substi-tuintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
[000101] Rc e Rd são independentemente selecionados de H, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, onde a referida C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou he-terocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substi-tuintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila ou heterocicloalquila;
[000102] ou Rc e Rd juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
[000103] Rc' e Rd' são independentemente selecionados de H, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalqui-lalquila e heterocicloalquilalquila, onde a referida C1-10 alquila, C1-6 ha-loalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou he-terocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substi-tuintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
[000104] ou Rc' e Rd' juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila;
[000105] Rc” e Rd” são independentemente selecionados de H, C1-10 alquila, C1-6 haloalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila e heterocicloalquilalquila, onde a referida C1-10 alquila, C1-6 ha-loalquila, C2-6 alquenila, C2-6 alquinila, arila, heteroarila, cicloalquila, heterocicloalquila, arilalquila, heteroarilalquila, cicloalquilalquila ou he-terocicloalquilalquila é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substi-tuintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila; e [000106] ou Rc” e Rd” juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam um grupo heterocicloalquila de 4, 5, 6 ou 7 membros opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de OH, CN, amino, halo, C1-6 alquila, C1-6 haloalquila, C1-6 haloalquila, arila, arilalquila, heteroarila, heteroarilalquila, cicloalquila e heterocicloalquila.
[000107] Em algumas modalidades, X é N.
[000108] Em algumas modalidades, X é CR4.
[000109] Em algumas modalidades, A1 é C.
[000110] Em algumas modalidades, A1 é N.
[000111] Em algumas modalidades, A2 é C.
[000112] Em algumas modalidades, A2 é N.
[000113] Em algumas modalidades, pelo menos um de A1, A2, U, T, e V é N.
[000114] Em algumas modalidades, o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é pirrolila, pirazolila, imidazolila, oxazolila, tiazolila, ou oxadiazolila.
[000115] Em algumas modalidades, o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é selecionado de: em que: [000116] a indica o sítio de ligação de porção -(Y)n-Z;
[000117] b indica o sítio de ligação à porção de núcleo: [000118] c e c! designam os dois sítios de ligamento do anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros fundidos.
[000119] Em algumas modalidades, o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é selecionado de: em que: [000120] a indica o sítio de ligação de porção -(Y)n-Z;
[000121] b indica o sítio de ligação à porção de núcleo: [000122] c e c! designam os dois sítios de ligamento do anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros fundido.
[000123] Em algumas modalidades, o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é selecionado de: em que: [000124] a indica o sítio de ligação de porção -(Y)n-Z;
[000125] b indica o sítio de ligação à porção de núcleo: [000126] c e c! designam os dois sítios de ligamento do anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros fundido.
[000127] Em algumas modalidades, o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é selecionado de: em que: [000128] a indica o sítio de ligação de porção -(Y)n-Z;
[000129] b indica o sítio de ligação à porção de núcleo: [000130] Em algumas modalidades, o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é selecionado de: em que: [000131] a indica o sítio de ligação de porção -(Y)n-Z;
[000132] b indica o sítio de ligação à porção de núcleo: [000133] Em algumas modalidades, o anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V é selecionado de: em que: [000134] a indica o sítio de ligação de porção -(Y)n-Z;
[000135] b indica o sítio de ligação à porção de núcleo: [000136] Em algumas modalidades, n é 0.
[000137] Em algumas modalidades, n é 1.
[000138] Em algumas modalidades, n é 1 e Y é C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q, onde a referida C1-8 alquileno ou C2-8 alquenileno, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 halo, OH, CN, amino, C1-4 alquilamino, ou C2-8 dialquila-mino.
[000139] Em algumas modalidades, n é 1 e Y é C1-8 alquileno, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, onde a referida C1-8 alquileno é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 halo, OH, CN, amino, C1-4 alquilamino, ou C2-8 dialquilamino.
[000140] Em algumas modalidades, n é 1 e Y é C1-8 alquileno opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 halo, OH, CN, amino, C1-4 alquilamino, ou C2-8 dialquilamino.
[000141] Em algumas modalidades, n é 1 e Y é etileno opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 halo, OH, CN, amino, C1-4 alquilamino, ou C2-8 dialquilamino.
[000142] Em algumas modalidades, n é 1 e Y é (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, ou (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q.
[000143] Em algumas modalidades, Y é C1-8 alquileno, C2-8 alqueni-leno, C2-8 alquinileno, (CR11R12)p-(C3-10 cicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(arileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(C1-10 heterocicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(heteroarileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q, ou (CR11R12)pS(CR11R12)q, onde a referida C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, cicloalquileno, arileno, he-terocicloalquileno, ou heteroarileno, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de -D1-D2- D3-D4.
[000144] Em algumas modalidades, Y é C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, (CR11R12)p-(C3-10 cicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(arileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(C1-10 heterocicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(heteroarileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q, ou (CR11R12)pS(CR11R12)q, onde a referida C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, cicloalquileno, arileno, he-terocicloalquileno, ou heteroarileno, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de D4. [000145] Em algumas modalidades, Y é C1-8 alquileno, C2-8 alqueni-leno, C2-8 alquinileno, ou (CR11R12)p-(C3-10 cicloalquileno)-(CR11R12)q, onde a referida C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, ou ci-cloalquileno, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de -D1-D2-D3-D4.
[000146] Em algumas modalidades, Y é C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, ou (CR11R12)p-(C3-10 cicloalquileno)-(CR11R12)q, onde a referida C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, ou ci-cloalquileno, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de D4.
[000147] Em algumas modalidades, Y é C1-8 alquileno, C2-8 alqueni-leno, ou C2-8 alquinileno, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de -D1-D2-D3-D4.
[000148] Em algumas modalidades, Y é C1-8 alquileno opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de -D1-D2-D3-D4.
[000149] Em algumas modalidades, Y é C1-8 alquileno opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de D4.
[000150] Em algumas modalidades, Y é C1-8 alquileno, C2-8 alqueni- leno, C2-8 alquinileno, (CR11R12)pO(CR11R12)q, (CR11R12)pS(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q, ou (CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q, onde a referida C1-8 alquileno, C2-8 al-quenileno, C2-8 alquinileno é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, OH, CN, ami-no, C1-4 alquilamino, e C2-8 dialquilamino.
[000151] Em algumas modalidades, Y é C1-8 alquileno, C2-8 alquenileno, C2-8 alquinileno, (CR11R12)p-(C3-10 cicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(arileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(C1-10 heterocicloalquileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)p-(heteroarileno)-(CR11R12)q, (CR11R12)pO(CR11R12)q, (CR11R12)pS(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pC(O)O(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pOC(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRc(CR11R12)q, (CR11R12)pNRcC(O)NRd(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)NRc(CR11R12)q, (CR11R12)pS(O)2(CR11R12)q, ou (CR11R12)pS(O)2NRc(CR11R12)q, onde a referida C1-8 alquileno, C2-8 al-quenileno, C2-8 alquinileno, cicloalquileno, arileno, heterocicloalquileno, ou heteroarileno, é opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substi-tuintes independentemente selecionados de halo, OH, CN, amino, C1-4 alquilamino, e C2-8 dialquilamino.
[000152] Em algumas modalidades, p é 0.
[000153] Em algumas modalidades, p é 1.
[000154] Em algumas modalidades, p é 2.
[000155] Em algumas modalidades, q é 0.
[000156] Em algumas modalidades, q é 1.
[000157] Em algumas modalidades, q é 2.
[000158] Em algumas modalidades, um de p e q é 0 e o outro de p e q é 1,2, ou 3.
[000159] Em algumas modalidades, Z é H, halo, C1-4 alquila, C2-4 al-quenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialqui-la, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila)Rb, e S(O)2NRcRd, onde a referida C1-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2-8 alquini-la, é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cia-noalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila))Rb, e S(O)2NRcRd.
[000160] Em algumas modalidades, Z é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000161] Em algumas modalidades, Z é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000162] Em algumas modalidades, Z é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000163] Em algumas modalidades, Z é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 halo-alquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000164] Em algumas modalidades, Z é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 ciano-alquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000165] Em algumas modalidades, Z é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000166] Em algumas modalidades, Z é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000167] Em algumas modalidades, Z é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000168] Em algumas modalidades, Z é cicloalquila ou heterocicloal-quila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 subs-tituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000169] Em algumas modalidades, Z é cicloalquila ou heterocicloal-quila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 subs- tituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000170] Em algumas modalidades, Z é ciclopropila, ciclobutila, ci-clopentila, cicloexila, ou cicloeptila, cada qual opcionalmente substituída com 1,2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alqui-la, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hi-droxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000171] Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2-8 alquinila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 ciano-alquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000172] Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2-8 alquinila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000173] Em algumas modalidades, Z é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000174] Em algumas modalidades, Z é arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000175] Em algumas modalidades, Z é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cia-noalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000176] Em algumas modalidades, Z é arila ou heteroarila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000177] Em algumas modalidades, Z é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidro-xialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000178] Em algumas modalidades, Z é fenila ou heteroarila de 5 ou 6 membros, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000179] Em algumas modalidades, Z é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000180] Em algumas modalidades, Z é fenila opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000181] Em algumas modalidades, Z é cicloalquila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1,2, 3, 4, 5, ou 6 subs-tituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxial-quila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000182] Em algumas modalidades, Z é cicloalquila ou heterocicloal-quila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 subs-tituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 ciano-alquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000183] Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2-8 alquinila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000184] Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2-8 alquinila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alqui-la, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000185] Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, e S(O)2Rb.
[000186] Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, e S(O)2Rb.
[000187] Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, halos-sulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, e S(O)2Rb.
[000188] Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída com 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, C(O)NRcRd, C(O)ORa, NRcRd, NRcC(O)Rb, e S(O)2Rb.
[000189] Em algumas modalidades, Z é substituído com pelo menos um substituinte compreendendo pelo menos um grupo de CN.
[000190] Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada qual substituída com pelo menos um CN ou C1-4 cianoalquila e opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 outros substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000191] Em algumas modalidades, Z é C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila, cada substituída com pelo menos um CN ou C1-4 cianoalquila e opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, ou 5 outros substituintes selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, e S(O)2NRcRd.
[000192] Em algumas modalidades, em que a porção de -(Y)n-Z é tomada junto com i) A2 ao qual a referida porção é ligada, ii) R5 ou R6 de T ou V, e iii) o átomo C ou N ao qual o referido R5 ou R6 de T ou V é ligado para formar um anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros fundido ao anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V, onde a referida anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 20 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de -(W)m-Q.
[000193] Em algumas modalidades, em que a porção de -(Y)n-Z é tomada junto com i) A2 ao qual a referida porção é ligada, ii) R5 ou R6 de T ou V, e iii) o átomo C ou N ao qual o referido R5 ou R6 de T ou V é ligado para formar um anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou hete- rocicloalquila de 4 a 8 membros fundido ao anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V, onde a referida anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila de 4 a 8 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4, ou 5 substituintes independentemente selecionados de - (W)m-Q.
[000194] Em algumas modalidades, a porção de -(Y)n-Z é tomada junto com i) A2 ao qual a referida porção é ligada, ii) R5 ou R6 de T ou V, e iii) o átomo C ou N ao qual o referido R5 ou R6 de T ou V é ligado para formar um anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloal-quila de 6 membros fundido ao anel de 5 membros formado por A1, A2, U, T, e V, onde a referida anel de arila, cicloalquila, heteroarila ou he-terocicloalquila de 6 membros é opcionalmente substituída por 1, 2, ou 3 substituintes independentemente selecionados de halo, CN, NO2, C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila onde a referida C1-8 alquila, C2-8 alquenila, C2-8 alquinila, C1-8 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila ou heterocicloalquila é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 CN. [000195] Em algumas modalidades, Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalqui-la, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, CN, NO2, ORa”, SRa”, C(O)Rb”, C(O)NRc”Rd”, C(O)ORa”, OC(O)Rb”, OC(O)NRc”Rd”, NRc”Rd”, NRc”C(O)Rb”, NRc”C(O)ORa”, S(O)Rb”, S(O)NRc Rd , S(O)2Rb , e S(O)2NRc Rd .
[000196] Em algumas modalidades, Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalqui-la, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, ORa , SRa , C(O)Rb , C(O)NRc’’Rd’’, C(O)ORa’’, OC(O)Rb’’, OC(O)NRc”Rd”, NRc”Rd”, NRc”C(O)Rb”, NRc”C(O)ORa”, S(O)Rb”, S(O)NRc”Rd”, S(O)2Rb”, e S(O)2NRc”Rd”.
[000197] Em algumas modalidades, Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de cicloalquila e heterocicloalquila, cada qual opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquini-la, C1-4 haloalquila, CN, NO2, ORa’’, SRa’’, C(O)Rb’’, C(O)NRc”Rd”, C(O)ORa , OC(O)Rb , OC(O)NRc Rd , NRc Rd , NRc C(O)Rb , NRc’’C(O)ORa’’, S(O)Rb’’, S(O)NRc’’Rd’ ’, S(O)2Rb’’, e S(O)2NRc’’Rd’ ’. [000198] Em algumas modalidades, Cy1 e Cy2 são independentemente selecionados de cicloalquila opcionalmente substituída por 1, 2, 3, 4 ou 5 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, ORa , SRa , C(O)Rb , C(O)NRc Rd , C(O)ORa , OC(O)Rb , OC(O)NRc Rd , NRc Rd , NRc C(O)Rb , NRc C(O)ORa , S(O)Rb , S(O)NRc Rd , S(O)2Rb , e S(O)2NRc Rd .
[000199] Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados de H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 al-quinila, C1-4 haloalquila, arila, cicloalquila, heteroarila, heterocicloalqui-la, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7 OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NRcC(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, e S(O)2NR9R10.
[000200] Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4 são independentemente selecionados de H, halo e C1-4 alquila.
[000201] Em algumas modalidades, R1, R2, R3, e R4 são cada qual H. [000202] Em algumas modalidades, R1 é H, halo, ou C1-4 alquila. [000203] Em algumas modalidades, R5 é H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, CN, NO2, OR7, SR7, C(O)R8, C(O)NR9R10, C(O)OR7, OC(O)R8, OC(O)NR9R10, NR9R10, NR9C(O)R8, NR9C(O)OR7, S(O)R8, S(O)NR9R10, S(O)2R8, NR9S(O)2R8, ou S(O)2NR9R10.
[000204] Em algumas modalidades, R5 é H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, CN, ou NR9R10.
[000205] Em algumas modalidades, R5 é H, halo, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, CN, ou NR9R10.
[000206] Em algumas modalidades, R5 é H.
[000207] Em algumas modalidades, R6 é H ou C1-4 alquila.
[000208] Em algumas modalidades, R6 é H.
[000209] Em algumas modalidades, R11 e R12 são independentemente selecionados de H, halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila)Rb, e S(O)2NRcRd, onde a referida C1-8 alquila, C2-8 alquenila, ou C2-8 alquinila, é opcionalmente substituída com 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 substituintes independentemente selecionados de halo, C1-4 alquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 ha-loalquila, halossulfanila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, Cy1, CN, NO2, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRi)NRcRd, NRcC(=NRi)NRcRd, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb, C(=NOH)Rb, C(=NO(C1-6 alquila))Rb, e S(O)2NRcRd. [000210] Em algumas modalidades, R11 e R12 são independentemente selecionados de H, halo, OH, CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, halossulfanila, SCN, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila.
[000211] Em algumas modalidades, R11 e R12 são independentemente selecionados de H, halo, OH, CN, C1-4 alquila, C1-4 haloalquila, C2-4 alquenila, C2-4 alquinila, C1-4 hidroxialquila, C1-4 cianoalquila, arila, heteroarila, cicloalquila e heterocicloalquila.
[000212] Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula Ia ou Ib: [000213] Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula II: [000214] Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula IIIa ou IIIb: [000215] Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula IV: [000216] Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula Va: [000217] Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula Vb: [000218] Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula VIa: [000219] Em algumas modalidades, o composto possui a Fórmula VIb: [000220] Em vários lugares no presente relatório descritivo, os subs-tituintes dos compostoss da invenção são descritos em grupos ou em séries. É especificamente pretendido que a invenção inclua cada uma e todas as subcombinações dos membros de tais grupos e séries. Por exemplo, o termo “C1-6 alquila” é especificamente pretendido individualmente descrever metila, etila, C3 alquila, C4 alquila, C5 alquila e C6 alquila.
[000221] É também apreciado que certas características da invenção, que são, para clareza, descritas no contexto de modalidades separadas, possam também ser fornecidas em combinação em uma modalidade única. Ao contrário, várias características da invenção que são, para brevidade, descritas no contexto de uma modalidade única, podem também ser fornecidas separadamente ou em qualquer sub-combinação adequada.
[000222] Em vários lugares no presente relatório descritivo, os subs- tituintes de ligação são descritos. É especificamente pretendido que cada substituinte de ligação inclua igualmente as formas avançada e retrógrada do substituinte de ligação. Por exemplo, -NR(CR’R”)n- inclui igualmente NR(CR’R’’)n e -(CR’R’’)nNR-. Em que a estrutura claramente requer um grupo de ligação, as variáveis de Markush listadas para aquele grupo são entendidas aos grupos de ligação. Por exemplo, se a estrutura requer um grupo de ligação e a definição do grupo de Markush para aquela variável lista “alquila” ou “arila” então é entendido que a “alquila” ou “arila” representa um grupo de alquileno ou grupo de arileno de ligação, respectivamente.
[000223] O termo “n-membros” em que n é um número inteiro tipicamente descreve o número de átomos de formação de anel em uma porção em que o número de átomos de formação de anel é n. Por exemplo, piperidinila é um exemplo de um anel de heterocicloalquila de 6 membros e 1,2,3,4-tetraidro-naftaleno é um exemplo de um grupo cicloalquila de 10 membros.
[000224] Como empregado aqui, o termo “alquila” é destinado referir-se a um grupo de hidrocarboneto saturado o qual é de cadeia linear ou ramificada. Exemplos de grupos alquila incluem metila (Me), etila (Et), propila (por exemplo, n-propila e isopropila), butila (por exemplo, n-butila, isobutila, t-butila), pentila (por exemplo, n-pentila, isopentila, ne-opentila), e similar(es). Um grupo alquila pode conter de 1 a cerca de 20, de 2 a cerca de 20, de 1 a cerca de 10, de 1 a cerca de 8, de 1 a cerca de 6, de 1 a cerca de 4, ou de 1 a cerca de 3 átomos de carbono. Um grupo alquila de ligação é referido aqui como “alquileno.” [000225] Como empregado aqui, “alquenila” refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações dupla carbono-carbono. Exemplos de grupos alquenila incluem etenila, propenila, cicloexenila, e simi-lar(es). Um grupo alquenila de ligação é referido aqui como “alqueni-leno.” [000226] Como empregado aqui, “alquinila” refere-se a um grupo alquila tendo uma ou mais ligações triplas carbono-carbono. Exemplos de grupos alquinila incluem etinila, propinila, e similar(es). Um grupo alquinila de ligação é referido aqui como “alquinileno.” [000227] Como empregado aqui, “haloalquila” refere-se a um grupo alquila tendo um ou mais substituintes de halogênio. Exemplos de grupos haloalquila incluem CF3, C2F5, CHF2, CCb, CHCb, C2Cl5, e si-milar(es).
[000228] Como empregado aqui, “halossulfanila” refere-se a um grupo de enxofre tendo um ou mais substituintes de halogênio. Exemplos de grupos halossulfanila incluem grupos pentaalossulfanila tal como SF5.
[000229] Como empregado aqui, “arila” refere-se aos hidrocarbone-tos aromáticos monocíclicos ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) tais como, por exemplo, fenila, naftila, antracenila, fenantrenila, indanila, indenila e similar(es). Em algumas modalidades, grupos arila possuem de 6 a cerca de 20 átomos de carbono. Um grupo arila de ligação é referido aqui como “arileno.” [000230] Como empregado aqui, “cicloalquila” refere-se a hidrocar-bonetos cíclicos não-aromáticos incluindo grupos alquila, alquenila, e alquinila ciclizados. Os grupos cicloalquila podem incluir espirociclos e grupos mono- ou policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Os átomos de carbono de formação de anel de um grupo ci-cloalquila podem ser opcionalmente substituídas por oxo ou sulfido. Os grupos cicloalquila também incluem cicloalquilidenos. Exemplos de grupos cicloalquila incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloe-xila, cicloeptila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloexadienila, cicloepta-trienila, norbornila, norpinila, norcarnila, adamantila, e similar(es). Também incluído na definição de cicloalquila estão porções que possuem um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel cicloalquila, por exemplo, derivados de benzo ou tienila de pentano, penteno, hexano, e similar(es). Um grupo cicloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel incluindo um átomo de formação de anel do anel aromático fundido. Um grupo cicloalquila de ligação é referido aqui como “cicloalquileno.” [000231] Como empregado aqui, “heteroarila” refere-se a um hetero-ciclo aromático tendo pelo menos um membro de anel de heteroátomo tal como enxofre, oxigênio, ou nitrogênio. Grupos heteroarila incluem sistemas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos). Exemplos de grupos heteroarila incluem sem limitação, piridila, pirimidinila, pirazinila, piridazinila, triazinila, furila, quinolila, isoquinolila, tienila, imidazolila, tiazolila, indolila, pirrila, oxazolila, ben-zofurila, benzotienila, benztiazolila, isoxazolila, pirazolila, triazolila, te-trazolila, indazolila, 1,2,4-tiadiazolila, isotiazolila, benzotienila, purinila, carbazolila, benzimidazolila, indolinila, e similar(es). Em algumas modalidades, o grupo heteroarila possui de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e em outras modalidades de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila contém 3 a cerca de 14, 4 a cerca de 14, 3 a cerca de 7, ou 5 a 6 átomos de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heteroarila possui de 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3, ou 1 a 2 heteroátomos. Um grupo heteroarila de ligação é referido aqui como “heteroarileno.” [000232] Como empregado aqui, “heterocicloalquila” refere-se a he-terociclos não-aromáticos incluindo grupos alquila, alquenila, e alquini-la ciclizados em que um ou mais dos átomos de carbono de formação de anel são substituídos por um heteroátomo tal como um átomo de O, N, ou S. Os grupos heterocicloalquila incluem sistemas monocíclicos e policíclicos (por exemplo, tendo 2, 3 ou 4 anéis fundidos) bem como espirociclos. Exemplos de grupos “heterocicloalquila” incluem morfoli- no, tiomorfolino, piperazinila, tetraidrofuranila, tetraidrotienila, 2,3-diidrobenzofurila, 1,3-benzodioxol, benzo-1,4-dioxano, piperidinila, pir-rolidinila, isoxazolidinila, isotiazolidinila, pirazolidinila, oxazolidinila, ti-azolidinila, imidazolidinila, e similar(es). Heteroátomos e átomos de carbono de formação de anel de um grupo heterocicloalquila podem ser opcionalmente substituídas por oxo ou sulfido. Também incluídos na definição de heterocicloalquila estão porções que possuem um ou mais anéis aromáticos fundidos (isto é, tendo uma ligação em comum com) ao anel heterocíclico não-aromático, por exemplo derivados de ftalimidila, naftalimidila, e benzo de heterociclos. O grupo heterociclo-alquila pode ser ligado através de um átomo de carbono de formação de anel ou um heteroátomo de formação de anel. O grupo heteroci-cloalquila contendo um anel aromático fundido pode ser ligado através de qualquer átomo de formação de anel incluindo um átomo de formação de anel do anel aromático fundido. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila possui de 1 a cerca de 20 átomos de carbono, e em outras modalidades de cerca de 3 a cerca de 20 átomos de carbono. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém de 3 a cerca de 14, 4 a cerca de 14, 3 a cerca de 7, ou 5 a 6 átomos de formação de anel. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalqui-la possui de 1 a cerca de 4, 1 a cerca de 3, ou 1 a 2 heteroátomos. Em algumas modalidades, o grupo heterocicloalquila contém de 0 a 3 ligações duplas ou triplas. Em algumas modalidades, o grupo hetero-cicloalquila contém de 0 a 2 ligações duplas ou triplas. Um grupo he-terocicloalquila de ligação é referido aqui como “heterocicloalquileno.” [000233] Como empregado aqui, “halo” ou “halogênio” inclui flúor, cloro, bromo, e iodo.
[000234] Como empregado aqui, “arilalquila” refere-se a alquila substituída por arila e “cicloalquilalquila” refere-se a alquila substituída por cicloalquila. Um exemplo do grupo arilalquila é benzila.
[000235] Como empregado aqui, “heteroarilalquila” refere-se a alquila substituída por heteroarila e “heterocicloalquilalquila” refere-se a alquila substituída por heterocicloalquila.
[000236] Como empregado aqui, “amino” refere-se a NH2.
[000237] Como empregado aqui, “alquilamino” refere-se a um grupo amino substituído por um grupo alquila.
[000238] Como empregado aqui, “dialquilamino” refere-se a um grupo amino substituído por dois grupos alquila.
[000239] Como empregado aqui, “hidroxilalquila” refere-se a um grupo alquila substituído por hidroxila.
[000240] Como empregado aqui, “cianoalquila” refere-se a um grupo alquila substituído por ciano. O carbono do grupo de ciano é tipicamente não contado se uma conta de carbono precede o termo. Por exemplo, cianometila é considerado aqui ser um grupo C1 cianoalquila. [000241] Os compostoss descritos aqui podem ser assimétricos (por exemplo, tendo um ou mais estereocentros). Todos estereoisômeros, tais como enantiômeros e diaestereômeros, são pretendidos, a não ser que de outros modo indicado. Os compostoss da presente invenção que contêm átomos de carbono assimetricamente substituídos podem ser isolados em formas racêmicas ou opticamente ativas. Os métodos de preparação de formas opticamente ativas de materiais de partida opticamente ativos são conhecidos na técnica, tal como por ressolução de misturas racêmicas ou por síntese estereosseletiva. Muitos isôme-ros geométricos de olefinas, ligações duplas de C=N, e similar(es) podem estar presentes nos compostoss descritos aqui, e todos tais isô-meros estáveis são contemplados na presente invenção. Os isômeros geométricos cis e trans dos compostoss da presente invenção são descritos e podem ser isolados como uma mistura de isômeros ou como formas isométricas separadas.
[000242] A resolução de misturas racêmicas dos compostoss pode ser realizada por qualquer um de numerosos métodos conhecidos na técnica. Um exemplo de método inclui recristalização fracional empregando-se um ácido de resolução quiral o qual é um ácido orgânico de formação de sal opticamente ativo. Os agentes de resolução adequados para os métodos de recristalização fracional são, por exemplo, ácidos opticamente ativos, tais como as formas D L de ácido tartárico, ácido diacetiltartárico, ácido dibenzoiltartárico, ácido mandélico, ácido málico, ácido lático ou os vários ácidos canforsulfônicos opticamente ativos tal como ácido β-canforsulfônico. Outros agentes de resolução adequados para os métodos de recristalização fracional incluem formas estereoisomericamente puras de α-metilbenzilamina (por exemplo, formas de S e R, ou formas diaestereomericamente puras), 2-fenilglicinol, norefedrina, efedrina, N-metilefedrina, cicloexiletilamina, 1,2-diaminocicloexano, e similar(es).
[000243] A resolução de misturas racêmicas pode também ser realizada por eluição sobre uma coluna empacotada com um agente de resolução opticamente ativo (por exemplo, dinitrobenzoilfenilglicina). A composição de solvente de eluição adequada pode ser determinada por alguém versada na técnica.
[000244] Os compostoss da invenção também incluem formas tau-toméricas. As formas tautoméricas resultam da troca de uma ligação única com uma ligação dupla adjacente junto com a migração concomitante de um próton. As formas tautoméricas incluem tautômeros prototrópicos os quais são estados de protonação isomérica tendo a mesma fórmula empírica e carga total. Exemplo de tautômeros proto-trópicos incluem pares de cetona - enol, pares de ácido amida - imídi-co, pares de lactama - lactima, pares de ácido amida - imídico, pares de enamina - imina, e formas anulares em que um próton pode ocupar duas ou mais posições de um sistema heterocíclico, por exemplo, 1H-e 3H-imidazol, 1H-, 2H- e 4H- 1,2,4-triazol, 1H- e 2H- isoindol, e 1H- e 2H-pirazol. As formas tautoméricas podem estar em equilíbrio ou es-tericamente bloqueada em uma forma por substituição apropriada. [000245] Os compostoss da invenção também incluem hidratos e solvatos, bem como formas não solvadas e anidrosas.
[000246] Os compostoss da invenção podem também incluir todos isótopos de átomos ocorrendo nos compostoss intermediários ou finais. Os isótopos incluem aqueles átomos tendo o mesmo número atômico porém diferentes números de massa. Por exemplo, os isóto-pos de hidrogênio incluem trítio e deutério.
[000247] Em algumas modalidades, os compostoss da invenção, e sais destes são substancialmente isolados. Por “substancialmente isolado” é pretendido que o composto seja pelo menos parcialmente ou substancialmente separado do meio no qual foi formado ou detectado. A separação parcial pode incluir, por exemplo, uma composição enriquecida no composto da invenção. A separação substancial pode incluir composições contendo pelo menos cerca de 50%, pelo menos cerca de 60%, pelo menos cerca de 70%, pelo menos cerca de 80%, pelo menos cerca de 90%, pelo menos cerca de 95%, pelo menos cerca de 97%, ou pelo menos cerca de 99% em peso do composto da invenção, ou sal deste. Os métodos para isolar os compostoss e seus sais são rotineiros na técnica.
[000248] As expressões, “temperatura ambiente” e “temperatura local,” como empregado aqui, são entendidas na técnica, e referem-se geralmente a uma temperatura, por exemplo, uma temperatura de reação, que seja próximo da temperatura do local no qual a reação é realizada, por exemplo, uma temperatura de cerca de 20°C a cerca de 30°C.
[000249] A frase "farmaceuticamente aceitável" é empregada aqui para referir-se aqueles compostos, materiais, composições, e/ou formas de dosagens que estão, dentro do escopo do julgamento médico perfeito, adequado para o emprego em contato com os tecidos de seres humanos e animais sem toxicidade excessiva, irritação, resposta alérgica, ou outro problema ou complicação, comensurado com uma relação benefício/risco razoável.
[000250] A presente invenção também inclui sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostoss descritos aqui. Como empregado aqui, "sais farmaceuticamente aceitáveis" referem-se os derivados dos compostoss descritos em que o composto origem é modificado convertendo-se uma porção de base ou ácido existente a sua forma de sal. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém não são limitados a, sais de ácido orgânico ou mineral de resíduos básicos tais como aminas; sais orgânicos ou de álcali de resíduos acídicos tais como ácidos carboxílicos; e similar(es). Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção incluem os sais não-tóxicos convencionais do composto origem formado, por exemplo, dos ácidos orgânicos ou inorgânicos não-tóxicos. Os sais farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser sintetizados do composto origem que contém uma porção acídica ou básica por métodos químicos convencionais. Geralmente, tais sais podem ser preparados reagindo-se as formas de base ou ácido livres destes compostos com uma quantidade estoquiométrica do ácido ou base apropriada em água ou em um sol-vnte orgânico, ou em uma mistura dos dois; geralmente, o éter tipo meios não-aquosos, acetato de etila, etanol, isopropanol, ou acetonitri-la (MeCN) são preferidos. As listas de sais adequados são encontradas em Remington's Pharmaceutical Sciences, 17a edição, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, p. 1418 e Journal of Pharmaceutical Science, 66, 2 (1977), cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[000251] A presente invenção também inclui pró-fármacos dos compostoss descritos aqui. Como empregado aqui, “pró-fármacos” refe- rem-se a quaisquer veículos covalentemente ligados os quais liberam o fármaco de origem ativo quando administrados a um indivíduo mamífero. Os pró-fármacos podem ser preparados modificando-se grupos funcionais presentes nos compostoss em uma forma tal que as modificações sejam clivadas, em manipulação rotineira ou in vivo, aos com-postos-origem. Os pró-fármacos incluem os compostoss em que grupos hidroxila, amino, sulfidrila, ou carboxila são ligados a qualquer grupo que, quando administrado a um indivíduo mamífero, cliva-se para formar um grupo hidroxila livre, amino, sulfidrila, ou carboxila respectivamente. Exemplos de pró-fármacos incluem, porém não são limitados a, derivados de acetato, formiato e benzoato de álcool e grupos funcionais de amina nos compostoss da invenção. A preparção e emprego de pró-fármacos é discutido em T. Higuchi e V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 do A.C.S. Symposium Series, e em Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, ambos os quais são desse modo incorporados por referência em sua totalidade. Síntese [000252] Os compostoss da invenção, incluindo sais destes, podem ser preparados empregando-se técnicas de síntese orgânica conhecidas e podem ser sintetizados de acordo com qualquer uma das numerosas rotinas sintéticas possíveis.
[000253] As reações para preparar os compostoss da invenção podem ser realizadas em solventes adequados os quais podem ser facilmente selecionados por alguém versado na técnica de síntese orgânica. Os solventes adequados podem ser substancialmente não-reativos com os materiais de partida (reagentes), intermediários, ou produtos nas temperaturas nas quais as reações são realizadas, por exemplo, temperaturas que podem variar da temperatura de congela- mento de solvente à temperatura de ebulição de solvente. Uma reação fornecida pode ser realizada em um solvente ou uma mistura de mais do que um solvente. Dependendo da etapa de reação particular, os solventes adequados para uma etapa de reação particular podem ser selecionados pelo técnico versado.
[000254] A preparação dos compostoss da invenção pode envolver a proteção e desproteção de vários grupos químicos. A necessidade para proteção e desproteção, e a seleção de grupos de proteção apropriados, pode ser facilmente determinada por alguém versado na técnica. A química dos grupos de proteção pode ser encontrada, por exemplo, em T.W. Green e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, Wiley & Sons, Inc., Nova York (1999), que é incorporado aqui por referência em sua totalidade.
[000255] As reações podem ser monitoradas de acordo com qualquer método adequado conhecido na técnica. Por exemplo, a formação de produto pode ser monitorada por meio espectroscópico, tal como espectroscopia de ressonância magnética nuclear (por exemplo, 1H ou 13C) espectroscopia infravermelha, espectrofotometria (por exemplo, UV-visível), ou espectrometria de massa, ou por cromatografia tal como cromatografia líquida de alto desempenho (HPLC) ou cro-matografia de camada fina.
[000256] Os compostoss da invenção podem ser preparados de acordo com numerosas rotinas preparatórias conhecidas na literatura. Exemplos de métodos sintéticos para preparar os compostoss da invenção são fornecidos nos Esquemas abaixo.
[000257] Como mostrado no Esquema 1, núcleos contendo pirazol 19 e 1-6 podem ser sintetizados iniciando com pirrol[2,3-b]piridina ou pirrol[2,3-b]pirimidina 1-1. O composto 1-1 pode ser convertido em uma espécie ativa tal como um análogo de N-óxido (1-2) empregando-se um oxidante tal como m-CPBA. O N-óxido 1-2 pode ser halogena- do com um agente de halogenação tal como uma combinação de brometo de tetrametilamônio e anidrido metanossulfônico para formar um composto de 4-halo 1-3 tal como um composto de 4-bromo ao mesmo tempo que o N-óxido é reduzidos na mesma hora. O grupo amina do composto 1-3 pode ser protegido por um grupo de proteção amina adequado para fornecer o composto protegido 1-7, o qual subseqüentemente passa por um acoplamento Suzuki com um ácido bórico 1-8 para fornecer os núcleos contendo pirazol 1-9a os quais podem ser também reagidos com reagente L-(Y)n-Z (em que L é um grupo de saída) para fornecer os compostoss da invenção 1-9b. Alternativamente, o N-óxido 1-2 pode ser halogenado com um agente de halogenação tal como MeSO2Cl para formar um composto de 4-halo 1-4 tal como um composto de 4-cloro ao mesmo tempo que o N-óxido é reduzido na mesma hora. O composto de 4-halo 1-4 pode ser acoplado a um composto de pirazol substituído por bromo 1-5 sob condições adequadas tal como aquecimento para fornecer o núcleo contendo pirazol 1-6, o qual pode conter alguns grupos funcionais tal como bromo ou ciano adequados para outra modificação química.
[000258] Similarmente, um núcleo de imidazol 1-11 pode ser sintetizado por acoplamento do composto de 4-halo 1-4 a um derivado de imidazol 1-10 sob condições adequadas tal como aquecimento para fornecer o núcleo contendo imidazol 1-11, o qual pode conter alguns grupos funcionais tal como bromo ou ciano adequados para outra modificação química.
[000259] Como mostrado no Esquema 2, núcleos contendo pirazol 23, 2-5 e 2-6 podem ser sintetizados partindo de um derivado de pirazol bromo-substituído 2-1 (composto 1-6 no Esquema 1 em que um de R5 é Br). O derivado de pirazol bromo-substituído 2-1 pode ser acoplado a espécie aromática contendo boro tal como um ácido bórico aromático 2-2 empregando-se acoplamento Suzuki em que Ar é arila ou hete-roarila, cada um dos quais pode ser opcionalmente substituída por um ou mais substituintes tais como alquila, arila, CN, nitro, alcóxi, etc. Alternativamente, um composto contendo alqueno ou alquino tal como um alqueno contendo 2-5 pode ser obtido acoplando-se o derivado de pirazol bromo-substituído 2-1 a um composto insaturado tal como um alqueno 2-4 na presença de um catalisador de metal tal como cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio (II) em que t pode ser 0, 1, 2, e similar(es); e R pode ser um substituinte tal como alquila, arila, CN, nitro, alcóxi, etc. O grupo alqueno do composto 2-5 pode ser reduzido por hidroge-nação para fornecer o composto correspem quente 2-6.
Esquema 2 [000260] Como mostrado no Esquema 3, os núcleos contendo imidazol 3-7 podem ser sintetizados partindo de 4-bromo-pirrol[2,3-b]piridina N-protegido ou 4-bromo-pirrol[2,3-b]pirimidina N-protegido 31 em que p é um grupo de proteção de amina adequado tal como {[2-(trimetilsilil)etóxi]metil} (SEM). O composto 3-1 pode ser reagido com um reagente Grignard tal como cloreto de magnésio de isopropila para gerar um ânion aromático através de permuta de íon. A adição subse- qüente de um composto contendo cloroacetila tal como 2-cloro-N-metóxi-N-metilacetamida 3-2 ao ânion tipicamente fornecerá o derivado de cloroacetila 3-3. O derivado 3-3 pode ser reagido com um sal de ácido orgânico tal como um sal de césio R5CO2Cs para fornecer um composto 3-4. Na presença de uma uma fonte de amônia adequada tal como acetato de amônio, o composto 3-4 pode reagir com amônia sob condições adequadas tal como em temperatura elevada para formar o anel de imidazol do composto 3-5. O nitrogênio de amina livre do derivado de imidazol 3-5 pode sofrer também modificação tal como reagir com um composto X-(Y)n-Z em que X é um grupo de saída tal como cloro, bromo ou iodo a fim de fornecer o composto 3-6. O grupo de proteção do composto 3-6 pode ser removido por um método apropriado de acordo com a natureza do grupo de proteção para produzir o composto 3-7. Deve ser observado que se existirem grupos funcionais presentes dentro do R, R5, e grupo -(Y)n-Z, outra modificação pode ser feita. Por exemplo, um grupo de CN pode ser hidrolizado para fornecer um grupo de amida; um ácido carboxílico pode ser convertido em um éster, o qual pode sucessivamente ser também reduzido a um álcool, o qual pode também ser sucessivamente modificado. Alguém de experiência na técnica reconhecerá modificações também apropriadas.
Esquema 3 [000261] Como mostrado no Esquema 4, núcleos contendo tiazol 4-3 podem ser sintetizados partindo de um derivado de cloroacetila protegido por N 4-1 em que p é um grupo de proteção de amina adequado tal como SEM. O composto 4-1 pode ser reagido com uma tioamida 42 para formar o anel de tiazol, seguido pela desproteção do nitrogênio de amina do anel de pirrol pela remoção do grupo P para fornecer o composto 4-3. Várias tiouréias 4-5 (equivalentes ao composto 4-2 em que-(Y)n-Z é NR’R’’; e R’ e R’’ são H, alquila, arila ou similar(es); ou R’ e R’’ juntos com o átomo de N ao qual eles são ligados formam uma heterocicloalquila) úteis na preparação dos compostoss de tiazol 4-3 podem ser preparadas das aminas secundárias 4-4. Uma amina secundária 4-4 pode ser reagida com 1,1’-tiocarbonildiimidazol; e o intermediário resultante pode também ser reagido com amônia para fornecer uma tiouréia 4-5.
Esquema 4 [000262] Como mostrado no Esquema 5, os núcleos contendo tiazol 5-5 podem ser sintetizados partindo de composto de tiazol 5-1. O composto 5-1 pode ser reagido com uma alquila de metal tal como n-butil lítio por meio de permuta de íon para gerar um ânion aromático in situ. A adição subseqüente de trimetil éster de ácido bórico seguido por hidrólise tipicamente fornecerá o ácido bórico 5-2. O ácido bórico 5- 2 pode sofrer acoplamento Suzuki com um 4-bromo-pirrol[2,3-b]piridina N-protegido ou 4-bromo-pirrol[2,3-b]pirimidina N-protegido 53 em que p é um grupo de proteção de amina adequado tal como SEM. O grupo de proteção P do produto de acoplamento 5-4 pode ser removido por um método apropriado de acordo com a natureza do grupo de proteção para produzir o composto da invenção 5-5.
Esquema 5 [000263] Como mostrado no Esquema 6, os compostos contendo pirazol 6-1 podem também ser modificados por substituição no grupo NH de pirazol com reagentes apropriados. Por exemplo, um composto 6- 1 em que p é um grupo de proteção de amina adequado tal como SEM pode ser reagido com L-(Y)n-Z em que L representa um grupo de saída tal como halo, triflato ou similar(es) para fornecer o composto 62 sob condições básicas. Se existirem alguns grupos funcionais presentes dentro do grupo Y e/ou Z, outra modificação pode ser feita. Por exemplo, um grupo de CN pode ser hidrolizado para fornecer um gru- po amida; um ácido carboxílico pode ser convertido a um éster, o qual sucessivamente pode ser também reduzido a álcool. Alguém de experiência na técnica reconhecerá as outras modificações se apropriado. [000264] Adicionalmente, o composto 6-1 pode ser reagido com alqueno 6-3 (em que R' e R” podem ser H, alquila, cicloalquila e similares); e Z' pode ser um grupo de remoção de elétron tal como um éster ou CN) para fornecer o composto 6-4. Também, a substituição pode ser feita sobre alqueno 6-3 na posição alfa (alfa a Z') para gerar derivados substituídos do produto, 6-4 (ver, por exemplo, Exemplo 68). [000265] Os compostoss 6-2 e 6-4 podem ser desprotegidos por métodos apropriados de acordo com a natureza do grupo de proteção empregado para fornecer sua contraparte desprotegida correspem quente.
Esquema 6 [000266] Como mostrado no Esquema 7, compostos contendo bromo pirazol 7-1 podem ser também modificados por metalização com reagentes tipo butil lítio e reação com eletrófilos tipo aldeídos para for- necer os compostoss contendo álcool 7-2 que podem ser desprotegidos para produzir os compostoss da invenção tendo a fórmula 7-3. Alguém de experiência na técnica reconhecerá as outras modificações quando apropriado.
Esquema 7 [000267] Como mostrado no Esquema 8, os compostoss contendo pirazol 8-4 e 8-5 podem ser preparados pela reação do composto de bromo N-protegido 8-1 com hidrazina em um solvente apropriado tal como W,W-dimetilformamida (DMF) para fornecer o intermediário de hidrazina 8-2. O intermediário de hidrazino 8-2 é reagido com um 1,3 bis-aldeído apropriadmente substituído tipo 8-3 para fornecer o composto contendo pirazol 8-4. Se existem alguns grupos funcionais presentes dentro do grupo Y e/ou Z, outra modificação pode ser feita. Por exemplo, um grupo de CN pode ser hidrolizado para fornecer um grupo de amida; um ácido carboxílico pode ser convertido em um éster, o qual sucessivamente pode ser também reduzido a álcool. Alguém de experiência na técnica reconhecerá outras modificações potenciais. Esquema 8 [000268] Como mostrado no Esquema 9, composto 1,2,4-oxadiazol 9-6 pode ser preparado do composto de bromo N-protegido 9-1 pelo tratamento com cianeto de zinco em DMF na presença de um catalisador tipo bis(tributil) paládio para fornecer o composto de ciano N-protegido 9-2. O composto carboximidamida de N-hidróxi 9-3 pode ser preparado por aquecendo o composto de ciano N-protegido 9-2 com cloridrato de hidroxilamina em um solvente apropriado tipo etanol e uma base tipo carbonato de potássio em uma temperatura abaixo do ponto de ebulição do solvente. O composto de 1,2,4-oxadiazol N-protegido podem ser preparados tratando-se o composto de carboxi-midamida de N-hidróxi 9-3 com um composto de cloreto de ácido apropriadamente substituído 9-4 em um solvente tipo piridina em uma temperatua suficiente para completar a oclusão do anel. Se existirem alguns grupos funcionais presentes dentro do grupo Y e/ou Z, outra modificação pode ser feita. Por exemplo, um grupo de CN pode ser hidrolizado para fornecer um grupo amida; um ácido carboxílico pode ser convertido em um éster, o qual sucessivamente pode ser também reduzido a álcool. Alguém de experiência na técnica reconhecerá outras modificações quando apropriado.
Esquema 9 [000269] Como mostrado no Esquema 10, os compostoss de 3- e 4-arilpirazolo 10-9 podem ser preparados pela reação do respectivo composto de 3-arilpirazolo 10-4 ou composto de 4-aril pirazolo 10-7 com um composto de bromo apropriadamente substituído 10-8 como previamente descrito. O composto de 3-aril pirazolo 10-4 pode ser preparado reagindo-se um grupo arila apropriadamente substituído contendo um halogênio tipo bromo ou um triflato com o ácido borônico N-protegido ou composto de pirazol de éster de ácido borônico 10-2 sob condições tipo Suzuki conhecidas na literatura. O grupo de proteção de N de 10-3 pode ser removido por condições previamente descritas e conhecidas na literatura para remover grupos tipo SEM. [000270] Os compostoss de 4-arilpirazolo 10-7 podem ser preparados reagindo-se o composto de acetofenona apropriadamente substituído 10-5 com DMF acetal em DMF em temperaturas elevadas para fornecer o composto de dimetilamino 10-6. Os compostoss de 4-arilpirazolo 10-7 podem ser preparados tratando-se o composto de dimetilamino 10-6 com hidrazina em um solvente tal como etanol. Esquema 10 [000271] Como mostrado no Esquema 11 o composto de pirazol substituído 11-5 pode ser preparado por uma variedade de métodos, tal como removendo-se o grupo de proteção por exemplo, SEM do composto 11-4 sob condições previamente descritas. Por exemplo o composto N-protegido de pirazol substituído 11-4 pode ser preparado pela reação do composto N-protegido de pirazol intermediário 11-3 com um haleto de alquila apropriadamente substituído, haleto de ben-zila, sulfonatos de alquila, por exemplo, mesilato ou tossilato, ou outro grupo de saída adequado L, em um solvente apropriado tal como MeCN, DMF ou tetraidrofurano (THF), na presença de uma base tal como hidreto de sódio ou carbonato de césio. O N-aril pirazol 11-4 (em que Y é aromático) pode ser preparado reagindo-se o pirazol intermediário 11-3 com um ácido arila borônico apropriadamente substituído em um solvente tal como diclorometano (DCM) com acetato de cobre e piridina. Alternativamente, o N-aril pirazol 11-4 (em que Y é aromático) pode ser preparado reagindo-se o pirazol intermediário 113 com um aril-fluoreto apropriadamente substituído em um solvente tal como DMF em temperatura elevada. Ou, os compostoss de pirazol substituído 11-4 (em que Z é um grupo tal como nitrila ou éster e Y é pelo menos dois carbonos) podem ser preparados pela reação do pi-razol intermediário 11-3 com um acrilato apropriadamente substituído, acrilonitrila ou outros receptores tipo Michael em um solvente tal como DMF na presença de uma base tal como 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec- 7-eno (DBU) ou trietilamina (TEA) e em uma temperatura abaixo do ponto de ebulição do solvente. Se existirem alguns grupos funcionais presentes dentro do grupo Y e/ou Z, outra modificação pode ser feita. Por exemplo, um grupo de CN pode ser hidrolizado para fornecer um grupo de amida; um ácido carboxílico pode ser convertido em um és-ter, o qual sucessivamente pode ser também reduzido a álcool. Alguém de experiência na técnica reconhecerá as outras modificações se apropriadas.
[000272] Como mostrado no Esquema 12, pirazol 12-1 em que p é um grupo de proteção de amina adequado tal como SEM pode ser reagido com um receptor conjugado contendo alquino 12-2, em que Z é um grupo de remoção de elétron (Por exemplo, -CN) opcionalmente na presença de uma base (DBU ou K2CO3 e similar(es)) em um solvente tal como DMF ou MeCN para períodos variáveis de tempo para fornecer aduzidos contendo olefina 12-3. Os compostoss representados pela fórmula 12-3 podem ser desprotegidos por métodos apropriados de acordo com a natureza do grupo de proteção empregado para fornecer compostos da invenção 12-4.
Esquema 12 [000273] Como mostrado no Esquema 13, compostos contendo oxa- zol- ou tiazol 13-6 podem ser preparados iniciando com 4-cloro-pirrol[2,3-b]pirimidina N-protegida 13-1 em que p é um grupo de proteção de amina adequado tal como SEM. Os produtos contendo oxazol-ou tiazol da fórmula 13-2 podem ser preparados por acoplamento cata-lizado por paládio do 13-1 com oxazol ou tiazol. O composto 13-2 pode ser reagido com uma alquila de metal tal como n-butillítio para gerar o ânion aromático in situ ao qual pode ser adicionado em temperaturas baixas (preferivelmente entre -78 oC e 0 oC) derivados de ácidos car-boxílicos 13-3 (em que W = N(Me)(OMe) quando X1=S; e W = Cl quando X1=O), na presença de outross aditivos tais como cloreto de zinco e iodeto de cobre (I) quando X1= O, em um solvente adequado tal como THF para gerar uma variedade de cetonas 13-4. Cetonas 134 podem ser causadas para reagirem com uma variedade de reagentes tal como (cianometil)fosfonato de dietila ou trietilfosfonoacetato na presença de uma base tipo terc-butóxido de potássio seguido por redução (incluindo hidrogenação ou uma redução conjugada catalizada por hidreto de cobre), ou com reagentes tal como isocianeto de tossil-metila para fornecer produtos da fórmula 13-5 em que Z é um grupo de remoção de elétron tal como éster ou -CN. Se existirem grupos funcionais presentes dentro do grupo R ou abrangidos pelo grupo Z, outra modificação pode ser feita, e tais outras modificações apropriadas serão reconhecidas por alguém versado na técnica. Os compostoss 135 podem ser desprotegidos por métodos apropriados de acordo com a natureza do grupo de proteção empregado para fornecer suas contra-partes desprotegidas correspem quentes 13-6.
[000274] Como mostrado no Esquema 14, núcleos contendo amino-tiazol 14-5 podem ser sintetizados partindo do núcleo contendo tiazol 14-1 em que p é um grupo de proteção de amina adequado tal como SEM. O composto 14-1 pode ser tratado com uma alquila de metal tal como n-butillítio para gerar o ânion aromático in situ ao qual pode ser adicionado uma fonte adequada de halogênio eletrofílico tal como te-trabrometo de carbono para fornecer o derivado halogenado 14-2. O grupo de proteção P de 14-2 pode ser removido por um método apropriado de acordo com a natureza do grupo de proteção para produzir o produto 14-3. O composto 14-3 pode ser reagido com aminas 14-4 em temperaturas elevadas em um solvente adequado tal como DMF para fornecer o composto da invenção, 14-5.
[000275] Como mostrado no Esquema 15, os núcleos contendo pirrol 15-4 podem ser sintetizados partindo de 4-cloro-pirrol[2,3-b]pirimidina N-protegido 15-1 em que p é um grupo de proteção de amina adequado tal como DEM (dietoximetil). O composto 15-1 pode ser reagido com ácido 1-(triisopropilsilil)pirrol-3-borônico sob condições de acoplamento Suzuki para fornecer o núcleo pirrol-desprotegido simultaneamente 15-2. Os compostoss contendo pirrol 15-2 podem ser reagidos com alquenos 15-3 contendo um grupo de remoção de elétron Z (tal como -CN) na presença de uma base apropriada (tal como DBU) em várias temperaturas (por exemplo, entre temperatura ambiente e 40 ° C) seguido por uma etapa de desproteção in situ ou separada que é adequada para o grupo de proteção selecionado para fornecer os compostoss da invenção 15-4.
[000276] Como mostrado no Esquema 16, um composto de pirazol substituído contendo uma funcionalidade de sulfona ou sulfóxido como no 16-6 pode ser preparado por uma variedade de métodos, tal como iniciando com um tiofenil éter de bromo apropriadamente substituído 16-2. Tioéter 16-2 pode ser facilmente preparado por alquilação do tiofenol 16-1 com um haleto de alquila, mesilato ou similar(es) empregando-se uma base tipo DBU, carbonato de potássio ou hidreto de sódio. O nitrila de cinamila 16-3 pode ser preparado por química Heck e similar(es), empregando-se acetato de paládio e trifenilfosfina em DMF em uma temperatura apropriada com acrilonitrila. O intermediário protegido por SEM 16-4 pode ser preparado por métodos previamente descritos para realizar a adição tipo Michael do núcleo de pirazol a uma nitrila α-β insaturada apropriadamente substituída 16-3. O sulfóxido 16-5, em que n = 1, e sulfona 16-5, em que n = 2, pode ser preparado por métodos bem-conhecidos na literatura para a oxidação do tioéter 16-4 tipo ácido m-cloroperbenzóico (MCPBA) em DCM. Os compostoss finais 16-6, em que n = 0, 1 ou 2, podem ser preparados por métodos previamente descritos para a remoção do grupo de proteção SEM. Alternativamente, a oxidação de enxofre pode ser realizada sobre os compostoss 16-2 ou 16-3 dependendo da compatibilidade da substituição no esquema sintético.
[000277] Também, como mostrado no Esquema 17, os compostoss de pirazol substituídos contendo uma funcionalidade de sulfonamida, tal como 17-6 podem ser preparados por uma variedade de métodos. Por exemplo, um pode iniciar com um bromo fenil sulfonamida apropriadamente substituído 17-2, em que Rc e Rd são substituintes adequados. Um composto 17-2 pode ser facilmente preparado por reação do cloreto de bromo fenil sulfonila 17-1 e uma amina apropriadamente substituída tal como uma anilina, ou uma amina primária ou secundária em um solvente adequado tal como DCM, THF ou piridina. O nitrila de cinamila 17-3 pode ser preparado por química Heck ou similar(es), empregando-se acetato de paládio e trifenilfosfina em DMF em uma temperatura apropriada com acrilonitrila. Os compostoss finais 17-6 em que Rc e Rd são parte do grupo funcional de sulfonamida podem ser preparados por métodos análogos àqueles descritos no Esquema 16 iniciando com o nitrila de cinamila 17-3.
[000278] Também, como mostrado no Esquema 18, compostos de pirazol substituídos contendo uma funcionalidade de ciclopentilmetile-no de alfa-alila, tal como 18-8, podem ser preparados por, por exemplo, reagindo um pirazol 18-3, em que p é um grupo de proteção de amina adequado tal como SEM e X é N ou C, com um éster de ciclo-pentilacrilato 18-4 para formar o éster 18-5. O éster 18-5 pode em seguida ser reduzido ao aldeído correspem quente, 18-6, por exemplo, pelo procedimento de duas etapas de reduzir ao álcool e seletivamente oxidar o álcool intermediário ao aldeído, por exemplo, por meio de uma oxidação Swern. O aldeído, 18-6, pode em seguida ser convertido à olefina correspem quente, 18-7, por exemplo reagindo-se com um reagente Wittig. A olefina 18-7, pode em seguida ser desprotegida, como descrito mais cedo, para produzir a fórmula do composto 18-7. O intermediário, 18-4, pode ser preparado, por exemplo como mostrado no Esquema 18, iniciando com ciclopentilaldeído.
[000279] Também, como mostrado no Esquema 19, o derivado de cianoguanidina 19-6 pode ser preparado iniciando dos compostoss de pirazol substituídos tal como pirazol 18-3, em que p é um grupo de proteção adequado tal como SEM e X é N ou C. Um composto 18-3 pode, por exemplo, ser reagido com a olefina 19-1, preparado por reação Horner-Wadsworth Emmons da piperidona Boc-protegida corres-pem quente, na presença de um catalisador básico adequado, em um solvente adequado, para formar 19-2. O intermediário 19-2 é desprotegido empregando-se uma reação de desproteção adequada, para fornecer o composto de amina 19-3, o qual em seguida reage seletivamente com um reagente de cianoimidocarbonato tal como 19-4, em um solvente polar em uma temperatura adequada, por exemplo, cerca de 20°C para fornecer um cianoimidocarbamato tal como 19-5, o qual pode em seguida ser reagido com qualquer uma de uma variedade de aminas em temperatura elevada para fornecer o produto 19-6. Esquema 19 [000280] Os compostoss intermediários 20-5 e 20-6 podem ser preparados por uma variedade de métodos na literatura, por exemplo, métodos tal como são delineados no Esquema 20. O composto intermediário 20-3 pode ser preparado por reação do composto de aldeído 20-1 com um reagente Wittig apropriadamente substituído ou reagen-tes Horner Emmons para fornecer o éster α-β não substituído 20-3. Alternativamente, 20-3 pode ser preparado por uma reação tipo Heck com um brometo de arila apropriadamente substituído 20-2 e um éster acrílico na presença de um reagente de paládio em temperaturas elevadas. O composto 20-4 pode ser preparado por métodos previamente descritos para a adição tipo Michael de um pirrol apropriadamente substituído 18-3 sobre o composto de éster α-β não substituído 20-3. O composto de aldeído 20-5 pode ser preparado por redução do com- posto de éster 20-4 com reagentes tal como hidreto de diisobutil alumínio em temperaturas baixas tal como cerca de -78°C em um solvente apropriado. O composto de aldeído 20-5 pode ser também reduzido ao composto de álcool correspem quente 20-6 com reagentes tal como boroidreto de sódio em metanol. Alternativamente o composto de álcool 20-6 pode ser preparado diretamente pela redução do éster 20- 4 com reagentes tal como hidreto de alumínio de lítio em um solvente apropriado e em temperaturas apropriadas.
Esquema 20 [000281] Os compostoss 21-2 e 21-3 podem ser preparados empregando-se uma variedade de métodos na literatura, tal como, por exemplo, métodos delineados no Esquema 21. O composto de olefina 21- 1 pode ser preparado pela reação do composto de aldeído 20-5 com um reagente de Wittig apropriadamente substituído ou reagentes Horner Emmons empregando-se uma base tal como hidreto de sódio ou t-butóxido de potássio em um solvente apropriado e conduzido em temperatura. O composto de olefina 21-1 pode ser reduzido ao com- posto saturado 21-2, por exemplo, empregando-se condições de hi-drogenação bem-conhecidas na literatura, por exemplo, hidrogênio na presença de paládio sobre carbono em um solvente tal como metanol. O composto acetilênico 21-3 pode ser preparado por métodos previamente descritos, ou pela reação do aldeído 20-5 com reagente Best-mann-Ohira (E. Quesada e outros, Tetrahedron, 62 (2006) 6673-6680) como descrito na literatura. Alternativamente, o composto de álcool 20-6 no Esquema 20 pode ser oxidado ao aldeído 20-5 com métodos bem-conhecidos na literatura, por exemplo, condições de oxidação Swern, seguido pela reação com o reagente Bestmann-Ohira, em que esta seqüência de reação pode ser realizada como uma seqüência de reação de etapa de dois potes, ou em duas etapas de reação separadas.
Esquema 21 [000282] Os compostoss 22-1 e 22-3 podem ser preparados empre- gando-se uma variedade de métodos na literatura, por exemplo, por meio de métodos delineados no Esquema 22. O composto substituído por oxigênio 22-1 pode ser preparado, por exemplo, pela reação de um álcool apropriadamente substituído 20-6 (no Esquema 20), em que X é N ou C, e p é um grupo de proteção, com uma base tal como hi-dreto de sódio e um agente apropriado tal como um iodeto de alquila, carbonato, ou isocianato, realizado em um solvente adequado e em uma temperatura adequada. Alternativamente, o grupo de álcool no composto 20-6 pode ser convertido a um grupo de saída LG, como no composto 22-2, em que o grupo de saída pode ser, por exemplo, brometo ou mesilato. O composto 22-2 serve como um substrato para a reação subseqüente com um nucleófilo, tal como, por exemplo, etóxido de sódio (Nuc = etóxi).
Esquema 22 [000283] Deve ser notado que em todos os Esquemas descritos aqui, se existirem grupos funcionais presentes em um grupo substituin-te tal como Y, Z, R, R1, R2, R5, etc., outra modificação pode ser feita se apropriado e desejado. Por exemplo, um grupo de CN pode ser hidro-lizado para fornecer um grupo de amida; um ácido carboxílico pode ser convertido em um éster, o qual sucessivamente pode ser reduzido a um álcool, o qual pode sucessivamente também ser modificado. Em outro exemplo, um grupo de OH pode ser convertido em um grupo de saída melhor tal como mesilato, o qual por sua vez é adequado para substituição nucleofílica, tal como por CN. Alguém de experiência na técnica reconhecerá tais outras modificações. Métodos [000284] Os compostos da invenção podem modular a atividade de uma ou mais Janus cinases (JAKs). O termo “modular” pretende referir-se a uma capacidade de aumentar ou diminuir a atividade de um ou mais membros da família JAK de cinases. Conseqüentemente, os compostoss da invenção podem ser empregados nos métodos de modular um JAK contactando-se o JAK com um ou mais dos compostoss ou composições descritos aqui. Em algumas modalidades, os com-postoss da presente invenção podem agir como inibidores de um ou mais JAKs. Em algumas modalidades, os compostoss da presente invenção podem agir para estimular a atividade de um ou mais JAKs. Em outras modalidades, os compostoss da invenção podem ser empregados para modular a atividade de um JAK em um indivíduo em necessidade de modulação do receptor administrando-se uma quantidade de modulação de um composto da Fórmula Ia, Ib, ou Ic.
[000285] JAKs aos quais os presentes compostos ligam-se e/ou modulam incluem qualquer membro da família JAK. Em algumas modalidades, o JAK é JAK1, JAK2, JAK3 ou TYK2. Em algumas modalidades, o JAK é JAK1 ou JAK2. Em algumas modalidades, o JAK é JAK2. Em algumas modalidades, o JAK é JAK3.
[000286] Os compostoss da invenção podem ser seletivos. Por “seletivo” é pretendido que o composto ligue-se a ou iniba um JAK com maior afinidade ou potência, respectivamente, comparado a pelo menos um outro JAK. Em algumas modalidades, os compostoss da invenção são inibidores seletivos de JAK1 ou JAK2 sobre JAK3 e/ou TYK2. Em algumas modalidades, os compostoss da invenção são inibidores seletivos de JAK2 (por exemplo, sobre JAK1, JAK3 e TYK2). Sem querer ser ligado por teoria, por causa dos inibidores de JAK3 poder induzir aos efeitos imunossupressivos, um composto que é seletivo para JAK2 sobre JAK3 e que é útil no tratamento de câncer (tal como mieloma múltiplo, por exemplo) pode oferecer a vantagem adicional de ter efeitos imunossupressivos menores. A seletividade pode ser de pelo menos 5 vezes, 10 vezes pelo menos cerca de 20 vezes, pelo menos cerca de 50 vezes, pelo menos cerca de 100 vezes, pelo menos cerca de 200 vezes, pelo menos cerca de 500 vezes ou pelo menos cerca de 1000 vezes. A seletividade pode ser avaliada por métodos rotineiros na técnica. Em algumas modalidades, a seletividade pode ser testada no Km de cada enzima. Em algumas modalidades, a seletividade dos compostoss da invenção para JAK2 sobre JAK3 pode ser determinada pela concentração de ATP celular.
[000287] Outro aspecto da presente invenção pertence aos métodos de tratar um distúrbio ou doença associada com JAK em um indivíduo (por exemplo, paciente) administrando-se ao indivíduo em necessidade de tal tratamento uma quantidade terapeuticamente eficaz ou dose de um composto da presente invenção ou uma composição farmacêutica deste. Uma doença associada com JAK pode incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que seja diretamente ou indiretamente ligado à expressão ou atividade do JAK, incluindo a superexpressão e/ou níveis de atividade anormais. Uma doença associada com JAK pode também incluir qualquer doença, distúrbio ou condição que pode ser prevenida, melhorada ou curada modulando-se a atividade de JAK. [000288] Exemplos de doenças associadas com JAK incluem doen- ças envolvendo o sistema imune incluindo, por exemplo, rejeição ao transplante de órgão (por exemplo, rejeição a aloenxerto e enxerto versus doença de hospedeiro).
[000289] Outros exemplos de Doenças associadas com JAK incluem doenças autoimunes tal como esclerose múltipla, artrite reumatóide, artrite juvenil, diabetes tipo I, lúpus, psoríase, doença do intestino in-flamatória, colite ulcerativa, doença de Crohn, miastenia grave, nefro-patias de imunoglobulina, distúrbios de tiróide autoimunes, e simi-lar(es). Em algumas modalidades, a doença auto-imune é um distúrbio de pele bolhoso auto-imune tal como pênfigo vulgar (PV) ou pen-figóide bolhosa (BP).
[000290] Outros exemplos de doenças associadas com JAK incluem condições alérgicas tal como asma, alergias a alimentos, dermatite atópica e rinite. Outros exemplos de doenças associadas com JAK incluem doenças virais tal como vírus Epstein Barr (EBV), Hepatite B, Hepatite C, HIV, HTLV 1, vírus Varicella-Zoster (VZV) e Papiloma vírus Humano (HPV).
[000291] Outros exemplos de condições ou doenças associadas com JAK incluem distúrbio de peles tal como psoríase (por exemplo, psorí-ase vulgar), dermatite atópica, erupção de pele, irritação da pele, sensibilização de pele (por exemplo, dermatite de contato ou dermatite de contato alérgica). Por exemplo, certas substâncias incluindo alguns farmacêuticos quando topicamente aplicados causam sensibilização à pele. Em algumas modalidades, a co-administração ou administração seqüencial de pelo menos um inibidor de JAK da invenção junto com o agente causando sensibilização indesejável pode ser útil no tratamento de tal dermatite ou sensibilização indesejável. Em algumas modalidades, o distúrbio de pele é tratado por administração tópica de pelo menos um inibidor de JAK da invenção.
[000292] Em outras modalidades, a Doença associada com JAK é câncer incluindo aquelas caracterizadas por tumores sólidos (por exemplo, câncer de próstata, câncer renal, câncer hepático, câncer pancreático, câncer gástrico, câncer de mama, câncer de pulmão, cânceres da cabeça e pescoço, câncer de tiróide, glioblastoma, sarcoma de Kaposi, doença de Castleman, melanoma etc.), cânceres hematológicos (por exemplo, linfoma, leucemia tal como leucemia lin-foblástica aguda, ou mieloma múltiplo), e câncer de pele tal como lin-foma de célula T cutâneo (CTCL) e linfoma de célula B cutâneo. Exemplo de linfomas de célula T cutâneos inclui síndrome de Sezary e fungoídas de micose.
[000293] Doenças associadas com JAK podem também incluir aquelas caracterizadas pela expressão de um JAK2 mutante tal como aqueles tendo pelo menos uma mutação no domínio pseudo-cinase (por exemplo, JAK2V617F).
[000294] As doenças associadas com JAK podem também incluir distúrbios mieloproliferativos (MPDs) tal como policitemia vera (PV), trombocitemia essencial (ET), metaplasia mielóide com mielofibrose (MMM), leucemia mielógena crônica (CML), leucemia mielomonocítica crônica (CMML), síndrome hipereossinofílica (HES), doença de mastó-cito sistêmico (SMCD), e similar(es).
[000295] Outras doenças associadas com JAK incluem inflamação e doenças inflamatórias. Exemplos de doenças inflamatórias incluem doenças inflamatórias dos olhos (por exemplo, irite, uveíte, esclerite, conjuntivite, ou doença relacionada), doenças inflamatórias do trato respiratório (por exemplo, o trato respiratório superior incluindo o nariz e as cavidades tal como rinite ou sinusite ou o trato respiratório inferior incluindo bronquite, doença pulmonar obstrutiva crônica, e similar(es)), miopatia inflamatória tal como miocardite, e outras doenças inflamató-rias.
[000296] Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser empregados para tratar danos de reperfusão de isquemia ou uma condição ou doença relacionada a um evento isquêmico inflamatório tal como acidente vascular cerebral ou parada cardíaca. Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser empregados para tratar ano-rexia, caquexia, ou fadiga tal como aquela resultante de ou associada com câncer. Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser empregados para tratar restenose, esclerodermite, ou fibrose. Os inibidores de JAK descritos aqui podem também ser empregados para tratar condições associadas com hipoxia ou astrogliose tal como, por exemplo, retinopatia diabética, câncer, ou neurodegeneração. Ver, por exemplo, Dudley, A.C. e outros Biochem. J. 2005, 390(Pt 2):427-36 e Sriram, K. e outros J. Biol. Chem. 2004, 279(19):19936-47. Epub 2004 Mar 2.
[000297] Como empregado aqui, o termo “contactar” refere-se a levar junto de porções indicadas em um sistema in vitro ou um sistema in vivo. Por exemplo, “contactar” um JAK com um composto da invenção inclui a administração de um composto da presente invenção a um indivíduo ou paciente, tal como um humano, tendo JAK, bem como, por exemplo, introduzir um composto da invenção em uma amostra contendo uma preparação purificada ou celular contendo JAK.
[000298] Como empregado aqui, o termo “indivíduo” ou “paciente,” empregado alternadamente, refere-se a qualquer animal, incluindo mamíferos, preferivelmente camundongos, ratos, outros roedores, coelhos, cães, gatos, suíno, gado, carneiro, cavalos, ou primatas, mais preferivelmente seres humanos.
[000299] Como empregado aqui, a frase “quantidade terapeutica-mente eficaz” refere-se à quantidade do composto ativo ou agente farmacêutico que elicia a resposta medicinal ou biológica em um tecido, sistema, animal, indivíduo ou ser humano que esteja sendo pretendida por um pesquisador, veterinário, doutor médico ou outro clíni- co, que inclua um ou mais dos seguintes: (1) prevenir a doença; por exemplo, prevenir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que possa ser predisposta à doença, condição ou distúrbio porém ainda não teve experiência ou apresenta a patologia ou sintomatologia da doença; (2) inibir a doença; Por exemplo, inibir uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, interromper também o desenvolvimento da patologia e/ou sintomatologia); e (3) melhorar a doença; Por exemplo, melhorar uma doença, condição ou distúrbio em um indivíduo que está experimentando ou apresentando a patologia ou sintomatologia da doença, condição ou distúrbio (isto é, reverter a patologia e/ou sintomatologia).
Terapias de Combinação [000300] Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais tais como, por exemplo, agentes antiinflamatórios, quimioterapêuticos, esteróides, imunossupressores, bem como inibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF e FAK cinase tais como, por exemplo, aqueles descritos em WO 2006/056399, ou outros agentes podem ser empregados em combinação com os compostoss da presente invenção para o tratamento de doenças associadas com JAK, distúrbios ou condições. Um ou mais agentes farmacêuticos adicionais podem ser administrados a um paciente simultaneamente ou seqüencialmente.
[000301] Exemplo quimioterapêutico inclui inibidores de proteossoma (por exemplo, bortezomib), talidomida, revlimid, e agentes de danifica-ção de DNA tais como melfalan, doxorubicina, ciclofosfamida, vincristi-na, etoposida, carmustina, e similar(es).
[000302] Exemplo de esteróides inclui coriticosteróides tal como de-xametasona ou prednisona.
[000303] Exemplo de inibidores de Bcr-Abl inclui os compostoss e sais farmaceuticamente aceitáveis destes, do gênero e espécie descritos na Patente dos Estados Unidos n° 5.521.184, WO 04/005281, EP2005/009967, EP2005/010408, e Número de série dos Estados Unidos 60/578.491.
[000304] Exemplo de inibidores de Flt-3 adequados inclui os com-postoss e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descrito em WO 03/037347, WO 03/099771, e WO 04/046120.
[000305] Exemplo de inibidores de RAF adequados inclui os com-postoss e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descrito em WO 00/09495 e WO 05/028444.
[000306] Exemplo adequado de inibidores de FAK inclui os compos-toss e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, como descrito em WO 04/080980, WO 04/056786, WO 03/024967, WO 01/064655, WO 00/053595, e WO 01/014402.
[000307] Em algumas modalidades, um ou mais inibidores de JAK da invenção podem ser empregados em combinação com um quimiotera-pêutico no tratamento de câncer, tal como mieloma múltiplo, e podem melhorar a resposta de tratamento quando comparado com a resposta ao agente quimioterapêutico sozinho, sem exacerbação de seus efeitos tóxicos. Exemplos de agentes farmacêuticos adicionais empregados no tratamento de mieloma múltiplo, por exemplo, podem incluir, sem limitação, melfalan, melfalan mais prednisona [MP], doxorubicina, dexametasona, e Velcade (bortezomib). Outros agentes adicionais empregados no tratamento de mieloma múltiplo incluem inibidores de Bcr-Abl, Flt-3, RAF e FAK cinase. Aditivos e efeitos sinergísticos são resultados desejáveis de combinar um inibidor de JAK da presente invenção com um agente adicional. Além disso, a resistência das células de mieloma múltiplo aos agentes tal como dexametasona pode ser reversível no tratamento com um inibidor de JAK da presente inven- ção. Os agentes podem ser combinados com os presentes compostos em uma forma de dosagem única ou contínua, ou os agentes podem ser administrados simultaneamente ou seqüencialmente como formas de dosagem separadas.
[000308] Em algumas modalidades, um corticosteróide tal como de-xametasona é administrado a um paciente em combinação com pelo menos um inibidor de JAK em que a dexametasona é administrada intermitentemente quando oposto a continuamente.
[000309] Em algumas outras modalidades, as combinações de um ou mais inibidores de JAK da invenção com outros agentes terapêuticos podem ser administradas a um paciente antes, durante e/ou após um transplante de medula óssea ou transplante de células-tronco. Formulações Farmacêuticas e Formas de Dosagens [000310] Quando empregado como farmacêuticos, os compostoss da invenção podem ser administrados na forma de composições farmacêuticas. Estas composições podem ser preparadas de uma maneira bem-conhecida na técnica farmacêutica, e podem ser administradas por uma variedade de rotinas, dependendo do local ou tratamento sistêmico ser desejado e da área a ser tratada. A administração pode ser tópica (incluindo transdérmica, epidérmica, oftálmica e às membranas mucosas incluindo liberação intranasal, vaginal e retal), pulmonar (por exemplo, por inalação e insuflação de pós ou aerossóis, incluindo por nebulizador; intratraqueal ou intranasal), oral ou parenteral. A administração parenteral inclui administração intravenosa, in-traarterial, subcutânea, intraperitoneal intramuscular ou injeção ou infusão; ou intracranial, por exemplo, intratecal ou intraventricular. A administração parenteral pode ser na forma de uma dose de bolo única, ou pode ser, por exemplo, por uma bomba de perfusão contínua. As composições farmacêuticas e formulações para administração tópica podem incluir emplastros transdérmicos, ungüentos, loções, cre- mes, géis, gotas, supositórios, sprays, líquidos e pós. Os veículos farmacêuticos convencionais, aquosos, pó ou bases oleosas, espes-santes e similar(es) podem ser necessários ou desejáveis. Camisinhas revestidas, luvas e similar(es) podem também ser úteis.
[000311] Esta invenção também inclui composições farmacêuticas que contêm, como ingrediente ativo, um ou mais dos compostoss da invenção acima em combinação com um ou mais veículos farmaceuti-camente aceitáveis (excipientes). Na preparação das composições da invenção, o ingrediente ativo é tipicamente misturado com um excipi-ente, diluído por um excipiente ou incluído em um tal veículo na forma de, por exemplo, uma cápsula, sachê, papel, ou outro recipiente. Quando o excipiente serve como um diluente, ele pode ser um sólido, semi-sólido, ou material líquido, o qual age como um veículo, veículo ou meio para o ingrediente ativo. Desse modo, as composições podem ser na forma de comprimidos, pílulas, pós, losangos, sachê, selos, elixires, suspensões, emulsões, soluções, xaropes, aerossóis (com um sólido ou em um meio líquido), ungüentos contendo, por exemplo, até 10% em peso do composto ativo, cápsulas de gelatina macia e dura, supositórios, soluções injetáveis estéreis, pós embalados entéreis.
[000312] Na preparação de uma formulação, o composto ativo pode ser moído para fornecer o tamanho de partícula apropriado antes de combinar com os outros ingredientes. Se o composto ativo é substancialmente insolúvel, ele pode ser moído a um tamanho de partícula de menos do que 200 malhas. Se o composto ativo for substancialmente solúvel em água, o tamanho de partícula pode ser ajustado moendo-se para fornecer uma distribuição substancialmente uniforme na formulação, por exemplo cerca de mesh 40.
[000313] Alguns exemplos de excipientes adequados incluem lacto-se, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de cálcio, celulose microcristalina, polivinilpirrolidona, celulose, água, xarope e metil celulose. As formulações podem adicionalmente incluir: agentes lubrificantes tais como talco, estearato de magnésio, e óleo mineral; agentes umectantes; agentes emulsificantes e de suspensão; agentes conservantes tal como metil- e propilhidróxi-benzoatos; agentes adoçantes; e agentes flavorizantes. As composições da invenção podem ser formuladas a fim de fornecer liberação rápida, sustentada e demorada do ingrediente ativo após a administração ao paciente empregando-se procedimentos conhecidos na técnica.
[000314] As composições podem ser formuladas em uma forma de dosagem unitária, cada dosagem contendo de cerca de 5 a cerca de 1000 mg (1 g), mais usualmente de cerca de 100 a cerca de 500 mg, do ingrediente ativo. O termo "formas de dosagem unitáras" refere-se a unidades fisicamente discretas como dosagens unitárias para indivíduos humanos e outross mamíferos, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de material ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado, em associação com um excipiente farmacêutico adequado.
[000315] O composto ativo pode ser efetivo sobre uma ampla variação de dosagem e é geralmente administrado em uma quantidade farmaceuticamente eficaz. Será entendido, portanto, que a quantidade do composto realmente administrada normalmente será determinada por um médico, de acordo com as circunstâncias relevantes, incluindo a condição a ser tratada, a escolha da rotina de administração, o composto real administrado, a idade, o peso, e a resposta do paciente individual, a severidade dos sintomas do paciente, e similar(es).
[000316] Para preparar composições sólidas tais como comprimidos, o ingrediente ativo principal é misturado com um excipiente farmacêutico para formar uma composição de pré-formulação sólida contendo uma mistura homogênea de um composto da presente invenção. Quando referindo-se a estas composições de pré-formulação como homogêneas, o ingrediente ativo é tipicamente disperso uniformemente em toda a composição para que a composição possa ser facilmente subdividida em formas de dosagem unitária igualmente eficazes tais como comprimidos, pílulas e cápsulas. Esta pré-formulação sólida é em seguida subdividida em formas de dosagem unitária do tipo acima descrito contendo de, por exemplo, cerca de 0,1 a cerca de 1000 mg do ingrediente ativo da presente invenção.
[000317] Os comprimidos ou pílulas da presente invenção podem ser revestidos ou de outra forma compostos para fornecer uma forma de dosagem fornecendo a vantagem de ação prolongada. Por exemplo, o comprimido ou pílula pode compreender um componente dosagem interna e um de dosagem externa, o último sendo na forma de um envelope sobre o anterior. Os dois componentes podem ser separados por uma camada entérica que serve para resistir a desintegração no estômago e permitir o componente interno passar intacto no duodeno ou ser demorado na liberação. Uma variedade de materiais pode ser empregada para tais camadas entéricas ou revestimentos, tais materiais incluindo diversos ácidos poliméricos e misturas de ácidos polimé-ricos com tais materiais como goma-laca, álcool de cetila e acetato de celulose.
[000318] As formas líquidas nas quais os compostoss e composições da presente invenção podem ser incorporadas para administração oralmente ou por injeção incluem soluções aquosas, xaropes adequadamente flavorizados, suspensões aquosas ou oleosas e emulsões flavorizadas com óleos comestíveis tal como óleo de semente de algodão, óleo de sésamo, óleo de coco, ou óleo de amendoim, bem como elixires e veículos farmacêuticos similares.
[000319] As composições para inalação ou insuflação incluem solu- ções e suspensões em solventes orgânicos ou aquosos farmaceuticamente aceitáveis, ou misturas destes, e pós. As composições líquidas ou sólidas podem conter excipientes farmaceuticamente aceitáveis adequados como descrito supra. Em algumas modalidades, as composições são administradas pela rotina respiratória oral ou nasal para efeito local ou sistêmico. As composições podem ser nebulizadas pelo emprego de gases inertes. As soluções nebulizadas podem ser respiradas diretamente do dispositivo de nebulização ou o dispositivo de nebulização pode ser ligado a uma tenda de máscaras de face, ou máquina de respiração de pressão positiva intermitente. As composições de solução, suspensão ou pó podem ser administradas oralmente ou nasalmente dos dispositivos que liberam a formulação de uma maneira apropriada.
[000320] A quantidade de composto ou composição administrada a um paciente variará dependendo do que está sendo administrado, o propósito da administração, tal como a profilaxia ou terapia, o estado do paciente, a maneira de administração, e similar(es). Em aplicações terapêuticas, as composições podem ser administradas a um paciente já sofrendo de um doença em uma quantidade suficiente para curar ou pelo menos parcialmente interromper os sintomas da doença e suas complicações. Doses efetivas dependerão da condição da doença sendo tratada bem como pelo julgamento do clínico atendente dependendo dos fatores tais como a severidade da doença, a idade, o peso e a condição geral do paciente, e similar(es).
[000321] As composições administradas a um paciente podem ser na forma de composições farmacêuticas descritas acima. Estas composições podem ser esterilizadas por técnicas de esterilização convencionais, ou podem ser filtradas estéreis. As soluções aquosas podem ser embaladas para o emprego como são, ou liofilizadas, a preparação liofilizada sendo combinada com um veículo aquoso estéril antes da administração. O pH das preparações de composto tipicamente serão entre 3 e 11, mais preferivelmente de 5 a 9 e mais preferivelmente de 7 a 8. Será entendido que o emprego de certos dos excipientes anteriores, veículos, ou estabilizantes resultará na formação de sais farmacêuticos.
[000322] A dosagem terapêutica dos compostos da presente invenção pode variar de acordo com, por exemplo, o emprego particular para o qual o tratamento é feito, o método de administração do composto, a saúde e condição do paciente, e o julgamento do médico pres-crevente. A proporção ou concentração de um composto da invenção em uma composição farmacêutica pode variar dependendo de diversos fatores incluindo a dosagem, características químicas (por exemplo, hidrofobicidade), e a rotina de administração. Por exemplo, os compostoss da invenção podem ser fornecidos em uma solução de tampão fisiológica aquosa contendo cerca de 0,1 a cerca de 10% pe-so/volume dos compostoss para administração parenteral. Algumas variações de dose típicas são de cerca de 1 pg/kg a cerca de 1 g/kg de peso corporal por dia. Em algumas modalidades, a variação de dose é de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 100 mg/kg de peso corporal por dia. A dosagem é provável depender de tais variáveis como o tipo e a extensão da progressão da doença ou distúrbio, o estado de saúde geral do paciente particular, a eficácia biológica relativa do composto selecionado, a formulação do excipiente, e sua rotina de administração. As doses efetivas podem ser extrapoladas das curvas de resposta de dose derivadas de sistemas de teste de modelo animal ou in vitro.
[000323] As composições da invenção podem também incluir um ou mais agentes farmacêuticos adicionais tal como um composto quimio-terapêutico, esteróide, anti-inflamatório, ou imunossupressor, exemplos dos quais são listados acima.
Compostos Rotulados e Métodos de Ensaio [000324] Outro aspecto da presente invenção refere-se aos compostoss rotulados da invenção (radiorrotulado, fluorescente-rotulado, etc.) que devem ser úteis não apenas nas técnicas de imagem porém também nos ensaios, ambos in vitro e in vivo, para localizar e quantificar JAK em amostras de tecido, incluindo humano, e para identificar os ligandos de JAK por ligação de inibição de um composto rotulado. Conseqüentemente, a presente invenção inclui ensaios de JAK que contêm tais compostos rotulados.
[000325] A presente invenção também inclui compostos da invenção isotopicamente rotulados. Um composto “isotopicamente” ou “radiorrotulado” é um composto da invenção em que um ou mais átomos são substituídos ou substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa tipicamente encontrado na natureza (isto é, de ocorrência natural). Os radionuclídeos adequados que podem ser incorporados nos compostoss da presente invenção incluem porém não são limitados a 2H (também escrito como D para deutério), 3H (também escrito como T para trítio), 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 18F, 35S, 36Cl, 82Br, 75Br, 76Br, 77Br, 123I, 124I, 125I e 131I. O radionuclídeo que é incorporado nos compostoss radiorrotulados presentes dependerá da aplicação específica daquele composto radiorrotulado. Por exemplo, para ensaios de competição e rotulação de metaloprotease in vitro, os com-postoss que incorporam 3H, 14C, 82Br, 125I , 131I, 35S ou geralmente serão mais úteis. Para aplicações de radioimagem 11C, 18F, 125I, 123I, 124I, 131I, 75Br, 76Br ou 77Br geralmente será mais útil.
[000326] É entendido que um “radiorrotulado ” ou “composto rotulado” é um composto que incorporou pelo menos um radionuclídeo. Em algumas modalidades o radionuclídeo é selecionado do grupo consistindo em 3H, 14C, 125I , 35S e 82Br.
[000327] A presente invenção pode também incluir métodos sintéticos para incorporar radioisótopos nos compostoss da invenção. Os métodos sintéticos para incorporar radioisótopos em compostos orgânicos são bem-conhecidos na técnica, e alguém versado na técnica facilmente reconhecerá os métodos aplicáveis para os compostoss da invenção.
[000328] Um composto rotulado da invenção podem ser empregado em um ensaio de avaliação para identificar/avaliar compostos. Por exemplo, um composto recentemente sintetizado ou identificado (isto é, composto-teste) que é rotulado pode ser avaliado por sua capacidade de ligar-se a um JAK monitorando-se sua variação de concentração quando contactar com o JAK, através do rastreamento da rotulação. Por exemplo, um composto-teste (rotulado) pode ser avaliado por sua capacidade de reduzir a ligação de outros compostos que é conhecido ligar-se a um JAK (isto é, composto-padrão). Conseqüentemente, a capacidade de um composto-teste completar com o composto-padrão para ligar-se ao JAK diretamente correlaciona-se a sua afinidade de ligação. Contrariamente, em alguns outros ensaios de avaliação, o composto-padrão é rotulado e os compostos-teste são não-rotulados. Conseqüentemente, a concentração do composto-padrão rotulado é monitorada a fim de avaliar a competição entre o composto-padrão e o composto-teste, e a afinidade de ligação relativa do composto-teste é assim verificada.
Kits [000329] A presente invenção também inclui kits farmacêuticos úteis, por exemplo, no tratamento ou prevenção de doenças associadas com JAK ou distúrbios, tal como câncer, que inclui um ou mais recipientes contendo uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção. Tais kits podem também incluir , se desejado, um ou mais de vários componen- tes de kit farmacêutico convencionais, tais como, por exemplo, recipientes com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis, recipientes adicionais, etc., como estará facilmente aparente para aqueles versados na técnica. Instruções, como introduções ou como rótulos, indicando quantidades dos componentes a serem administrados, parâmetros para administração, e/ou normas para misturar os componentes, podem também ser incluídos no kit.
[000330] A invenção será descrita em maior detalhe por meio de exemplos específicos. Os seguintes exemplos são oferecidos para ilustrar os propósitos, e não são destinados a limitar a invenção de qualquer maneira. Aqueles versados na técnica facilmente reconhecerão uma variedade de parâmetros que podem ser alterados ou modificados para produzir essencialmente os mesmos resultados. Os compostoss dos Exemplos foram descobertos ser inibidores de JAK de acordo com pelo menos um ensaio descrito aqui.
EXEMPLOS
Exemplo 1: 3-[3-Metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4- il]benzonitrila Etapa 1. 7-óxido de 1H-Pirrol[2,3-b]piridina [000331] A uma solução de 1H-pirrol[2,3-b]piridina (4,90 g, 0,0415 mol) em acetato de etila (41 mL, 0,42 mol) foi adicionado uma solução de ácido meta-cloroperbenzóico (MCPBA; 9.3 g, 0,054 mol) em acetato de etila (27 mL, 0,28 mol) a 0°C. A mistura reacional foi solidificada quando ~20 mL de solução de MCPBA foi adicionado. Um adicional de ~10 mL de acetato de etila foi adicionado de modo que uma solu- ção resultou. A mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente (rt) e agitada durante a noite, em seguida foi resfriada a 0°C, filtrada e lavada com acetato de etila três vezes para fornecer 10,94 g de sólido úmido. O sólido úmido (8,45 g) foi em seguida suspenso em água (35 mL), e à suspensão foi adicionado 13 mL de Na2CO3 saturado gota a gota, e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi em seguida resfriada a 0° C, filtrada e lavada com água (x4) para fornecer 3,55 g de sólido de cor púr-pura pálido que foi secado a 40° C durante a noite para fornecer o produto desejado (2,47 g, 44,4% de rendimento).
[000332] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,2 (1H, d); 7,95 (1H, d); 7,5 (1H, d); 7,2 (1H, m); 6,65 (1H, d). MS (M+H)+: 136.
Etapa 2. 4-Cloro-1H-pirrol[2!3-b]piridina [000333] A uma solução rosada de 7-óxido de 1H-pirrol[2,3-b]piridina (2,47 g, 0,0184 mol) em dimetilformamida (DMF) (13,3 mL, 0,172 mol) foi adicionado cloreto de metanossulfonila (4,0 mL, 0,052 mol) a 50°C, e a cor rosada mudou para laranja. A mistura reacional foi aquecida a 73°C durante 2 horas, em seguida resfriada a 40°C. Água (35 mL) foi adicionado, e a suspensão resultante foi resfriada a 0°C. NaOH foi adicionado para ajustar o pH da mistura a cerca de 7. A mistura foi filtrada e lavada com água (x3) para fornecer 3,8 g de um sólido ala-ranjado-pálido que foi secado a 40°C durante a noite para fornecer o produto (2,35 g, 82,2% de rendimento).
[000334] 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 10,8 (1H, br); 8,21 (1H, d); 7,41(1H, d); 7,18 (1H, d); 6,61 (1H, d). MS (M+H)+: 153.
Etapa 3. 4-(4-Bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina [000335] Uma mistura de 4-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,00033 mol) e 4-bromo-3-metil-1H-pirazol (0,10 g, 0,00066 mol) foi aquecida a 130°C durante a noite. A mistura reacional em seguida foi submetida à cromatografia de coluna (eluindo com 5% de MeOH/DCM, 0,5% de NH4OH, sobre sílica-gel) para fornecer 80 mg de sólido ama-relo-pálido que foi triturado com MeOH (1,5 mL) para produzir o produto como um sólido amarelo-pálido (44 mg, 44% de rendimento). [000336] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,32 (1H, s); 8,25 (1H, d); 7,6 (1H, s); 7,45 (1H, d); 7,37 (1H, d); 6,96 (1H, d); 2,4 (3H, s). MS (M+H)+: 276.
Etapa 4. 3-[3-Metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4- il]benzonitrila [000337] Uma mistura de 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,032 g, 0,00012 mol), ácido (3-cianofenil)borônico (0,027 g, 0,00018 mol), carbonato de sódio (0,032 g, 0,00030 mol) e tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (7,0 mg, 0,0000060 mol) em 1,2-dimetoxietano (0,3 mL, 0,003 mol) e água (0,3 mL, 0,02 mol) foi aquecida a 130 °C (um líquido resultou, porém com duas camadas) durante 4 horas. A mistura reacional em seguida foi resfriada à temperatura ambiente (rt), filtrada e lavada com água (x2) e dimetil éter (DME) (x2) para fornecer o produto como um sólido alaranjado-pálido (15 mg, 44% de rendimento).
[000338] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,57 (1H, s); 8,31 (1H, d); 7,8 (2H, m); 7,75 (2H, m); 7,55 (1H, s); 7,45 (2H, m); 7,01 (1H, d); 2,6 (3H, s). MS (M+H)+: 299.
Exemplo 2: sal de trifluoroacetato de (2E)-3-[3-Metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]acrilonitrila Etapa 1. 4-Bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina [000339] A uma solução de 7-óxido de 1H-pirrol[2,3-b]piridina (8,0 g, 0,060 mol), preparada pelo procedimento delineado no Exemplo 1, Etapa 1 em DMF (100 mL, 1 mol) foi adicionado anidrido metanossul-fônico (20,8 g, 0,119 mol, em quatro porções) a 0 °C. A mistura foi agitada em 0 °C durante 20 minutos adicionais seguido pela adição de brometo de tetrametilamônio (23,0 g, 0,149 mol). A mistura resultante foi agitada durante a noite. Água (0,1 L) foi adicionado, e uma exoter-ma leve foi observada. Uma solução de hidróxido de sódio em água (12,5 M, 12 mL) foi adicionado para ajustar o pH da mistura a cerca de 8, seguido pela adição de ~0,25 L de água. A mistura resultante foi agitada durante mais 2 horas em seguida filtrada. O sólido obtido foi lavado com água x3 para fornecer 6,72 g de um sólido avermelhado que foi secado a 50 °C durante um fim de semana para fornecer o produto (5,75 g, 49% de rendimento).
[000340] 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 10,8 (1H, br); 8,2 (1H, d); 7,41(1H, d); 7,19 (1H, d); 6,61 (1H, d). MS (M+H)+: 196.
Etapa 2. 4-Bromo-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina [000341] A uma solução de 4-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina (6,2 g, 0,031 mol) e cloreto de [p-(trimetilsilil)etóxi]metila (6,7 mL, 0,038 mol) em DMF (62 mL, 0,80 mol) foi adicionado hidreto de sódio (1,5 g, 0,038 mol) a 0 °C, e a solução resultante tornou-se opaca. A mistura foi agitada durante mais 4 horas, em seguida diluída com metil terc-butil éter (MTBE). A camada orgânica foi separada e lavada com solução aquosa de água (x2) e salmoura sucessivamente. A fase orgânica foi secada e concentrada a vácuo para fornecer 14,1 g de um produto como um óleo alaranjado-pálido. O óleo foi purificado por cromatografia de coluna eluindo com 5-20% de acetato de eti-la/hexanos para fornecer o produto purificado como um óleo incolor (9,66 g , 94% de rendimento).
[000342] 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 8,2 (1H, d); 7,49 (1H, d); 7,19 (1H, d); 6,62 (1H, d); 5,78 (2H, s); 3,6 (2H, t); 0,98 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 326.
Etapa 3. (2E)-3-[3-Metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4- il]acrilonitrila [000343] A solução de 2-propenenitrila (0,043 mL, 0,00065 mol), cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) (0,0091 g, 0,000013 mol), 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,036 g, 0,00013 mol), e tetraetilamina (TEA) (0,15 mL, 0,0011 mol) em DMF (0,15 mL, 0,0019 mol) foi colocada em microondas a 120 °C durante 2 horas. A solução foi em seguida diluída com acetato de etila e lavada com água (x2) e salmoura sucessivamente. A fase orgânica foi secada e concentrada a vácuo para fornecer 62 mg do produto como um sólido alaran-jado-. O sólido alaranjado- foi purificado por prep-LCMS para fornecer 12 mg de um sólido esbranquiçado como um sal de ácido trifluoroacé-tico (TFA) que foi triturado com MTBE (1 mL) para fornecer o produto purificado como um sólido verde pálido. (secado a 60 °C durante 4 horas, 9 mg , 28% de rendimento).
[000344] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): 2 :1 de isômeros trans : cis. Para trans: δ 8,95 (NH,1H, s); 7,75 (olefina, 1H, d); 6.1 (olefina, 1H, d); 2,45 (Me, 3H, s). MS (M+H)+: 249.
Exemplo 3: sal de trifluoroacetato de 3-[3-Metil-1-(1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]propanonitrila [000345] Uma mistura de (2E)-3-[3-metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]acrilonitrila, sal de TFA, (0,0050 g, 0,000020 mol, preparada de acordo com o Exemplo 2) e paládio (5,8 mg, 0,0000054 mol) em metanol (1 mL, 0,02 mol) e 1,2-dicloroetano (1 mL, 0,01 mol) foi desgaseificada e em seguida foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 3 horas. A mistura reacional foi em seguida filtrada e o filtrado foi concentrado a vácuo para fornecer 8 mg do produto como um sólido esbranquiçado. O material bruto foi purificado por LCMS preparativa para fornecer 5,1 mg de um sólido branco como um sal de TFA que foi triturado com MTB (1 mL) para fornecer o produto como um sólido branco (1,7 mg, 34% de rendimento).
[000346] 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,52 (1H, s); 8,35 (1H, d); 7,72(1H, d); 7,6 (1H, s); 7,38 (1H, d); 6,96 (1H, d); 2,7-2,9 (4H, m); 2,4 (3H, s). MS (M+H)+: 251.
Exemplo 13: 4-(4-Fenil-1H-imidazol-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina [000347] Uma fusão de 4-cloro-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,00033 mol) em 4-fenil-1H-imidazol (0,24 g, 0,0016 mol) foi aquecida a 200 °C durante a noite. A reação foi dividida entre acetato de etila e NaHCÜ3 saturado, separada e a fase orgânica foi lavada com salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada e evaporada para fornecer 250 mg de um óleo alaranjado-. O óleo foi cromatografado com 7% de MeOH/DCM, 0,7% de NH4OH, amostra em sistema de solvente. Coletado 74 mg do produto como um vidro alaranjado-. O vidro foi triturado com DCE quente (1,5 mL) para fornecer 51 mg de um sólido marrom que foi secado a 60 °C durante 4 horas para fornecer o produto desejado (50 mg, 59 de rendimento).
[000348] 1H RMN (400 MHz, dimetilsulfóxido (DMSO)): δ 12,5 (1H, s); 8,5 (1H, s); 8,4 (1H, s); 8,38 (1H, d); 7,8 (2H, m); 7,62 (1H, d); 7,4 (3H, m); 7,3 (1H, m); 6,81 (1H, d). MS (M+H)+: 260 Exemplo 14: [3-Metil-1-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- piperidin-1-il-metanona Etapa 1. ácido 3-Metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- 1H-pirazol-4-carboxílico [000349] A uma solução a -70 °C de 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,107 g, 0,000263 mol) em THF (1 mL, 0,01 mol), e n-butillítio em hexano (0,23 mL de 1,6M), 0,5 g de CO2 sólido foi adicionado. Após 15 minutos, a reação foi interrompida bruscamente com NH4Cl. Acetato de etila e água foram adicionados. A fase orgânica foi lavada com salmoura, e foi evaporada para fornecer 84 mg de um vidro/sólido esbranquiçado. O sóli- do foi cromatografado com 50% de acetato de etila/hexanos, 0,5% de AcOH, amostra sobre sílica-gel para fornecer 40 mg de um produto purificado como um sólido branco (37% de rendimento).
[000350] 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 8,5 (1H, d); 7,45 (1H, d); 7,25 (1H, d); 7,02 (1H, s); 6,6 (1H, d); 5,75 (2H, s); 3,6 (2H, t); 2,48 (3H, s); 0,98 (3H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 372.
Etapa 2. 4-[3-Metil-4-(piperidin-1-ilcarbonil)-1H-pirazol-1-il]-1-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina [000351] A solução de ácido 3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carboxílico (0,040 g, 0,00011 mol) (1:1 de AcOH) e N,N-carbonildiimidazol (0,035 g, 0,00021 mol) em THF (1 mL, 0,01 mol) foi agitada durante 1,2 hora, tempo após o qual piperidina (32 pL, 0,00032 mol) foi adicionado. Após outras 2 horas, outra porção de piperidina (15 pL) foi adicionada e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura reacional foi em seguida dividida entre acetato de etila e água, e lavada seqüencialmente com NaHCO3 saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada e evaporada para fornecer 49 mg do produto bruto como um óleo/vidro alaranja-do-. O produto bruto foi cromatografado com 75-100% de acetato de etila/hexanos, amostra em DCM. Coletado 25 mg do produto purificado como um vidro/óleo incolor (50% de rendimento).
[000352] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,45 (1H, d); 8,23 (1H, s); 7,5 (1H, d); 7,4 (1H, d); 7,05 (1H, d); 5,8 (2H, s); 3,7 (4H, br); 3,6 (2H, t); 2,55 (3H, s); 1,7 (6H, br); 1,0 (3H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 439.
Etapa 3. 3-Metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-piperidin-1-il-metanona [000353] A solução de 4-[3-metil-4-(piperidin-1-ilcarbonil)-1H-pirazol- 1-il]-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,025 g, 0,000057 mol) em TFA (1 mL, 0,01 mol) foi agitada durante 1,5 hora. A mistura reacional foi em seguida concentrada e dividida entre DCM e NaHCÜ3 saturado x2, e salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada e concentrada para fornecer 28 mg do produto como uma espuma branca. A espuma foi dissolvida em metanol (1 mL, 0,02 mol) e tratada com hidróxido de amônio em água (8,0 M, 1 mL) durante 1,5 hora. A reação foi concentrada empregando-se um evaporador giratório para fornecer 24 mg de um vidro amarelo-pálido. O vidro foi triturado com metil t-butil éter (MTBE) para fornecer 13 mg de um sólido branco que foi secado à temperatura ambiente durante o fim de semana. Um total de 8 mg do produto foi obtido após a secagem (45% de rendimento).
[000354] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 9,7 (1H, s); 8,4 (1H, d); 8,2 (1H, s); 7,42 (1H, d); 7,4 (1H, d); 6,99 (1H, d); 3,4-3,8 (4H, br); 2,47 (3H, s); 1,5-1,8 (6H, br). MS (M+H)+: 309.
Exemplo 15: [3-Metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]-fenil-amina Etapa 1. 3-Metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído [000355] A uma solução a -70 °C de 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,25 g, 0,00061 mol) em THF (2 mL, 0,03 mol), 1,6 M de n-butillítio em hexano (0,54 mL). Após 10 minutos, DMF (120 pL, 0,0015 mol) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi em seguida interrompida bruscamente com NH4CL Acetato de etila/água foi adicionada. A fase orgânica foi sepa- rada e lavada com salmoura, em seguida secada e concentrada para fornecer 180 mg de um óleo alaranjado-. O produto bruto foi cromatografado com 25% de acetato de etila/hexanos, amostra em DCM. Coletado 40 mg de um óleo amarelo pálido (18% de rendimento).
[000356] 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 10,15 (1H, s); 8,7 (1H, s); 8,47 (1H, d); 7,58 (1H, d); 7,5 (1H, d); 7,05 (1H, d); 5,8 (2H, s); 3,63 (2H, t); 2,7 (3H, s); 0,98 (3H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 356.
Etapa 2. N-[3-Metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]metilanilina [000357] A solução de 3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-carbaldeído (0,025 g, 0,000070 mol) e anilina (1M em DCM, 0,070 mL), em DCM (1 mL, 0,02 mol) foi agitada durante 1 minuto. Ácido acético (20 pL, 0,0004 mol), anilina (1M em DCM, 140 pL) e triacetoxiboroidreto de sódio (0,022 g, 0,00010 mol) foram adicionados. A reação foi agitada durante a noite e dividida entre DCM e NaHCO3 saturado, lavada com salmoura. A fase orgânica foi secada e evaporada para fornecer 21 mg de um produto como um vidro alaranjado-pálido (70% de rendimento).
[000358] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,4 (1H, d); 8,15 (1H, s); 7,65 (1H, d); 7,35 (3H, m); 7,09 (1H, d); 6,82 (1H, m); 6,89 (2H, m); 5,8 (2H, s); 4,35 (2H, s); 3,6 (2H, t); 2,5 (3H, s); 0,99 (3H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 433.
Etapa 3. [3-Metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-ilmetil]- fenil-amina [000359] A desproteção de N-[3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]metilanilina foi realizada de acordo com os procedimentos do Exemplo 14, Etapa 3 para fornecer o produto desejado (58% de rendimento).
[000360] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 9,9 (1H, s); 8,38 (1H, d); 8,1 (1H, s); 7,4 (1H, d); 7,35 (1H, d); 7,3 (2H, m); 7,0 (1H, d); 6,79 (1H, m); 6,77 (2H, m); 4,25 (2H, s); 3,81 (1H, s); 2,41 (3H, s). MS (M+H)+: 303. Exemplo 25: 3-[3-Metil-1-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]- cicloexanol Etapa 1. 3-Etóxi-1-[3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]cicloex-2-en-1-ol [000361] A uma solução a -75 °C de 4-(4-bromo-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,11 g, 0,00027 mol) em THF (1,5 mL, 0,018 mol) foi adicionado 1,6 M de n-butillítio em hexano (0,22 mL). A mistura reacional tornou-se laranja-escuro. Após ~10 minutos, 1,0 M de dibrometo de magnésio em éter (0,35 mL) foi adicionado. Após outros 50 minutos, uma solução de 3-etóxi-2-cicloexen-1-ona (41,5 pL, 0,000308 mol) em THF (~0,3 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi aquecida a -40 °C durante ~1 hora e interrompida bruscamente com NH4CL Em seguida acetato de etila/água foi adicionada. A fase orgânica foi lavada com salmoura, e concentrada para fornecer 145 mg de um óleo alaranjado-. O produto bruto foi cromatografado com 0-50% de gradiente de acetato de eti-la/hexano, amostra em DCM. Coletado 35 mg do produto como um óleo (30% de rendimento).
[000362] 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,49 (1H, d); 8,38 (1H, s); 7,55 (1H, d); 7,4 (1H, d); 7,1 (1H, d); 6,0 (2H, s); 3,6 (2H, t); 2,81 (2H, m); 2,62 (3H, s); 2,58 (2H, m); 2,27 (2H, m); 1,0 (3H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 422.
Etapa 2. 3-[3-Metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3- b]piridin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]cicloexanol [000363] Uma mistura de 3-[3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]cicloex-2-en-1-ona (0,019 g, 0,000045 mol) e paládio sobre carbono (Pd/C) (0,018 g, 0,000017 mol) em metanol (2 mL, 0,05 mol) foi desgaseificada e foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. Um adicional de 48 mg de 10% de Pd/C foi adicionado e agitado sob uma atmosfera de hidrogênio durante 8 horas. O paládio foi filtrado e o filtrado foi agitado com tetraidroborate de sódio (0,032 g, 0,00084 mol) durante 5 horas. A reação foi purificada por HPLC preparativa para fornecer 5 mg do produto desejado. MS (M+H)+: 426.
Etapa 3. 3-[3-Metil-1-(1 H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]- cicloexanol [000364] A desproteção de 3-[3-metil-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]cicloexanol foi realizada de acordo com os procedimentos do Exemplo 14, Etapa 3 para fornecer o produto desejado (40% de rendimento).
[000365] 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 9,72 (1H, s); 8,35 (1H, d); 7,95 (1H, s); 7,41 (1H, d); 7,35 (1H, d); 7,02 (1H, d); 3,78 (1H, m); 2,6 (1H, m); 2,4 (3H, s); 1,2-2,4 (8H, m). MS (M+H)+: 296.
Exemplo 40:_____________4-[1 -(3-Metóxi-1-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H- pirrol[2,3-b]piridina Etapa 1. 4-[1-(3-Metóxi-1-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2- (trimetilsilil)etóxi]-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina [000366] A uma solução a 0°C de 3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ol (o álcool foi preparado por redução de DIBAL do éster no Exemplo 58) (0,056 g, 0,00014 mol)) em DMF (1 mL, 0,01 mol), foi adicionado hidreto de sódio (0,0107 g, 0,000268 mol). Após 5 minutos, iodeto de metila (18 pL, 0,00029 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante o fim de semana. A mistura foi em seguida dividida entre acetato de etila e água, separada e a fase orgânica foi lavada com salmoura. A fase orgânica foi concentrada para fornecer um óleo alaranjado- pálido. [000367] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,4 (1H, d); 8,3 (1H, s); 8,0 (1H, s); 7,65 (1H, d); 7,27 (1H, d); 6,8 (1H, d); 5,8 (2H, s); 4,7 (1H, m); 3,63 (2H, t); 3,2-3,4 (2H, m); 3,38 (3H, s); 2,1-2,3 (2H, m); 1,7 (3H, d); 1,0 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 400.
Etapa 2. 4-[1-(3-Metóxi-1-metil-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol[2,3- b]piridina [000368] A desproteção de 4-[1-(3-metóxi-1-metilpropil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina foi realizada de acordo com os procedimentos do Exemplo 14, Etapa 3 para fornecer o produto desejado (25% de rendimento).
[000369] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 10,0 (1H, s); 8,35 (1H, d); 8,18 (1H, s); 7,95 (1H, s); 7,41 (1H, d); 7,21 (1H, d); 6,75 (1H, d); 4,63 (1H, m); 3,15-3,4 (2H, m); 3,35 (3H, s); 2,21-2,05 (2H, m); 1,6 (3H, d). MS (M+H)+: 270.
Exemplo 42: 4-[1-(1-Metil-3-pirazol-1-il-propil)-1H-pirazol-4-il]-1H- pirrol[2,3-b]piridina Etapa 1. 4-1-[1-Metil-3-( 1H-pirazol-1-il)propil]-1H-pirazol-4-il-1-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina [000370] A uma solução a 0°C de metanossulfonato de 3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butila (preparado por mesilação do álcool como no Exemplo 59, Etapa 1) (0,055 g, 0,00012 mol) e 1H-pirazol (0,025 g, 0,00036 mol) em DMF (1 mL, 0,01 mol) foi adicionado hidreto de sódio (0,014 g, 0,00036 mol). A solução resultante foi agitada durante a noite e em seguida dividida entre acetato de etila e 0,1 N de HCl, água. A fase orgânica foi separada e lavada com salmoura. A camada orgânica foi em seguida concentrada para fornecer 49 mg de um vidro alaranjado- pálido (87% de rendimento).
[000371] 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 8,4 (1H, d); 8,18 (1H, s); 7,99 (1H, s); 7,6 (1H, t); 7,5 (1H, d); 7,4 (1H, t); 7,27 (1H, d); 6,8 (1H, d); 6,3 (1H, m); 5,8 (2H, s); 4,2 (1H, m); 4,0-4,2 (2H, m); 3,61 (2H, t); 2,58 (2H, m); 1,65 (3H, d); 1,0 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H)+: 436.
Etapa 2. 4-[1-(1 -Metil-3-pirazol-1 -il-propil)- 1H-pirazol-4-il]- 1H-pirrol[2,3-b]piridina A desproteção de 4-1-[1-metil-3-(1H-pirazol-1-il)propil]-1H-pirazol-4-il- 1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina foi realizada de acordo com os procedimentos do Exemplo 14, Etapa 3 para fornecer o produto desejado (38% de rendimento).
[000372] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 9,7 (1H, s); 8,38 (1H, d); 8,1 (1H, s); 7,7(1H, s); 7,59 (1H, t); 7,4 (1H, d); 7,35 (1H, t); 7,21 (1H, d); 6,75 (1H, d); 6,25 (1H, m); 4,4 (1H, m); 3,9-4,15 (2H, m); 2,55 (2H, m); 1,63 (3H, d). MS (M+H)+: 306.
[000373] Os seguintes compostos na Tabela 1 foram preparados por métodos análogos aos procedimentos acima como indicado. “Purificação A” indica que o produto após a desproteção foi purificado por HPLC preparativa sob as seguintes condições: C18 eluindo com um gradiente de MeCN/H2O contendo 0,15% de NH4OH.
Tabela 1 Exemplo 46: Sal de trifluoroacetato de 4-(2-terc-Butil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina Etapa 1. 4-(2-terc-butil- 1H-imidazol-5-il)-1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 1H-pirrol[2,3-b]piridina [000374] A uma solução de ácido trimetilacético (0,169 mL, 0,00147 mol) em etanol (6 mL, 0,1 mol) foi adicionado carbonato de césio (0,24 g, 0,00073 mol), e a mistura resultante foi agitada durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo para fornecer pivalato de césio.
[000375] A uma solução de 2-cloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)etanona (preparado, por exemplo, como no Ex. 50, Etapa 1) (0,054 g, 0,00017 mol) em DMF (1,8 mL, 0,023 mol) foi adicionado pivalato de césio (0,0389 g, 0,000166 mol) e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Acetato de amô-nio (0,45 g, 0,0058 mol) foi adicionado, e a reação foi aquecida no microondas a 170°C durante 5 minutos. Água foi adicionada e o produto foi extraído com MTBE. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, em seguida filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (2,5% de MeOH/DCM) para produzir 4-(2-terc-butil-1H-imidazol-5-il)-1- [2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (32 mg, 52%). 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,31 (d, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,94 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,52 (dd, 2H), 1,46 (s, 9H), 0,90 (dd, 2H), -0,08 (s, 9H); MS(ES):371(M+1).
Etapa 2. 4-(2-terc-butil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina [000376] A uma mistura de 4-(2-terc-butil-1H-imidazol-5-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,019 g, 0,000051 mol) e carbonato de potássio (0,15 g, 0,0011 mol) em DMF (3 mL, 0,04 mol) foi adicionado iodeto de metila (0,01 mL, 0,00015 mol) em duas porções durante 48 horas. Água foi em seguida adicionada e o produto foi extraído com MTBE. Os extratos combinados foram secados com sulfato de sódio, filtrados, e concentrados a vácuo, em seguida purificados por cromatografia em sílica-gel (20% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 4-(2-terc-butil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)-etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (10 mg, 51%).
[000377] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,37 (d, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,44-7,22 (m, 2H), 7,19 (d, 1H), 5,78 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 3,60 (dd, 2H), 1,61 (s, 9H), 0,98 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):385(M+1).
Etapa 3.
[000378] A solução de 4-(2-terc-butil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)-etóxi]-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,010 g, 0,000026 mol) em TFA (3 mL, 0,04 mol) foi agitada durante 2 horas. Em seguida o excesso de TFA foi evaporado e o resíduo foi agitado em metanol (3 mL, 0,07 mol) e NH4OH (1 mL) durante 16 horas. Os solventes foram removidos e o produto foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA) para fornecer 4-(2-terc-butil-1-metil-1H-imidazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina, sal de trifluoroacetato (9 mg, 90%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,24 (s, 1H), 8,38 (br s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,70-7,63 (m, 2H), 7,08 (br s, 1H), 2,55 (s, 3H), 1,51 (s, 9H); MS (ES):255(M+1).
[000379] Análogos adicionais foram preparados como mostrado na Tabela 2 empregando-se procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 46 com diferentes materiais de partida tais como ácidos carboxílicos alternativos na Etapa 1. Quando os análogos foram obtidos como a base livre, o produto foi obtido por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4OH). Os resultados são resumidos na Tabela 2 de acordo com a seguinte estrutura: Exemplo 50: sal de trifluoroacetato de 4-(2-Fenil-1,3-tiazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina Etapa 1. 2-Cloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 4-il)etanona [000380] A uma solução de 4-bromo-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (2,05 g, 0,00626 mol) em THF (10 mL, 0,123 mol) a 0°C foi adicionado gota a gota uma solução de cloreto de isopropil-magnésio em éter (2,0 M, 9,4 mL). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante 4 horas. Esta mistura foi em seguida transferida por meio de uma cânula a uma solução de 2-cloro-N-metóxi-N-metilacetamida (2,84 g, 0,0207 mol) em THF (10 ml). Após o tempo de reação de 30 minutos , a solução foi interrompida bruscamente pela adição de solução aquosa de cloreto de amônio saturado. O produto foi extraído com acetato de etila, os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre Na2SO4, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (0-20% de acetato de etila/hexanos) para fornecer 2-cloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)etanona (711 mg, 35%). 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,56 (d, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,23 (d, 1H), 5,80 (s, 2H), 4,91 (s, 2H), 3,60 (dd, 2H), 0,98 (dd, 2H), 0,01 (s, 9H); MS(ES):325(M+1).
Etapa 2. Sal de trifluoroacetato de 4-(2-Fenil-1,3-tiazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina [000381] Uma solução de 2-cloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)etanona (0,050 g, 0,00015 mol) e benzenocarbo-tioamida (0,031 g, 0,00022 mol) em etanol (2 mL, 0,03 mol) foi aquecida ao refluxo durante 1 hora. O solvente foi removido a vácuo. Acetato de etila foi adicionado, e o sólido resultante foi isolado por filtração. O sólido bruto foi agitado com TFA durante 1 hora, em seguida o excesso de TFA foi removido a vácuo. O resíduo bruto foi em seguida agitado com NH4OH aquoso e MeOH durante 16 horas. O solvente foi removido e o produto foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA) para fornecer 4-(2-fenil-1,3-tiazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina como o sal de trifluoroacetato (11 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,01 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,39 (br s, 1H), 8,13-8,07 (m, 2H), 7,81 (d, 1H), 7,67-7,64 (m, 1H), 7,62-7,52 (m, 3H), 7,22 (d, 1H); MS(ES):278(M+1).
Exemplo 51: N-Metil-N-propil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1,3-tiazol-2-amina, sal de trifluoroacetato Etapa 1. N-Metil-N-propiltiouréia [000382] N-Metil-N-propilamina (0,501 mL, 0,00488 mol) foi adicionado a uma solução de 1,1'-tiocarbonildiimidazol (0,957 g, 0,00537 mol) em THF (9 mL, 0,1 mol), e a solução resultante foi agitada durante 16 horas. O intermediário da mistura reacional foi isolado por cromatografia em sílica-gel (5% de MeOH em DCM) e este intermediário foi agitado com amônia (7M de solução em MeOH) (6 mL) durante 48 horas. O solvente foi removido a vácuo. N-metil-N-propiltiouréia foi obtido após a cromatografia de coluna instantânea (4% de MeOH em DCM).
Etapa 2.
[000383] Uma solução de 2-cloro-1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)etanona (0,050 g, 0,00015 mol) e N-metil-N-propiltiouréia (0,030 g, 0,00022 mol) em etanol (2 mL, 0,03 mol) foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. Em seguida, o etanol foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido em 2 mL de TFA e agitado durante 40 minutos. O excesso de TFA foi removido a vácuo e o resíduo foi dissolvido em 3 mL de MeOH. A este foi adicionado 0,5 mL de NH4OH e 100 pL de etilenodiamina, e a solução resultante foi agitada durante 16 horas. O solvente foi removido, em seguida água foi adicionada para fornecer um precipitado branco que foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA) para fornecer N-metil-N-propil-4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- 1,3-tiazol-2-amina como o sal de trifluoroacetato (39 mg, 67%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,46-8,12 (br s, 1H), 7,92 (br s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,63 (d, 1H), 7,45 (br s, 1H), 3,56 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 1,78 (dq, 2H), 1,00 (t, 3H); MS(ES):273(M+1).
[000384] Análogos de aminotiazol adicionais foram preparados por procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 51, empregando-se diferentes materiais de partida tais como tiouréias alternativas na Etapa 2. Nos exemplos 52 e 53, o precipitado branco obtido pelo procedimento do Exemplo 51 foi isolado por filtração, lavado com água e secado sob vácuo elevado para fornecer os análogos como a amina livre. Os resultados são resumidos na Tabela 3 de acordo com a seguinte estrutura: Exemplo 54: sal de trifluoroacetato de 4-(2-Fenil-1,3-tiazol-5-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina Etapa 1. ácido (2-Fenil-1,3-tiazol-5-il)borônico [000385] A uma solução de n-butillítio em hexano (1,6 M, 2,1 mL) em éter (20 mL) a -78°C, uma solução de 2-fenil-1,3-tiazol (449 mg, 0,00278 mol) em éter (5 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada durante uma hora a -78°C seguido pela adição de trimetil éster de ácido bórico (0,949 mL, 0,00835 mol). A mistura foi agitada em -78°C durante 15 minutos, em seguida foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante mais 40 minutos. Solução aquosa de NH4Cl saturada foi adicionada, seguido por 1,0 N de HCl aquoso. A mistura acidificada foi agitada durante 15 minutos, e o produto desejado foi extraído com quatro porções de DCM contendo 15% de isopropanol. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados para fornecer 566 mg de um sólido branco contendo o ácido (2-fenil-1,3-tiazol-5-il)borônico desejado como uma mistura com 2-fenil-1,3-tiazol. Esta mistura foi empregada na Etapa 2 sem outra purificação. MS(ES):206(M+1).
Etapa 2.
[000386] A uma mistura de ácido (2-fenil-1,3-tiazol-5-il)borônico (75,0 mg, 0,000366 mol) e 4-bromo-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (80 mg, 0,000244 mol) em DMF (4 mL, 0,0516 mol) foi adicionado uma solução de carbonato de potássio (101 mg, 0,000732 mol) em água (1 mL, 0,0555 mol). A mistura foi purgada com uma corrente constante de nitrogênio durante 15 minutos.
[000387] Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (20 mg, 0,000018 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 125°C durante 30 minutos. O produto foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA) para fornecer 12 mg de um sólido amarelo contendo o produto desejado como o componente principal. A mistura foi agitada em TFA (1 mL) durante 1 hora. Em seguida o excesso de TFA foi removido a vácuo e o resíduo resultante foi agitado com 2 mL de MeOH, 0,5 mL NH4OH e 100 pL de etilenodiamina durante 16 horas. O produto foi isolado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA) para fornecer sal de trifluoroacetato de 4-(2-fenil-1,3-tiazol-5-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (5 mg, 5%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,64 (s, 1H), 8,34 (d, 1H), 8,10-8,04 (m, 2H), 7,73 (d, 1H), 7,71 (d, 1H), 7,56-7,51 (m, 3H), 7,14 (d, 1H); MS(ES):278(M+1).
Exemplo 55: sal de trifluoroacetato de 2-metil-2-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoato de etila (55a) e ácido 2-Metil-2-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanóico (55b) [000388] 4-(1H-Pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (60 mg, 0,00019 mol) foi dissolvido em DMF (1,5 mL), e a solução foi resfriada a 0 °C com um banho frio. Hidreto de sódio (15 mg, 0,00038 mol) foi adicionado. Após agitação durante 10 minutos, etil éster de ácido 2-bromo-2-metil-propanóico (42 pL, 0,00028 mol) foi adicionado. O banho frio foi em seguida removido e a mistura reacio-nal foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura reacional foi interrompida bruscamente com solução de cloreto de amônio saturado. Mais água foi adicionada, e o produto foi extraído com MTBE. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O resíduo foi dissolvido em 2 mL de TFA e agitado durante 1 hora. Em seguida o excesso de TFA foi removido a vácuo e o resíduo resultante foi agitado em 2 mL de EtOH contendo 0,6 mL de solução de NH4OH durante 16 horas. Os voláteis foram removidos, e a purificação da mistura foi realizada por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA) forneceu sal de trifluoroacetato de 2-metil-2-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoato de etila (13 mg, 17%): 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,03 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,31-8,19 (m, 2H), 7,59 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,98 (br s, 1H), 4,10 (q, 2H), 1,84 (s, 6H), 1,12 (t, 3H); MS(ES):299(M+1) e ácido 2-metil-2-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanóico (27 mg, 53%): 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,04 (s, 1H), 8,64 (s, 1H), 8,26 (s, 2H), 7,59 (br s, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,99 (br s, 1H), 1,83 (s, 6H); MS(ES):271(M+H).
Exemplo 56: 2-Metil-2-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanamida [000389] Uma mistura de ácido 2-metil-2-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanóico (23 mg, 0,000085 mol) e N,N-carbonildiimidazol (CDI) (21 mg, 0,00013 mol) em 2 mL de DMF foi agitada durante 3 horas. Um excesso de NH4Cl sólido e TEA foi adicionado à mistura e esta foi agitada durante 3 horas. A maioria do solvente foi removido a vácuo, e o resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA) seguido por re-purificação por meio de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer 2-metil-2-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanamida (6 mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ11,63 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,47 (t, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,21 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,80 (dd, 1H), 1,77 (s, 6H); MS (ES): 270 (M+1).
Exemplo 57: sal de trifluoroacetato de 3-metil-3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanoato de etila Etapa 1. 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanoato de etila [000390] 4-(1H-Pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (220 mg, 0,0006996 mol) e etil éster de ácido 3-metil-2-butenóico (292 pL, 0,00210 mol) foram dissolvidos em DMF (10 mL). Carbonato de césio (912 mg, 0,00280 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com água, e o produto foi extraído com MTBE várias vezes. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (0-60% de EtOAc/Hexanos) para fornecer 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanoato de etila (244 mg, 79%). 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 8,37 (d, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,09 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,77 (s, 2H), 4,10 (q, 2H), 3,62 (dd, 2H), 3,04 (s, 2H), 1,88 (s, 6H), 1,20 (t, 3H), 0,98 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):443(M+1).
Etapa 2.
[000391] 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanoato de etila (20 mg, 0,0000452 mol) foi agitado em 1 mL de TFA durante 1 hora. Em seguida o excesso de TFA foi removido a vácuo. O resíduo foi agitado durante 16 horas em 2 mL de MeOH contendo 0,5 mL de NH4OH. A evaporação dos voláteis foi seguida por purificação por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA) para fornecer 3-metil-3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanoato de etila, sal de trifluoroacetato (5 mg, 26%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ12,19 (s, 1H), 8,61 (br s, 1H), 8,34-8,22 (br m, 2H), 7,62 (br s, 1H), 7,51 (br d, 1H), 7,02 (br s, 1H), 3,91 (q, 2H), 2,96 (s, 2H), 1,70 (s, 6H), 1,02 (t, 3H); MS(ES):313(M+1).
Exemplo 58: sal de trifluoroacetato de 3-Metil-3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ol [000392] A uma solução de 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanoato de etila (213 mg, 0,000481 mol) em THF (5 mL, 0,0616 mol) a -78°C foi adicionado hidreto de diisobutilalumínio em DCM (1,00 M, 1,1 mL) gota a gota. A mistura reacional foi agitada durante 3 horas tempo durante o qual a reação vagarosamente aqueceu a -10°C. À mistura a -10°C foi cuidadosamente adicionado tetraidrato de tartarato de K/Na em água. A mistura foi agitada durante 2 horas, em seguida foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com duas porções de água e uma porção de salmoura, em seguida secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ol (185 mg, 96%), o qual foi empregado sem outra purificação. Uma porção do álcool assim obtido (15 mg, 0,000037 mol) foi agitada em TFA (1 mL) durante 2 horas. O TFA foi removido a vácuo e o resíduo foi agitado com 2 mL de MeOH contendo 0,5 mL de NH4OH durante 16 horas. Os voláteis foram removidos e o produto foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA) para fornecer 3-metil- 3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ol como o sal de trifluoroacetato (8,0 mg, 57%). 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,17 (s, 1H), 8,58 (br s, 1H), 8,32-8,22 (br m, 2H), 7,62 (br s, 1H), 7,53 (br d, 1H), 7,03 (br s, 1H), 3,25 (t, 2H), 2,07 (t, 2H), 1,62 (s, 6H); MS(ES):271(M+1).
Exemplo 59: sal de trifluoroacetato de 4-Metil-4-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila Etapa 1. 4-Metil-4-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila [000393] TEA (38,0 pL, 0,000273 mol) e cloreto de metanossulfonila (21,1 pL, 0,000273 mol) foram adicionados seqüencialmente a uma solução de 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]-piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ol (preparado como no Exemplo 58) (81 mg, 0,00020 mol) em DCM (4 mL, 0,05 mol) a 0° C. A mistura reacional foi mantida nesta temperatura durante 1,5 hora, em seguida foi interrompida bruscamente pela adição de água. A mistura reacional foi extraída com DCM quatro vezes. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer metanossulfonato de 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butil bruto (87 mg). MS(ES): 479(M+1).
[000394] Uma mistura de metanossulfonato de 3-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butila (42 mg, 0,000088 mol) e cianeto de potássio (46 mg, 0,000702 mol) em DMF (1 mL) foi aquecida no reator de microondas durante 30 minutos a 125°C seguido por mais 30 minutos a 135°C. A mistura foi em seguida diluída com água, e o produto foi extraído com três porções de MTBE. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados para fornecer 61 mg de 4-metil-4-[4-(1-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila bruto, o qual foi empregado sem outra purificação. MS(ES):410(M+1).
Etapa 2.
[000395] 4-Metil-4-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila (57 mg, 0,00014 mol) foi agitado em DCM (4 ml) e TFA (1 mL) durante 2 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi agitado em 2 mL de MeOH contendo 0,2 mL de etilenodiamina durante 16 horas. Os voláteis foram evaporados e o produto foi isolado da mistura reacional por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA) fornecendo 4-metil-4-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol- 1-il]pentanonitrila como o sal de trifluoroacetato (10 mg, 18%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,09 (s, 1H), 8,58 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,25 (d, 1H), 7,60 (t, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,00 (br s, 1H), 2,33-2,21 (m, 4H), 1,61 (s, 6H); MS (ES):280(M+1).
Exemplo 60: sal de trifluoroacetato de 4-Metil-4-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanamida [000396] 4-metil-4-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila bruto (36 mg, 0,000088 mol, ver preparação no Exemplo 59), foi agitado em TFA (2 mL) durante 1 hora. A mistura foi concentrada para remover o excesso de TFA, e o resíduo resultante foi agitado em 2 mL de metanol contendo 0,5 mL de NH4OH durante 16 horas. O produto foi purificado por HPLC prepara- tiva (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA) para fornecer 4-metil-4-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol- 1-il]pentanamida como o sal de trifluoroacetato (21 mg, 58%). 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,18 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,33-8,21 (m, 2H), 7,62 (br s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,22 (br s, 1H), 7,04 (br s, 1H), 6,71 (br s, 1H), 2,14-2,07 (m, 2H), 1,86-1,79 (m, 2H), 1,58 (s, 6H); MS(ES):298(M+1).
Exemplo 61: sal de trifluoroacetato de (3S)-3-[4-(1H-Pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila e sal de trifluoroacetato de (3R)-3-[4-(1H-Pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila [000397] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,00016 mol) em ACN foram adicionados 2-butenonitrila (0,014 mL, 0,00017 mol) e DBU (0,029 mL, 0,00020 mol). A mistura resultante foi agitada durante 16 horas. Em seguida os voláteis foram evaporados e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. A solução resultante foi lavado sucessivamente com 1,0 N de HCl, água, e salmoura, em seguida foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. Para obter os enantiô-meros na forma substancialmente pura, Método A (vide infra) foi empregado.
[000398] O resíduo bruto foi dissolvido em TFA (7 mL, 0,09 mol) e a solução foi agitada durante 1 hora. Em seguida o excesso de TFA foi evaporado e o resíduo foi em seguida agitado com etilenodiamina (0,1 mL, 0,001 mol) em metanol (4 mL, 0,09 mol) durante 16 horas. A mistura foi concentrada, e o produto foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA) para fornecer sal de trifluoroacetato de 3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila (35 mg, 61%). 1H RMN (300 MHz, de- DMSO): δ 12,16 (s, 1H), 8,73 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,28 (d, 1H), 7,65- 7,61 (m, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,99 (d, 1H), 4,86 (q, 1H), 3,17 (d, 2H), 1,57 (d, 3H); MS(ES):252(M+1).
[000399] Análogos adicionais foram preparados por procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 61 empregando-se diferentes materiais de partida para alquilação do anel de pirazol. Por exemplo, nitrilas α-β insaturadas foram preparadas por procedimentos análogos ao seguinte, ilustrado por (2E)- e (2Z)-hexenonitrila: A uma solução de 1,00 M terc-butóxido de potássio em THF a 0 oC (24,2 mL) foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietila (4,10 mL, 0,025 mol) em THF (30 mL) gota a gota. O banho foi removido e a solução foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Após reagir em temperatura ambiente, a solução foi re-resfriada a 0o C e uma solução de buta-nal (2,00 mL, 0,023 mol) em THF (7 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitar durante a noite. A mistura foi diluída com acetato de etila e água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. Isto forneceu 1,6 g de uma mistura bruta contendo ambos (2E)- e (2Z)-hexenonitrila, o qual foi empregado sem outra purificação na etapa de alquilação subseqüente. 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 6,72 (dt, 1H trans olefin), 6,48 (dt, 1H cis olefin), 5,34 (dt, 1H trans olefin), 5,31-5,30 (m, 1H cis olefina).
[000400] Em que foi desejável obter os enantiômeros na forma substancialmente pura, separação quiral foi realizada por algum dos seguintes métodos: A) A separação foi realizada sobre o intermediário protegido por SEM após a cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/hexanos) por HPLC quiral preparativa (OD-H coluna, eluindo com 15% de etanol em hexanos); B) A separação foi realizada sobre a base livre desprotegida por HPLC quiral preparativa (coluna OD-H, eluindo com 15% de etanol em hexa-nos); C) A separação foi realizada sobre o intermediário protegido por SEM após cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/hexanos) por HPLC quiral preparativa (coluna AD-H, eluindo com 10% de etanol em hexa-nos); D) A separação foi realizada sobre o intermediário protegido por SEM após a cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/hexanos) por HPLC quiral preparativa (coluna AD-H, eluindo com 15% de etanol em hexanos); E) A separação foi realizada sobre o intermediário protegido por SEM após a cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/hexanos) por HPLC quiral preparativa (coluna OD-H, eluindo com 20% de etanol em hexanos; ou F) A separação foi realizada sobre o intermediário protegido por SEM após a cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/hexanos) por HPLC quiral preparativa (coluna OD-H, eluindo com 30% de etanol em hexanos. Uma coluna de OD-H refere-se Chiralcel OD-H de Chiral Technologies, Inc 3x25 cm, 5 pm. Uma coluna de AD-H refere-se a ChiralPak AD-H de Chiral Technologies, Inc. 2x25 cm, 5 pm. Os resultados são resumidos para os compostoss na Tabela 4 abaixo.
Exemplo 65: Sal de trifluoroacetato de (3R)-3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]hexanonitrila e Sal de trifluoroacetato de (3S)-3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]hexanonitrila Etapa 1. 4-Cloro-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000401] A uma solução de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina (0,86 g, 0,0056 mol) em DMF (20 mL, 0,2 mol) a 0°C foi adicionado hidreto de sódio (0,27 g, 0,0067 mol) em várias porções. A mistura reacional foi agitada durante mais 45 minutos seguido por adição gota a gota de cloreto de p-(trimetilsilil)etóxi]metila (1,2 mL, 0,0067 mol). A mistura reacional resultante foi agitada em 0°C durante 45 minutos, em seguida foi interrompida bruscamente com água e extraída com acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com água, salmoura, secado sobre sulfato de sódio, filtrado e concentrado para fornecer um óleo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (015% de acetato de etila/hexanos) para produzir 4-cloro-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (1,40 g, 88%).
[000402] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,71 (s, 1H), 7,46 (d, 1H), 6,72 (d, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,59 (dd, 2H), 0,97 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):284(M+1).
Etapa 2. 4-(1H-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina A uma mistura de 4-cloro-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (1,4 g, 0,0049 mol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (1,4 g, 0,0074 mol) em DMF (40 mL, 0,5 mol) foi adicionado carbonato de potássio (2,0 g, 0,015 mol) em 15 mL de água. A mistura foi purgada com uma corrente constante de nitrogênio durante 15 minutos. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,41 g, 0,00036 mol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 125°C durante 30 minutos. A mistura foi deixada resfriar em seguida diluída com acetato de etila. A mistura reacional diluída foi lavada com água, salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada para fornecer uma solução em um pequeno volume de DMF (cerca de 2-3 mL). Água foi adicionada, motivando o material formar uma goma sobre as paredes do frasco. Em seguida a água foi decantada, e os sólidos foram dissolvidos em acetato de etila. A solução foi secada over Na2SO4, e concentrada a vácuo para fornecer um sólido amarelo. O produto foi triturado com etil éter para produzir 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como um pó branco que foi secado sob vácuo (1 g, 60%). 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 10,80 (br s, 1H), 8,93 (s, 1H), 8,46 (s, 2H), 7,46 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 3,61 (dd, 2H), 0,98 (dd, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):316(M+1).
Etapa 3.
[000403] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,050 g, 0,00016 mol) em ACN (1 mL, 0,02 mol) foi adicionado hex-2-enonitrila (0,100 g, 0,00105 mol) (como uma mistura de isômeros cis e trans), seguido por DBU(60 pL, 0,0004 mol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O ACN foi removido a vácuo. O resíduo bruto foi dissolvido em acetato de etila, e foi lavado com 1,0 N de HCl, salmoura, secada sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (0-70% de EtO-Ac/Hexano) para fornecer 56 mg de protudo, que foi agitado com 1:1 TFA/DCM durante 1 hora e os solventes foram evaporados. O produto resultante foi agitado com metanol (4 mL, 0,1 mol) contendo etilenodiamina (0,1 mL, 0,001 mol) durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA) para fornecer 3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]hexanonitrila como o sal de trifluoroacetato. Em que desejado, os enantiômeros foram isolados na forma substancialmente pura pelo método A descrito acima para o Exemplo 61. 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,93 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,87-4,77 (m, 1H), 3,26-3,05 (m, 2H), 2,20-2,05 (m, 1H), 2,00-1,86 (m, 1H), 1,40-1,10 (m, 2H), 0,95 (t, 3H); MS(ES):281(M+1).
Exemplo 67: (3R)- e (3S)-3-Ciclopentil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-dlpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -illpropanonitrila Etapa 1. (2E)- e (2Z)-3-Ciclopentilacrílonitríla [000404] A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (235 mL) a 0°C foi adicionado gota a gota uma solução de cianometilfosfonato de dietila (39,9 mL, 0,246 mol) em THF (300 mL). O banho frio foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente seguido por resfriamento a 0°C, tempo no qual uma solução de ci-clopentanocarbaldeído (22,0 g, 0,224 mol) em THF (60 mL) foi adicionada gota a gota. O banho foi removido e a reação aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 64 horas. A mistura foi dividida entre dietil éter e água, o aquoso foi extraído com três porções de éter, seguido por duas porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, em seguida secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer uma mistura contendo 24,4 g de isômeros de olefina os quais foram empregados sem outra purificação (89%).
[000405] 1H RMN (400 MHz, CDCb): õ 6,69 (dd, 1H, trans olefina), 6,37 (t, 1H, cis olefina), 5,29 (dd, 1H, trans olefina), 5,20 (d, 1H, cis olefina), 3,07-2,95 (m, 1H, cis produto), 2,64-2,52 (m, 1H, trans produto), 1,98-1,26 (m, 16H).
Etapa 2. (3R)- e (3S)-3-Ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropanonitríla [000406] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (15,0 g, 0,0476 mol) em ACN (300 mL) foi adicionado 3-ciclopentilacrilonitrila (15 g, 0,12 mol) (como uma mistura deisômeros cis e trans), seguido por DBU (15 mL, 0,10 mol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. O ACN foi evaporado. A mistura foi diluída com acetato de etila, e a solução foi lavada com 1,0 N de HCl. A camada orgânica foi novamente extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica-gel (gradiente de acetato de etila/hexanos) para produzir um xarope claro viscoso, que foi dissolvido em etanol e evaporado várias vezes para remover acetato de etila, para fornecer 19,4 g de aduzido racêmico (93%). Os enantiôme-ros foram separados por HPLC preparativa, (OD-H, 15% de eta-nol/hexanos) e empregados separadamente na etapa seguinte para gerar seu produto final correspem quente. Os produtos finais (ver Etapa 3) originados de cada um dos enantiômeros separados foram descobertos ser inibidores ativos de JAK; entretanto, o produto final originado do segundo pico para eluir da HPLC preparativa foi mais ativo do que seu enantiômero.
[000407] 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 8,85 (s, 1H), 8,32 (s, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,26 (dt, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,14 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,67-2,50 (m, 1H), 2,03-1,88 (m, 1H), 1,80-1,15 (m, 7H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):437 (M+1).
Etapa 3.
[000408] A uma solução de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (6,5 g, 0,015 mol, enantiômero R ou S como isolado acima) em DCM (40 mL) foi adicionado TFA (16 mL) e este foi agitado durante 6 horas. O solvente e o TFA foram removidos a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM e concentrado empregando-se um evapo-rador giratório duas outras vezes para remover tanto quanto possível do TFA. Após isto, o resíduo foi agitado com etilenodiamina (4 mL, 0,06 mol) em metanol (30 mL) durante a noite. O solvente foi removido a vácuo, água foi adicionada e o produto foi extraído em três porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados para fornecer o produto bruto que foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de metanol/DCM). A mistura resultante foi também purificada por HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto (2,68 g, 58%).
[000409] 1H RMN (400 MHz, D6-dmso): δ 12,11 (br s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 6,98 (d, 1H), 4,53 (dt, 1H), 3,27 (dd, 1H), 3,19 (dd, 1H), 2,48-2,36 (m, 1H), 1,86-1,76 (m, 1H), 1,68-1,13 (m, 7H); MS(ES):307(M+1).
[000410] Os análogos adicionais fornecidos nas seguintes Tabelas foram preparados por procedimentos análogos àqueles descritos no, por exemplo, Exemplos 61 e 65, empregando-se diferentes materiais de partida tais como diferentes nitrilas α,β-insaturadas na Etapa 3. O isolamento dos enantiômeros na forma substancialmente pura foi alcançado pelo método de separação quiral indicado descrito acima (A-F) precedendo a Tabela 4. Em que o produto foi isolado como a amina livre, o produto após a desproteção foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) no lugar de HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA). Isto é referido como “modificação G”. Os resultados são resumidos na Tabela 5 de acordo com a seguinte estrutura: Exempo 69: Sal de trifluoroacetato de 4-{1-[(1S)-1-Metilbutil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina e Sal de trifluoroacetato de 4-{1-[(1R)-1-Metilbutil]-1H-pirazol-4-il}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000411] Uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,050 g, 0,00016 mol) em DMF (2 mL, 0,02 mol) foi resfriada em um banho gelado e a esta foi adicionado hidreto de sódio (0,013 g, 0,00032 mol). A mistura resultante foi agitada durante 10 minutos, seguido pela adição de 2-bromopentano (0,030 mL, 0,00024 mol). O banho de resfriamento foi em seguida removido e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, tempo no qual uma outra porção de 2-bromopentano (0,015 mL, 0,00012 mol) foi adicionado. Após 45 minutos, água foi adicionada e a mistura reacional foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e concentrados. O resíduo foi agitado com TFA (3 mL, 0,04 mol) e DCM (3 mL, 0,05 mol) durante 3,5 horas, em seguida o solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi em seguida agitado com NH4OH (1,5 mL) em MeOH (4 mL) durante 16 horas. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA) para fornecer 4-[1-(1-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como o sal de trifluoroacetato (25 mg, 44%). 1H RMN (300 MHz, CD3OD): δ 8,83 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 7,77 (d, 1H), 7,24 (d, 1H), 4,63-4,50 (m, 1H), 2,07-1,91 (m, 1H), 1,88- 1,74 (m, 1H), 1,58 (d, 3H), 1,38-1,09 (m, 2H), 0,93 (t, 3H); MS(ES):256(M+1).
[000412] O isolamento dos enantiômeros na forma substancialmente pura foi alcançado por separação da base livre racêmica (isolado por cromatografia de coluna instantânea após a desproteção, eluindo com um gradiente de MeOH/DCM) empregando-se HPLC (OD-H, eluindo com 5% de isopropanol/hexanos).
Exemplo 69a: 4-Metil-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila Etapa 1. 3-metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanoato de etila [000413] Uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (12,1 g, 0,0384 mol), ácido 2-butenóico, 3-metil-, etil éster (16,0 mL, 0,115 mol) e DBU (14,3 mL, 0,0959 mol) em ACN (100 mL) foi aquecida ao refluxo durante 3,5 horas. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi diluído com água, extraído com acetato de etila, e os extratos orgânicos combina- dos foram lavados com cloreto de amônio saturado, secados sobre sulfato de sódio, e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado (15,5 g, 91%).
[000414] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,83 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 7,37 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,66 (s, 2H), 4,03 (q, 2H), 3,54 (dd, 2H), 2,98 (s, 2H), 1,80 (s, 6H), 1,13 (t, 3H), 0,91 (dd, 2H), -0,07 (s, 9H); MS(ES):444(M+1).
Etapa 2. 3-Metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ol [000415] A uma solução de etil 3-metil-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanoato (15,4 g, 0,0347 mol) em THF (151 mL) a -78°C foi adicionado 1,00 M de hidreto de diisobutilalumínio em DCM (84,5 mL) gota a gota. A reação foi agitada durante 2 horas com aquecimento lento a -10°C. A mistura foi interrompida bruscamente com água, em seguida foi tratada com tetraidrato de tartarato de potássio sódico e água. A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida foi extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura, em seguida secados com sulfato de sódio, filtrados, e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para produzir o produto desejado (13,8 g, 99%).
[000416] 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 8,83 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 7,38 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,65 (dd, 2H), 3,54 (dd, 2H), 2,21 (t, 2H), 1,72 (s, 6H), 0,91 (dd, 2H), -0,07 (s, 9H); MS(ES):402(M+1).
Etapa 3. 3-Metil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]butan-1-ol [000417] Uma solução de 3-metil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ol (13,8 g, 0,0344 mol) em TFA (20 mL) foi agitada durante 1 hora. A mistura foi em seguida concentrada a vácuo e o resíduo foi agitado durante 2 horas em uma mistura de metanol (30 mL), hidróxido de amônio (30 mL), e etilenodiamina (8 mL). A mistura foi em seguida concentrada, e o resíduo foi diluído com água e extraído com várias porções de 15% de IPA/CH2Cl2. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados a vácuo para fornecer 20 g de sólido branco. O sólido foi triturado com éter e o produto foi isolado por filtração para fornecer o produto como um sólido branco (7,75 g, 83%).
[000418] 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 9,99 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,39 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,38 (dd, 1H), 6,80 (dd, 1H), 3,66 (t, 2H), 2,72 (br s, 1H), 2,22 (t, 2H), 1,74 (s, 6H); MS(ES):272(M+1).
Etapa 4. Metanossulfonato de 3-Metil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butila [000419] Uma solução de 3-metil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butan-1-ol (6,61 g, 0,0244 mol) em DCM (300 mL) a 0 °C foi tratada com TEA (3,74 mL, 0,0268 mol), seguido por cloreto de metanossulfonila (2,07 mL, 0,0268 mol). A reação foi agitada durante 1 hora, e foi em seguida concentrada a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para fornecer o produto desejado (4,9 g, 57%).
[000420] 1H RMN (400 MHz, d6-dmso): δ 12,45 (s, 1H), 9,50 (s, 1H), 9,35 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 7,79 (dd, 1H), 7,11 (dd, 1H), 4,75 (t, 1H), 3,30 (s, 3H), 2,85 (t, 1H), 1,75 (s, 6H); MS(ES):254(M-CH3SO3H+1). Etapa 5. 4-Metil-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]pentanonitrila [000421] Metanossulfonato de 3-metil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butila (2,97 g, 8,50 mmol), DMF (120 mL) e cianeto de sódio (6,21 g, 0,127 mol) foram distribuídos uniformemente em seis vasos que pode ser levado ao microondas de 20 mL, cada um dos quais foi aquecido no reator de microondas durante 4.000 segundos a 125°C. O conteúdo dos frasconetes foi combinado e foi diluído com 400 mL de água e extraído com cinco porções de 150 mL de acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para produzir o produto desejado (1,40 g, 59%).
[000422] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 9,52 (br s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,39 (dd, 1H), 6,81 (dd, 1H), 2,38 (dd, 2H), 2,16 (dd, 2H), 1,73 (s, 6H); MS(ES):281(M+1).
[000423] Os análogos na Tabela 5a foram preparados de acordo com o método acima descrito para o Exemplo 69a. Para o Exemplo 69b, um receptor conjugado foi empregado e preparado como descrito em Perkin Trans. 1, 2000, (17), 2968-2976, e as Etapas 4&5 foram realizadas antes da Etapa 3.
Tabela 5a Exemplo 69d: 3-Metil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila Etapa 1. Senecionitrila [000424] A uma solução de 1,0 M terc-butóxido de potássio em THF (2,0 mL) a 0 oC foi adicionado uma solução de cianometilfosfona-to de dietila (0,33 mL, 2,06 mmols) em THF (4 mL) gota a gota. O banho frio foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. A reação foi em seguida re-resfriada a 0 oC e acetona (0,20 mL, 2,81 mmol) foi adicionado gota a gota. O banho de resfriamento foi em seguida removido e a reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitar durante a noite. A reação foi diluída com água, as camadas separadas, e o aquoso extraído com acetato de etila. Os extratos foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados. O produto foi empregado sem outra purificação (339 mg, 67%).
[000425] 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 5,10 (br s, 1H), 2,05 (s, 3H), 1,92 (s, 3H).
Etapa 2. 3-Metil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]butanonitrila [000426] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,216 g, 0,684 mmol) em ACN (4 mL, 0,08 mol) foi adicionado senecionitrila bruto (0,111 g, 1,37 mmol), seguido por DBU (200 pL, 0,002 mol) e a mistura resultante foi aquecida a 60 oC durante 23 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e o ACN foi evaporado. A mistura foi diluída com acetato de etila e lavada com HCl diluído e salmoura. A solução orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia em sílica-gel (acetato de etila/hexanos) forneceu o produto desejado.
[000427] 1H RMN (300 MHz, d6-dmso): δ 8,83 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 8,28 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,66 (s, 2H), 3,54 (dd, 2H), 3,08 (s, 2H), 1,84 (s, 6H), 0,91 (dd, 2H), -0,07 (s, 9H); MS(ES):397(M+1). [000428] A uma solução deste produto em DCM a 0°C foi adicionado TFA suficiente para compreender 20% do volume total. A solução foi agitada nesta temperatura durante 30 minutos, em seguida em temperatura ambiente durante 2 horas e 15 minutos. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi agitado com metanol (10 mL) e etilenodiamina (0,4 mL, 0,006 mol) durante a noite. O solvente foi evaporado e o produto foi purificado por-HPLC preparativa/MS (C18 coluna eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto (25 mg, 14%).
[000429] 1H RMN (300 MHz, d6-dmso): δ 12,08 (s, 1H), 8,68 (s, 2H), 8,39 (s, 1H), 7,59 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 3,32 (s, 2H), 1,73 (s, 6H); MS(ES):267(M+1).
[000430] Os Exemplos 69e e 69f na Tabela 5b foram preparados por um método análogo àquele descrito acima para o Exemplo 69d, com nitrilas insaturados preparados de acordo com os procedimentos da literatura publicada, ou pelo método na Etapa 1.
[000431] Análogos adicionais foram preparados por procedimentos análogos àqueles descritos no Exemplo 69, empregando-se diferentes materiais de partida tais como compostos de mesilato ou brometo alternativos para a etapa de substituição nucleofílica. Em que a amina livre foi obtida como o produto, o produto foi purificado após a despro-teção por cromatografia em sílica-gel (eluindo com 5% de metanol em DCM) ou por HPLC preparativa (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4OH). Os resultados são resumidos para os compostoss listados na Tabela 6.
Exemplo 74: (2Z)-3-Ciclopentil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]acrilonitrila Etapa 1. 3-Ciclopentilprop-2-inonitrila [000432] A uma solução de ciclopentilacetileno (0,50 g, 5,3 mmols) em THF (5 mL) a -78 oC foi adicionado 2,5 M de n-butillítio em hexano (2,23 mL). A mistura foi agitada durante 15 minutos seguido por adição gota a gota de cianato de fenila (0,70 g, 5,8 mmols) em THF (3 mL). A reação foi aquecida à temperatura ambiente. Na mistura rea-cional foi derramado 6 N de NaOH, e a mistura foi agitada durante 5 minutos. O produto foi extraído com dietil éter. Os extratos foram lavados com 6 N de NaOH e com salmoura, em seguida secados sobre sulfato de sódio, decantados e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto (600 mg, 95%). 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 2,81- 2,68 (m, 1H), 2,07-1,54 (m, 8H).
Etapa 2. (2Z)-3-Ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]acrilonitrila [000433] A uma mistura de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,40 g, 1.2 mmol) e 3-ciclopentilprop-2-inonitrila (0,30 g, 2,5 mmols) em DMF (8 mL) foi adicionado carbonato de potássio (0,09 g, 0,6 mmol). A mistura foi agitada durante 35 minutos. A reação foi diluída com acetato de etila e salmoura, e a porção aquosa extraída com três volumes de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura novamente, em seguida foram secados sobre sulfato de sódio, decantados e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado (290 mg, 53%).
[000434] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,98 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,42 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,21 (s, 1H), 3,64- 3,55 (m, 1H), 3,53 (t, 2H), 2,13-2,01 (m, 2H), 1,83-1,66 (m, 4H), 1,57- 1,46 (m, 2H), 0,91 (t, 2H), -0,07 (s, 9H); MS(ES):435(M+1).
Etapa 3. (2Z)-3-Ciclopentil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]acrilonitrila [000435] A solução de (2Z)-3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]acrilonitrila (0,030 g, 0,069 mol) em DCM (3 mL) e TFA (2 mL) foi agitada durante 1 hora. Os solventes foram removidos a vácuo e o produto foi agitado com THF (1,5 mL), hidróxido de sódio, 50% de solução aquosa (0,75 mL) e água (0,75 mL) durante 2 horas. A mistura reaci-onal foi neutralizada pela adição gota a gota de HCl concentrado. O produto foi extraído com acetato de etila. Os orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vá- cuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado (16 mg, 76%).
[000436] 1H RMN (400 MHz, d6-dmso): δ 9,08 (s, 1H), 8,74 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 3,62-3,54 (m, 1H), 2,00-1,90 (m, 2H), 1,76-1,48 (m, 6H); MS(ES):305(M+1).
Exemplo 75 : 3-Ciclopentilideno-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila Etapa 1. 3-Ciclopentilideno-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000437] A uma suspensão de 3-ciclopentilprop-2-inonitrila (0,4 g, 0,003 mol) em ACN (10 mL) foi adicionado 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,53 g, 1,7 mmol) e DBU (0,33 mL, 2,2 mmols). Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 50 minutos. A mistura reacional foi dividida entre acetato de etila e HCl diluído. A porção aquosa foi separada e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com HCl diluído e salmoura, foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado (540 mg, 74%).
[000438] 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 8,85 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,40 (d, 1H), 6,78 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,70 (s, 2H), 3,54 (dd, 2H), 2,55 (t, 2H), 2,45 (t, 2h), 1,85 (dddd, 2H), 1,73 (dddd, 2H), 0,91 (dd, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):435(M+1).
Etapa 2. 3-Ciclopentilideno-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1 -il]propanonitrila [000439] A solução de 3-ciclopentilideno-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,030 g, 0,069 mmol) em DCM (3 mL) e TFA (2 mL) foi agitada durante 1 hora. Os solventes foram evaporados a vácuo e o produto foi agitado com hidróxido de sódio, 50% de solução aquosa (0,75 mL) e água (0,75 mL) e THF (1,5 mL) durante 2 horas. A mistura reacional foi neutralizada pela adição gota a gota de HCl concentrado. O produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por HPLC preparativa/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado (7 mg, 33%). [000440] 1H RMN (400 MHz, d6-dmso): δ 12,23-12,01 (br s, 1H), 8,78 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 8,46 (s, 1H), 7,60 (d, 1H), 7,04 (d, 1H), 3,95 (s, 2H), 2,53 (t, 2H), 2,42 (t, 2H), 1,76 (dddd, 2H), 1,65 (dddd, 2H); MS(ES):305(M+1).
Exemplo 76: Sal de trifluoroacetato de 3-Metil[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]aminopropanonitrila Etapa 1. 4-(1:3-Tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina [000441] 4-Cloro-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (3,00 g, 0,0106 mol), e 1,3-tiazol (7,50 mL, 0,106 mol) foram dissolvi- dos em N,N-dimetilacetamida (40,0 mL). A solução foi distribuída em porções iguais em quatro vasos que podem ir ao microondas de 20 mL. Em cada vaso de reação foi em seguida adiciondo acetato de potássio (0,777 g, 7,93 mmol) seguido por tetracis(trifenilfosfina)-paládio(0) (0,60 g, 2,1 mmols). Cada vaso de reação foi aquecido a 200°C no reator de microondas durante 30 minutos. As reações foram combinadas e a maioria do solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi diluído com DCM, filtrado e concentrado. A purificação por cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) forneceu o produto desejado (2,25 g, 64%).
[000442] 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 8,99 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,91 (d, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,56 (dd, 2H), 0,93 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); MS(ES):333(M+1).
Etapa 2. 4-(2-Bromo-1,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina [000443] 2,5 M de n-Butillítio em hexano (0.860 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução a -78 °C de 4-(1,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (550 mg, 0,0016 mol) em THF (20 mL). A mistura foi agitada durante 30 minutos a -78 °C, seguido por adição lenta de tetrabrometo de carbono (658 mg, 0,00198 mol) como uma solução em THF (10 mL). Após 30 minutos, a mistura foi interrompida bruscamente com uma pequena quantidade de cloreto de amônio saturado, diluída com éter, e secada sobre sulfato de sódio. O resíduo obtido após a filtragem e concentração foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (acetato de eti-la/hexanos) para fornecer o produto desejado (387 mg, 57%).
[000444] 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 8,85 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,49 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,55 (dd, 2H), 0,92 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); MS(ES):411,413(M+1).
Etapa 3. 4-(2-Bromo- 1,3-tiazol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000445] A solução de 4-(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (370 mg, 0,90 mmol) em DCM (5,0 mL) e TFA (1,0 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 7 horas. A mistura foi em seguida concentrada, redissolvida em metanol (2 mL), e etilenodiamina (0,5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com DCM (10 mL), e o precipitado foi isolado por filtração e lavado com uma pequena quantidade de DCM para fornecer o produto desejado (182 mg, 72%).
[000446] 1H RMN (300 MHz, d6-dmso): δ 8,74 (s, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,76 (d, 1H), 7,15 (d, 1H); MS(ES):281,283(M+1).
Etapa 4. 3-Metil[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1,3-tiazol-2- il]aminopropanonitrila [000447] Uma solução de 4-(2-bromo-1,3-tiazol-5-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (31 mg, 0,11 mmol) e 3-(metilamino)propionitrila (103 pL, 0,00110 mol) em DMF (1,0 mL, 0,013 mol) foi agitada em 90°C durante 2 horas. A mistura reacional bruta foi purificada por HPLC preparativa/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) e novamente por HPLC preparativa/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,1% de TFA) para produzir o produto desejado como o sal de trifluoroacetato (30 mg, 68%).
[000448] 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,25 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H), 7,00 (dd, 1H), 3,89 (t, 2H), 3,20 (s, 3H), 2,94 (t, 2H); MS(ES):285(M+1).
Exemplo 77: (3S)- e (3R)-3-[5-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol- 2-il]hexanonitrila Etapa 1. N-Metóxi-N-metilbutanamida [000449] A uma mistura de ácido butanóico (1,01 g, 0,0115 mol) e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (1,12 g, 0,0115 mol) em DCM (50 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxitris-(dimetilamino)fosfônio (5,6 g, 0,013 mol) e TEA (3,2 mL, 0,023 mol). A mistura foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi em seguida lavada com água e salmoura, secada sobre sulfato de sódio, e concentrada a vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (éter/hexanos). O solvente foi removido (235 mbar/40°C) para fornecer o produto (1,33 g, 88%). 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 3,68 (s, 3H), 3,18 (s, 3H), 2,40 (t, 2H), 1,74- 1,59 (m, 2H), 0,96 (t, 3H).
Etapa 2. 1-[5-(7-[2-(Trímetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1,3-tiazol-2-il]butan-1 -ona [000450] 2,5 M de n-Butillítio em hexano (878 pL) foi adicionado vagarosamente gota a gota a uma solução a -78 °C de 4-(1,3-tiazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (501 mg, 1,37 mmol) em THF (20 mL). Após 45 minutos, N-metóxi-N-metilbutanamida (0,360 g, 2,74 mmols) foi adicionado. A reação foi continuada a -78°C durante 30 minutos, e foi em seguida deixada alcançar a temperatura ambiente. A reação foi interrompida bruscamente com cloreto de amônio saturado, e foi extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio e concentrados a vácuo. A cromatografia de coluna instan- tânea (acetato de etila/hexanos) forneceu o produto (235 mg, 42%). [000451] 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 8,93 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,92 (d, 1H), 5,71 (s, 2H), 3,56 (dd, 2H), 3,19 (t, 2H), 1,92-1,77 (m, 2H), 1,05 (t, 3H), 0,93 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); MS(ES):403(M+1).
Etapa 3. (2E)- e (2Z)-3-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1,3-tiazol-2-il]hex-2-enonitrila [000452] A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (0,605 mL) em THF (4,0 mL) a 0° C foi adicionado cianometilfosfonato de dietila (0,102 mL, 0,634 mmol) gota a gota. O banho de resfriamento foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. Após 30 minutos, uma solução de 1-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butan-1-ona (232 mg, 0,576 mmol) em THF (3,0 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada durante 2 horas, e a mistura bruta foi em seguida absorvida em síli-ca-gel e purificada por cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto como uma mistura de isôme-ros de olefina (225 mg, 92%).
[000453] 1H RMN (300 MHz, CDCls), isômero principal: δ 8,89 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 7,52 (d, 1H), 6,89 (d, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,70 (s, 2H), 3,56 (dd, 2H), 2,96 (t, 2H), 1,88-1,72 (m, 2H), 1,08 (t, 3H), 0,93 (dd, 2H), -0,07 (s, 9H); MS(ES):426(M+1).
Etapa 4. (3S)- e (3R)-3-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1,3-tiazol-2-il]hexanonitrila [000454] Monoidrato de acetato cúprico (0,7 mg, 0,004 mmol) e (oxi-di-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) (2 mg, 0,004 mol) foi misturado em tolueno (0,24 mL). PMHS (30 pL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 25 minutos em temperatura ambiente seguido pela adição de (2E)-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hex-2-enonitrila (51 mg, 0,12 mol) em tolueno (0,24 mL) e finalmente, álcool de terc-butila (0,043 mL). A mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura bruta foi purificada diretamente por cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (39 mg, 76%).
[000455] 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 8,87 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,48 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,69 (s, 2H), 3,60-3,46 (m, 3H), 2,99-2,82 (m, 2H), 2,05-1,89 (m, 2H), 1,50-1,34 (m, 2H), 0,97 (t, 3H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):428(M+1).
Etapa 5. (3S)- e (3R)-3-[5-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-iljhexanonitrila [000456] TFA (1,0 mL) foi adicionado a uma solução de 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-iljhexanonitrila (36 mg, 0,084 mmol) em DCM (4,0 mL) e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura foi concentrada, e redissolvida em metanol (3 mL), a qual etilenodiamina (0,1 mL) foi adicionado. Após 2 horas de tempo de reação, A mistura foi concentrada e diretamente purificada por HPLC preparativa/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer 0 produto desejado (10 mg, 40%). 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 9,96 (br s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,51- 7,45 (m, 1H), 6,90-6,86 (m, 1H), 3,59-3,44 (m, 1H), 3,01-2,82 (m, 2H), 2,06-1,87 (m, 2H), 1,51-1,34 (m, 2H), 0,98 (t, 3H); MS(ES):298(M+1). Exemplo 78: (3R)- e (3S)-3-Ciclopentil-3-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-illpropanonitrila [000457] A uma solução de (2E)- e (2Z)-3-ciclopentil-3-[5-(7- [2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]acrilonitrila (199 mg, 0,440 mmol) (preparado, por exemplo, como no Exemplo 77, etapas 1 até 3) em uma mistura de etanol (10 mL) e acetato de etila (10 mL) foi adicionado uma quantidade catalítica de 10% de paládio sobre carbono. A mistura foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio durante a noite. Ela foi em seguida submetida a 3,51 kg/cm2 de H2 até a reação ser concluída. A filtragem e remoção do solvente forneceu um óleo que foi dissolvido em DCM (4 mL) e TFA (1 mL). A solução foi agitada até o material de partida ser consumido e a mistura foi em seguida concentrada e redis-solvida em metanol (3 mL), a qual etilenodiamina (0,4 mL) foi adicionado. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora, e foi concentrada a vácuo. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa/MS (coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado (36 mg, 25%).
[000458] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 10,44 (br s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,50 (dd, 1H), 6,89 (dd, 1H), 3,34 (dt, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,44-2,31 (m, 1H), 2,07-1,96 (m, 1H), 1,80-1,52 (m, 5H), 1,40-1,24 (m, 2H); MS(ES):324(M+1).
[000459] Os seguintes compostos da Tabela 5c foram preparados (como misturas racêmicas) como descritos pelo Exemplo 77, 78 ou 86, como indicado na seguinte tabela, empregando-se diferentes amidas Weinreb (como preparados no Exemplo 77, Etapa 1): Exemplo 84: (2S)- e (2R)-2-[5-(7H-Pirrol[2,3-dlpirimidin-4-il)-1,3-tiazol- 2-inpentanonitrila Etapa 1. (2S)- e (2R)-2-[5-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanonitrila [000460] A uma mistura de 1 -[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butan-1-ona (preparado como no Exemplo 77) (101 mg, 0,251 mmol) e isocianeto de p-tolilsulfonil-metila (147 mg, 0,753 mmol) em uma mistura de DMSO (5,0 mL) e etanol (61 pL) foi adicionado 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (753 pL). A mistura foi em seguida aquecida a 45°C durante 2 horas. Perto do resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi interrompida bruscamente pela adição de cloreto de amônio saturado, seguido por água. O produto foi extraído com éter, e os extratos foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtra- dos e concentrados a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) forneceu o produto (39 mg, 25%).
[000461] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,88 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,70 (s, 2H), 4,32 (dd, 1H), 3,55 (dd, 2H), 2,20-2,11 (m, 2H), 1,71-1,57 (m, 2H), 1,03 (t, 3H), 0,93 (dd, 2H); MS(ES):414(M+1).
Etapa 2. (2S)~ e (2R)-2-[5-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-iljpentanonitríla [000462] Uma solução de 2-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanonitrila (59 mg, 0,093 mmol) em DCM (3 mL) e TFA (0,5 mL) foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura foi em seguida concentrada, e o resíduo foi em seguida dissolvido em metanol (3 mL) ao qual etilenodiamina (0,3 mL) foi em seguida adicionado. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. O solvente foi removido a vácuo, e a mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa/MS (Coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer 0 produto desejado (20 mg, 76%).
[000463] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 9,66 (br s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,49 (dd, 1H), 6,88 (dd, 1H), 4,33 (dd, 1H), 2,23-2,12 (m, 2H), 1,75-1,60 (m, 2H), 1,04 (t, 3H); MS(ES):284(M+1).
Exemplo 85: (4S)- e (4R)-4-[5-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol- 2-illheptanonitrila [000464] A uma solução de fosfonoacetato de trietila (188 mg, 0,838 mmol) em THF (6,0 mL) a 0°C foi adicionado 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (840 pL). A mistura foi em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente seguido por re-resfriamento a 0°C, tempo no qual 1 -[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butan-1-ona (preparado como no Exemplo 77) (225 mg, 0,559 mmol) em THF (4,0 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1,5 hora, tempo no qual foi interrompida bruscamente com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio e concentrados a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea forneceu o produto como uma mistura de isômeros de olefina (222 mg, 84%). MS(ES):473(M+1).
[000465] 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hex-2-enoato de etila como uma mistura de isômeros (2E)- e (2Z)- (222 mg, 0,470 mmol) foi dissolvido em etanol (10 mL), e uma quantidade catalítica de 10% de Pd-C foi adicionada. A mistura foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio, fornecida por um balão, durante 16 horas. A filtragem e concentração a vácuo forneceu o produto desejado (201 mg, 90%). MS(ES):475(M+1).
[000466] A uma solução de 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hexanoato de etila (201 mg, 0,423 mmol) em THF (5,0 mL) a -78°C foi adicionado 1,00 M de hidreto de diisobutilalumínio em DCM (1,06 mL). A mistura foi deixada aquecer a -10°C vagarosamente durante 1,5 hora, seguido pela adição de tetraidrato de tartarato de potássio sódio, água, e éter. A mistura foi agitada durante 1 hora, em seguida as camadas foram separadas, e a camada aquosa foi extraída também com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio e concentrados a vácuo para fornecer o produto desejado (176 mg, 96%). MS(ES):433(M+1).
[000467] Uma solução de 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hexan-1-ol (88 mg, 0,20 mmol) em TFA (2 mL) foi agitada durante 30 minutos. TFA foi em seguida evaporado e o resíduo foi agitado em metanol (2 mL) contendo etile-nodiamina (0,2 mL) e uma gota de água durante 30 minutos. A purificação por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) forneceu o produto desejado (36 mg, 58%). MS(ES):303(M+1).
[000468] A uma mistura de 3-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]hexan-1-ol (36 mg, 0,12 mmol) e TEA (19,9 pL, 0,143 mmol) em DCM (5 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (11,0 pL, 0,143 mmol). Após agitação durante 10 minutos, a solução foi concentrada e dissolvida em DMSO (1,6 mL) e cianeto de sódio (23 mg, 0,48 mmol) foi adicionado. A mistura foi em seguida aquecida a 125°C no microondas durante 30 minutos. A mistura foi em seguida purificada diretamente empregando-se HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto desejado (10 mg, 27%).
[000469] 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 9,37 (br s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,46 (dd, 1H), 6,88 (dd, 1H), 3,34-3,25 (m, 1H), 2,47-2,30 (m, 2H), 2,22-2,12 (m, 2H), 1,95-1,71 (m, 2H), 1,44-1,31 (m, 2H), 0,94 (t, 3H); MS(ES):312(M+1).
Exemplo_________86:________3-[5-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2- il]pentanodinitrila Etapa 1. N-Metóxi-2-[(4-metoxibenzil)óxi]-N-metilacetamida [000470] A uma mistura de ácido [(4-metoxibenzil)óxi]acético (Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, 2001, pp. 2837-2841) (6,86 g, 0,0350 mol) e cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (3,41 g, 0,0350 mol) em DCM (100 mL) foi adicionado hexafluorofosfato de benzo-triazol-1-iloxitris(dimetilamino)fosfônio (17 g, 0,038 mol) seguido por TEA (9,7 mL, 0,070 mol). A mistura resultante foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A solução foi em seguida lavada com água, 0,5 M de HCl, NaHCO3 saturado, e salmoura, em seguida foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a vácuo. A cro-matografia de coluna instantânea (éter/hexanos) forneceu o produto desejado (5,75 g, 69%).
Etapa 2. 2-[(4-Metoxibenzil)óxi]-1-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1,3-tiazol-2-il]etanona [000471] A uma solução de 4-(1,3-tiazol-5-il)-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (2,12 g, 6,38 mmols) em THF (70 mL) a -78 °C foi adicionado 2,5 M de n-butillítio em hexano (3,06 mL) vagarosamente gota a gota. Após agitação durante 30 minutos, N-metóxi-2-[(4-metoxibenzil)óxi]-N-metilacetamida (2,29 g, 9,56 mmols) foi adicionado. A reação foi continuada durante 30 minutos após a adição, a -78 °C, em seguida o banho de resfriamento foi removido e a reação foi interrompida bruscamente com cloreto de amônio saturado e extraído com éter. Os extratos foram secados com sulfato de sódio e concentrados a vácuo. A mistura bruta foi purificada por cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (2,16 g, 66%).
[000472] 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 8,93 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 7,53 (d, 1H), 7,37 (d, 2H), 6,91 (d, 2H), 6,89 (d, 1H), 5,70 (s, 2H), 5,00 (s, 2H), 4,70 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 3,56 (dd, 2h), 0,93 (dd, 2H), -0,05 (s, 9H); MS(ES):511(M+1).
Etapa 3. (2E)- e (2Z)-4-[(4-Metoxibenzil)óxi]-3-[5-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2!3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]but- 2-enonitrila [000473] A uma solução de 1 M de terc-butóxido de potássio em THF (4,44 mL) em THF (30 mL) a 0° C foi adicionado cianometilfosfonato de dietila (820 mg, 0,0046 mol) gota a gota. O banho foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. Após 30 minutos, uma solução de 2-[(4-metoxibenzil)óxi]-1-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]etanona (2,16 g, 0,00423 mol) em THF (20 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada durante 1 hora, e foi em seguida interrompida bruscamente com uma pequena quantidade de cloreto de amônio saturado, diluída com éter, secada sobre sulfato de sódio e concentrada a vácuo. A purificação por cromatografia de coluna instantânea, eluindo com um gradiente de 0-35% de acetato de etila/hexanos forneceu o produto desejado como uma mistura de isômeros de olefina em quantidades quase iguais (1,76 g, 78%).
[000474] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,90 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,50 (d, 2H), 7,35 (dd, 2H), 7,31 (dd, 2H), 6,92 (dd, 2H), 6,90 (dd, 2H), 6,86 (d, 2H), 6,62 (s, 1H), 6,10 (t, 1H), 5,70 (s, 4H), 4,75 (s, 2H), 4,72 (d, 2H), 4,64 (s, 4H), 3,82 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,56 (dd, 2H), 3,55 (dd, 2H), 0,96-0,90 (m, 4H), -0,05 (s, 9H), -0,054 (s, 9H); MS(ES):534(M+1).
Etapa 4. 4-[(4-Metoxibenzil)óxi]-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1,3-tiazol-2-il]butanonitrila [000475] (2E)- e (2Z)-4-[(4-Metoxibenzil)óxi]-3-[5-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]but- 2-enenitrila (880 mg, 1,6 mmol) foi dissolvido em uma mistura de eta- nol (20 mL) e acetato de etila (20 mL). Uma quantidade catalítica de 10% de Pd-C foi adicionado. A mistura foi agitada sob 3,515345 kg/cm2 de hidrogênio. A mistura foi filtrada e concentrada a vácuo para fornecer o produto desejado (0,85 g, 99%). MS(ES):536(M+1).
Etapa 5. 3-[5-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1,3-tiazol-2- il]pentanodinitrila [000476] 4-[(4-Metoxibenzil)óxi]-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butanonitrila (251 mg, 0,468 mmol) em DCM (10 mL) foi tratada com diclorodicianoquinona (DDQ) (434 mg, 1,87 mmol), seguido por água (376 pL). Após 1,5 hora, bi-carbonato de sódio saturado e água foram adicionados, e a reação foi extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos foram lavados com água, salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo para fornecer o produto bruto o qual foi empregado sem outra purificação.
[000477] A solução do acima preparado 4-hidróxi-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]butanonitrila em DCM (12 mL) a 0°C foi tratada seqüencialmente com TEA (130 pL, 0,94 mmol) e cloreto de metanossulfonila (73 pL, 0,94 mmol). Após 1 hora de tempo de reação, a mistura foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. O resíduo foi em seguida dissolvido em DMSO (5 mL) e cianeto de sódio (110 mg, 2,3 mmols) foi adicionado. Após 30 minutos, a mistura foi diluída com água, extraída com éter, lavada com água, salmoura e secada sobre sulfato de sódio. A concentração e purificação por cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) forneceu o produto desejado (14 mg, 7%). MS(ES):425(M+1).
[000478] A solução de 3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-tiazol-2-il]pentanodinitrila (14 mg, 0,033 mmol) em DCM (3 mL) contendo TFA (0,6 mL) foi agitada durante 4 horas. A mistura foi em seguida concentrada e o resíduo foi redissolvido em metanol (2 mL) ao qual etilenodiamina (0,4 mL) foi em seguida adicionado. Após 1 hora de tempo de reação, o produto foi purificado por HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer 0 produto desejado (6 mg, 62%).
[000479] 1H RMN (400 MHz, de-dmso): δ 12,27 (br s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 7,75 (d, 1H), 7,14 (d, 1H), 4,14 (m, 1H), 3,17 (d, 4H); MS(ES):295(M+1).
Exemplo 87: (3R)-3-Ciclopentil-3-[5-(7H-pirrol[2,3-dlpirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-illpropanonitrila e (3S)-3-Ciclopentil-3-[5-(7H-pirrol[2,3-dlpirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-illpropanonitrila Etapa 1. 4-( 1,3-Oxazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- djpirimidina [000480] Uma mistura de 4-cloro-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,440 g, 1,55 mmol), 1,3-oxazol (0,306 mL, 4,65 mmols), acetato de potássio (0,456 g, 4,65 mmols) e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,179 g, 0,155 mmol) em N,N-dimetilacetamida (8,0 mL) foi aquecida a 200 °C no reator de microondas durante 30 minutos. A maior parte do solvente foi removida a vácuo. O resíduo resultante foi diluído com DCM, e foi filtrado e concentrado. A cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) forneceu 0 produto (330 mg, 67%).
[000481] 1H RMN (400 MHz, CDCb): ó 8,96 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,08 (s, 1H), 7,54 (d, 1H), 7,08 (d, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):317(M+1).
Etapa 2. Ciclopentil[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)- 1,3-oxazol-2-il]metanona [000482] n-Butillítio em hexano (1,6 M, 0,30 mL) foi adicionado vagarosamente gota a gota a solução -78 °C de 4-(1,3-oxazol-5-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (140,0 mg, 0,44 mmol) em THF (10,0 mL). Após 20 minutos, 1,0 M de dicloreto de zinco em éter (0,53 mL) foi adicionado. A mistura reacional foi em seguida agitada durante 60 minutos a 0 °C. Após isto, iodeto de cobre (I) (84 mg, 0,44 mmol) foi adicionado, e esta mistura foi deixada agitar durante 10 minutos. Cloreto de ciclopentanocarbonila (108 pL, 0,885 mmol) foi em seguida adicionado. A reação foi agitada em 0 °C durante outra 1 hora, tempo no qual ela foi deixada aquecer à temperatura ambiente. A reação foi interrompida bruscamente pela adição de solução de NH4Cl saturado, e foi extraída com acetato de etila. Os extratos foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e concentrados a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) forneceu o produto (97 mg, 53%).
[000483] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,96 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,22 (d, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,56 (t, 1H), 2,23- 1,56 (m, 8H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):413(M+1).
Etapa 3. (3R)- e (3S)-3-Ciclopentil-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1,3-oxazol-2-il]propanonitrila [000484] A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (0,355 mL) e THF (3 mL) a 0° C foi adicionado cianometilfosfonato de dietila (66 mg, 0,37 mmol) gota a gota. O banho frio foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. Após 30 minutos, uma solução de ciclopentil[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]metanona (1,40E2 mg, 0,338 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionado gota a gota. Após 3 horas de tempo de reação, a mistura foi absorvida sobre sílica-gel, e cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) forneceu o produto desejado como uma mistura de isômeros de olefina (89 mg, 60%). MS(ES):436(M+1).
[000485] A uma mistura de acetato cúprico, monoidrato (4,0 mg, 0,020 mmol) e (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) (11 mg, 0,020 mmol) em tolueno (0,40 mL, 0,0038 mol) foi adicionado PMHS (50 pL). A mistura resultante foi agitada durante 25 minutos em temperatura ambiente, seguido pela adição de (2E)- e (2Z)-3-ciclopentil-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]acrilonitrila (88 mg, 0,20 mmol) em tolueno (0,40 mL), e em seguida álcool de terc-butila (0,072 mL). Após Após a falha de reagir em temperatura ambiente durante 16 horas, mais acetato cúprico, monoidrato e (oxidi-2,1-fenileno)bis(difenilfosfina) (0,10 mol equivalente cada) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida a 60 °C durante 16 horas. A mistura bruta foi submetida à cromatografia de coluna instantânea (acetato de etila/hexanos) para fornecer o produto desejado (21 mg, 23%).
[000486] 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 8,96 (s, 1H), 8,02 (s, 1H), 7,56 (d, 1H), 7,10 (d, 1H), 5,76 (s, 2H), 3,60 (t, 2H), 3,38-3,30 (m, 1H), 3,03 (dd, 1H), 2,95 (dd, 1H), 2,60-2,40 (m, 1H), 2,10-2,00 (m, 1H), 1,85-1,15 (m, 7H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):438(M+1).
Etapa 4. (3R)- e (3S)-3-Ciclopentil-3-[5-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1,3-oxazol-2-il]propanonitrila [000487] A solução de 3-ciclopentil-3-[5-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1,3-oxazol-2-il]propanonitrila (20,0 mg, 0,0457 mmol) foi agitada com TFA (0,1 mL) em DCM (0,2 mL) durante 6 horas. O solvente foi removido, e o resíduo resultante foi agitado durante a noite com etilenodiamina (0,1 mL) em metanol (0,2 mL). O solvente foi removido a vácuo. O produto desejado foi obtido por meio de HPLC preparativa/MS (Coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) (5,3 mg, 38%).
[000488] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 10,25 (br s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,00 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,06 (d, 1H), 3,36-3,28 (m, 1H), 2,98 (dd, 1H), 2,90 (dd, 1H), 2,51-2,38 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 1H), 1,80-1,51 (m, 5H), 1,44-1,30 (m, 2H); MS(ES):308(M+1).
[000489] O seguinte composto da Tabela 5d foi também preparado como uma mistura racêmica, de acordo com o procedimento do Exemplo 87 acima.
Tabela 5d Exemplo 90: 5-(Metiltio)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il]pentanonitrila Etapa 1. (2E)-5-(Metiltio)pent-2-enenitrila [000490] A uma mistura a 0 °C de [cloro(trifenil)fosforanil]ACN (2,5 g, 0,0073 mol) em THF (10 mL, 0,1 mol) foi adicionado TEA (2,0 mL, 0,014 mol), e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos. O banho de resfriamento foi removido durante 30 minutos, em seguida a mistura foi re-resfriada novamente a 0 °C, uma solução de 3-(metiltio)-propanol (0,68 mL, 0,0072 mol) em THF (1 mL, 0,02 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi filtrada. O filtrado foi lavado com água x3 e salmoura. A fase orgânica foi secada e o solvente foi removido por evaporação giratória para fornecer 2,1 g de um sólido esbranquiçado. O sólido foi triturado com MTBE e foi filtrado. O filtrado foi lavado com 1N de HCl, água, NaHCO3 saturado e salmoura. A fase orgânica foi secada e foi concentrada empregando-se um evaporador giratório para fornecer 0,62 g de óleo alaranjado- (44% de rendimento, trans : cis ~ 2 : 1). [000491] 1H RMN para trans (400 MHz, CDCb): δ 6,68 (1H, m); 5,14 (1H, d); 2,6 (2H, m); 2,55 (2H, t); 2,1 (3H, s).
Etapa 2. 5-(Metiltio)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila [000492] Uma mistura de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,30 g, 0,00095 mol), (2E)-5-(metiltio)pent-2-enenitrila (0,28 g, 0,0016 mol) e DBU (45 pL, 0,00030 mol) em ACN (3 mL, 0,06 mol) foi agitada em temperatura ambiente durante 5 dias. O solvente foi removido por evaporação giratória para fornecer um óleo alaranjado-. O óleo bruto foi cromatogra-fado com 30-70 acetato de etila/hex, para fornecer 0,35 g de um óleo incolor (83% de rendimento).
[000493] 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 8,95 (1H, s); 8,41 (1H, s); 8,4 (1H, s); 7,48 (1H, d); 6,84 (1H, d); 5,75 (2H, s); 4,95 (1H, br); 3,6 (2H, t); 3,1 (2H, m); 2,58 (2H, m); 2,28 (2H, m); 2,1 (3H, s); 1,99 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H): 443.
Etapa 3. 5-(Metiltio)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila [000494] A solução de 5-(metiltio)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila (0,35 g, 0,00079 mol) em THF (4 mL, 0,05 mol) e 3,0 M de HCl (HCl) em água (4 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. O solvente foi removido por evaporação giratória para fornecer um óleo alaranjado- pálido. O óleo foi agitado em etanol (3 mL, 0,05 mol) e 8,0 M de hidróxido de amônio em água (1 mL) durante a noite. A reação foi concentrada e purificado por LCMS preparativa (Coluna C18 eluindo com um gradiente de ACN/H2O contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer 125 mg de uma espuma branca. A espuma branca foi triturada com MTBE (~ 1,5 mL).
[000495] O sólido resultante foi filtrado, lavado e secado para fornecer 80 mg do produto (32% de rendimento).
[000496] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 10,38 (1H, s); 8,88 (1H, s); 8,39 (1H, s); 8,38 (1H, s); 7,44 (1H, d); 6,8 (1H, d); 5,75 (2H, s); 4,9 (1H, br); 3,05 (2H, m); 2,5 (2H, m); 2,23 (2H, d); 2,1 (3H, s). MS (M+H): 313.
Exemplo 91: 5-(Metilsulfinil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]pentanonitrila [000497] A solução de 5-(metiltio)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila (0,065 g, 0,00021 mol) e peróxido de hidrogênio (0,022 mL, 0,00023 mol) em ACN (1 mL, 0,02 mol) foi agitada durante a noite. A reação foi concentrada e purificada por HPLC para fornecer 21 mg de um sólido. O sólido foi triturado com MTBE (1 mL)/DCM (10 gotas). O sólido foi filtrado e lavado para fornecer 13 mg de um sólido branco (20% de rendimento) o qual foi secado em temperatura ambiente a 50 °C durante 2 horas. 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 9,95 (1H, s); 8,85 (1H, s); 8,4 (2H, m); 7,4 (1H, d); 6,8 (1H, s); 4,9 (1H, br); 3,15 (2H, m); 3,0 (2H, m); 2,8-2,5 (2H, m); 2,6 (3H, s). MS (M+H): 329.
Exemplo 92: 5-(Metilsulfonil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]pentanonitrila [000498] A solução de 5-(metiltio)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanonitrila (0,040 g, 0,00013 mol) e peróxido de hidrogênio (0,5 mL, 0,005 mol) em ACN (1 mL, 0,02 mol) foi refluxada durante a noite. A reação foi purificada por HPLC para fornecer 16 mg de um vidro branco /sólido que foi triturado com EtOH (~0,8 mL) para fornecer 13 mg de um sólido branco (30% de rendimento).
[000499] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,75 (1H, s); 8,48 (1H, d); 8,4 (1H, d); 7,43 (1H, d); 6,8 (1H, s); 5,0 (1H, br); 3,4 (2H, m); 3,2-3,0 (2H, m); 2,8-2,5 (2H, m); 2,95 (3H, s). MS (M+H): 345.
Exemplo 93: 4,4,4-triflúor-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-1-il]-butironitrila Etapa 1. 4,4,4-triflúor-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila [000500] Uma mistura de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (6,9 g, 0,022 mol), (2E)-4,4,4-trifluorobut-2-enenitrila (2,8 g, 0,023 mol) e DBU (0,18 mL, 0,0012 mol) em ACN (70 mL, 1 mol) foi agitada durante 20 minutos. A reação foi filtrada e o filtrado foi removido por evaporação giratória para fornecer um óleo alaranjado-. O óleo bruto foi cromatografado com 20-50% de acetato de etila/hex para fornecer 9,1 g de um sólido /óleo (96% de rendimento). Um enantiômero único (pico 2) foi separado por cromatografia de coluna quiral (coluna OD-H, 30% de EtOH/hex) como um sólido esverdeado /vidro (3,3 g, 32% de rendimento).
[000501] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,93 (1H, s); 8,46 (1H, s); 8,45 (1H, s); 7,5 (1H, d); 6,85 (1H, d); 5,75 (2H, s); 5,2 (1H, m); 3,6 (2H, t); 3,7-3,3 (2H, m); 1,99 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H): 438.
Etapa 2. 4,4!4-triflúor-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-pirazol-1-il]- butironitrila [000502] A solução de 4,4,4-triflúor-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanonitrila (3,1 g, 0,0071 mol) da Etapa 1 em THF (35 mL, 0,43 mol) e 3,0 M de HCl em água (35 mL) foi aquecida ao refluxo durante a noite. O solvente foi removido por evaporação giratória para fornecer um óleo alaranjado- esverdeado /vidro. O óleo foi agitado com acetato de etila e NaHCO3 saturado (50 mL). A fase aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura e reduzidas por evaporação giratória para fornecer um resíduo de óleo/vidro. O resíduo foi agitado em etanol (20 mL, 0,3 mol) e 8,0 M de hidróxido de amônio em água (10 mL) durante o fim de semana. O solvente foi removido por evaporação giratória para fornecer uma espuma /sólido alaranjado-pálido. O bruto foi cromatografado com 0-7% de MeOH/DCM, 0-0,7% de NH4OH para fornecer 3 g de um pasta/sólido alaranjado-pálido. O sólido foi recristalizado de EtOH para fornecer 1,6 g de cristais esbranquiçados (74% de rendimento).
[000503] 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 12,2 (1H, s); 8,95 (1H, s); 8,7 (1H, s); 8,5 (1H, s); 7,63 (1H, d); 6,96 (1H, d); 6,01 (1H, m); 3,7 (2H, m). MS (M+H): 306.
[000504] Os seguintes compostos da Tabela 5e foram preparados como indicado na coluna rotulada “Prep. Ex. N°” Tabela 5e Exemplo 97: trifluoroacetato de 3-(2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)-ciclopentano-carbonitrila Etapa 1: 3-(Dimetoximetil)ciclopentanocarbaldeído.
[000505] Em um frasco de base circular com 3 gargalos 2-norborneno (5,500 g, 0,05841 mol) foi dissolvido em DCM (198,0 mL,) e metanol (38,5 mL) e foi resfriado a -78 °C. Ozônio foi passado através da reação até torná-la azul e foi agitada em -78 °C durante 30 minutos. Em seguida nitrogênio foi passado através dela durante 20 minutos e ácido p-toluenossulfônico (0,95 g, 0,0055 mol) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer a 20 °C e foi agitada durante 90 minutos. Na reação foi adicionado bicarbonato de sódio (1,67 g, 0,0199 mol) e a mistura resultante foi agitada em 20 °C durante 30 minutos e sulfeto de dimetila (9,4 mL, 0,13 mol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 16 horas e foi reduzida por evaporação giratória a ~50 mL. A reação foi extraída com DCM e os extratos orgânicos foram lavados com água e salmoura, secados (MgSO4), extraído a vácuo. A reação foi destilada a 135 °C (temperatura de banho) em bomba de vácuo elevado para fornecer o produto (7,5 g) como uma mistura ~2:1 de diaeste-reômeros. 1H RMN (300 MHz, CDCb): 9,64 & 9,62 (d, 1H), 4,15 & 4,12 (s, 1H), 3,35 & 3,34 (s, 6H), 2,77 m, 1H), 2,34 (m, 1H), 1,35-2,00 (m, 6H).
Etapa 2.(2E,Z)-3-[3-(Dimetoximetil)ciclopentil]acrilonitrila.
[000506] Em um frasco contendo a 0°C solução de t-BuOK em THF (1,0 M, 6,10 mL) foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietila (1,1 g, 6,4 mmols) em THF (8 mL). O banho de resfriamento foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente, em seguida uma solução de 3-(dimetoximetil)ciclopentanocarbaldeído (1,00 g, 5,81 mmols) em THF (2 mL) foi adicionado gota a gota. Logo após a conclusão da adição particulados tipo gel alaranjados começarm a formar-se, após aproximadamente 1 hora a reação ficou gelatinosa. A reação foi mantida em agitação em temperatura ambiente durante 16 horas tempo no qual tlc indicou a conclusão da reação. A reação foi dividida entre água e EtOAc e a fase aquosa foi lavada com mais EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida NaCl saturado, e em seguida foi secada sobre MgSO4 e reduzida a vácuo, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna com 6:1 hexanos:EtOAc + 1% de TEA para obter o produto como uma mistura 1:1 de isômeros E/Z (760 mg, 61%). 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ prótons vinílicos a 6,69 (m, 0,5H), 6,37 (m, 0,5H), 5,32 (m, 0,5H), 5,23 (m, 0,5H), próton acetal metina a 4,14 (m, 1H), prótons de metila a 3,34 (s, 6H).
Etapa 3. 3-[3-(Dimetoximetil)ciclopentil]-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1 -il]propanonitrila.
[000507] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (230 mg, 0,74 mmol) em ACN (5 mL) foi adicionado (2E,Z)-3-[3-(dimetoximetil)ciclo-pentil]acrilonitrila (289 mg, 1,48 mmol), seguido por DBU (300 pL, 2,0 mmols). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas, ponto no qual LCMS e TLC indicaram a conclusão da reação. A reação foi reduzida à secura a vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna para obter o produto como uma mistura de diaestereômeros (293 mg, 77%). 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,85 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 4,28 (m, 1H), 4,11 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,36 (s, 1,5H), 3,34 (s, 1,5H), 3,30 (s, 1,5H), 3,26 (s, 1,5H), 3,12 (m, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,34 (m, 1H), 2,0-1,0 (m, 6H), 0,92 (t, 2H), -0,56 (s, 9H). MS (EI) m/z = 511.3 (M+H).
Etapa 4. 3-(3-Formilciclopentil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila.
[000508] A uma solução de 3-[3-(dimetoximetil)ciclopentil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (293 mg, 0,574 mmol) em THF (4.5 mL) foi adicionado HCl aquoso (1,0 M, 1,5 mL). A reação foi mantida em temperatura ambiente durante 2,5 horas ponto no qual TLC e LCMS indicaram a desproteção completa ao aldeído correspem quente. A reação foi dividida entre água e EtOAc e a fase aquosa foi extraída com mais EtO-Ac. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida NaHCO3 saturado, em seguida NaCl saturado, e em seguida foi secada sobre MgSO4 e filtrada e extraída à secura para deixar o produto bruto como uma mistura de diaestereômeros. 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 9,69 (d, 0,5H), 9,64 (d, 0,5H), 8,85 (s, 0,5H), 8,84 (s, 0,5H), 8,35 (s, 0,5H), 8,34 (s, 0,5H), 8,32 (s, 0,5H), 8,30 (s, 0,5H), 7,41 (d, 0,5H), 7,40 (d, 0,5H), 6,80 (d, 0,5H), 6,79 (d, 0,5H), 5,68 (s, 1H), 5,67 (s, 1H), 4,32 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,96 (m, 2H), 2,76 (m, 1H), 2,1-1,1 (m, 6H), 0,92 (m, 2H), -0,058 (s, 9H). MS (EI) m/z = 465.1 (M+H).
Etapa 5. 3-3-[(E,Z)-(Hidroxiimino)metil]ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1 -il]propanonitrila.
[000509] A uma solução de 3-(3-formilciclopentil)-3-[4-(7-[2-(trimetil-silil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (336 mg, 0,000723 mol) em CH3OH (5,0 mL, 0,12 mol) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (60 mg, 0,00087 mol) e KHCÜ3 (110 mg, 0,0011 mol) e a reação foi mantida em temperatura ambiente durante 16 horas, ponto no qual LCMS indicou a conclusão da reação. A reação foi reduzida à secura a vácuo e o resíduo foi dividida entre água e EtOAc, e a fase aquosa foi extraída com mais EtO-Ac. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida NaCl saturado, em seguida foi secada sobre MgSO4 e concentrada para deixar o produto bruto, o qual foi levado adiante à reação subseqüente sem purificação. RMN indicou o desaparecimento dos prótons aldeídi-cos. MS (EI) m/z = 480,2 (M+H).
Etapa 6. 3-(2-Ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)ciclopentanocarbonitrila.
[000510] A uma solução de 3-3-[(E,Z)-(hidroxiimino)metil]ciclopentil- 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)-etóxi]-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (324 mg, 0,67 mmol) em piridina (1,2 mL), foi adicionado cloreto de metanossulfonila (210 pL, 2,7 mmol) gota a gota. A reação foi aquecida a 60 °C durante 2,5 horas, ponto no qual LCMS indicou a conclusão da reação. A reação foi dividida entre água e EtOAc, e a fase aquosa foi extraída com mais EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida 0,1N de HCl, em seguida NaCl saturado, e em seguida foi secada sobre MgSO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter o produto como uma mistura de diaestereômeros (164 mg, 52%). Os diaestereômeros foram em seguida separados por HPLC quiral para fornecer quatro diaestereômeros distintos, os quais foram tomados diretamente na etapa de desproteção. MS (EI) m/z = 462,1 (M+H).
Etapa 7. 3-(2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etil)-ciclopentanocarbonitrila trifluoroacetato.
[000511] Os quatro diaestereômeros foram em seguida separadamente desprotegidos desta maneira representativa. Ao 3-2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etilciclopentanocarbonitrila (35 mg, 0,076 mmol) dissolvido em CH2CI2 (2,0 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL) e a reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente ponto no qual LCMS indicou a clivagem completa ao intermediário de N-hidroximetila. O solvente foi removido e ao resíduo foi adicionado metanol (1,0 mL) seguido por etilenodiamina (40 pL, 0,61 mmol), a reação foi agitada durante 16 horas ponto no qual LCMS indicou a conclusão da reação. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por preparative LCMS para fornecer o produto como um sal de TFA. Os experimentos de NOE confirmam que todos os isômeros possuem geometria cis sobre o anel de ciclopentila. Isômeros 1 e 2: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,95 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,54 (s, 1H), 7,86 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,2-1,9 (m, 4H), 1,67 (m, 2H), Isômeros 3 e 4: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,95 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,28 (d, 1H), 4,72 (m, 1H), 3,27 (m, 1H), 3,19 (m, 1H), 3,05 (m, 1H), 2,71 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,05 (m, 1H), 1,92 (m, 1H), 1,72 (m, 1H), 1,58 (m, 2H). MS (EI) m/z = 332,2 (M+H).
Exemplo 98:______________3-[3-(Hidroximetil)ciclopentil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila Etapa 1: 3-[3-(Hidroximetil)ciclopentil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000512] A solução de 3-(3-formilciclopentil)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (50,0 mg, 0,108 mmol) em metanol (280 μL) foi resfriada a 0 °C, em seguida tetraidroborato de sódio (14 mg, 0,37 mmol) foi adicionado. A reação foi mantida a 0 °C durante 10 minutos, ponto no qual LCMS e TLC indicaram a conclusão da reação. A reação foi interrompida bruscamente pela adição cautelosa de 1N de HCl (3 gotas) e metanol (1 mL), seguido pela adição de NaHCO3 aquoso e CHCl3. As fases foram separadas e a fase aquosa foi lavada com mais CHCl3. A fase orgânica combinada foi lavada com NaCl saturado, secada sobre MgSO4 e reduzida à secura. O resíduo foi purificado por cromato-grafia de coluna para obter o produto como uma mistura de diaeste-reômeros (37,4 mg, 74%). 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,84 (s, 1H), 8,31 (s, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,29 (m, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,53 (t, 2H), 3,14 (m, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,68 (m, 1H), 2,2-1,0 (m, 9H), 0,92 (t, 2H), -0,059 (s, 9H). MS (EI) m/z = 467,2 (M+H).
Etapa 2. 3-[3-(Hidroximetil)ciclopentil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000513] A 3-[3-(hidroximetil)ciclopentil]-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (60,4 mg, 0,129 mmol) dissolvido em CH2Cl2 (2,0 mL) foi adicionado TFA (1,0 mL) e a reação foi agitada durante 1 hora ponto no qual LCMS indicou a clivagem completa ao intermediário de N-hidroximetila (m/z = 367). O éster de trifluoroacetato da hidroximetila do anel de ciclopentila foi também observado (m/z = 463). O solvente foi removido e ao resíduo foi adicionado metanol (1,0 mL) seguido por etilenodiamina (80 μL, 1,19 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 16 horas ponto no qual LCMS indicou a conclusão da reação ao produto desejado. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por HPLC quiral para fornecer quatro diaestereômeros distintos (20,2 mg total dos quatro isômeros, 46%). Os experimentos de NOE sugeriram que todos os isômeros possuam geometria cis sobre o anel de ciclopentila. Isômeros 1 e 2: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,65 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,38 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,40 (m, 2H), 3,22 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,10 (m, 1H), 1,94 (m, 1H), 1,82 (m, 1H), 1,6-1,4 (m, 3H), 1,03 (m, 1H), Isômeros 3 e 4: 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,66 (s, 1H), 8,62 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,95 (d, 1H), 4,51 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 3,21 (m, 1H), 3,11 (m, 1H), 2,61 (m, 1H), 2,22 (m, 1H), 2,09 (m, 1H), 1,71 (m, 1H), 1,55-1,25 (m, 3H), 1,04 (m, 1H). MS (EI) m/z = 337,1 (M+H).
Exemplo 100: 1-(1H-Pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-indazol (100a) e 2-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-2H-indazol (100b) [000514] 4-Bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,078 g, 0,00040 mol) e 1H-indazol (0,283 g, 0,00240 mol) foi aquecido puro em um tubo selado a 200°C (um banho de óleo) durante a noite com agitação. A reação foi deixada resfriar á temperatura ambiente e o produto bruto foi purificado por LC-MS preparativa sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradiente de água /ACN contendo 0,2% de TFA para fornecer o composto do título (0,015 gm, 15%), como um sólido branco amorfo, LC /MS (M+H)+ 235, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 12,01 (bs, 1H), 9,17(s, 1H), 8,31(s, 1H), 7,73(d, 1H, J=9,0), 7,67(m, 2H), 7,58(m, 1H), 7,28(m, 1H), 7,07(m, 2H).
Exemplo 106: 3-[3-(1H-Pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5- il]benzonitrila Etapa 1. 1-[2-Ttrimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4- carbonitrila [000515] 4-Bromo-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,300 g, 0,000917 mol) foi dissolvido em DMF (6,5 mL, 0,084 mol) e em seguida cianeto de zinco (0,30 g, 0,0026 mol) foi adicionado. A solução foi desgaseificada com nitrogênio e em seguida bis(tri-t-butilfosfina)paládio (0,1 g, 0,0002 mol) foi adicionado. A reação foi selada e aquecida no microondas a 100°C durante 30 minutos. A reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, absorvida em acetato de etila e lavada com carbonato de sódio aquoso saturado, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um óleo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (FCC) sobre sílica-gel, eluindo com um gradiente de hexano: acetato de etila para fornecer o produto (0,25 gm) como um óleo incolor. LC/M S (M+H)+ 274, 1H RMN (CDCls) δ 8,22 (d, 1H), 7,53(d, 1H), 7,40(d, 1H), 6,73(d, 1H), 5,65(s, 2H), 3,50(m, 2H), 0,90(m, 2H), 0,0(s, 9H). Etapa 2. N-Hidróxi-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4-carboximidamida [000516] 1 -[2-(T rimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina-4- carbonitrila (0,05 g, 0,0002 mol) foi dissolvido em etanol (2,0 mL, 0,034 mol), e em seguida cloridrato de hidroxilamina (0,023 g, 0,00033 mol) e carbonato de potássio (0,10 g, 0,00073 mol) foram adicionados. A reação foi aquecida ao refluxo durante 5 horas, e a reação foi em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente e filtrada para remover os sólidos. O filtrado foi concentrado para fornecer o produto 0,06 g como um resíduo oleoso amarelo, LC/MS (M+H)+ 307.
Etapa 3. 3-[3-(1-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- 1,2,4-oxadiazol-5-il]benzonitrila [000517] O produto bruto N-hidróxi-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pir-rol[2,3-b]piridina-4-carboximidamida (0,06 gm, 0,0002 mol) foi dissolvido em piridina (1,0 mL, 0,012 mol) e em seguida cloreto de 3-cianobenzoíla (0,040 g, 0,00024 mol) foi adicionado em temperatura ambiente. Esta mistura foi agitada durante 1 hora e aquecida a 80°C em um banho de óleo. Após aquecer durante 18 horas a reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e em seguida diluída com ACN e concentrada a vácuo para fornecer 3-[3-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]benzonitrila 0,08 gm como um resíduo esbranquiçado, LC/M S (M+H)+ 418.
Etapa 4. 3-[3-(1H-Pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5- il]benzonitrila [000518] O 3-[3-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il]benzonitrila bruto (0,08 g, 0,0002 mol) foi dissolvido em TFA (3,0 mL, 0,039 mol) sob nitrogênio e em seguida aquecido a 60°C. Após aquecer durante 2 horas a reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi absorvido em metanol e concentrado para remover tanto do TFA quanto possível. O resíduo foi absorvido em metanol (2,0 mL, 0,049 mol) e hidróxido de amônio (1 mL). Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e a reação foi em seguida concluída. A reação foi concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto o qual foi purificado por HPLC preparativa sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradiente de ACN:água com 0,2% de TFA para fornecer o composto do título (0,025 gm, 43%) (M+H)+ 288. 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,1 (bs, 1H), 8,65(s, 1H), 8,48(d, 1H,J=6,4), 8,39(d, 1H, J=4,8), 8,16(d, 1H, J=6,4), 7,84(t, 1H, J=6,4), 7,75(d, 1H, J=4,8), 7,68(m, 1H), 6,99 (m, 1H).
Exemplo 107: 4-(1-Benzotien-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina Etapa 1. 4-(1-Benzotien-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina [000519] Ácido 1-Benzotien-2-ilborônico (0,05 g, 0,0003 mol) e 4-bromo-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,10 g, 0,00031 mol) foram combinados em tolueno (3,0 mL, 0,028 mol) e etanol (1,0 mL, 0,017 mol). Carbonato de potássio (0,085 g, 0,00062 mol) dissolvido em água (1,0 mL) em seguida foi adicionado e a reação foi desgaseificada com nitrogênio. Em seguida tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,05 g, 0,00004 mol) foi adicionado e a reação foi aquecida a 120°C em um tubo selado no microondas durante 60 minutos. Este foi deixado resfriar à temperatura ambiente, absorvido em acetato de etila e lavado com água 2X, salmoura, secado sobre sulfato de magnésio e concentrado para fornecer 4-(1-benzotien-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,10 gm) como um óleo, LC /MS (M+H)+ 381.
Etapa 2. 4-(1-Benzotien-2-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina [000520] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, porém empregando-se 4-(1-benzotien-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, o composto do título foi preparado como um pó amarelo (0,015 g, 18%), LC /MS (M+H)+: 251, 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,95 (bs, 1H), 8,28(d, 1H, J=5,4), 8,15(s, 1H), 8,03(m, 1H), 7,96(m, 1H), 7,64(m, 1H), 7,42(m, 2H), 7,39(d, 1H, J=5,4), 6,95(m, 1H).
Exemplo 120: 4-flúor-2-[1 -(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3- illfenol [000521] 4-Bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,00025 mol) e 4-flúor-2-(1H-pirazol-3-il)fenol (0,150 g, 0,000842 mol) foram aquecidos puros a 160 °C durante 5 horas. A reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e o resíduo foi purificado por LC-MS preparativa sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradiente de água/ACN contendo 0,2% de TFA para fornecer o composto do título, (0,052 g, 20%, como um sólido branco amorfo, LC /MS (M+H)+ 295, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 12,01 (bs, 1H), 10,25(bs, 1H), 8,81(s,1H), 8,35(d, 1H, J= 5,5), 7,77(d, 1H, J=9,5), 7,64(m, 1H), 7,59(d, 1H, J=5,5), 7,32(s, 1H), 7,09(m, 1H), 7,05(m, 1H), 7,01(m, 1H).
Exemplo 127: 4-3-[3-(Trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il-1H-pirrol[2,3-b]piridina Etapa 1. (2E)-3-(Dimetilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona [000522] 1-[5-(Trifluorometil)fenil]etanona (0,20 mL, 0,0013 mol) e 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (0,17 mL, 0,0013 mol) foram combinados em um tubo selado e aquecido em um microondas a 120°C durante 15 minutos, a reação foi deixada resfriar e foi concentrada para remover o DMF acetal residual, para fornecer (2E)-3-(dimetilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona, 0,32 gm, como um óleo vermelho, LC /MS (M+H)+: 244.
Etapa 2: 3-[3-(Trifluorometil)fenil]-1H-pirazol [000523] (2E)-3-(dimetilamino)-1-[3-(trifluorometil)fenil]prop-2-en-1-ona (0,32 g, 0,0013 mol) foi dissolvido em etanol (10,0 mL, 0,171 mol) e hidrazina (0,24 mL, 0,0078 mol) sob nitrogênio e aquecido ao reflu-xo. A reação foi monitorada por HPLC e foi concluída quase imediatamente. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente e concentrada para fornecer o produto bruto como um óleo. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluindo com um gradiente de hexa-no: acetato de etila para fornecer 3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol como um óleo (0,25 g, 89% ), LC /MS (M+H)+: 213, 1H RMN (CDCb) δ 8,06 (s, 1H), 7,99(d, 1H, J=7,5), 7,66(d, 1H, J= 2,4), 7,57(m, 1H), 7,55(d, 1H, J=7,5), 6,69(d, 1H, J= 2,4).
Etapa 3. 4-3-[3-(Trifluorometil)fenil]-1H-pirazol-1-il-1H-pirrol[2,3- b]piridina [000524] 4-Bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,028 g, 0,00014 mol) e 3-[3-(trifluorometil)fenil]-1H-pirazol (0,03 g, 0,0001 mol) foram combinados puros. A reação foi aquecida em um tubo selado em um banho de óleo a 175°C durante 20 para produzir um produto bruto que era uma goma viscosa preta. O produto bruto foi purificado por HPLC sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradiente de água:ACN com 0,2% de TFA para fornecer o produto título (0,025 gm, 50%) como um sólido amorfo branco, LC /MS (M+H)+: 329, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 11,95 (bs, 1H), 8,83(d, 1H, J=2,7), 8,31(m, 3H), 7,75(m, 2H), 7,60(m, 2H), 7,35(d, 1H, J=2,7), 7,14(m, 1H).
Exemplo_________128:_______3-[1 -(1H-Pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3- il]benzonitrila Etapa 1. 3-[(2E)-3-(Dimetilamino)prop-2-enoil]benzonitrila [000525] 3-Acetilbenzonitrila (0,435 g, 0,00300 mol) e 1,1-dimetóxi- N, N-dimetilmetanamina (0,400 mL, 0,00301 mol) foram combinados e aquecidos em um tubo selado a 120 °C no microondas durante 15 minutos. A reação foi em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente fornecendo 3-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]benzonitrila como um material cristalino vermelho-alaranjado-, LC /MS (M+H)+: 201. Etapa 2. 3-(1H-Pirazol-3-il)benzonitrila [000526] 3-[(2E)-3-(dimetilamino)prop-2-enoil]benzonitrila (0,600 g, O, 00300 mol) foi dissolvido em etanol (20,0 mL, 0,342 mol) e hidrazina (0,56 mL, 0,018 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi agitado em temperatura ambiente durante 1,5 hora. A reação foi concentrada a vácuo para fornecer um produto escuro que foi purificado por FCC sobre sílica-gel, eluindo com acetato de etila-hexano 1:1 para fornecer 3-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila como um óleo (0,430g, 84%), LC /MS (M+H)+: 170.
Etapa 3. 3-[1-(1H-Pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-3-il]benzonitrila [000527] 4-Bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,075 g, 0,00038 mol) e 3-(1H-pirazol-3-il)benzonitrila (0,161 g, 0,000952 mol) foram aquecidos em tubo selado a 160 °C durante 18 horas. O produto resultante, go- ma viscosa escura, foi purificado por HPLC sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradiente de água:ACN com 0,2% de TFA para fornecer o produto título (0,030 g, 27%) como um sólido amorfo branco, LC /MS (M+H)+: 286, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 11,95 (bs, 1H), 8,76(s, 1H), 8,36(s, 1H), 8,29(d, 1H, J=7,5), 8,25(d, 1H, J=5,0), 7,79(d, 1H, J= 7,5), 7,62(t, 1H, J= 7,5), 7,53(m, 2H), 7,25(s, 1H), 7,11(m, 1H).
Exemplo 153:_________________3-[1 -(1H-Pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4- il]benzonitrila Etapa 1. 4-(4,4,5,5- Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil- 1H-pirazol [000528] Uma solução de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (2.0 g, 0,010 mol) e DMF (30,0 mL, 0,387 mol) foi resfriada a 0°C. Hidreto de sódio (320 mg, 0,013 mol) (60% em óleo) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 10 minutos. Cloreto de [β-(Trimetilsilil)etóxi]metila (2,4 mL, 0,013 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 20 minutos a 0° C e 2 horas em temperatura ambiente. A reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4 e concentrada para fornecer 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirazol como um material bruto. LC/MS (M+H)+: 325, 1H RMN (CDCls) δ 7,85 (s, 1H), 7,80(s, 1H), 5,45(s, 2H), 3,55(t, 2H), 1,35(s, 12H), 0,95(t, 2H), 0,0(s, 9H).
Etapa 2. 3-(1-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrila [000529] Uma mistura de 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirazol (150,0 mg, 0,0004625 mol) e 3-bromobenzonitrila (0,10 g, 0,00056 mol) em tolueno (2,0 mL, 0,019 mol) e etanol (0,3 mL, 0,005 mol) foi tratada com carbonato de sódio (98 mg, 0,00092 mol) em água (0,5 mL, 0,03 mol). A mistura foi des-gaseificada por nitrogênio borbulhante. Tetra- cis(trifenilfosfina)paládio(0) (53 mg, 0,000046 mol) foi adicionado e nitrogênio foi borbulhado durante 3 minutos. A reação foi aquecida em um microondas a 80 °C durante 30 minutos, em seguida deixada res-friar à temperatura ambiente e absorvida em água e acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um produto bruto, o qual foi purificado por FCC sobre sílica-gel, eluindo com EtOAc/Hexanos (1:5) para fornecer 3-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrila, como um óleo, LC /MS (M+H)+: 300.
Etapa 3.Trifluoroacetato de 3-(1H-Pirazol-4-il)benzonitrila [000530] Uma solução de 3-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirazol-4-il)benzonitrila (110,0 mg, 0,0003673 mol) foi absorvida em TFA (3,0 mL, 0,039 mol) e a mistura foi aquecida em microondas a 120 °C durante 3 minutos. A mistura reacional foi deixada resfriar à temperatura ambiente, e em seguida concentrada para fornecer um resíduo bruto. O produto foi purificado por HPLC sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradiente de água/ACN contendo 0,2% de TFA para fornecer 3-(1H-pirazol-4-il)benzonitrila trifluoroacetato como um sólido branco amorfo, LC /MS (M+H)+: 170.
Etapa 4. 3-[1-(1H-Pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]benzonitrila [000531] Uma mistura de 4-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina (25.0 mg, 0,000127 mol) e trifluoroacetato de 3-(1H-pirazol-4-il)benzonitrila (23,6 mg, 0,0000833 mol) foi aquecida a 180 °C, pura durante a noite. O resíduo bruto foi purificado por HPLC sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradiente de água; ACN contendo 0,2% de TFA para fornecer o composto do título como um sólido branco amorfo, LC/MS (M+H)+: 286, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 11,85 (bs, 1H), 9,18(s, 1H), 8,42(s, 1H), 8,28(s, 1H), 8,25(d, 1H, J=5,0), 8,07(d, 1H, J=7,0), 7,64(d, 1H, J=7,0), 7,56(t, 1H, J= 7,0), 7,51(m, 1H), 7,47(d, 1H, J=5,0), 7,03(m,1H). Exemplo 170: 2-[1-(1H-Pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,3- benzoxazol Etapa 1. 4-Hidrazino-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina [000532] A 4-bromo-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3- b]piridina (1,98 g, 0,00605 mol) foi adicionado hidrazina (11,0 mL, 0,350 mol) seguido pela adição de metanol (1,0 mL, 0,025 mol) (para melhorar a solubilidade). A mistura reacional foi aquecida em um tubo selado a 97 °C (um banho de óleo) durante 18 horas. A mistura reaci-onal foi resfriada à temperatura ambiente e formou um precipitado sólido esbranquiçado. O sólido foi filtrado e enxagüado com água e secado para fornecer 4-Hidrazino-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (1,55gm) como um sólido amarelo pálido, LC/MS (M+H)+:279, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 7,98(d, 1H), 7,91(s, 1H), 7,28(d, 1H), 6,69(s, 1H), 6,61(d, 1H), 5,58(s, 2H), 4,37(s, 2H), 3,56(t, 2H), 0,90(t, 2H), 0,0(s, 9H).
Etapa 2. 2-[1-(1-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)- 1H-pirazol-4-il]- 1,3-benzoxazol [000533] A 4-Hidrazino-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3- b]piridina (0,083 g, 0,00030 mol) 3782-117-1 e 1,3-benzoxazol-2-ilmalonaldeído (0,056 g, 0,00030 mol) em tolueno (1,5 mL, 0,014 mol) foi adicionado peneiras moleculares. A mistura foi aquecida em um tubo selado a 70 °C (um banho de óleo) com agitação durante 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e o produto bruto foi purificado por FCC sobre sílica empregando-se acetato de etila:hexanos 3:7 para fornecer 2-[1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol (0,090gm) como um óleo, LC/MS (M+H)+: 432.
[000534] Etapa 3. Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, porém empregando-se 2-[1-(1-[2-(trimetilsilil)-etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-1,3-benzoxazol, o composto do título foi preparado como um pó amorfo branco (0,015 gm, 18%), LC /MS (M+H)+:302, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 11,85 (bs, 1H), 9,45(s,1H), 8,53(s, 1H), 8,36(bs, 1H), 7,7-7,6(m, 2H), 7,65(d, 1H), 7,56(bs, 1H), 7,38-7,34(m, 2H),7,01(d,1H).
Exemplo 172: Cicloexil[ 1 -(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-4- il]metanol Etapa 1. 4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina [000535] Uma mistura de 4-bromo-1H-pirrol[2,3-b]piridina (1.10 g, 0,00558 mol) e 4-bromo-1H-pirazol (1,2 g, 0,0084 mol) foi aquecida pura a 150 °C durante 2 horas. DMF foi adicionado para dissolver o resíduo bruto. Este resíduo foi absorvido em EtOAc e lavado com 1N de NaOH. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina bruto, LC /MS (M+H)+: 263,265. Etapa 2. 4-(4-Bromo-1H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina [000536] Uma solução de cloreto de 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il]-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metila (1,4 mL, 0,0079 mol) foi adicionado e agitado durante 20 minutos a 0°C. A reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSÜ4 e concentrada para fornecer o material bruto. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel (EtOAc/Hexanos, 1/10) para fornecer 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirro//2,3-b]piridina como um produto sólido, LC /MS (M+H)+: 393, 394, 1H RMN (CDCls) δ 8,47(d, 1H, J=7,0), 8,27(s, 1H), 7,88(s, 1H), 7,52(d, 1H, J=4,5), 7,39(d, 1H, J=7,0), 7,069(d, 1H, J=4,5), 5,80(s, 2H), 3,6(t, 2H), 1,95(t, 2H), 0,0(s, 9H).
Etapa 3. Cic/oexi//1-(1-/2-(trimeti/si/i/)etóxi]meti/-1H-pirro//2,3-b]piridin- 4-i/)-1H-pirazo/-4-i/]metano/ [000537] Uma mistura de 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (50,0 mg, 0,000127 mol) em THF (2,0 mL, 0,025 mol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi resfriada a -78 °C e 1,6 M de n-butillítio em água (1,00 mL, 0,0555 mol). A mistura foi agitada durante 3 minutos. A reação foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer cicloexil[1-(1:5) para fornecer 4-il)-1H-pirazol-4-il]metanol como um resíduo bruto, LC /MS (M+H)+: 417.
Etapa 4. Cic/oexi//1-feni/vini/)-1H-pirazo/-4-i/]metano/ [000538] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, porém empregando-se cicloexil[1-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, o composto do título foi preparado como um pó amorfo branco (0,015 gm, 18%), LC /MS (M+H)+: 297. 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,85 (bs, 1H), 8,44(s, 1H), 7,74(s, 1H), 7,50(m, 1H), 7,44(d, 1H, J=6,5,70(s, 1H), 5,37(s, 1H).
Exemplo 173: 4-[4-(1 -Fenilvinil)-1H-pirazol-1-il]-1H-pirrol[2,3-b]piridina Etapa 1. 4-[4-(1-Fenilvinil)-1H-pirazol-1-il]-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]-metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina [000539] Uma mistura de ácido (1-fenilvinil)borônico (24,0 mg, 0,000162 mol) e 4-(4-bromo-1H-pirazol-1-il)-1-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (50,0 mg, 0,000127 mol) em tolueno (2,00 mL, 0,0188 mol) e etanol (0,50 mL, 0,0086 mol) foi tratada com carbonato de potássio (35 mg, 0,00025 mol) em água (1,00 mL, 0,0555 mol). A mistura foi desgaseificada por nitrogênio borbulhante. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (10 mg, 0,00001 mol) foi adicionado e nitrogênio foi borbulhado durante 3 minutos. A reação foi aquecida em um tubo selado no microondas a 100 °C durante 30 minutos. A reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica combinada foi secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o material bruto. O produto bruto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluindo com EtOAc/Hexanos (1:5) para fornecer 4-[4-(1-fenilvinil)-1H-pirazol-1-il]-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina como um resíduo sóli- do, LC /MS (M+H)+: 417.
Etapa 2.
[000540] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, porém empregando-se 4-[4-(1-fenilvinil)-1H-pirazol-1-il]- 1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, o composto do título foi preparado como um pó amorfo branco (0,015 gm, 31%), LC /MS (M+H)+: 287, 1H RMN (DMSO-d6) δ 11,85 (bs, 1H), 8,63(s, 1H), 7,99(s, 1H), 7,55(bs, 1H), 7,48(m, 2H), 7,43-7,37(m, 5H), 7,01(m,1H), 5,70(s, 1H), 5,37(s, 1H).
Exemplo 200: 4-(1-Benzil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina Etapa 1. 4-(1-Benzil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H- pirrol[2,3-b]piridina [000541] 4-Bromo-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,100 g, 0,000306 mol) foi combinado com 1-benzil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,113 g, 0,000398 mol) em tolueno (3,0 mL, 0,028 mol) e etanol (0,5 mL, 0,008 mol). Carbonato de potássio (0,084 g, 0,00061 mol) dissolvido em água (1,0 mL, 0,056 mol) foi adicionado e a mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,080 g, 0,000069 mol) foi adicionado, e novamente a mistura foi desgaseificada com nitrogênio durante 5 minutos. A reação foi aquecida em tubo selado a 100 °C em um microondas durante 30 minutos. A reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um resíduo bruto. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel empregando-se acetato de etila:hexano 3:7, para fornecer 4-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina 0,092g como um resíduo semi-sólido, LC /MS (M+H)+: 405.
Etapa 2. 4-(1-Benzil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina [000542] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, porém empregando-se 4-(1-benzil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, o composto do título foi preparado como um pó amorfo branco (0,054 gm), LC /MS (M+H)+: 275, 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,21 (bs, 1H), 8,80(s, 1H), 8,25(vbs, 1H), 8,23(s, 1H), 7,63(s, 1H), 7,49(bs, 1H), 7,4-7,2(m, 5H), 6,99(s, 1H), 5,42(s, 2H).
Exemplo 201 : 4-[1-(2-Naftilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol[2,3- b]piridina Etapa 1. 1-(2-Naftilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol [000543] 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,10 g, 0,00052 mol) foi combinado com naftaleno, 2-(bromometil)-(0,12 g, 0,00057 mol) em ACN (3,0 mL, 0,057 mol) sob nitrogênio em temperatura ambiente. Em seguida carbonato de césio (0,50 g, 0,0015 mol) foi adicionado e a reação foi concluída após agitação du- rante 1 hora. Esta foi dividida entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 1-(2-naftilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol 0,17 gm, como um óleo, LC/MS (M+H)+: 335, 1H RMN (CDCls) δ 7,89 (s, 1H), 7,79-7,84(m, 3H), 7,69(bs, 2H), 7,49-7,4(m, 2H), 7,46-7,33(m, 1H), 5,47(s, 2H), 1,31(s, 12H).
Etapa 2. 4-[1 -(2-Naftilmetil)- 1H-pirazol-4-il]-1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina [000544] 4-Bromo-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,06 g, 0,0002 mol) e 1-(2-naftilmetil)-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,074 g, 0,00022 mol) foram combinados em tolueno (2,0 mL, 0,019 mol) e etanol (1,0 mL, 0,017 mol), e em seguida carbonato de potássio (0,063 g, 0,00046 mol, em 1 mL de água) foi adicionado. A mistura reacional foi desgaseificada com nitrogênio, em seguida tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,02 g, 0,00002 mol) foi adicionado, selado em um tubo e aquecido a 120°C em um microondas durante 30 minutos. Esta foi deixada resfriar e em seguida dividida entre acetato de etila e salmoura. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 4-[1-(2-naftilmetil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina 0,08 g, como um resíduo oleoso, LC /MS (M+H)+: 455.
Etapa 3 [000545] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, porém empregando-se 4-[1-(2-naftilmetil)-1H-pirazol-4- il]-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, o composto do título foi preparado como um pó amorfo branco (0,053 g, 88%), LC /MS (M+H)+: 325, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 12,0(bs, 1H), 8,79(s, 1H), 8,24(s, 1H), 8,19(d, 1H, J=5,7), 7,82(m, 4H), 7,56(m, 1H), 7,43(m, 4H), 6,92(m, 1H), 5,54(s, 2H).
Exemplo 219: 4-(1-Fenil-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina Etapa 1. 1-fenil-4-(4!4!5!5-Tetrametil-1!3,2-dioxaborolan-2-il)-1H- pirazol [000546] 4-(4,4,5,5-Tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,07 g, 0,0003 mol) e ácido fenilborônico (0,083 g, 0,00068 mol) foram combinados em DMF (1,50 mL, 0,0194 mol). Em seguida diacetato de cobre (II) (0,010 g, 0,000055 mol) e piridina (0,069 mL, 0,00085 mol) foram adicionados. A reação foi aquecida em um tubo aberto a 80°C durante 40 minutos. A reação foi concluída por HPLC, deixada resfriar à temperatura ambiente, absorvida em acetato de etila, e lavada com água saturada com carbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 1 -fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazo, 0,09 gm como um resíduo oleoso, LC/MS (M+H)+: 271.
Etapa 2. 4-(1-Fenil-1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H- pirrol[2,3-b]piridina [000547] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 201, Etapas B e C, porém empregando-se 1-fenil-4-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazo, o composto do título foi preparado como um pó amorfo branco (0,015 gm, 18%), LC/MS (M+H)+: 261, 1H RMN (DMSO-de) δ 12,05 (bs, 1H), 9,23(s, 1H), 8,53(s, 1H), 8,31(m, 1H), 8,01(m, 2H), 7,63(m, 1H), 7,57-7,52 (m, 3H), 7,36(m, 1H), 7,13(m, 1H).
Exemplo__________231:_______3-[4-(1H-Pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1- iljbenzonitrila Etapa 1. 4-(1H-Pirazol-4-il) -1 -[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 1H-pirrol[2,3-b]piridina [000548] 4-Bromo-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,20 g, 0,00061 mol) e 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)-1H-pirazol (0,15 g, 0,00079 mol) foram combinados em DMF (5,0 mL, 0,064 mol) e em seguida carbonato de potássio (0,25 g, 0,0018 mol) em 1 mL de água foi adicionada. A reação foi desgaseificada com nitrogênio, em seguida tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,08 g, 0,00007 mol) foi adicionado e em um tubo selado a reação foi aquecida a 120°C em banho de óleo. A reação foi aquecida durante 30 minutos, deixada resfriar e em seguida abosorvida em acetato de etila. A mistura reacional foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um óleo. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluindo com um gradiente de hexano: acetato de etila para fornecer 4-(1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H- pirrol[2,3-b]piridina (0,13 gm, 70%) como um pó branco cristalino, LC /MS (M+H)+: 315, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 13,35 (bs, 1H), 8,59(bs, 1H), 8,32(d, 1H, J=8,5), 8,26(bs, 1H), 7,76(d, 1H, J=6,0), 7,45(d, 1H, J=8,5), 7,01(d, 1H, J=6,0), 5,73(s, 2H), 3,61(t, 2H), 0,92(t, 2H), 0,0(s, 9H). Etapa 2. 3-[4-(1-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-IH-pirazol-1 -il]benzonitrila [000549] 4-(1H-Pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,025 g, 0,000080 mol) e ácido (3-cianofenil)borônico (0,023 g, 0,00016 mol) foram combinados em DMF (1,50 mL, 0,0194 mol). Em seguida diacetato de cobre (II) (0,002 g, 0,00001 mol) e piridina (0,019 mL, 0,00024 mol) foram adicionados. A reação foi aquecida em um tubo aberto a 125°C durante 40 minutos, deixada resfriar à temperatura ambiente, absorvida em em acetato de etila, e lavada com água saturada com carbonato de sódio. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer 3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila (0,025 gm, 92%) como um resíduo oleoso, LC /MS (M+H)+: 316.
Etapa 3 [000550] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, porém empregando-se 3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila, o composto do título foi preparado como um pó cristalino branco (0,012 gm, 60%), LC/MS (M+H)+: 286, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 12,05 (bs, 1H), 9,32(s, 1H), 8,59(m, 1H), 8,55(m, 1H), 8,36(m, 1H), 8,30(d, 1H, J=5,2), 7,83(m, 1H), 7,75(m, 1H), 7,63(m, 1H), 7,51(d, 1H, J=5,2), 7,12(m, 1H).
Exemplo 250: 4-{1-[(7R)-1-Metilbutil]-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-blpiridina (250a) e 4-{1-[(7S)-1-Metilbutil]-1H-pirazol-4-il)-1H-pirrol[2,3-b]piridina (250b) Etapa 7. 4-[7-(7-Metilbutil)-7H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]-metil-7H-pirrol[2,3-b]piridina [000551] 4-(1H-Pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (50 mg, 0,0002 mol) (ver, Exemplo 231, Etapa 1) foi dissolvido em DMF (2 mL, 0,02 mol) e resfriado a 0 °C. Esta solução foi tratada com hidreto de sódio (7,0 mg, 0,00029 mol) (60% em óleo) e agitada durante 15 minutos. A mistura foi em seguida tratada com 2-bromopentano (40 mg, 0,0002 mol) e foi agitada durante 5 horas. A reação foi dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto 4-[1-(1-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina como um óleo, LC/MS (M+H)+: 286.
Etapa 2. 4-[7-(7-Metilbutil)-7H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-b]piridina [000552] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, porém empregando-se 4-[1-(1-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]- 1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina, o composto do título foi preparado como um pó amorfo branco (0,025 gm, 60%), LC /MS (M+H)+: 255, 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,21 (bs, 1H), 8,66(s, 1H), 8,27(bs, 1H), 8,25(s, 1H), 7,62(m, 1H), 7,49(m, 1H), 7,02(m, 1H), 4,46(m, 1H), 1,9-1,8(m, 1H), 1,7-1,6(m, 1H), 1,47(d, 3H), 1,2-1,0(m, 2H), 0,83(t, 3H).
Etapa 3. Separação de Enantiômeros [000553] A separação dos enantiômeros de 4-[1-(1-metilbutil)-1H-pirazol-4-il]-1H-pirrol[2,3-b]piridina da Etapa 2 foi realizada por separação de HPLC preparativa de coluna quiral empregando-se uma coluna OD-H eluindo com um gradiente de isopropanol:hexano para fornecer o composto do título como resíduos brancos amorfos, LC /MS (M+H)+: 255, 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,21 (bs, 1H), 8,66(s, 1H), 8,27(bs, 1H), 8,25(s, 1H), 7,62(m, 1H), 7,49(m, 1H), 7,02(m, 1H), 4,46(m, 1H), 1,9-1,8(m, 1H), 1,7-1,6(m, 1H), 1,47(d, 3H), 1,2-1,0(m, 2H), 0,83(t, 3H). Exemplo 286: 4-Metil-3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1- il]benzonitrila Etapa 1. 4-Metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin- 4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila [000554] A uma mistura de 4-(1H-pirazol-4-il)-1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridina (0,050 g, 0,00016 mol) (ver, Exemplo 231, Etapa 1) e carbonato de césio (0,10 g, 0,00032 mol) em DMF seco (1,0 mL, 0,013 mol) foi adicionado 3-flúor-4-metilbenzonitrila (0,043 g, 0,00032 mol). A mistura reacional foi aquecida em tubo selado a 120 °C durante 5,5 horas. A reação foi deixada resfriar e dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com água, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e concentrada para fornecer 4-metil-3-[4-(1-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila como um produto bruto, LC /MS (M+H)+: 430.
Etapa 2. 4-Metil-3-[4-(1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1- il]benzonitrila [000555] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 106, Etapa 4, porém empregando-se 4-metil-3-[4-(1-[2-(trimetil-silil)etóxi]metil-1H-pirrol[2,3-b]piridin-4-il)-1H-pirazol-1-il]benzonitrila, o composto do título foi preparado como um pó amorfo branco (0,037 gm, 88%), LC /MS (M+H)+: 300, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 12,19 (bs, 1H), 8,98(s, 1H), 8,57(s, 1H), 8,31(d, 1H, J=7,0), 8,08(s, 1H), 7,89(d, 1H, J=10), 7,66(d, 1H, J=10), 7,63(m, 1H), 7,55(d, 1H), 7,07(m, 1H), 2,4(s, 3H).
[000556] Outros exemplos de compostos da invenção são fornecidos nas Tabelas 7, 8, 9, 10, e 11 abaixo. Os compostoss listados nas Tabelas 7, 8, 9, 10 e 11 são racêmicos exceto os enantiômeros são indicados separadamente.
Tabela 7 Exemplo 407: 3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]pentanodinitrila Etapa 1: 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodioato de dimetila [000557] 4-(1H-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (31,0 g, 0,0983 mol) foi suspenso em ACN (620 mL, 12 mol), e DBU (9,3 mL, 0,062 mol) foi adicionado sob nitrogênio. A reação foi aquecida a 65 oC e (2E)-pent-2-enedioato de dimetila (16 mL, 0,12 mol) foi adicionado em 5 mL de porções durante 2 horas. Após agitar durante a noite, a reação foi concluída. A reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e foi concentrada a vácuo para fornecer um óleo escuro. O óleo foi dividido entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com 1,0 N de HCl, salmoura, secada sobre sulfato de magnésio, e em seguida concentrada para fornecer um óleo escuro. O óleo viscoso foi triturado com etil éter 3X 500 mL para fornecer um precipitado escuro. O óleo foi absorvido em acetato de etila para formar um sólido. Os sólidos foram coletados, lavados com etil éter e secados para fornecer 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]pentanodioato de dimetila como um pó branco (29,5 gm, 64%), LC /MS (M+H)+: 474, 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,1 (s,1H), 9,02 (s,1H), 8,65 (s, 1H), 8,11 (d, 1H), 7,42(d, 1H), 5,78(s, 2H), 5,27(m, 1H), 3,65(m, 8H), 3,15(m, 4H), 0,95(t, 2H), 0,1(s, 9H).
Etapa 2:ácido 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodióico [000558] 3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodioato de dimetila (43,0 g, 0,0908 mol) foi dissolvido em metanol (271,2 mL, 6,695 mol) e monoidrato de hidróxido de lítio (15 g, 0,36 mol) dissolvido em água (125 mL) foi adicionado. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O metanol foi removido a vácuo e uma camada aquosa resultante foi resfriada em um banho gelado. A solução foi tornada acídica pH~4 com 1N de HCl para fornecer um precipitado branco. O precipitado sólido foi coletado, lavado com água, secado para fornecer ácido 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodióico como um pó cristalino branco (31,8 gm, 80%), LC /MS (M+H)+: 446, 1H RMN (DMSO-d6) ô8.85s1H), 8,75(s, 1H), 8,42(s, 1H), 7,85(d, 1H), 7,17(d, 1H), 5,71(s, 2H), 5,18(m,1H), 3,65(t, 2H), 3,05(m,4H), 0,92(t, 2H), 0,1(s, 9H).
Etapa 3: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]pentanodiamida [000559] Ácido 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodióico (31,80 g, 0,07137 mol) foi dissolvido em DMF (636 mL, 8,21 mol) sob nitrogênio resfriado em um banho gelado e CDI (34,7 g, 0,214 mol) foi adicionado. Esta mistura foi deixada agitar durante 30 minutos e em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 horas, amônia (12,2 g, 0,714 mol) foi borbulhado através da solução durante 30 minutos fornecendo uma suspensão turva. A mistura reacional foi concentrada para remover um pouco do DMF (~200 mL) e em seguida água foi adicionada vagarosamente para fornecer um precipitado branco. Esta mistura foi resfriada em um banho gelado e o precipitado sólido foi coletado, lavado com água e secado a vácuo para fornecer 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodiamida como um pó branco (29,0 gm, 91%), LC /MS (M+H)+: 444, 1H RMN (DMSO-cfe) δ 8,85(s, 1H), 8,59(s, 1H), 8,40(s, 1H), 7,87(d,1H), 7,75(s,2H), 7,15(d, 1H), 6,95(s, 2H), 5,73(s, 2H), 5,29(m,1H), 3,63(t, 2H), 2,82(m, 2H), 2,73(m, 2H), 0,90(t, 2H), 0,1(s, 9H).
Etapa 4: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-1 -il]pentanodinitrila [000560] 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodiamida (29,0 g, 0,0654 mol) foi parcialmente dissolvido em DMF (200 mL, 2 mol), DCM (200 mL, 3 mol) e TEA (36 mL, 0,26 mol) e resfriado em um banho gelado sob atmosfera de nitrogênio. Cloreto de tricloroacetila (15 mL, 0,14 mol) foi adicionado gota a gota voltando a reação para uma solução escura. Esta foi agitada em 0 °C durante 1/2 hora. A reação foi em seguida concentrada para remover o DCM e a solução de DMF resultante foi diluída com água para precipitar o produto. O precipitado sólido foi coletado e lavado com água para fornecer um sólido escuro. O sólido foi em seguida dissolvido em DCM e lavado com salmoura, secado sobre sulfato de magnésio e concentrado para fornecer um resíduo oleoso muito escuro. O resíduo foi absorvido em DCM, e hexano foi adicionado até a solução tornar-se levemente turva. Esta foi agitada em temperatura ambiente para precipitar 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodinitrila como cristais tipo agulha brancos (22,7 gm, 85%), LC /MS (M+H)+: 408, 1H RMN (DMSO-d6) δ 9,07(s, 1H), 8,87(s, 1H), 8,59(s, 1H), 7,88(d, 1H), 7,19(d, 1H), 5,75(s, 2H), 5,30(m,1 H), 3,62(t, 2H), 3,40(m, 4H), 0,91(t, 2H), 0,10(s, 9H). Etapa 5: 3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]pentanodinitrila [000561] 3-[4-(7-[2-(T rimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodinitrila (10,0 g, 0,0245 mol) foi dissolvido em ACN (200 mL, 3,83 mols) e água (20 g, 1,1 mol) em temperatura ambiente. A isto tetrafluoroborato de lítio (23,0 g, 0,245 mol) foi adicionado fornecendo uma solução turva. A reação foi aquecida ao refluxo e monitorada por HPLC. Após aquecer durante 24 horas, a reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e em seguida resfriada em um banho gelado. A esta, hidróxido de amônio (23 mL, 0,59 mol) foi adicionado vagarosamente. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente. Após agitação durante 18 horas, a reação foi diluída com água e concentrada a vácuo para remover o ACN, fornecendo um precipitado. Os sólidos foram coletados, lavados com água e secados para fornecer o composto do título como um sólido esbranquiçado (6,2 gm, 91%), LC /MS (M+H)+: 278, 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,9(s, 1H), 8,72(s,1H), 8,43(s, 1H), 7,59(d, 1H), 6,92(d, 1H), 5,21(m,1H), 3,25(m, 4H).
Exemplo 421: Trifluoroacetato de 5-{2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil}-piridina-2-carbonitrila Etapa 1: 3-(6-Cloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]propanonitrila [000562] 3-(6-Cloropiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (preparado por métodos análogos àqueles descritos para o Exemplo 61) (0,070 g, 0,00014 mol) em TFA (3,0 mL, 0,039 mol) e DCM (3,0 mL, 0,047 mol) foi agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. Solvente foi removido a vácuo, e o resíduo foi dissolvido em metanol (4,0 mL, 0,099 mol) e etilenodiamina (0,07 mL, 0,001 mol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. Solvente foi removido a vácuo, o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa elu-indo com ACN; gradiente de água tamponado com hidróxido de amô-nio para pH=10, para fornecer 3-(6-cloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila como um pó branco (35 mg, 69%), LCMS (M+1)+:350, 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,21 (b,1H), 9,00 (s,1H), 8,78 (s,1H), 8,62 (s,1H), 8,58 (s,1H), 8,00(m,1H), 7,70(m,2H), 7,00(s,1H), 6,22(m,1H), 3,90(m,1H), 3,78(m,1H) Etapa 2: Trifluoroacetato de 5-2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilpiridina-2-carbonitrila [000563] Uma mistura de 3-(6-cloropiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,025 g, 0,000071 mol) e cianeto de zinco (0,08 g, 0,0007 mol) em DMF (1,0 mL, 0,013 mol) foi desgaseificada com nitrogênio. A esta mistura, tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,04 g, 0,00004 mol) foi adicionado e a mistura resultante desgaseificada novamente com dinitrogênio. A mistura reacional foi aquecida em um tubo selado a 170 °C durante 15 minutos em um microondas (Personal Chemistry). Após resfriar à temperatura ambiente, os sólidos foram filtrados, enxagüados com DMF e o solvente combinado foi concentrado a vácuo. O resíduo foi triturado com hexanos (3x), e as lavagens de hexanos foram descartadas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com ACN; gradiente de água contendo 0,2% de TFA para fornecer o composto do título como um pó branco (16 mg, 49,27%), LCMS (M+1)+: 341, 1H RMN (DMSO-de) δ 12,50(b,1H), 9,05(s,1H), 8,89(s,1H), 8,80(s,1H), 8,58(s,1H), 8,18(m,2H), 7,78(s,1H), 7,05(s,1H), 6,20(m,1H), 3,90(m,1H), 3,77(m,1H).
Exemplo 428: 4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]heptanodinitrila Etapa 1: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentano- 1,5-diol [000564] 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanodioato de dietila, preparado substancialmente como descrito em Exemplo 407 (0,80 g, 0,0016 mol), foi dissolvido em THF (40 mL, 0,49 mol) e resfriado em um banho gelado sob uma atmosfera de nitrogênio. A esta mistura, 1,0 M de tetraidroaluminato de lítio em THF (3,2 mL) foi adicionado vagarosamente. A reação foi agitada durante 1 hora, interrompida bruscamente com gelo e dividida entre acetato de etila e 1 N de HCl. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada para fornecer um óleo âmbar. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluindo com um gradiente de acetato de etila: metanol para fornecer 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]pentano-1,5-diol como um óleo viscoso pálido (0,51 gm, 76%), LC /MS (M+H)+: 418, 1H RMN (DMSO-d6) δ 8,85(s, 1H), 8,41(s, 1H), 8,37(s, 1H), 7,45(d,1H), 6,83(d, 1H), 5,73(s, 2H), 4,91(m, 1H), 3,75(m,2H), 3,59(m, 2H), 3,45(m,2H), 2,18(m, 4H), 0,95(m,2H), 0,1(s, 9H).
Etapa 2: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentano-1,5-diyl dimetanossulfonato [000565] Uma mistura de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentano-1,5-diol (50 mg, 0,0001 mol) em DCM (2 mL, 0,03 mol) foi resfriada a 0 °C. A esta mistura, TEA (50 pL, 0,0004 mol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 15 minutos. Cloreto de metanossulfonila (23 pL, 0,00030 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer di-metanossulfonato de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentano-1,5-diila (57 mg, 80%) como um óleo. MS(ES): 574 (M+1).
Etapa 3: 4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]heptanodinitrila [000566] A uma mistura de dimetanossulfonato de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentano-1,5-diila (57 mg, 0,000099 mol) em DMSO (1 mL, 0,01 mol), cianeto de sódio (10 mg, 0,0003 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 2 horas. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 1 hora. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]heptanodinitrila (40 mg, 90%) como um óleo. MS(ES): 436 (M+1).
Etapa 4: 4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]heptanodinitrila [000567] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo branco, (17 mg, 60%) 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,75 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,0 (d, 1H), 4,5 (m, 1H), 2,35 (m, 4 H), 2,2 (m, 4H). MS(ES): 306 (M+1). Exemplo 429: 3-(5-Bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila Etapa 1: (2Z&E)-3-(5-Bromopiridin-3-il)acrilonitrila [000568] A uma mistura de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (2,7 mL) a 0 °C (banho de água gelada, sob uma atmosfera de nitrogênio) foi adicionado cianometilfosfonato de dietila (0,48 mL, 0,0030 mol) em THF (4,0 mL, 0,049 mol), gota a gota. A mistura reacional foi aquecida à temperatura ambiente, e em seguida foi resfriada a 0 °C, seguido por adição gota a gota de 5-bromonicotinaldeído (0,5 g, 0,003 mol) em THF (1,0 mL, 0,012 mol). Após agitar em temperatura ambiente durante 20 horas, a mistura reacional foi interrompida bruscamente com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada para fornecer um produto bruto como um óleo escuro. O produto bruto foi purificado por cromatografia sobre sílica-gel instantânea empregando-se acetato de etila-hexanos 3:7 como eluente para fornecer uma mistura de isômeros cis e trans (2)-3-(5-bromopiridin-3-il)acrilonitrila como um sólido esbranquiçado (268 mg, 47,69%). LCMS (M+1)+ : 209,211, 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,75(s,1H), 8,62 (s,1H), 7,90 (s,1H), 7,40 (d,1H), 6,00 (d, 1H).
Etapa 2: 3-(5-Bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000569] A 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina (0,200 g, 0,000634 mol) em 1,0 mL de ACN seco foi adicionado DBU (0,10 mL, 0,00067 mol), seguido pela adição de (2Z&E)-3-(5-bromopiridin-3-il)acrilonitrila (0,234 g, 0,00112 mol) em 1,0 mL de ACN. A mistura reacional foi agitada em 67 °C durante 4 horas. Sobre resfriamento, a mistura foi dividida entre ácido clorídrico diluído e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de sódio anidroso, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel empregando-se acetato de etila : hexanos (7:3) para fornecer 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)-etóxi]-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila como um sólido esbranquiçado (225 mg, 67,66%). LCMS (M+1)+:524,526: 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,90(s, 1H), 8,80(s, 1H), 8,70(s, 1H), 8,42(s, 1H), 8,40(s, 1H), 8,00(s, 1H), 7,50(d, 1H), 6,82(d, 1H), 5,81(m, 1H), 5,75(s, 2H), 3,70(m,1H), 3,60(m, 2H), 3,42(m, 1H), 1,00(m, 2H), 0,08(s, 9H). Etapa 3: 3-(5-Bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]propanonitrila [000570] 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,220 g, 0,000419 mol) em DCM (9,0 mL, 0,14 mol) e TFA (9,0 mL, 0,12 mol) foi agitado em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada para fornecer um resíduo. Este intermediário bruto foi dissolvido em metanol (12 mL, 0,30 mol) e etilenodiamina (0,2 mL, 0,003 mol) e foi agitado durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto que foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de água : ACN tamponado hidróxido de amônio (pH=10) para fornecer 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila como um pó branco amorfo (118 mg, 71,36%). LCMS (M+1)+:394,396, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ12,05(bs,1H), 8,98(s, 1H), 7,0(s, 1H), 6,50(m, 2H), 8,50(s, 1H), 8,10(s, 1H), 7,80(s, 1H), 6,98(s, 1H), 6,21(m, 1H), 3,90(m, 1H), 3,70(m, 1H).
Exemplo 430: 3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]pentano-1,5-diol [000571] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM porém empregando-se 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentano-1,5-diol do Exemplo 428, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo branco, (25 mg, 70%) 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,65 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 6,0 (d, 1H), 4,6 (m, 1H), 3,3 (m, 2H), 3,2 (m, 2H), 2,1 (m, 2H), 1,9_(m, 2H). MS(ES): 288 (M+1).
Exemplo 431: 5-(2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]etil)nicotinonitrila bis(trifluoroacetato) [000572] Uma suspensão de 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,050 g, 0,00013 mol) (do Exemplo 429), DMF (2,0 mL, 0,026 mol) e cianeto de zinco (0,1 g, 0,001 mol) foi desgaseificada purgando-se com nitrogênio. Em seguida tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,07 g, 0,00006 mol) foi adicionado e a suspensão resultante novamente foi desgaseificada com nitrogênio. A reação foi selada e aquecida a 170 °C durante 15 minutos em um microondas (Personal Chemistry). A reação foi deixada resfriar e os sólidos foram filtrados. As frações de DMF combinadas foram concentradas a vácuo. O resíduo foi triturado com acetato de etila-hexanos 2:8, em seguida com etil éter para remover os produtos secundários. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de água : acetonitrila 0,2% de TFA para fornecer o composto do título racêmico (43 mg, 59,65%). LCMS (M+1)+:341, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): õ12,60(bs, 1H), 9,10(s, 1H), 8,90(s, 1H), 8,80(s, 1H), 8,50(s, 1H), 8,42(s, 1H), 7,78(s, 1H), 7,10(s, 1H), 6,30(m, 1H), 3,90(m, 1H), 3,70(m, 1H).
Exemplo 431R e Exemplo 431S
[000573] Os enantiômeros R-5-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-etil)nicotinonitrila e S-5-(2-ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-etil)nicotinonitrila foram separados HPLC de coluna quiral.
Exemplo 467: 3-(3-Aminofenil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila bis(trifluoroacetato) Etapa 1: 3-(3-Nitrofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000574] A 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina (0,500 g, 0,00158 mol) em 8,0 mL de ACN seco foi adicionado DBU (0,24 mL, 0,0016 mol) seguido pela adição de (2Z)-3-(3-nitrofenil)acrilonitrila (0,36 g, 0,0021 mol) em 2,0 mL de ACN. A mistura reacional foi aquecida a 67 °C durante 18 horas. Esta foi resfriada à temperatura ambiente, e a mistura foi dividida entre ácido clorídrico diluído e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de magnésio anidroso, e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel empregando-se acetato de etila-hexanos 6:4, para fornecer 3-(3-nitrofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila como um óleo alaranjado-escuro, (688 mg, 88,65%). LCMS (M+1)+:490 Etapa 2. 3-(3-Aminofenil)-3-(4- 7-[2-(trimetilsilil)etóxi]- 7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il- 1H-pirazol-1 -il) propanonitrila [000575] 3-(3-nitrofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,630 g, 0,00129 mol) foi dissolvido em etanol (65 mL, 1,1 mol), desgaseificado com nitrogênio, e em seguida paládio (0,55 g, 0,0052 mol) (10% sobre carbono) foi adicionado. A mistura reacional foi novamente purgada com nitrogê- nio, e ela foi em seguida carregada a 3,515345 kg/cm2 de hidrogênio em um agitador Parr durante 60 minutos. A mistura reacional foi filtrada e concentrada para fornecer 3-(3-aminofenil)-3-(4-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il-1H-pirazol-1-il)propano-nitrila como um óleo incolor (550 mg, 95,92%), LCMS (M+1)+=460, Etapa 3. 3-(3-Aminofenil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila bis(trifluoroacetato) [000576] Empregando-se um procedimento análogo àquele do Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo branco (18 mg, 38%), LCMS (M+1)+=329: 1H RMN (DMSO-cfe) δ 12,61 (b,1H), 9,00 (s,1H), 8,80 (s,1H), 8,50 (s,1H),7,78 (m,1H), 7,25( m,1H), 7,18(m,1H), 6,85(m,2H), 6,02 (m,1H), 3,78(m,1H), 3,60 (m,1H).
Exemplo 468: Trifluoroacetato de N-(3-(2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)fenil)acetamida Etapa 1 -(3-2-Ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilfenil)acetamida [000577] 3-(3-aminofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,070 g, 0,00015 mol) (do Exemplo 467) em DCM seco (1,0 mL, 0,016 mol) foi adicionado TEA (0,042 mL, 0,00030 mol). A reação foi resfriada em um banho gelado e cloreto de acetila (0,016 mL, 0,00023 mol) foi adicionado. A mistura reacional foi agitada durante 30 minutos e foi diluída com água e extraída com acetato de etila (2x). As camadas orgâ- nicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de magnésio anidroso, filtradas, e concentradas a vácuo para fornecer N-(3-2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilfenil)acetamida como um óleo incolor, (65 mg, 85,08%), LCMS(M+1)+= 502.
Etapa 2: Trifluoroacetato de N-(3-2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilfenil)acetamida [000578] Empregando-se um procedimento análogo àquele do Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM, o composto do título foi preparado como um sólido amorfo branco (40 mg, 68,9%), LCMS(M+1)+=372, 1H RMN (DMSO-d6) δ 12,61 (b,1H), 9,05 (s,1H), 8,79 (s,1H), 8,44 (s,1H), 7,85 (s,1H), 7,55 (s,1H), 7,48 (d,1H), 7,24 (m,1H), 7,10 (m,2H)), 6,05 (m,1H), 3,70 (m,1H), 3,48 (m,1H), 1,98 (s,3H).
Exemplo 470: Trifluoroacetato de 4-(2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)tiofeno-2-carbonitrila Etapa 1 4-Bromo-2-(dietoximetil)tiofeno [000579] Uma mistura de 4-bromotiofeno-2-carbaldeído (1,2 g, 0,0063 mol) em etanol (10 mL, 0,2 mol) foi tratada com cloreto de amônio (0,42 g, 0,0078 mol) e ortoformiato de etila (1,2 g, 0,0078 mol). A mistura foi agitada em 60 °C durante 2 horas. A reação foi interrompida bruscamente com água e extraída com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 4-bromo-2-(dietoximetil)tiofeno como um óleo (1,3 g, 81% ). 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 7,22 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,68 (s, 1H), 3,63 (q, 4H) 1,24 (t, 6H).
Etapa 2 5-(Dietoximetil)tiofeno-3-carbaldeído [000580] A solução de 4-bromo-2-(dietoximetil)tiofeno (500 mg, 0,002 mol) em éter (5 mL, 0,05 mol) foi resfriada a -78 °C. A esta solução, 2,5 M de n-butillítio em hexano (0,83 mL) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada em -78 °C durante 1 hora. À reação foi adicionada DMF (0,4 g, 0,006 mol) a -78 °C e a mistura foi agitada durante 30 minutos. A reação foi interrompida bruscamente com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas. O resíduo bruto foi purificado por croma-tografia de coluna instantânea para produzir o 5-(dietoximetil)tiofeno-3-carbaldeído como um óleo (170 mg, 42,0%). Por 1H RMN dois diferentes regioisômeros de aldeídos foram formados e não foram separados; (nota: mudanças de RMN são para o isômero principal apenas) 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 9,85 (s, 1H), 8,05, 7,7 (s, 1H), 7,45, 7,15 (s, 1H), 5,7 (s, 1H), 3,65 (m, 2H), 1,25 (m, 2H).
Etapa 3 (2E)-3-[5-(Dietoximetil)-3-tienil]acrilonitrila [000581] A uma solução de cianometilfosfonato de dietila (100 mg, 0,0008 mol) em THF (2 mL, 0,02 mol) resfriada a 0 °C e 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (0,8 mL) foi adicionado gota a gota. O banho foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi resfriada a 0 °C e uma solução de 5-(dietoximetil)tiofeno-3-carbaldeído (170 mg, 0,00079 mol) em THF (2 mL, 0,02 mol) foi adicionada gota a gota. A reação foi agitada durante a noite em temperatura ambiente. A reação foi dividida entre água e acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e con- centrados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel eluindo (acetato de etila:hexano, 1:5) para fornecer (2E)-3-[5-(dietoximetil)-3-tienil]acrilonitrila como um óleo (160 mg, 84,9%). 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 7,4-7,0 (m, 3H), 5,65 (m 1H), 4,2 (m, 1H), 3,65 (m, 4H), 1,25 (m, 6H).
Etapa 4 3-[5-(Dietoximetil)-3-tienil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000582] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (200 mg, 0,0007 mol) em ACN (2 mL, 0,04 mol) e (2E)-3-[5-(dietoximetil)-3-tienil]acrilonitrila (160 mg, 0,00067 mol) (mistura de regioisômeros) DBU (80 pL, 0,0005 mol) foi adicionado. A reação foi agitada durante a noite em seguida água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea sobre sílica-gel eluindo (50% de EtOAc/Hexano) para fornecer 3-[5-(dietoximetil)-3-tienil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (160 mg, 43%). 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 8,92 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,29 (b, 1H), 7,45(d, 1H), 7,41(d, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,82 (m, 1H), 5,74 (d, 2H), 3,74 (m, 2H), 3,71 (m, 8H), 3,59 (m, 1H), 1,32 (m, 4H), 0,95 (m, 2H), -0,08 (s, 9H); MS(ES):553 (M+1).
Etapa 5 3-(5-Formil-3-tienil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000583] A solução de 3-[5-(dietoximetil)-3-tienil]-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (70 mg, 0,0001 mol) em THF (1 mL, 0,01 mol) foi tratada com 1 M de HCl em água (400 pL). A reação foi agitada em temperatura ambiente. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer 3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila como um resíduo semi-sólido (60 mg, 98%). 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 9,96 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,44 (m, 2H), 7,46 (1H), 5,73 (s, 2H), 4,15 (m, 1H), 3,73-3,43 (m, 3H), 1,35 (m, 1H), 1,01 (m, 2H), 0,03 (s, 9H); MS(ES): 479 (M+1).
Etapa 6: 5-[(E)-(Hidroxiimino)metil]-3-tienil-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1 -il]propanonitrila [000584] A solução de 3-(5-formil-3-tienil)-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (65 mg, 0,00014 mol) em metanol (2 mL, 0,05 mol) foi tratada com cloridrato de hidroxilamina (11 mg, 0,00016 mol) e bicar-bonato de potássio (23 mg, 0,00023 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer 3-5-[(E)-(hidroxiimino)metil]-3-tienil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila como um óleo semi-sólido (60 mg, 89,5%). (O produto bruto continha ambos isômeros de oxima e também ambos regioisômeros de tiofeno). MS (ES): 494 (M+1).
Etapa 7: 4-(2-Ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)tiofeno-2-carbonitrila [000585] A uma mistura de 3-5-[(E)-(hidroxiimino)metil]-3-tienil-3-[4- (7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]propanonitrila (70 mg, 0,0001 mol) em piridina (1 mL, 0,01 mol), clo- reto de metanossulfonila (100 pL, 0,001 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada em 60 °C durante 2 horas. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com 0,1 N de HCl, salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer 4-(2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)tiofeno-2-carbonitrila como um produto bruto (30 mg, 44%). MS (ES): 476 (M+1).
Etapa 8: Trifluoroacetato de 4-(2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)tiofeno-2-carbonitrila [000586] Uma mistura de 4-(2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)tiofeno-2-carbonitrila (50 mg, 0,0001 mol) em DCM (2 mL, 0,03 mol) e TFA (1 mL, 0,01 mol) foi agitada durante 1 hora. O material de partida foi consumido e o composto de metil hidróxi desejado foi formado. A mistura foi concentrada a vácuo para remover TFA. O intermediário bruto foi dissolvido em metanol (3 mL, 0,07 mol) e foi tratado com etilenodiamina (1 mL, 0,01 mol). A mistura foi agitada durante a noite e concentrada a vácuo. Os produtos foram purificados por HPLC preparativa eluindo com ACN: água com 0,2% de TFA para fornecer dois regioisômeros, o composto do título como um sólido branco amorfo (30 mg, 60%). [000587] 1H RMN (500 MHz, DMSO): δ 8,95 (s, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,70 (d, 1H), 7,05 (d, 1H), 6,25 (m, 1H), 3,80-3,60 (m, 2H); MS (ES): 346 (M+1).
Exemplo 471 : Trifluoroacetato de 5-(2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)tiofeno-2-carbonitrila [000588] Isolado como o segundo regioisômero do Exemplo 470, o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (4 mg, 8%). 1H RMN (500 MHz, DMSO): δ 9,0 (s, 1H0, 8,75 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 7,95 (s, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,0 (d, 1H), 6,45 (m, 1H), 3,8 (dd, 2 H); MS (ES): 346 (M+1).
Exemplo 472 : Trifluoroacetato de 3-[3-(Morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila Etapa 1: ácido 3-(2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)benzóico [000589] A uma solução de 3-2-ciano-1-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilbenzoato de metila (50 mg, 0,0001 mol) (preparado como no Exemplo 61) em metanol (2 mL, 0,05 mol), hidróxido de lítio (1 mg, 0,0001 mol) em água (1 mL, 0,06 mol) foi adicionado vagarosamente. Água foi adicionada e também um pouco de 1N de HCl foi adicionado até a solução ser levemente acídica. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer ácido 3-(2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)benzóico como um resíduo bruto (35 mg, 72,0%). MS (ES): 489 (M+1).
Etapa 2: 3-[3-(Morfolina-1-ilcarbonil)fenil]-3-[4-(7-{[2- (trimetilsilil)etóxi]metil}- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina-4-il)- 1H-pirazol-1 -il]propanonitrila [000590] A uma solução de ácido 3-(2-ciano-1-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etil)benzóico (40 mg, 0,00008 mol) em DMF (1 mL, 0,01 mol), hexa-fluorofosfato de N,N,N',N'-tetrametil-O-(7-azabenzotriazol-1-il)urônio (36 mg, 0,000095 mol) e DIPEA (30 pL, 0,0002 mol) foram adicionados. A reação foi agitada durante 10 minutos e em seguida morfolina (10 mg, 0,00012 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 3 horas. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 1N de HCl, salmoura, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer 3-[3-(Morfolina-1-ilcarbonil)fenil]-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila como um produto bruto (40 mg, 88%). MS (ES): 558 (M+1).
Etapa 3: Trifluoroacetato de 3-[3-(Morfolin-4-ilcarbonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000591] Empregando-se um procedimento análogo àquele do Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM, o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (18 mg, 50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 9,05 (s, 1H), 8,75 (s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,85 (b, 1H), 7,665 (s, 1H), 7,55- 7,35 (m, 3H), 7,15 (s, 1H), 6,15 (m, 1H), 3,85 (m, 1H), 3,65-3,4 (m, 6H), 3,25 (m, 2H), 3,05 (m, 1H); MS(ES): 428 (M+1).
Exemplo 482: Trifluoroacetato de 3-(5-Fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila Etapa 1: 3-(5-Fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil) etóxi]metil- 7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000592] A uma solução de 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trime-tilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (do Exemplo 429) (60 mg, 0,0001 mol) em 1,4-dioxano (2 mL, 0,02 mol), ácido fenilborônico (15 mg, 0,00012 mol) e bicarbonato de sódio (30 mg, 0,0003 mol) em água (0,5 mL, 0,03 mol) foram adicionados. A mistura resultante foi desgaseificada empregando-se nitrogênio. Tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (10 mg, 0,00001 mol) foi adicionado e nitrogênio foi borbulhado através da reação novamente. A reação foi aquecida a 80 °C em banho de óleo durante 1hora. Água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer 3-(5-fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (50 mg, 80%) como um produto bruto. MS (ES): 522 (M+1).
Etapa 2: Trifluoroacetato de 3-(5-Fenilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000593] Empregando-se um procedimento análogo àquele do Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM, o compos- to do título foi isolado como um sólido branco amorfo (20 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 9,15 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,80 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 8,22 (s,1H), 7,85 (b, 1H), 7,67 (m, 2H), 7,45(m 2 H), 7,43 (m, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,25 (m 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,80 (dd, 1H), 3,0 (m, 1H); MS (ES): 392,1 (M+1) Exemplo 486: Trifluoroacetato de 3-(5-Etinilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila Etapa 1: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-1 -il]-3-5-[(trimetilsilil)etinil]piridin-3-ilpropanonitrila [000594] A uma solução de 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (do Exemplo 429) (0,080 g, 0,00015 mol) em TEA (0,300 mL, 0,00215 mol) foi desgaseificada com nitrogênio, e em seguida iodeto de cobre (I) (0,005 g, 0,00003 mol), (trimetilsilil)acetileno, e cloreto de bis(trifenilfosfina)paládio(II) foram adicionados. A mistura reacional foi selada em um tubo e agitada em temperatura ambiente durante a noite. A solução escura resultante foi dividida entre água (10 mL) e etil éter. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada a vácuo para fornecer 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-5-[(trimetilsilil)etinil]piridin-3-ilpropanonitrila como um óleo amarelo (60 mg,72.6), LCMS (M+1)+:542).
Etapa 2: Trifluoroacetato de 3-(5-Etinilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000595] 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]-3-5-[(trimetilsilil)etinil]piridin-3-ilpropanonitrila (0,050 g, 0,000092 mol) foi dissolvido em DCM (5,0 mL, 0,078 mol) e TFA (2.0 mL, 0,026 mol). A mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente, durante 90 minutos e foi concentrada a vácuo. O resíduo seco dissolvido em metanol resfriado em um banho gelado e uma solução de hidróxido de potássio (0,482 g, 0,00859 mol) em metanol (10 mL, 0,2 mol) foi adicionado. A solução de reação foi agitada durante 30 minutos concentrada e o produto bruto foi purificado por HPLC preparativa eluindo com um gradiente de água: ACN com 0,2% de TFA, para fornecer o composto do título como um sólido amorfo branco (15 mg, 35,85%). LCMS (M+1)+:340, 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 12,1(bs, 1H), 9,02(s, 1H), 8,80(s, 1H), 8,70(m, 2H), 8,48(s, 1H), 8,00(s, 1H), 7,80(d, 1H), 7,15(d, 1H), 6,20(m, 1H), 4,82(s, 1H), 3,90(m, 1H), 3,70(m, 1H).
Exemplo 488: Trifluoroacetato de 3-[5-(Feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila Etapa 1: 3-[5-(Feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000596] Ao 3-(5-bromopiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,130 g, 0,000248 mol) do Exemplo 429 Etapa 2, em 1,4-dioxano seco (1,60 mL, 0,0205 mol) foi adicionado DIPEA (0,085 mL, 0,00049 mol). A solução foi desgaseificada com nitrogênio, seguido pela adição de (9,9- dimetil-9H-xanteno-4,5-diil)bis(difenilfosfina) (0,007 g, 0,00001 mol), bis(dibenzilidenoacetona)paládio(0) (0,0036 g, 0,0000062 mol), e ben-zenotiol (0,025 mL, 0,00025 mol). Novamente a solução foi purgada com nitrogênio. A mistura reacional em um tubo selado foi aquecida ao refluxo durante 3 horas. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com água (2X), salmoura (1X), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada, e o solvente foi evaporado a vácuo. O produto bruto foi triturado com hexano-acetato de etila 9:1 para produzir 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (110 mg, 80%). LC/MS (M+H)+: m/z = 554,2.
Etapa 2:Trifluoroacetato de 3-[5-(Feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000597] 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,110 g, 0,000199 mol) foi dissolvido em DCM (5,0 mL, 0,078 mol) e TFA (2,0 mL, 0,026 mol), e a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido a vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em metanol (5,0 mL, 0,12 mol), e etilenodiamina (0,1 mL, 0,002 mol) foi adicionado. Esta mistura reacional foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi concentrada a vácuo, e o produto bruto foi purificado por LCMS ( pH=2) para produzir o composto do título como um sólido amorfo (62 mg, 58.07%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 12,80 (s), 9,10 (s) 8,87(d), 8,60 (s), 8,50 (s), 8,43 (s), 7,82 (s), 7,78 (m), 7,39 (m), 7,25 (m), 7,18 (d), 6,20 (m), 3,84 (m), 3,70 (m). LC/MS (M+H)+: m/z = 424.15 Exemplo 491: 3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3- dlpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-illpropanonitrila Etapa 1:4-(5-Bromopirídin-3-il)Morfolina [000598] A uma solução de [3,5-dibromopiridina (1000 mg, 0,004 mol) em 1,4-dioxano (8 mL, 0,1 mol), Morfolina (400 mg, 0,004 mol) e terc-butóxido de sódio (400 mg, 0,004 mol) foram adicionados. A reação foi borbulhada com nitrogênio. Tetracis(trifenilfosfina)palãdio(0) (200 mg, 0,0002 mol) foi adicionado e nitrogênio foi borbulhado através por poucos minutos. A mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite. A reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e foi em seguida dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo bruto. O produto bruto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluindo com 1:1, EtO-AC:Hexano forneceu 4-(5-bromopiridin-3-il)Morfolina como um óleo viscoso (400 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,2 (s, 1H), 8,1 (s, 1H), 7,2 (s, 1H), 3,8 (m, 4H), 3,2 (m, 4H).
Etapa 2: 5-Morfolin-4-ilnicotinaldeído [000599] A solução de 4-(5-bromopiridin-3-il)Morfolina (100 mg, 0,0004 mol) em éter (2 mL, 0,02 mol) resfriada a -78 °C foi tratada com 2,5 M de n-butillítio em hexano (0,2 mL) e foi agitada durante 1 hora. A esta mistura foi adicionado DMF (0,5 mL, 0,006 mol) gota a gota. A reação foi interrompida bruscamente com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com clore- to de sódio saturado, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer 5-morfolin-4-ilnicotinaldeído (70 mg, 90%) como um produto bruto. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 10,1 (s, 1H), 8,0 (s, 2H), 7,6 (s, 1H), 3,8 (m, 4H), 3,2 (m, 4H).
Etapa 3: (2E)-3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)acrilonitrila [000600] A uma solução de cianometilfosfonato de dietila (70 mg, 0,0004 mol) em THF (2 mL, 0,02 mol) resfriada a 0 °C foi adicionado 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (0,50 mL) gota a gota. O banho frio foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente durante 30 minutos. A reação foi resfriada a 0°C e uma solução de 5-morfolin-4-ilnicotinaldeído (70 mg, 0,0004 mol) em THF (2 mL, 0,02 mol) foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas, interrompida bruscamente com água e extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer (2E)-3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)acrilonitrila (75 mg, 100%) como uma mistura de isômeros; LC/MS: 216 (M+1).
Etapa 4: 3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000601] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (120 mg, 0,00038 mol) em ACN (10 mL, 0,2 mol) e (2E)-3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)acrilonitrila (70 mg, 0,0003 mol) ( mistura de isômeros), DBU (50 pL, 0,0003 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante a noite. A mistura foi dividida entre água e acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer 3-(5-morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (200 mg, 100%) como um produto bruto; L/MS = 531 (M+1).
Etapa 5: 3-(5-Morfolin-4-ilpiridin-3-il)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000602] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção da proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (18 mg, 50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,8 (s, 1H), 8,6 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8,2 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6 (d, 1H), 7,4 (m, 1H), 6,9 (d, 1H), 6 (m, 1H), 3,8 (dd, 1H), 3,7(m, 4H), 3,6 (dd, 1H), 3,1 (m, 4 H); LC/MS: 401(M+1).
Exemplo 496: 3-[5-(Fenilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila e Exemplo 497: 3-[5-(Fenilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il]propanonitrila [000603] À solução de trifluoroacetato de 3-[5-(feniltio)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (0,050 g, 0,000093 mol) do Exemplo 488, Etapa 2, em THF (1,0 mL, 0,012 mol) foi adicionado MCPBA (0,022 g, 0,00013 mol) (0,031g de 77% em água), em um banho de água gelada. A mistura reacional foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente. Os produtos brutos foram purificados por LCMS (pH=10). Os dois picos foram coletados: [000604] n° 1 - para produzir 3-[5-(fenilsulfinil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (8 mg, 19,57%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 12,1 (s), 8,89 (d), 8,80 (d), 8,70 (s), 8,62 (s), 8,40 (s), 8,19 (s), 7,70 (m), 7,58 (s), 7,42 (m), 6,90 (s), 6,20 (m), 3,82 (m), 3,65 (m). LC/MS (M+H)+: m/z = 440,0 [000605] n° 2 - para produzir 3-[5-(fenilsulfonil)piridin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanonitrila (21 mg, 50%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 12,1 (s), 9,10 (s), 8,86 (m), 8,61 (s), 8,40 (m), 7,98 (m), 7,62 (m), 7,58 (m), 6,90 (s), 6,20 (m), 3,82 (m), 3,65 (m). LC/MS (M+H)+: m/z = 456,0 Exemplo 498:_______________3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 - illpentan-1-ol Etapa 1: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpentanal [000606] A uma solução de 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (100 mg, 0,0003 mol) em ACN (2 mL, 0,04 mol) e DBU (50 pL, 0,0003 mol), o (2E)-pent-2-enal (4.0E1 mg, 0,00048 mol) em 1 ml de ACN foi adicionado gota a gota. A reação foi agitada durante 1 hora, e em seguida água foi adicionada e a mistura resultante extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer o bruto como a forma de produto hidratado. LC/MS (M+H)+: m/z = 400.
Etapa 2: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpentan-1 -oi [000607] Uma mistura de [3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentanal (50 mg, 0,0001 mol) em metanol (2 mL, 0,05 mol) foi tratada com tetraidroborato de sódio (8 mg, 0,0002 mol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com cloreto de sódio saturado, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer o produto desejado como um óleo. LC/MS (M+H)+: m/z = 402.
Etapa 3;
[000608] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (6 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,65 (d, 1H), 8,60 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 4,50 (b, 1H), 4,4 (m, 1H), 3,4 (m, 1H), 3,2 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,8-2,0 (m, 3H), 0,7(t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 272.
Exemplo 499: 3-[4-(7H-pirrol[2,3-dlpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-illpentil carbonato de metila Etapa 1: 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpentil carbonato de metila [000609] A uma solução de [3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]pentan-1-ol (50 mg, 0,0001 mol) do Exemplo 498 Etapa 2 em piridina (1 mL, 0,01 mol), cloroformi-ato de metila (30 pL, 0,0003 mol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 3 horas, água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas 1N de HCl, salmoura, secadas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas para fornecer 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentil carbonato de metila como um resíduo semi-sólido (30 mg, 50%). LC/MS (M+H)+: m/z = 460.
Etapa 2: [000610] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção da proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (8 mg, 20%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 12,0 (b, 1H), 8,65 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,65 (b, 1H), 7,600 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 4,0 (m, 1H), 3,8 (m, 1H), 3,6 (s, 3H), 2,1 (m, 1H), 2,2 (m, 1H), 1,95 (m, 2H), 0,75 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 330.
Exemplo 500(a): oxima (1E)-3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal Etapa 1: oxima de (1E)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal [000611] A uma solução de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal (60 mg, 0,0002 mol) do Exemplo 498, Etapa 2 em metanol (2 mL, 0,05 mol) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (16 mg, 0,00022 mol) e bicarbonato de potássio (22 mg, 0,00022 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados para fornecer oxima de (1E)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]-metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal como um resíduo semi-sólido (50 mg, 80%). LC/MS (M+H)+: m/z = 415.
Etapa 2: [000612] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção da proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo. 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 12,0 (b, 1H), 8,6 (m, 2H), 8,2 (m, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,1 e 6,5 (t, 1H), 4,6 (m, 1H), 4,4 (m, 1H), 2,6-2,8 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 0,65 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 285.
Exemplo 501(a): O-metiloxima de (1E)-3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal e Exemplo 502(a): O-metiloxima de (1Z)-3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal Etapa 1: O-metiloxima de (1E)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal e O-metiloxima de (1Z)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal [000613] A uma solução de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal (70 mg, 0,0002 mol) em metanol (2 mL, 0,05 mol) foi adicionado cloridrato de metoxilamina (19 mg, 0,00022 mol) e bicarbonato de potássio (22 mg, 0,00022 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, água foi adicionada e o produto foi extraído com acetato de etila. Os extra- tos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, foram filtrados e foram concentrados para fornecer O-metiloxima de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal como uma mistura de produto de bruto de isômeros (70 mg, 90%). LC/MS (M+H)+: m/z = 429.
Etapa 2: [000614] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção da proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (4 mg, 25%). Isômero 1, 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,7 (s, 2H), 8,3 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,3 (t, 1H), 7,0 (s, 1H), 4,6(m, 1H), 3,3 (s, 3H), 2,8 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 0,8 (t, 3H); LC/S (M+H)+: m/z = 299. Isômero 2 (3 mg, 22%), 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,7 (s, 2H), 8,3 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,0 (s, 1H), 6,7 (t, 1H), 4,5(m, 1H), 3,3 (s, 3H), 2,8-3,0 (m, 2H), 1,9 (m, 2H), 0,8 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z = 299.
Exemplo 503: Trifluoroacetato de 4-[1-(4,4-Dibromo-1-etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina Etapa 1: 4-[1-(4,4-Dibromo-1-etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000615] A uma solução de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pentanal (300 mg, 0,0008 mol) em DCM (4 mL, 0,06 mol) resfriada a 0 °C, trifenilfosfina (800 mg, 0,003 mol) e tetrabrometo de carbono (500 mg, 0,002 mol) foram adi- cionados. A reação foi agitada a 0 °C durante 10 minutos, água foi adicionada e extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com cloreto de sódio saturado, secados sobre sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por LC-MS preparativa (ACN, água, NH4OH) para fornecer 4-[1-(4,4-dibromo-1-etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetil-silil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como um sólido amorfo (50 mg, 10%). 1H RMN (400 MHz, CDCI3): δ 8,9 (s, 2H), 8,4 (s, 1H), 8,3 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (s, 1H), 6,9 (m, 1H), 6,4 (m, 1H), 5,7 (s, 2H), 4,2 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 2,8 (m, 2H), 2,1 (m, 1H), 2,0 (m, 1H), 1,0 (m, 5H), LC/MS (M+H)+: m/z = 556 Etapa 2: [000616] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção da proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (8 mg, 40%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,8 (s, 2H), 8,4 (s, 1H), 7,7 (b, 1H), 7,2 (b, 1H), 6,5 (t, 1H), 4,4 (m, 1H), 2,6 (m, 2H), 1,8 (m, 2H), 0,8 (t, 3H); LC/MS (M+H)+: m/z =: 426.
Exemplo 506: Trifluoroacetato de 4-[1-(1-Etilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina Etapa 1: 4-[1-(1-Etilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000617] A solução de 4-[1-(4,4-dibromo-1-etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (20 mg, 0,00004 mol) (do Exemplo 503 Etapa 1) em THF (1 mL, 0,01 mol) a -78 °C foi tratada com 2,5 M de n-butillítio em hexano (0,032 mL). A mistura foi agitada a -78 °C durante 1 hora e em seguida em temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi interrompida bruscamente com água (1 mL, 0,06 mol) e 1N de HCl. A reação foi dividida entre água e acetato de etila. O extrato orgânico foi lavado com cloreto de sódio saturado, secado sobre sulfato de magnésio, filtrado e concentrado para fornecer 4-[1-(1-etilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetil-silil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina como um semi-sólido (12 mg, 80%). LC/MS (M+H)+: m/z = 396.
Etapa 2: [000618] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção da proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (4 mg, 30%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 12,2 (b, 1H), 8,8 (s, 2H), 8,4 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,1 (s, 1H), 4,4 (m, 1H), 2,8 (m, 3H), 1,9 (m, 2H), 0,8 (t, 3H); LC/MS(M+H)+: m/z = 266.
Exemplo 516: (R)-3-[3-(Etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila e (S)-3-[3-(Etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila Etapa 1:1-Bromo-3-(etiltio)benzeno [000619] lodoetano (0,46 mL, 0,0058 mol) foi adicionado a uma suspensão de 3-bromotiofenol (0,50 mL, 0,0048 mol), ACN (7,11 mL, 0,136 mol) e carbonato de potássio (2,0 g, 0,014 mol). A reação foi agitada durante 2 horas em temperatura ambiente, foi diluída com acetato de etila e filtrada para remover os sólidos. A reação foi concentrada a vácuo para fornecer 1-bromo-3-(etiltio)benzeno como um óleo incolor 1,0 gm, 100% Etapa 2:1-Bromo-3-(etilsulfonil)benzeno [000620] MCPBA (2,37 g, 10,6 mmol) foi adicionado a uma solução de 1-bromo-3-(etiltio)benzeno (1,00 g, 4,80 mmols) em DCM (10 ml, 156 mmols) resfriada a 0 °C. A reação foi agitada durante 1 hora e em seguida foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. As camadas orgânicas combinadas foram secadas com sulfato de magnésio, filtradas, e concentradas a vácuo. O resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia de coluna instantânea com um gradiente de hexano: acetato de etila para fornecer 1-bromo-3-(etilsulfonil)benzeno como um óleo incolor 1,1 gm 92%, 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 8,09(m, 1H), 7,85(d,1H), 7,78(d, 1H) 7,45(t,1H), 3,14(q, 2H), 1,25(t, 3H).
Etapa 3: (2E & Z)-3-[3-(Etilsulfonil)fenil]acrilonitrila [000621] 1-Bromo-3-(etilsulfonil)benzeno (1,3 g, 0,0052 mol) foi dissolvido em DMF (15,0 mL, 0,194 mol) e 2-propenonitrila (0,68 mL, 0,010 mol), TEA (1,4 mL, 0,010 mol) e trifenilfosfina (0,23 g, 0,00089 mol) foram adicionados. A solução resultante foi desgaseificada com nitrogênio, e acetato de paládio (0,07 g, 0,0003 mol) foi adicionado. Novamente a reação foi desgaseificada com nitrogênio e em seguida aquecida a 110°C em um tubo selado durante 8 horas. A reação foi concluída por HPLC, e foi em seguida deixada resfriar à temperatura ambiente e em seguida dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre sulfato de magnésio e concentrada. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluindo com um gradiente de hexano: acetato de etila para fornecer (2E&Z)-3-[3-(etilsulfonil)fenil]acrilonitrila como um óleo âmbar (1,1 gm, 92%) LC/MS (M+H)+: m/z = 222.
Etapa 4: 3-[3-(Etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000622] (2E&Z)-3-[3-(etilsulfonil)fenil]acrilonitrila (1,0 g, 0,0045 mol) foi combinado com 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (1,3 g, 0,0041 mol) e DBU (0,61 mL, 0,0041 mol) em ACN (10,0 mL, 0,191 mol) sob nitrogênio em temperatura ambiente. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. Esta foi dividida entre acetato de etila e água, e 0,1N de HCl foi adicionado para ajustar o pH a 7. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de magnésio e concentrados para fornecer um óleo bruto. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluindo com um gradiente de hexano: acetato de etila para fornecer 3-[3-(etilsulfonil)fenil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila como um óleo (1,5 gm, 68%). LC/MS (M+H)+: m/z = 537. O óleo foi um racima-to, que foi separado por cromatografia de coluna quiral (Chiracel OD-H, eluindo com etanol: metanol: hexano 30:30:40, Rt 13,2 e 17,1 minutos) para fornecer os dois enantiômeros, cada um como um vidro (0,51 gm) LC/MS (M+H)+: m/z = 537, 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 8,89(s, 1H), 8,45(s, 1H), 8,35(s,1H), 8,09(s, 1h), 8,05(d, 1H), 7,75(d, 1H), 7,71(t, 1H), 7,45(d, 1H), 6,83(d, 1H), 5,85(t, 1H), 5,75(s, 2H), 3,78-3,42(m, 4H), 3,18(m, 2H), 1,35(t, 3H), 0,97(t, 2H), 0,05(s, 9H).
Etapa 5: [000623] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM os compostos dos títulos foram preparados para fornecer o isômero n°1 como um sólido branco amorfo (300 mg, 80%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 9,1 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6-7,9 (m, 4H), 7,1 (s, 1H), 6,3 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,7 (m, 1H) 3,2 (q, 2H), 1,0 (t, 3H); MS(ES) (M+H)+: m/z = 407.
[000624] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM os compostos dos títulos foram preparados para fornecer o isômero n°2 como um sólido branco amorfo (300 mg, 80%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 9,1 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,5 (s, 1H), 8,0 (s, 1H), 7,6-7,9 (m, 4H), 7,1 (s, 1H), 6,3 (m, 1H), 3,9 (m, 1H), 3,7 (m, 1H) 3,2 (q, 2H), 1,0 (t, 3H); MS(ES) (M+H)+: m/z = 407.
Exemplo 526: 4-[1 -(1 -Etilbut-3-en-1 -il)-1 H-pirazol-4-il1-7H-pirrol[2,3- dlpirimidina Etapa 1: 4-[1-(1-Etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina [000625] A uma solução gelada de brometo de metil trifenilfosfônio (100 mg, 0,0004 mol) em THF (2 mL, 0,02 mol) foi adicionado 0,5 M de bis(trimetilsilil)amida de potássio em tolueno (0,8 mL). A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 °C banho gelado, e foi em seguida resfriada a -78 °C e tratada com 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]pentanal (80 mg, 0,0002 mol) (do Exemplo 498). A reação foi agitada em -78 °C e gradualmente foi aquecida à temperatura ambiente durante a noite. A reação foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para fornecer 4-[1-(1-etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina 150 mg como um pro- duto bruto. LC/MS = 398 (M+1).
Etapa 2: 4-[1-(1-Etilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3- djpirímidina [000626] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção do grupo de proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (25 mg, 1%). 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,6 (s, 2H), 8,2 (s, 1H), 7,4 (s, 1H), 6,9 (s, 1H), 5,8 (m, 1H), 5,0 (dd, 2H), 4,2 (m, 1H), 2,4-2,6 (m, 2H), 1,7-1,9 (m, 2H), 0,6 (t, 3H); LC/MS: 268 (M+1).
Exemplo 500: (3R)- e (3S)-4,4,4-triflúor-3-[3-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirrol-1 -illbutanonitrila Etapa 1. 4-Cloro-7-(dietoximetil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000627] Uma mistura de 4-cloropirrolo[2,3-d]pirimidina (2,00 g, 0,0130 mol) e ortoformiato de etila (25 mL, 0,15 mol) foi aquecida ao refluxo durante 2 horas. O solvente foi evaporado, e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (eluindo com acetato de etila/hexanos) para produzir o produto desejado (1,13 g, 34%). [000628] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,63 (s, 1H), 7,58 (d, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,65 (d, 1H), 3,77-3,67 (m, 2H), 3,58-3,49 (m, 2H), 1,23 (t, 3H), 1,23 (t, 3H).
Etapa 2. 7-(Dietoximetil)-4-( 1H-pirrol-3-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000629] A uma solução desgaseificada de 4-cloro-7-(dietoximetil)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (1,13 g, 0,00442 mol) e ácido 1-(triisopropilsilil)-3-borônico (1,00 g, 0,00374 mol) e carbonato de sódio (0,396 g, 0,00374 mol) em 1,2-dimetoxietano (15 mL) e água (3 mL) foi adicionado tetracis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,22 g, 0,00019 mol). Esta mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e em seguida foi aquecida ao refluxo durante 4 horas. A mistura foi em seguida resfriada, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna instantânea (eluindo com acetato de etila/hexanos) para fornecer um resíduo como um óleo. ACN foi adicionado ao resíduo, e o produto que precipitou foi filtrado e lavado com uma pequena quantidade de ACN (165 mg, 13%).
[000630] 1H RMN (400 MHz, D6-dmso): δ 11,44 (br s, 1H), 8,66 (s, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,58 (d, 1H), 7,03 (d, 1H), 6,94 (dd, 1H), 6,90 (dd, 1H), 6,75 (s, 1H), 3,74-3,65 (m, 2H), 3,59-3,50 (m, 2H), 1,15 (t, 6H); MS(ES): M+H = 287.
Etapa 3.
[000631] A uma solução de 7-(dietoximetil)-4-(1H-pirrol-3-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,125 g, 0,436 mmol) e 4,4,4-trifluorobut-2-enenitrila (0,0476 mL, 0,480 mmol) em ACN (1 mL) foi adicionado DBU (0,0653 mL, 0,436 mmol). TFA (0,5 mL) foi adicionado e a mistura foi agitada durante 1 hora. TFA e o solvente foram removidos a vácuo. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa/MS (C-18 eluindo com um gradiente de H2O/ACN contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto (102 mg, 76%). Em que desejado, os enantiômeros foram separados na forma substancialmente pura por HPLC quiral (AD-H, 20% de EtOH/Hexano).
[000632] 1H RMN (300 MHz, D6-dmso): δ 12,05 (br s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,56 (dd, 1H), 7,21 (t, 1H), 7,02 (dd, 1H), 6,93 (dd, 1H), 5,89-5,74 (m, 1H), 3,95 (dd, 1H), 3,66 (dd, 1H); MS(ES): M+H = 306.
[000633] O análogo na Tabela 12 foi preparado na forma racêmica de acordo com o mesmo procedimento, empregando-se um receptor conjugado diferente e com a exceção que na adição do conjugado na Etapa 3, a reação foi realizada a 40°C durante 3 dias.
Tabela 12 [000634] Os seguintes compostos na Tabela 13 foram preparados como indicado na coluna rotulada “Método de preparação” e os detalhes de certos procedimentos sintéticos exemplares são fornecidos na seguinte Tabela 13.
Tabela 13 Exemplo 649: 3-[3-(Morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila Etapa 1:4-[(3-Bromofenil)sulfonila]Morfolina [000635] Morfolina (0,19 mL, 0,0022 mol) em 1,0 ml de THF foi adicionado gota a gota. A uma solução de cloreto de 3-bromo-benzenossulfonila (0,3 mL, 0,002 mol) e TEA (0,30 mL, 0,0022 mol) em 4,0 mL de THF seco resfriado em um banho gelado. A mistura reacional foi agitada durante a noite em temperatura ambiente e foi em seguida dividida entre 0,05N de HCl e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (2X), e salmoura (1X), e foi em seguida secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada e em seguida foi concentrada a vácuo para fornecer 4-[(3-bromofenil)sulfonila]Morfolina como um produto cristalino branco (470 mg, 78%). LCMS (M+H)+: m/z = 306, 308.
Etapa 2: (2E&Z)-3-[3-(Morfolin-4-ilsulfonil)fenil]acrilonitrila [000636] 4-[(3-bromofenil)sulfonila]Morfolina (0,250 g, 0,000816 mol) foi dissolvido em DMF seco (2,5 mL, 0,032 mol) e a mistura foi desgaseificada empregando-se uma corrente de nitrogênio. A esta mistura foi adicionado TEA (0,23 mL, 0,0016 mol), 2-propenonitrila (0,11 mL, 0,0016 mol), acetato de paládio (0,011 g, 0,000049 mol), e trifenilfosfina (0,0364 g, 0,000139 mol) e novamente a mistura foi desgaseificada com nitrogênio. A mistura reacional em um tubo selado foi aquecida a 110 °C durante 16 horas. A mistura reacional, após resfriar à temperatura ambiente, foi dividida entre 0,05N de HCl e acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com água (2X), e salmoura (1X), secada sobre sulfato de magnésio anidroso, filtrada, e concentrada a vácuo, para fornecer (2E&Z)-3-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]acrilonitrila como um óleo (0,240 gm, 85%) o qual era uma mistura de isômeros cis e trans. LCMS (M+H)+: m/z = 279.
Etapa 3: 3-[3-(Morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)- 1H-pirazol-1 -il]propanonitrila [000637] A uma mistura de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,100 g, 0,000317 mol) e (2E&Z)-3-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]acrilonitrila (0,097 g, 0,00035 mol) em ACN seco (2,0 mL, 0,038 mol) foi adicionado DBU (0,095 mL, 0,00063 mol), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura reacional foi em seguida diluída com água e extraída com acetato de etila. A fase orgânica combinada foi lavada com água (2X), e salmoura (1X), secada sobre sulfato de magnésio, filtrada e em seguida concentrada a vácuo para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromato-grafia de coluna instantânea em sílica-gel empregando-se acetato de etila-hexanos (6:4) como um eluente para fornecer 3-[3-(morfolin-4-ilsulfonil)fenil]-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila como um óleo viscoso (62 mg, 32.94%). LCMS (M+H)+: m/z = 594.
Etapa 4: [000638] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 61 para a remoção da proteção de SEM o composto do título foi isolado como um sólido branco amorfo (30 mg, 63,84%. LCMS (M+H)+: m/z = 464. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): δ 8,88 (s), 8,62 (s), 8,1(s), 7,78(m), 7,70(m), 7,58(m), 6,95(m), 6,20(m), 3,84(m), 3,70(m),3,45(m), 2,78(m).
Exemplo 679: cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]cicloexilacetonitrila Etapa 1:4-(Hidroximetil)cicloexanol.
[000639] 4-oxocicloexanocarboxilato de etila (2,0 g, 0,012 mol) foi dissolvido em éter (20,0 mL) e foi em seguida resfriado a 0 °C. Na mistura foi adicionado 1 M de tetraidroaluminato de lítio em éter (20 mL) e a mistura resultante foi agitada em 0 °C durante 2 horas. A reação foi interrompida bruscamente com água (2 mL) e 1 N de NaOH (2 mL) e éter foi adicionado (100 mL). Os sólidos precipitados foram filtrados e o resíduo foi empregado na reação seguinte. 1H RMN(CDCls): δ 4,02 e 3,75 (m, 1H), 3,45-3,61 (m, 2H), 2,02 (m, 2H), 1,84 (m, 1H), 1,52-1,80 (m, 2H), 1,44 (m, 1H), 1,32 (m, 2H), 1,03 (m, 1H).
Etapa 2:4-[(Tritilóxi)metil]cicloexanol.
[000640] 4-(Hidroximetil)cicloexanol (2,0 g, 0,015 mol) foi dissolvido em piridina (15,0 mL) e a mistura foi resfriada a 0 °C. À reação foi adicionado cloreto de trifenilmetila (4,7 g, 0,017 mol) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 horas e a 25 °C durante 16 horas. A reação foi em seguida concentrada empregando-se um evaporador giratório, e o concentrado foi extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água, NaCl saturado, secados (MgSO4) e em seguida concentrados a vácuo. A reação foi cromato-grafada sobre sílica-gel empregando-se 30% de EtOAc/hexanos para fornecer o isômero cis (0,74 g) 1H RMN(CDCb): δ 7,52 (m, 6H), 7,27 (m, 9H), 3,98 (m, 1H), 2,93 (m, 2H), 1,21-1,68 (m, 9H); e o isômero trans (2,72 g) 1H RMN(CDCl3): δ 7,44 (m, 6H), 7,20-7,31 (m, 9H), 3,54 (m, 1H), 2,88 (m, 2H), 1, 98 (m, 2H), 1,88 (m, 2H), 1,60 (m, 1H), 0,99- 1,37 (m, 4H).
Etapa 3:Metanossulfonato de trans-4-[(Tritilóxi)metil]cicloexila.
[000641] trans-4-[(Tritilóxi)metil]cicloexanol (2,72 g, 0,00730 mol) foi dissolvido em clorofórmio (30,0 mL) e a mistura foi resfriada a 0 °C. A esta mistura foi adicionado TEA (1,4 mL, 0,010 mol) e cloreto de metanossulfonila (0,68 mL, 0,0088 mol) e a mistura resultante foi agitada em 0 °C durante 2 horas. A reação foi em seguida extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água, NaCl saturado, secados (MgSÜ4) e concentrados a vácuo. 1H RMN (CDCb): δ 7,43 (m, 6H), 7,20-7,31 (m, 9H), 4,57 (m, 1H), 3,00 (m, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,16 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,09-1,60 (m, 5H).
Etapa 4: 7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-4-(1-cis-4-[(Tritilóxi)metil]cicloexil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina.
[000642] 4-(1H-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (1.5 g, 0,0048 mol) foi misturado com hidreto de sódio (0,34 g, 0,0086 mol) e metanossulfonato de trans-4-[(Tritilóxi)metil]cicloexila (3,00 g, 0,00666 mol) e a mistura foi resfriada a -78 °C. A esta mistura foi adicionado DMF (8,3 mL) e a mistura foi deixada aquecer a 25 °C e foi agitada durante 20 minutos. A mistura aquecida foi agitada em 55 °C durante 48 horas. A reação foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água, NaCl saturado, secados (MgSO4) e em seguida concentrados a vácuo. O concentrado foi cromatografado sobre sílica-gel empregando-se 40% de EtOAc/hexanos para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+: 670, 1H RMN(CDCls): δ 8,89 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 6,84-7,51 (m, 10H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,39 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,12 (m, 2H), 1,76-2,11 (m, 9H), 0,96 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 5: cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetanol.
[000643] 7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-4-(1-cis-4-[(Tritilóxi)metil]-cicloexil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,3 g, 0,0004 mol) foi dissolvido em metanol (7,0 mL) e THF (2,0 mL, 0,025 mol) e 4,0 M de HCl em 1,4-dioxano (0,5 mL) foi adicionado. A reação foi em seguida agitada a 25 °C durante 2 horas. A análise de TLC não mostrou nenhum material de partida presente e a análise de LCMS mostrou a presença do produto. A reação foi adicionada a uma solução de NaHCO3 saturado e foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água, NaCl saturado, secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O concentrado foi cromatografado sobre sílica-gel empregando-se EtOAc como eluente para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+: 428 [000644] 1H RMN (CDCls): δ 8,89 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (d, 2H), 4,41 (m, 1H), 3,51-3,71 (m, 4H), 2,31 (m, 2H), 2,08 (m, 3H), 1,70-1,93 (m, 4H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 6:metanossulfonato de cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetila [000645] cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetanol foi dissolvido em clorofórmio (3,00 mL) e foi resfriado a 0°C. À reação foi adicionado TEA (0,10 mL, 0,00072 mol) e cloreto de metanossulfonila (0,05 mL, 0,0006 mol) e esta mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas tempo no qual a análise de LCMS mostrou principalmente o produto presente na mistura. A reação foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água, NaCl saturado, secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. LC/MS (M+H)+: 506 Etapa 7: cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilacetonitrila.
[000646] Metanossulfonato de cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetila (0,10 g, 0,00020 mol) e cianeto de sódio (0,050 g, 0,0010 mol) e DMSO (1,0 mL) foram misturados. A mistura foi agitada em 60 °C durante 24 horas, tempo no qual a análise de LCMS mostrou que a maioria do material de partida foi consumida. A reação foi extraída com acetato de eti-la e os extratos orgânicos foram lavados com água, NaCl saturado, secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O concentrado foi croma-tografado sobre sílica-gel empregando-se EtOAc como eluente para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+: 437, 1H RMN(CDCb): δ 8,90 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (S, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 2,45(d, 2H, J = 7,6 Hz), 2,37 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,70-1,93 (m, 3H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 8: cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]cicloexilacetonitrila.
[000647] cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilacetonitrila (0,080 g, 0,00018 mol) e TFA (0,50 mL, 0,0065 mol) foram adicionados a DCM (3,00 mL, 0,0468 mol) e a mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas. A reação foi concentrada por roto-evaporação e o concentrado foi dissolvido em metanol (3,0 mL, 0,074 mol) e hidróxido de amônio (0,5 mL, 0,01 mol) foi adicionado. Esta reação foi agitada a 25 °C durante 6 horas tempo no qual a análise de LCMS não mostrou nenhum material de partida presente. A reação foi cromatografada sobre sílica-gel empregando-se 5% de MeOH/EtOAc para fornecer o produto.
[000648] LC/MS (M+H)+:307, 1H RMN(CDsOD): δ 8,64 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,42 (m, 1H), 2,61(d, 2H, J = 8,0 Hz), 2,27 (m, 2H), 1,70-2,15 (m, 7H).
Exemplo 680: Tiocianato de cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetila Etapa 1: Tiocianato de cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetila [000649] Metanossulfonato de cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetila (0,10 g, 0,00020 mol) foi dissolvido em DMSO (1,00 mL) com tiocianato de potássio (0,082 g, 0,00084 mol). A reação foi aquecida a 68 °C durante 4 dias tempo no qual a análise de LCMS mostrou relação de ~4:1 pro-duto/material de partida. A reação foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água, NaCl saturado, secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O concentrado foi cromatografado sobre sílica-gel empregando-se 1:1 EtOAc/hexanos para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+: 469, 1H RMN(CDCb): δ 8,89 (s, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (S, 2H), 4,45 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,05 (m, 2H), 2,37 (m, 2H), 2,10 (m, 4H), 1,70-1,93 (m, 3H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2: tiocianato de cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]cicloexilmetila [000650] Tiocianato de cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetila foi dissolvido em metanol (2,0 mL, 0,049 mol) e DCM (2,0 mL, 0,031 mol), e TFA (0,5 mL, 0,006 mol) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada em 25 °C durante 16 horas. A análise de TLC não mostrou nenhum material de partida presente e a análise de LCMS mostrou o produto. A reação foi concentrada empregando-se um evaporador giratório e o concentrado foi cromatografado sobre sílica-gel empregando-se 2% de MeOH/EtOAc para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+:339, 1H RMN(CDsOD) δ 8,65 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,50 (d, 1H), 6,96 (d, 1H), 4,43 (m, 1H), 3,20 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 2,24 (m, 2H), 1,80- 2,17 (m, 7H).
Exemplo 681: Trifluoroacetato de N-5-[(cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3- ilpirimidin-2-amina Etapa 1: 5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio]-4H- 1,2,4-triazol-3-amin [000651] Metanossulfonato de cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetila (124,56 mg, 0,00024 mol), e 5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (43,00 mg, 0,0003702 mol) foram dissolvidos em DMF (1,20 mL) e carbonato de potássio (0,122 g, 0,000887 mol) foi adicionado. A reação foi agitada a 50 °C durante 18 horas, tempo no qual LCMS mostrou a reação quase completa, e o produto presente. A reação foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água, NaCl saturado, secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O concentrado foi cromato-grafado sobre sílica-gel empregando-se EtOAc como eluente para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+: 526, 1H RMN(CDCb): δ 8,90 (s, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (S, 2H), 4,45 (brs, 2H), 4,41 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,22 (d, 2H, J=7,2 Hz), 2,29 (m, 2H), 1,70-2,10 (m, 7H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2: 5-[(cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]cicloexilmetil)tio]-4H- 1,2,4-triazol-3-amina [000652] 5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amina (9a) foi dissolvido em TFA (1 mL) e foi agitado durante 2 horas. A solução foi concentrada empregando-se um evaporador giratório pa- ra remover o TFA. O resíduo foi dissolvido em metanol (1 mL) e hidróxido de amônio (1 mL) adicionado. A solução foi agitada durante a noite. LCMS mostrou a completa desproteção. A solução foi concentrada empregando-se um evaporador giratório. O produto foi isolado por LCMS preparativa empregando-se uma coluna 30 mm x 100 mm C18; 11% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1,5 minuto, a 33% em 6 minutos; 60 mL/minuto; grupo detector em m/z 396; tempo de retenção, 5,5 minutos (2 ciclos). O eluído foi secado por congelamento. Produção de 21 mg (sal de di-TFA). LC/MS (M+H)+: 396, 1H RMN (d6-DMSO) δ 12,9 (br s, 1H, NH); 8,9 (2 singletos, 2H); 8,5 (s, 1H); 7,9 (m, 1H); 7,3 (m, 1H); 4,4 (m, 1H, NCH); 3,1 (d, 2H); 2,2 (m, 2H); 1,9 (m, 3H); 1,7 (m, 2H); 1,6 (m, 2H). MS(ES) 396 (M+1).
Exemplo 682: Trifluoroacetato de N-5-[(cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3- ilpirimidin-2-amina Etapa 1: N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio]-4H- 1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amina [000653] Em um frasconete [A] 5-[(cis-4-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amina (0,047 g, 0,000089 mol) foi aquecido com 2-cloropirimidina (0,011 g, 0,000096 mol) em 1,4- dioxano (1,00 mL, 0,0128 mol) a 150 °C durante 40 minutos em um reator de microondas. A análise de LCMS mostrou que nenhuma reação ocorreu. À reação foi adicionado 2-cloropirimidina (0,020 g, 0,00017 mol) com carbonato de césio (0,033 g, 0,00010 mol) e iodeto de cobre (I) (4,00 mg, 0,0000210 mol) e esta mistura foi aquecida a 115 °C durante 3 horas, tempo no qual a análise de LCMS não mostrou nenhum material de partida presente e principalmente o produto estava presente. A reação foi cromatografada sobre sílica-gel empregando-se 2% de MeOH/EtOAc para fornecer o produto. LC/MS (M+1)+: 604, 1NMR(CDCls): 8,89 (s, 1H), 8,82 m, 2H), 8,43 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,03 (br s, 2H), 6,88 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,35 (d, 2H), 2,34 (m, 2H), 1,80-2,15 (m, 7H), 0,98 (m, 2H), 0,00 (s, 9H).
Etapa 2: N-5-[(cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]cicloexilmetil)tio]-4H- 1,2:4-triazol-3-ilpirimidin-2-amina.
[000654] N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilpirimidin-2-amina (0,024 g, 0,000040 mol) foi dissolvido em DCM (4,00 mL), e TFA (0,50 mL, 0,0065 mol) foi adicionado. A reação foi agitada em 25 °C durante 16 horas e foi concentrada a vácuo. O resíduo foi dissolvido em metanol (3,00 mL) e concentrado, hidróxido de amônio (0,50 mL) foi adicionado. Esta reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas tempo no qual a análise de LCMS mostrou principalmente o produto. A reação foi concentrada empregando-se um evaporador giratório e o concentrado foi purificado por LC preparativa para fornecer o produto como o sal de trifluoroacetato. LC/MS (M+H)+:474, 1H RMN(CDsOD) δ 8,87 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,81 (s, 1H), 8,79 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,34 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 3,20 (d, 2H, J = 7,6 Hz), 2,24 (m, 2H), 1,80-2,17 (m, 7H).
Exemplo 683: Trifluoroacetato de 3-cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]cicloexilpropanonitrila Etapa 1: 2-(1,4-Dioxaespiro[4,5]dec-8-il)etanol.
[000655] 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ilacetato de etila (3,40 g, 0,0149 mol) preparado de acordo com o procedimento de Itagaki, Noriaki; Kimura, Mari; Sugahara, Tsutomu; Iwabuchi, Yoshiharu. (Organic Letters 2005; 7(19); 4181-4183.) foi dissolvido em éter (30,00 mL) e a mistura foi resfriada a 0 °C. À reação foi adicionado 1,00 M de tetrai-droaluminato de lítio em éter (15,0 mL) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 60 minutos e a 25 °C durante 2 horas. A reação foi resfriada e água (0,40 mL, 0,022 mol) foi adicionado, seguido por 1,00 M de hidróxido de sódio (0,40 mL). À reação foi em seguida adicionado éter (100,00 mL) e o sólido que precipitou foi filtrado. O filtrado foi concentrado empregando-se um evaporador giratório para fornecer o produto. 1H RMN(CDCls): 3,94 (s, 4H), 3,67 (t, 2H), 1,20-1,80 (m, 11H).
Etapa 2:4-(2-Hidroxietil)cicloexanona.
[000656] 2-(1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-il)etanol (2,70 g, 0,0145 mol) foi dissolvido em acetona (10,00 mL) e THF (10,00 mL) e 6,00 M de HCl (6,00 mL) foi adicionado. A reação foi agitada a 25 °C durante 16 horas, neutralizada com solução de NaHCO3 e foi em seguida extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água, e com NaCl saturado, em seguida secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O produto bruto foi empregado na próxima reação sem outra purificação. 1H RMN(CDCb): 3,75 ( m, 2H), 2,36 (m, 4H), 1,20-2,13 (m, 7H).
Etapa 3:4-(2-Hidroxietil)cicloexanol.
[000657] 4-(2-Hidroxietil)cicloexanona (2,00 g, 0,0141 mol) foi dissolvido em éter (30,00 mL) e foi resfriado a 0 °C. À reação foi adicionado 1,0 M de tetraidroaluminato de lítio em éter (14,1 mL) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 2 horas e a 25 °C durante 16 horas. À reação foi adicionado THF (20,00 mL) e esta mistura foi resfriada a 0 °C e em seguida água (0,40 mL, 0,022 mol) foi adicionado, seguido por 1,00 M de hidróxido de sódio (0,40 mL). À reação foi em seguida adicionado éter (100,00 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 10 minutos, em seguida foi filtrada e o filtrado foi concentrado empregando-se um evaporador giratório para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi empregado na próxima reação sem outra purificação. [000658] 1H RMN(CDCls): 3,96 e 3,57 (m, 1H) menor e maior CHOH (~1:5 relação) 3,70 (m, 2H), 0,94-2,02 (m, 11H).
Etapa 4: 4-[2-(Tritilóxi)etil]cicloexanol.
[000659] 4-(2-Hidroxietil)cicloexanol (bruto da reação anterior) (1,88 g, 0,0130 mol) foi dissolvido em piridina (20,00 mL) e foi resfriada a 0 °C. À reação foi adicionado cloreto de trifenilmetila (4,0 g, 0,014 mol) e esta mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas e a 25 °C durante 16 horas. A reação foi concentrada empregando-se um evaporador giratório e o concentrado foi extraído com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água, e NaCl saturado, em seguida secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O concentrado foi cromato-grafado sobre sílica-gel (30% de EtOAc/hexanos) para fornecer o isô-mero trans (1.98 g) [000660] 1H RMN(CDCls): 7,42-7,45 (m, 6H), 7,20-7,30 (m, 9H), 3,50 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 1,93 (m, 2H), 1,66 (m, 2H), 1,17-1,60 (m, 5H), 0,89 (m, 2H).
Etapa 5: Metanossulfonato de trans-4-[2-(Tritilóxi)etil]cicloexila. [000661] trans-4-[2-(Tritilóxi)etil]cicloexanol (1,95 g, 0,00504 mol) foi dissolvido em clorofórmio (40,00 mL) e a mistura foi resfriada a 0 °C. À reação foi adicionado TEA (0,98 mL, 0,0071 mol) e cloreto de metanossulfonila (0,47 mL, 0,0060 mol) e esta mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A reação foi em seguida extraída com acetato de eti-la e os extratos orgânicos foram lavados com água, e NaCl saturado, em seguida secados (MgSO4) e concentrados a vácuo.
[000662] 1H RMN(CDCls): 7,41-7,45 (m, 6H), 7,20-7,32 (m, 9H), 4,55 (m, 1H), 3,07 (m, 2H), 2,10 (m, 2H), 1,70 (m, 2H), 1,20-1,60 (m, 5H), 0,95 (m, 2H).
Etapa 6: 7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-4-(1-cis-4-[2-(Tritilóxi)etil]cicloexil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina.
[000663] 4-(1H-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (1,0 g, 0,0032 mol) foi misturado com hidreto de sódio (0,23 g, 0,0058 mol) e metanossulfonato de trans-4-[2-(Tritilóxi)etil]cicloexila (2,10 g, 0,00452 mol) e esta mistura foi resfriada a -78 °C. À reação foi adicionado DMF (6,00 mL) e esta mistura foi deixada aquecer a 25 °C e foi em seguida agitada durante 20 minutos. A reação foi agitada em 55 °C durante 48 horas tempo no qual a análise de LCMS mostrou principalmente o produto. A reação foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água e NaCl saturado, em seguida secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O concentrado foi cromatografado sobre sílica-gel empregando-se 40% de EtOAc/hexanos para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+: 684, 1H RMN(CDCls): 8,89 (s, 1H), 8,35 (br s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,50 (m, 6H), 7,44 (d, 1H), 7,27-7,32 (m, 9H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,33 (m, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,17 (t, 2H), 1,50-2,25 (m, 11H), 0,98 (m, 2H), 0,00(s, 9H).
Etapa 7: 2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexiletanol (7b).
[000664] 7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-4-(1-cis-4-[2-(Tritilóxi)etil]- cicloexil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (1,45 g, 0,00212 mol) foi dissolvido em metanol (30,00 mL) e THF (10,00 mL) e 4,0 M de HCl em 1,4-dioxano (2,00 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas, tempo no qual, a análise de TLC não mostrou nenhum material de partida presente e a análise de LCMS mostrou a presença do produto. A reação foi adicionada em uma solução de NaHCO3 saturado, e foi em seguida extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água e NaCl saturado, em seguida secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O concentrado foi cromatografado sobre sílica-gel empregando-se EtOAc como eluente para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+: 442.
Etapa 8: Metanossulfonato de 2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexiletila (8b).
[000665] 2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexiletanol (0,89 g, 0,0020 mol) foi dissolvido em DCM (12,00 mL, 0,1872 mol) e foi resfriado a 0 °C. À reação foi adicionado TEA (0,43 mL, 0,0031 mol) e cloreto de metanossulfonila (0,19 mL, 0,0024 mol) e esta mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas tempo no qual a análise de LCMS mostrou principalmente o produto presente. A reação foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água e NaCl saturado, em seguida secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. LC/MS (M+H)+:520, 1H RMN(CDCb): 8,90 (s, 1H), 8,38 (br s, 1H), 8,31 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,88 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,40 (m, 1H), 4,27 (t, 2H), 3,60 (m, 2H), 3,07 (s, 3H), 1,60-2,40 (m, 11H), 0,98 (m, 2H), 0,00(s, 9H) Etapa 9: Trifluoroacetato de 3-cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilpropanonitrila (9b).
[000666] Metanossulfonato de 2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexiletila (0,075 g, 0,00014 mol) foi dissolvido em DMSO (1,50 mL) e cianeto de sódio (0,035 g, 0,00072 mol) foi adicionado. A reação foi agitada a 40 °C durante 16 horas tempo no qual a análise de LCMS não mostrou nenhum material de partida presente. A reação foi em seguida extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água e NaCl saturado, em seguida secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (3,00 mL) e TFA (0,50 mL, 0,0065 mol) foi adicionado. Esta mistura foi agitada a 25 °C durante 16 horas tempo no qual a análise de LCMS mostrou principalmente o intermediário de hidroximetila. A mistura foi concentrada empregando-se um evaporador giratório e o concentrado foi dissolvido em metanol (3,00 mL) e concentrado, hidróxido de amônio (0,50 mL) foi adicionado. A reação foi agitada a 25 °C durante 3 horas tempo no qual a análise de LCMS não mostrou nenhum material de partida presente. A reação foi em seguida concentrada empregando-se um evaporador giratório e o concentrado foi purificado por LC preparativa para fornecer o produto como o sal de TFA (47,8 mg). LC/MS (M+H)+: 321,1H RMN(CDsOD): 8,86 (s, 1H), 8,81(s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,31 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 2,51 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,80 (m, 5H), 1,67 (m, 2H).
Exemplo 684: Trifluoroacetato de 5-[(2-cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexiletil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amina [000667] Metanossulfonato de 2-cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexiletila (0,060 g, 0,00012 mol) foi dissolvido em DMF (1,31 mL) com 5-amino-4H-1,2,4-triazol-3-tiol (0,020 g, 0,00017 mol) e carbonato de potássio (0,024 g, 0,00017 mol). Esta mistura foi aquecida a 40 °C durante 18 horas tempo no qual a análise de LCMS não mostrou nenhum material de partida presente. A reação foi diluída com EtOAc, filtrada e foi em seguida concentrada empregando-se um evaporador giratório. O resíduo foi dissolvido em DCM (3,60 mL) e TFA (0,60 mL, 0,0078 mol) foi adicionado. Esta mistura foi agitada a 25 °C durante 5 horas e foi em seguida concentrada empregando-se um evaporador giratório. O resíduo foi dissolvido em metanol (3,60 mL) e concentrado, hidróxido de amônio (0,60 mL) foi adicionado e esta mistura foi agitada a 25 °C durante 2 horas. A reação foi concentrada empregando-se um evapora-dor giratório e o concentrado foi purificado por LC preparativa para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+: 410, 1H RMN(CDsOD): 8,85 (s, 1H), 8,80(s, 1H), 8,44 (s, 1H), 7,83 (d, 1H), 7,30 (d, 1H), 4,46 (m, 1H), 3,17 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,00 (m, 2H), 1,62-1,90 (m, 7H).
Exemplo 685: Trifluoroacetato de 4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilidenoacetonitrila Etapa 1:1,4-Dioxaespiro[4.5]decan-8-ol [000668] 1,4-Dioxa-espiro[4.5]decan-8-ona (2,00 g, 0,0128 mol) foi dissolvido em éter (50 mL) e a mistura foi resfriada a 0 °C. À reação foi adicionado 1 M de tetraidroaluminato de lítio em éter (7,0 mL) e esta mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas tempo no qual a análise de TLC não mostrou nenhum material de partida presente. A reação foi em seguida interrompida bruscamente com água e 1 N de NaOH (0,5 mL de cada) e em seguida filtrada. O sólido filtrado foi lavado com éter e o filtrado de éter combinado foi concentrado empregando-se um evaporador giratório para fornecer o produto. RMN (CDCb): 3,94 (m, 4H), 3,81 (m, 1H), 1,79-1,92 (m, 4H), 1,54-1,70 (m, 4H).
Etapa 2: Metanossulfonato de 1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-ila.
[000669] 1,4-Dioxaespiro[4.5]decan-8-ol (0,40 g, 0,0025 mol) foi dis- solvido em clorofórmio (10,0 mL) e a mistura resultante foi resfriada a 0 °C. À mistura foi adicionado TEA (0,49 mL, 0,0035 mol) e cloreto de metanossulfonila (0,23 mL, 0,0030 mol) e esta mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A reação foi extraída com acetato de etila e os extratos orgânicos foram lavados com água, e NaCl saturado, em seguida secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O produto bruto foi empregado na próxima reação sem outra purificação.
[000670] 1H RMN(CDCls): 4,85 (m, 1H), 3,95 (m, 4H), 3,02 (s, 3H), 1,98-2,05 (m, 4H), 1,82-1,89 (m, 2H), 1,61-1,70 (m, 2H).
Etapa 3: 4-[1-(1,4-Dioxaespiro[4.5]dec-8-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina.
[000671] Uma mistura de metanossulfonato de 1,4-dioxaespiro[4.5]dec-8-ila (0,50 g, 0,0015 mol) com 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,36 g, 0,0011 mol) e hidreto de sódio (0,082 g, 0,0020 mol) foi resfriado a -78 °C e DMF (2,0 mL) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer a 25 °C e foi em seguida agitada durante 20 minutos e foi em seguida aquecida a 55 °C durante 24 horas. A reação foi em seguida extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos foram lavados com água e NaCl saturado, em seguida secados (MgSO4) e concentrados a vácuo. O concentrado foi cromatografado sobre sílica-gel empregando-se 1:1 EtOAc/hexanos para fornecer o produto. LC/MS (M+H)+:456, 1H RMN(CDCb): 8,89 (s, 1H), 8,35 (s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,44 (d, 1H), 6,87 (d, 1H), 5,73 (s, 2H), 4,38 (m, 1H), 4,06 (s, 4H), 3,60 (m, 2H), 2,22-2,31 (m, 4H), 2,00 (m, 2H), 1,86 (m, 2H), 0,98 (m, 2H), 0,00(s, 9H).
Etapa 4: 4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexanona [000672] A 4-[1-(1,4-dioxaspiro[4.5]dec-8-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (2,13 g, 0,00467 mol), foi adicionado acetona (85 mL) seguido por 12 M de HCl em água (4,0 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente. Após 1 hora, a análise de LCMS mostrou 66% de reação. Após 4 horas, HPLC mostrou 80% de reação. Após 20 horas, HPLC não mostrou nenhuma mudança (e nenhuma perda de SEM). A mistura reacional foi interrompida bruscamente em excesso de NaHCO3 saturado. A acetona foi removida por roto-evaporação. A mistura resultante de bicarbonato aquoso e um sólido branco foi em seguida extraído com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi agitado com NaCl saturado, secado sobre Na2SO4, em seguida concentrado à secura para deixar 2,0 g de um produto bruto. TLC (5% de iPrOH-40% de EtOAc-hexano): produto Rf 0,12 (cetal 0,22). O produto bruto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel automática. Empregada uma coluna de 40 g; fluxo 40 mL/minuto; [A= 2% de iPrOH-hexano] [B= 6% de iPrOH-50% de EtOAc/hexano]; A, 2 minutos; Gradiente para B em 25 minutos, em seguida B por 10 minutos. O eluente foi concentrado empregando-se um evaporador giratório para fornecer 1,3 g de um sólido branco. Método de HPLC: Zorbax SB C18, 5 pm, 15 cm, 35 °C, fluxo 1,2 mL/minuto, 10% de CH3CN-H2O (0,05% de TFA), para 100% de CH3CN em 9,0 minutos; tempo de interrupção 12,3 minutos; detector 268 nm; tempo de retenção de material de partida, 7,4 minutos; produto, 6,9 minutos (UV máximo 220, 268, 300, 322 nm). 1H RMN (CDCb) δ 8,8 (s, 1H); 8,3 (m, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 6,8 (d, 1H); 5,7 (s, 2H); 4,7 (m, 1H, NCH); 3,6 (t, 2H); 2,3-2,5 (m, 8H); 0,9 (t, 2H); -0,1 (s, 9H). MS(ES) 412 (M+1).
Etapa 5: 4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilidenoacetonitrila [000673] A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (1,90 mL) a 0°C foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietila (321 pL, 0,00198 mol) em THF (4 mL) gota a gota. A reação foi mantida durante 10 minutos, em seguida ela foi adicionada a uma solução de 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexanona (743 mg, 0,00180 mol) em THF (5 mL) agitação a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada 1,5 hora em temperatura ambiente, a análise de LCMS mostrou a conversão perfeita ao produto desejado. À mistura reacional foi em seguida adicionado água e EtOAc. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. O extrato orgânico combinado foi lavado com água, em seguida NaCl saturado, em seguida secado sobre Na2SO4, e concentrado á secura para produzir 0,76 g de um sólido cristalino branco (TLC (EtOAc) Rf 0,33). O produto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel automática. Usado coluna de 40 g; fluxo 40 mL/minuto; [A= hexano] [B= EtOAc]; A, 2 minutos; Gradiente para B em 20 minutos. A evaporação giratória produziu 0,70 g de um sólido cristalino branco (89% de rendimento). 1H RMN (CDCl3) δ 8,9 (s, 1H); 8,3 (s, 2H); 7,4 (d, 1H); 7,3 (s, 1H); 6,9 (d, 1H); 5,7 (s, 2H); 5,3 (s, 1H, olefin); 4,5 (m, 1H, NCH); 3,6 (m, 2H); 3,2 (m, 1H); 2,7 (m, 1H); 2,5 (m, 4H); 2,1 (m, 2H); 1,0 (m, 2H); -0,1 (s, 9H). MS(ES) 435 (M+1).
Etapa 6: 4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]cicloexilidenoacetonitrila [000674] Uma solução de TFA (0,5 mL, 0,006 mol) e 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilidenoacetonitrila (22,7 mg, 0,0000522 mol), foi agitada durante 1,5 hora. A solução foi em seguida concentrada empregando-se um evaporador giratório para remover TFA. A análise de LCMS mostrou a conversão ao intermediário de hidroximetila, M+H 335. Metanol foi adicionado; e a mistura de metanol foi concentrada novamente empre-gando-se um evaporador giratório. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 mL) e hidróxido de amônio (0,25 mL, 0,0064 mol) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 16 horas. A análise de LCMS mostrou a desproteção completa. A solução foi em seguida concentrada empregando-se um evaporador giratório. O produto foi isolado por HPLC preparativa empregando-se uma coluna de 30 mm x 100 mm C18; 18% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1 minuto, para 35% em 6 minutos; 60 mL/minuto; grupo de detector a 254 nm; tempo de retenção, 4,4 minutos. O eluído foi secado por congelamento. Produção de 7,6 mg de um sólido branco (sal de TFA; racêmico; 34,6%). 1H RMN (cfe-DMSO) δ 12,9 (br s, 1H, NH); 8,9 (s, 2H); 8,5 (s, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,3 (m, 1H); 5,6 (s, 1H, olefin); 4,6 (m, 1H, NCH); 2,8 (m, 1H); 2,6 (m, 1H); 2,5 (m, 2H); 2,3 (m, 2H) 2,0 (m, 2H). MS(ES) 305 (M+1).
Exemplo 686: Trifluoroacetato de cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -illcicloexanocarbonitrila Etapa 1:oxima de cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-iljcicloexanocarbaldeído [000675] A solução de complexo de trióxido de enxofre-piridina (53,4 mg, 0,000336 mol) em DMSO (0,3 mL, 0,004 mol) foi adicionada a uma solução de cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]cicloexilmetanol (57,4 mg, 0,000134 mol) e TEA (56,1 pL, 0,000403 mol) em DCM (0,3 mL, 0,004 mol) a - 10°C. A mistura foi agitada vigorosamente a 10-20°C durante uma hora. A análise de LCMS mostrou a conversão ao aldeído. A mistura foi em seguida derramada em água gelada, e extraída com DCM. Os extratos foram lavados com 10% de ácido cítrico, água, bicarbonato de sódio aquoso saturado, água, e salmoura, e em seguida secados sobre sulfato de sódio. A concentração forneceu 57 mg de um resíduo. [000676] Ao resíduo resultante foi adicionado hidroxilamina-HCl (50 mg), 1 mL 20% de K2CO3, e 3 mL de MeOH e esta mistura foi agitada em temperatura ambiente até LCMS mostrar a conversão ao oxima correspem quente, M+H 441. O produto foi isolado por HPLCMS preparativa empregando-se uma coluna 30 mm x 10, 0 mm, C18; 30% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1 minuto, para 60% em 6 minutos; 60 mL/minuto; grupo de detector em m/z 441; tempo de retenção, 6,0 minutos. Secado por congelamento. Produção de 17,4 mg de um sólido branco.
Etapa 2: cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]cicloexanocarbonitrila [000677] [A] oxima de cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexanocarbaldeído (11,0 mg, 0,0000250 mol) foi dissolvido em piridina (0,25 mL, 0,0031 mol), e cloreto de benzenossulfonila (10,0 pL, 0,0000784 mol) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após agitar 15 horas, a análise de LCMS mostrou a formação do produto, M+H 423. O produto foi isolado por HPLCMS preparativa empregando-se uma coluna de 19 mm x 100 mm C18; 45% de CH3CN-H2O (0,1% de NH4OH), 1 minuto, para 75% em 6 minutos; 30 mL/minuto; grupo de detector em m/z 423; tempo de retenção, 4,8 minutos. O eluente foi concentrado empregando-se um evaporador giratório para fornecer 8 mg do produto desejado.
[000678] O produto foi dissolvido em TFA (0,25 mL), agitado durante 2 horas. A solução foi concentrada empregando-se um evaporador giratório para remover TFA. Metanol foi adicionado e a mistura foi concentrada novamente. LCMS mostrou a conversão perfeita ao intermediário de hidroximetila (M+H 323). O resíduo foi dissolvido em metanol (1 mL) e hidróxido de amônio (0,25 mL) foi adicionado. A solução foi agitada 0,5 hora, tempo no qual, LCMS mostrou a desproteção completa ao produto desejado M+H 293. A mistura foi em seguida concentrada por roto-evaporação, e o produto foi isolado por HPLCMS preparativa empregando-se uma coluna de 19 mm x 100 mm C18; 15% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1,5 minuto, para 30% em 6 minutos; 30 mL/minuto; grupo de detector em m/z 293; tempo de retenção, 5,2 minutos. O eluído foi secado por congelamento para produzir 5,5 mg do produto como um sal de TFA. 1H RMN (cfe-DMSO) δ 12,82 (br s, 1H, NH); 8,87 (s, 1H); 8,85 (s, 1H); 8,48 (s, 1H); 7,82 (m, 1H); 7,24 (m, 1H); 4,40 (m, 1H, NCH); 3,22 (m, 1H); 2,05 (m, 6H); 1,79 (m, 2H). MS(ES) 293 (M+1).
Exemplo 687: Trifluoroacetato de 2-[(cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)sulfinil]benzonitrila Etapa 1: 4-[1-(cis-4-[(2-Bromofenil)tio]metilcicloexil)-1H-pirazol-4-il]-7- [2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000679] Este composto foi preparado de metanossulfonato de (cis- 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]cicloexilmetila como no Exemplo 686[A]. Produção de 73%. O produto foi purificado empregando-se o seguinte método de HPLC: Zorbax SB C18, 5 pm, 15 cm, 35 C, fluxo 1,2 mL/minuto, 10% de CH3CN-H2O (0,05% de TFA), para 100% de CH3CN em 9,0 minutos; tempo de interrupção 12,3 minutos; detector 254 nm; tempo de retenção de mesilato de partida, 7,5 minutos; produto, 9,9 minutos (UV máximo 215, 258, 300, & 326 nm). TLC: Rf 0,3 empregando-se 35% de EtOAc/5% de iPrOH/hexano. O produto foi purificado por cromatograi-fa instantânea em silica gel automatizada empregando-se 30% de EtOAc/5% de iPrOH/hexano. 1H RMN (CDCÍ3) δ 8,84 (s, 1H); 8,31 (s, 1H); 8,26 (s, 1H); 7,55 (m, 1H); 7,39 (d, 1H); 7,27 (m, 2H); 7,03 (m, 1H); 6,82 (d, 1H); 5,67 (s, 2H); 4,34 (m, 1H, NCH); 3,55 (m, 2H); 2,98 (d, 2H); 2,28 (m, 2H); 2,02 (m, 3H); 1,83 (m, 4H); 0,92 (m, 2H); -0,06 (s, 9H). MS(ES) 598/600 1:1 (M+1).
Etapa 2: 2-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio]benzonitrila [000680] 4-[1-(cis-4-[(2-Bromofenil)tio]metilcicloexil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (62,7 mg, 0,000105 mol), cianeto de zinco (123 mg, 0,00105 mol), e tetra-cis(trifenilfosfina)paládio(0) (30,2 mg, 0,0000262 mol) foram agitados em DMF (3 mL) e a solução foi estimulada com nitrogênio. A solução foi em seguida aquecida a 100°C durante 25 minutos em um reator de microondas. As análises de LCMS e HPLC mostraram > 90% de reação. O produto foi isolado por HPLCMS preparativa empregando-se uma coluna de 30 mm x 100 mm C18; 52% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1,5 minuto, para 75% em 6 minutos; 60 mL/minuto; grupo de detector em 545 nm. O eluente foi concentrado empregando-se um eva-porador giratório para fornecer 37 mg do sal de TFA de 2-cianofenilsulfeto. Método de HPLC: Zorbax SB C18, 5 pm, 15 cm, 35 C, fluxo 1,2 mL/minuto, 10% de CH3CN-H2O (0,05% de TFA), para 100% de CH3CN em 9,0 minutos; tempo de interrupção 12,3 minutos; detector 265 nm; tempo de retenção de material de partida, 9,9 minutos; produto, 8,9 minutos. MS(ES) 545 (M+1).
Etapa 3: 2-[(cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]cicloexilmetil)sulfinil]benzonitrila [000681] A solução de 2-[(cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio]benzonitrila (30,6 mg, 0,0000562 mol), em TFA (1 mL) foi agitada durante 2 horas. A solução foi concentrada empregando-se um evaporador giratório para remover TFA. Metanol foi adicionado, e a mistura foi concentrada novamente. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 mL) e hidróxido de amônio (1 mL) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante a noite, tempo no qual HPLC mostrou a completa desproteção. O produto foi isolado por HPLCMS preparativa empregando-se uma coluna de 19 mm x 100 mm C18; 30% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1,5 minuto, para 59% em 6 minutos; 30 mL/minuto; grupo de detector em m/z 415 nm; tempo de retenção, 4,7 minutos. O eluído foi concentrado empregando-se um evaporador giratório para fornecer 36 mg do sal de TFA de sulfeto, um material vítreo incolor. RMN (de-DMSO) δ 12,82 (br s, 1H, NH); 8,84 (2 singlets, 2H); 8,45 (s, 1H); 7,8 (m, 2H); 7,64 (m, 2H); 7,34 (td, 1H); 7,24 (s, 1H); 4,39 (m, 1H, NCH); 3,23 (d, 2H); 2,19 (m, 2H); 1,89 (m, 3H); 1,72 (m, 4H). MS(ES) 415 (M+1). Este material foi em seguida dissolvido em CH2Cl2 e resfriado a 0 °C. À mistura resfriada foi adicionado MCPBA (12,9 mg, 0,0000562 mol), e a mistura resultante foi agitada durante 1 hora. LCMS mostrou a conversão ao produto, e nenhum sulfeto remanescente. A mistura reacional foi concentrada por rotovap, e o produto foi isolado por HPLCMS preparativa empregando-se uma coluna de 19 mm x 100 mm C18; 18% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1,0 minuto, para 35% em 6 minutos; 30 mL/minuto; grupo de detector em m/z 431 nm; tempo de retenção, 5,6 minutos. O produto foi isolado do eluente por secagem por congelamento. A produção foi 27,6 mg do sal de TFA. O método de HPLC foi: Zorbax SB C18, 5 pm, 15 cm, 35 °C, flu- xo 1,2 mL/minuto, 10% de CH3CN-H2O (0,05% de TFA), para 100% de CH3CN em 9,0 minutos; tempo de retenção 12,3 minutos; detector 268 nm; tempo de retenção de material de partida, 5,6 minutos; sulfóxido, 4,8 minutos; sulfona, 5,2 minutos; MCPBA, 6,0 min. 1H RMN (CDCb) δ 12,1 (br s, 1H, NH); 9,0 (s, 1H); 8,9 (s, 1H); 8,3 (s, 1H); 8,1 (m, 1H); 7,9 (m, 1H); 7,8 (m, 1H); 7,6 (m, 2H); 7,0 (m, 1H); 4,4 (m, 1H, NCH); 3,1 (dd, 1H); 2,9 (dd, 1H); 2,5 (m, 1H); 2,3 (m, 1H); 2,3-1,7 (m, 7H). MS(ES) 431 (M+1).
Exemplo 688: Trifluoroacetato de 2-[(cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)sulfonil]benzonitrila [000682] 2-[(cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)sulfinil]benzonitrila (17,2 mg, 0,0000400 mol) (21 mg de sal de TFA), foi dissolvido em DCM (10 mL) e resfriado a 0°C. A esta mistura foi adicionado MCPBA (18 mg, 0,0000800 mol). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora a 0°C, e em seguida durante 16 horas em temperatura ambiente. HPLC e LCMS mostraram 80% de área de produto, e 3% de área de sulfóxido. O MCPBA foi removido empregando-se uma lavagem de NaHCO3 saturado, e A mistura lavada resultante foi concentrada por roto-evaporação. O produto foi isolado por HPLCMS preparativa empregando-se uma coluna de 19 mm x 100 mm C18; 23% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1,0 minuto, para 43% em 6 minutos; 30 mL/minuto; grupo de detector em m/z 447 nm; tempo de retenção, 5,1 minutos. O produto foi isolado do eluente por secagem por congelamento. A produção foi 5 mg do sal de TFA. 1H RMN (cfe-DMSO) δ 12,70 (br s, 1H, NH); 8,83 (s, 1H); 8,82 (s, 1H); 8,41 (s, 1H); 8,21 (dd, 1H); 8,16 (dd, 1H); 8,01 (td, 1H); 7,95 (td, 1H); 7,78 (s, 1H); 7,19 (s, 1H); 4,34 (m, 1H, NCH); 3,62 (d, 2H); 2,28 (m, 1H); 2,10 (m, 2H); 1,90 (m, 2H); 1,72 (m, 4H). MS(ES) 447 (M+1).
Exemplo 689: Trifluoroacetato de 3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilacetonitrila Etapa 1: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-IH-pirazol-1 -il]cicloexanona [000683] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (309 mg, 0,980 mmol) em ACN (6 mL) foi adicionado 2-cicloexen-1-ona (190 pL, 01,96 mmol), seguido por DBU (40 pL, 0,3 mmol). A mistura resultante foi agitada durante uma hora ponto no qual LCMS indicou a adição completa. A mistura foi reduzida a vácuo e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter o produto (397 mg, 98%). 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 8,84 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,45 (d, 1H), 6,79 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,61 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,05- 2,90 (m, 2H), 2,45-2,30 (m, 4H), 2,05 (m, 1H), 1,90 (m, 1H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 412,2 (M+H).
Etapa 2: (2E:Z)-3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilidenoacetonitrila [000684] A uma solução de t-BuOK em THF (1,0 M, 0,255 mL, 0,255 mmol) a 0°C foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietila (43 pL, 0,27 mmol) em THF (0,6 mL) gota a gota. A reação foi mantida durante 10 minutos, em seguida uma solução de 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexanona (100,0 mg, 0,2430 mmol) em THF (0,34 mL) foi adicionado gota a gota. Após a adição completa, o banho de resfriamento foi removido e a reação foi mantida em temperatura ambiente durante 16 horas, ponto no qual LCMS indicou a completa adição para produzir o produto desejado como uma mistura de isômeros E e Z (87,9 mg, 83%). 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,84 (s, 0,5H), 8,83 (s, 0,5 H), 8,27 (d, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,40 (s, 0,5H), 7,39 (s, 0,5H), 6,81 (d, 0,5H), 6,79 (d, 0,5H), 5,67 (s, 2H), 5,28 (s, 0,5H), 5,24 (s, 0,5H), 4,4 (m, 1H), 3,55 (m, 2H), 3,1-2,8 (m, 2H), 2,5-2,1 (m, 6H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 435,2 (M+H).
Etapa 3: 3-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilacetonitrila [000685] A (2E, Z)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilidenoacetonitrila (42,0 mg, 0,0966 mmol) foi adicionado THF (0,5 mL). A solução resultante foi resfriada a -78°C, e em seguida 1,0 M de L-Selectride® em THF (120 pL, 0,12 mmol) foi adicionado gota a gota. A reação foi mantida a -78°C durante 1 hora ponto no qual LCMS indicou a completa redução. A reação foi interrompida bruscamente a -78°C pela adição de NH4Cl aquoso saturado e EtOAc, e foi em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc adicional. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida NaCl saturado, e em seguida foi secada sobre MgSO4. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para obter o produto (26,5 mg, 63%). 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 8,84 (s, 1H), 8,32 (s, 1H), 8,25 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,53 (m, 1H), 3,52 (m, 2H), 2,6-1,4 (m, 11H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 437,2 (M+H).
Etapa 4:Trifluoroacetato de 3-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilacetonitrila [000686] A 3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilacetonitrila (30,1 mg, 0,0689 mmol) foi adicionado DCM (1,0 mL) e TFA (1,0 mL). A mistura resultante foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, ponto no qual LCMS indicou a completa clivagem ao intermediário de N-hidroximetila. O solvente foi removido e ao resíduo foi adicionado metanol (1,0 mL) seguido por etilenodiamina (37 pL, 0,55 mmol), após o que a reação foi agitada durante 5 horas, ponto no qual LCMS indicou a conclusão da reação. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por LCMS preparativa para fornecer o produto como um sal de TFA (24 mg, 83%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,91 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,31 (s, 1H), 4,69 (s, 1H), 2,58 (d, 2H), 2,5-1,5 (m, 9H). MS (EI) m/z = 307,10 (M+H).
Exemplo 690: bis(trifluoroacetato) de 5-({cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexil}tio)-1H-1,2,4-triazol-3-amina Etapa 1: trans-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexanol [000687] A solução de 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexanona (662 mg, 1,61 mmol) em THF (5 mL) foi resfriada a 0°C e tetraidroaluminato de lítio (2M em THF, 0,804 mL, 1,61 mmol) foi adicionado vagarosamente. A mistura foi deixada aquecer vagarosamente à temperatura ambiente até LCMS indicar a completa redução. A reação foi resfriada a 0°C e interrompida bruscamente com adição gota a gota de água (0,5 mL). DCM foi adicionado, e a mistura foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente, após o que os sólidos precipitados foram removidos por filtragem. O filtrado foi reduzido a vácuo para deixar um sólido branco (0,63 g, 99%). HPLC do sólido mostrou uma relação de aproximadamente 4:1 de produto trans a cis. Tlc (6:3:1 EtOAc:hexa-nos:isopropanol) forneceu um Rf de 0,25 para o produto cis , e 0,18 para o produto trans. O produto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel para recuperar 230 mg do álcool trans puro e 25 mg puro do álcool cis, e 350 mg de isômeros misturados.
[000688] 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 8,83 (s, 1H), 8,27 (s, 1H), 8,24 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,24 (m, 1H), 3,79 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 2,28 (m, 2H), 2,17 (m, 2H), 1,94 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 414 (M+H).
Etapa 2: Metanossulfonato de trans-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2:3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexila [000689] A trans-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexanol (154 mg, 0,372 mmol) foi adicionado DCM (1,0 mL) e TEA (73 pL, 0,52 mmol). A solução resultante foi em seguida resfriada a 0°C e cloreto de metanossulfonila (34 pL, 0,45 mmol) foi adicionado. A reação foi mantida durante 2 horas, ponto no qual tlc e LCMS indicaram a conclusão da reação. A reação foi dividida entre água e DCM, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com mais solvente. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida NaCl saturado, em seguida foi secada sobre MgSO4 e reduzida a vácuo para fornecer o produto bruto o qual foi empregado sem outra purificação (173 mg, 95%). 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,83 (s, 1H), 8,24 (s, 2H), 8,24 (s, 1H), 7,39 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,77 (m, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,54 (m, 2H), 3,06 (s, 3H), 2,36 (m, 4H), 2,03 (m, 2H), 1,82 (m, 2H), 1,53 (m, 2H), 0,92 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). MS (EI) m/z = 492,1 (M+H).
Etapa 3: bis(trifluoroacetato) de 5-({cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexil}tio)-1H- 1,2,4-triazol-3-amina [000690] A uma solução de metanossulfonato de trans-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexila (42 mg, 0,085 mmol) em DMF (800 pL) foi adicionado 3-amino-1H-1,2,4-triazol-5-tiol (30 mg, 0,26 mmol) e K2CO3 (36 mg, 0,26 mmol). A reação foi selada e mantida a 100°C durante 2 horas ponto no qual LCMS indicou a conversão ao produto desejado. A reação foi diluída com água e extraída sucessivamente com éter, acetato de etila, e álcool 3:1 clorofórmio:isopropila. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida NaCl saturado, secada sobre MgSO4 e reduzida a vácuo, e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna para fornecer 5-({cis-4-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexil}tio)-1H-1,2,4-triazol-3-amina (27,3 mg, 63%). Ao produto foi adicionado DCM (0,5 mL) e TFA (0,5 mL), e a reação foi agitada durante 1 hora em temperatura ambiente ponto no qual LCMS indicou a completa clivagem ao intermediário de N-hidroximetila. O solvente foi removido e ao resíduo foi adicionado metanol (1,0 mL) seguido por NH4OH (0,3 mL), a reação foi agitada durante 16 horas ponto no qual LCMS indicou a completa despro-teção. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por LCMS preparativa para fornecer o produto como um sal de bis-TFA (15,1 mg, 29%). 1H RMN (400 MHz, CD3OD): δ 8,77 (s, 1H), 8,72 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,21 (d, 1H), 4,40 (m, 1H), 3,97 (m, 1H), 2,25(m, 2H), 2,04 (m, 6H). MS (EI) m/z = 382,2 (M+H).
Exemplo 691: Trifluoroacetato de N-{5-[({cis-4-[4-(7H-Pyrrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexil}metil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3- il}metanossulfonamida Etapa 1. N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio]-4H- 1,2,4-triazol-3-ilmetanossulfonamida [000691] 5-[(cis-4-[4-(7-[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-amina (30,00 mg, 5,706E-5 mols) foi dissolvido em DCM (2,00 mL, 0,0312 mol) com TEA (0,024 mL, 0,00017 mol) e foi resfriada a 0 °C. À reação foi adicionado cloreto de metanossulfonila (0,0066 mL, 0,000086 mol) e a mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 60 minutos, tempo no qual a análise de LCMS mostrou principalmente o produto. A reação foi cromatografada sobre sílica-gel empregando-se EtOAc como eluente para fornecer o produto. LC/MS (M+1)+: 604 Etapa 2. N-5-[(cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]cicloexilmetil)tio]-4H- 1,2,4-triazol-3-ilmetanossulfonamida [000692] Em um frasco de base circular de 1 gargalo [A] N-5-[(cis-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol- 1-il]cicloexilmetil)tio]-4H-1,2,4-triazol-3-ilmetanoulfonamida (0,025 g, 0,000041 mol) foi dissolvido em DCM (3,00 mL, 0,0468 mol) e TFA (mL, 0,006 mol) foi adicionado. A reação foi agitada a 25 °C durante 16 horas tempo no qual a análise de LCMS não mostrou nenhum material de partida presente. A reação foi concentrada empregando-se um evaporador giratório e foi dissolvida em metanol (2,00 mL, 0,0494 mol) e 16 M de amônia em água (0,2 mL) foi adicionado. A reação foi agitada a 25 °C durante 3 horas tempo no qual a análise de LCMS não mostrou nenhum material de partida presente. A reação foi concentrada empregando-se um evaporador giratório e foi purificada por LC preparativa para fornecer o produto como o sal de trifluoroacetato. LC/MS (M+1)+: 474, 1H RMN(CD3OD): 8,87 (s, 1H), 8,82 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,85 (d, 1H), 7,33 (d, 1H), 4,48 (m, 1H), 3,36 (s, 3H), 3,23 (d, 2H), 2,30 (m, 2H), 2,04 (m, 3H), 1,85 (m, 4H).
Exemplo 692: [cis-4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]-1-(1 H-1,2,4-triazol-1 -iDcicloexilIacetonitrila [000693] 1H-1,2,4-Triazol (91,0 mg, 0,00132 mol), DBU (174 pL, 0,00070 mol), [A] 4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]cicloexilidenoacetonitrila (86,4 mg, 0,000199 mol), e ACN (2,0 mL) foram agitados a temperatura ambiente. Após 4d, LCMS mostrou cerca de 58% de área de produto (dois picos, M+H 504, relação de 1:1). O DBU na reação foi neutralizada com TFA. o produto foi isolado por HPLC preparativa empregando-se uma coluna de 30 mm x 100 mm C18; 32% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1 minuto, para 47% em 6 minutos; 60 mL/minuto; grupo de detector em 254 nm; tempo de retenção, 5,1 (A) & 5,4 (B) minutos. O eluente foi concentrado empregando-se um evaporador giratório para fornecer 22 mg de (A) & 36 mg de (B).
[000694] Desproteção: Os produtos foram dissolvidos separadamente TFA (0,5 mL) e agitados durante 1 hora. LCMS mostrou a conversão ao derivado de hidroximetila (M+H 404). As soluções foram con- centradas empregando-se um evaporador giratório para remover TFA. Metanol foi adicionado, e a mistura resultante foi novamente concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (1 mL), e hidróxido de amônio foi (0,25 mL) adicionado. A solução foi agitada 0,5 hora. LCMS mostrou a completa desproteção (M+H 374) e a mistura foi em seguida concentrada por roto-evaporação. Cada isômero foi isolado por HPLCMS preparativa empregando-se uma coluna de 19 mm x 100 mm C18; 15% de CH3CN-H2O (0,1% de TFA), 1,5 minuto, para 32% em 6 minutos; 30 mL/minuto; grupo de detector em m/z 374; tempo de retenção, 4,5 minutos (A) & 4,7 minutos (B). Os eluídos foram secados por congelamento. Produção de 13 mg de isômero A e 24 mg de isômero B (sais de TFA, sólidos brancos). A análise de RMN (incluindo NOE & COSY) foi consistente com a expectativa para as estruturas, com A=cis, e B=trans. RMN (cfe-DMSO) δ cis: 12,94 (br s, 1H, NH); 8,95 (s, 1H); 8,87 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,14 (s, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 4,48 (m, 1H, NCH); 3,12 (s, 2H); 2,84 (m, 2H); 2,07 (m, 4H); 1,69 (m, 2H), MS(ES) 374 (M+1), trans: 12,85 (br s, 1H, NH); 8,94 (s, 1H); 8,89 (s, 1H); 8,84 (s, 1H); 8,47 (s, 1H); 8,11 (s, 1H); 7,84 (m, 1H); 7,26 (m, 1H); 4,50 (m, 1H, NCH); 3,48 (s, 2H); 2,42-2,10 (m, 8H). MS(ES) 374 (M+1).
Exemplo 705: Trifluoroacetato de 3-1-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-in-1-il-benzonitrila Etapa 1: 3-{1-[4-(7-{[2-(Trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-in-1-il}benzonitrila [000695] 1 M de hidreto de diisobutilalumínio em hexano (0,31 mL) foi adicionado gota a gota a uma solução de 3-(3-cianofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoato de metila (100 mg, 0,0002 mol) (preparado empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 712, Etapa 1) em DCM (3 mL, 0,05 mol) e a mistura foi resfriada a -78 °C. A mistura reacional foi agitada a -78 °C durante 4 horas e foi mais tarde interrompida bruscamente com metanol frio (3 mL, 0,07 mol). A reação foi deixada aquecer a 0 °C e carbonato de potássio (60 mg, 0,0004 mol) e reagente Bestmann-Ohira (1.5 eq, 57 mg) (E. Quesada e outros, Tetrahedron, 62 (2006) 6673-6680) foram adicionados. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante a noite, e em seguida dividida entre acetato de etila e água. A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer o produto bruto. O produto bruto foi purificado empregando-se sílica-gel (EtOAC/Hexano 1:3 para 1:1) para fornecer o produto desejado, 3-{1-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-in-1-il}benzonitrila (40 mg de mistura). m/z = 469 (M+1).
Etapa 2: Trifluoroacetato de 3-1-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1 -il]but-3-in-1 -ilbenzonitrila [000696] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 712, Etapa 4, o composto do título foi preparado (4,5 mg, 46%) como um sólido branco amorfo. 1H RMN (500 MHz, DMSO): δ 12,5 (b, 1H), 9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8 (s, 1H), 7,8 (m 2H), 7,7 (s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7 (m, 1H), 5,9 (m, 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,2 (dd, 1H), 2,9 (s, 1H). m/z = 339 (M+1).
Exemplo 706: Trifluoroacetato de 3-{1-[4-(7H-Pirrol[2,3-dlpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il1but-3-in-1 -iDbenzaldeído [000697] Empregando-se o procedimento do Exemplo 705, o composto do título foi preparado como um produto secundário (4,5 mg, 46%) como um sólido branco amorfo. 1H RMN (400 MHz, CDCb): ó 10 (s, 1H), 9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 8 (s, 1H), 7,9 (m 1H), 7,8 (m, 1H), 7,7 s, 1H), 7,6 (m, 1H), 7,1 (s, 1H), 5,9 (m, 1H), 3,4 (dd, 1H), 3,2 (dd, 1H), 2,9 (s, 1H). m/z = 342.
Exemplo 712: Trifluoroacetato de 4-[1-(3-Metóxi-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-ΙΠ- 7H-pirrol[2,3-dlpirimidina Etapa 1: 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropanoato de metila [000698] A solução de (2E)-3-fenilacrilato de metila (500 mg, 0,003 mol) em ACN (2 mL, 0,04 mol) foi vagarosamente adicionado a uma solução de 4-(1 H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,5 g, 0,002 mol) em ACN (2 mL, 0,04 mol) e DBU (500 pL, 0,003 mol). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante o fim de semana. A reação foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com cloreto de sódio saturado, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um óleo. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel empregando-se EtOAc/Hexano (1:2 para 1:1) forneceu 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanoato de metila (500 mg, 70%) como um resíduo semi-sólido.
[000699] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 2H), 7,4 (m, 5H), 6,8 (d, 1H), 6 (m, 1H), 5,7 (s, 2H), 3,7-3,8 (m, 3H), 3,6 (m, 2H), 2,2 (m, 1H), 1,4 (m, 2H), 1,1 (m, 2H), 0,02 (s, 9H), m/z = 478 (M+1).
Etapa 2: 3-Fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propan-1-ol [000700] Hidreto de diisobutilalumínio em hexano (1 M, 0,69 mL) foi adicionado a uma solução de 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanoato de metila (150 mg, 0,00031 mol) em DCM (3 mL, 0,05 mol) e a mistura foi resfriada a -78 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A reação foi agitada durante 1 hora a -78 °C e foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 4 horas. A reação foi interrompida bruscamente com metanol (100 pL), e cloreto de amônio saturado (100 pL), e em seguida absorvida em acetato de etila secada sobre MgSO4 e filtrada. O filtrado foi concentrado para fornecer 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propan-1-ol (130 mg, 92%) como um óleo, m/z = 450 (M+1).
Etapa 3: 4-[1-(3-Metóxi-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000701] Hidreto de sódio (9,6 mg, 0,00040 mol) foi adicionado a uma solução de 3-fenil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propan-1-ol (120 mg, 0,00027 mol) em DMF (3 mL, 0,04 mol) e a mistura foi resfriada a 0 °C. A reação foi agitada durante 20 minutos e iodeto de metila (22 μL, 0,00035 mol) foi adicionado. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. A reação foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer 4-[1-(3-metóxi-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (100 mg, 88%) como um semi-sólido. m/z = 464 (M+1).
Etapa 4:Trifluoroacetato de 4-[1-(3-Metóxi-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000702] Ácido trifluoroacético (2 mL, 0,02 mol) foi adicionado a uma mistura de 4-[1-(3-metóxi-1-fenilpropil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (80 mg, 0,0002 mol) em DCM (3 mL, 0,05 mol) em temperatura ambiente. O material de partida foi consumido após agitação durante 2 horas e a solução de reação foi concentrada para remover o TFA. A reação bruta foi diluída com metanol (3 mL, 0,07 mol) e foi tratada com etilenodiamina (0,3 mL, 0,004 mol) em temperatura ambiente. A mistura reacional foi agitada durante 18 horas e foi concentrada e purificada empregando-se HPLC sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradiente de ACN: água contendo 0,2% de TFA, para fornecer o composto do título (43 mg, 60%) como um sólido amorfo branco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8,9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,8 (s, 1H), 7,4 (m, 1H), 7,3 (m, 5H), 7,2 (b, 1H), 5,7 (m, 1H), 3,3 (m, 1H), 3,2 (s, 3H), 2,7 (m, 1H), 2,4 (m, 1H). m/z = 334 (M+1).
Exemplo 715: Trifluoroacetato de 3-1-[4-(7H-Pirrol[2,3-dlpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il1but-3-en-1 -ilbenzonitrila [000703] Uma mistura de [4-1-[1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (20 mg, 0,00005 mol) em DMF (2 mL, 0,02 mol) e cianeto de zinco (60 mg, 0,0005 mol) foi desgaseificada com uma corrente de nitrogênio. A mistura foi em seguida tratada com tetraois(trifenilfosfina)paládio(0) (40 mg, 0,00003 mol), novamente desgaseificada com nitrogênio, e foi em seguida aquecida em um reator de microondas a 170 °C durante 15 minutos. A reação foi deixada resfriar, foi filtrada e purificada por HPLC sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradiente de ACN/água/TFA para fornecer o composto do título (10 mg, 40%) como um sólido amorfo branco.
[000704] 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,9 (s, 1H), 8,8 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,8 (m, 3H), 7,6 (m, 1H), 7,1 (b, 1H), 5,6-5,8 (m, 2H), 5,1 (d, 1H), 5 (d, 1H), 3,3 (m, 1H), 3 (m, 1H). m/z = 341 (M+1). Exemplo 716: 4-1-[1-(3-Bromofenil)but-3-en-1-il1-1 H-pirazol-4-il-7H- pirrol[2,3-dlpirimidina Etapa 1: 3-(3-Bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropanal [000705] Hidreto de diisobutilalumínio em hexano (1 M, 4 mL) foi adicionado a uma solução a -78 °C de 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljpropanoato de etila (600 mg, 0,001 mol) em DCM (6 mL, 0,09 mol). Após agitação durante 4 horas, a reação foi interrompida bruscamente com metanol frio (300 pL), e em seguida cloreto de amônio saturado (500 pL) foi adicionado e a solução resultante foi agitada durante 1 hora. A reação foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel eluindo com hexano: EtOAc, (2:1 para 1:2), para fornecer 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-iljpropanal (400 mg, 70%) como um óleo. 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 9,9 (s, 1H), 8,9 (s, 1H), 8,4 (s, 2H), 7,6 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,4 (d, 1H), 7,3-7,4 (m, 2H), 6,8 (d, 1H), 6,1 (m, 1H), 5,7 (s, 2H), 4 (m, 1H), 3,6 (m, 2H), 3,3 (dd, 1H), 1,0 (m, 2H), 0,01(s, 9H). m/z = 526, 528 (M+1).
Etapa 2: 4-1-[1-(3-Bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000706] Terc-butóxido de potássio em THF (1M, 200 pL) foi adicionado a uma solução de iodeto de metiltrifenilfosfônio (80 mg, 0,0002 mol) em THF (2 mL, 0,02 mol) a 0 °C. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida resfriada a -78 °C. 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-il]propanal (90 mg, 0,0002 mol) em THF (2 mL, 0,02 mol) foi adicionado gota a gota. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente gradualmente. A reação foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCI saturado, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um óleo. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluindo com EtOAc:Hexano, (1:1) para fornecer 4-1-[1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (35 mg, 40%) como um óleo, m/z = 524, 526 (M+1).
Etapa 3: 4-1-[1-(3-Bromofenil)but-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il-7H- pirrol[2,3-d]pirimidina [000707] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 712, Etapa 4, porém empregando-se 4-1-[1-(3-bromofenil)but-3-en-1-il]-1 H-pirazol-4-il-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina o composto do título foi preparado (10 mg, 30%) como um sólido amorfo branco, 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,9(s,1H), 8,8(s,1H), 8,4(s,1H), 7,8(s,1H), 7,7(s,1H), 7,5 (m,2H), 7,3(m,1H), 7,1(s,1H), 5,7(m,2H), 5,2(d,1H), 5,0(d,1H), 3,2(m,1H), 3,0(m,1H). m/z = 394, 396 (M+1). Exemplo 717: 3-(4,4-Difluoro)-1 -[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H- pirazol-1 -i!1but-3-en-1 -ilbenzonitrila Etapa 1: 4-{1-[1-(3-Bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1 -il]-1 H-pirazol-4-il}- 7-{[2-(trímetilsilil) etóxi]metil}- 7H-pirrol[2,3-d]pirímidina [000708] A uma solução de 3-(3-bromofenil)-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]propanal (0,05 g, 0,00009 mol) em /V,/V-dimetilacetamida (2 mL, 0,02 mol) foi adicionado trifenilfosfina (0,1 g, 0,0006 mol), dibromodifluoro-metano (50 uL, 0,0006 mol) e 0,76 M de zinco em THF (0,7 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi dividida entre água e EtOAc. A camada orgânica foi lavada com NaCl saturado, secada sobre MgSO4, filtrada e concentrada para fornecer um óleo. O produto foi purificado por FCC sobre sílica-gel eluindo com EtOAc, Hexano (1:2) para fornecer 4-{1-[1-(3-bromofenil)- 4,4-difluorobut-3-en-1 -il]-1 H-pirazol-4-il}-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (20 mg, 40%) como um óleo pálido, m/z = 560, 562 (M+1).
Etapa 2: 4-1-[1-(3-Bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1-il]-1H-pirazol-4-il- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000709] Empregando-se um procedimento análogo ao Exemplo 712, Etapa 4, porém empregando-se 4-{1-[1-(3-bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en-1 -il]-1 H-pirazol-4-il}-7-{[2-(trimetilsilil)etóxi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina, o composto 4-1-[1-(3-bromofenil)-4,4-difluorobut- 3-en-1-il]-1 H-pirazol-4-il-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina foi preparado (30 mg, 99%) como um óleo, m/z = 430, 432 (M+1).
Etapa 3: 3-4,4-diflúor-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]but-3-en-1 -ilbenzonitrila [000710] Uma mistura de 4-1-[1-(3-bromofenil)-4,4-difluorobut-3-en- 1-il]-1 H-pirazol-4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (30 mg, 0,00007 mol) em DMF (2 mL, 0,02 mol) e cianeto de zinco (80 mg, 0,0007 mol) foi desgaseificada com nitrogênio. A mistura foi em seguida tratada com te-traois(trifenilfosfina)paládio(0) (50 mg, 0,00004 mol) e foi desgaseificada com nitrogênio, e em seguida foi aquecida em microondas a 170 °C durante 15 minutos. A reação foi em seguida deixada resfriar, filtrada e purificada por HPLC sobre uma coluna C-18 eluindo com um gradi- ente de ACN/água/TFA para fornecer o composto do título (10 mg, 30%) como um sólido amorfo branco. 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 8,9 (s, 1H), 8,7 (s, 1H), 8,4 (s, 1H), 7,9 (s, 1H), 7,7 -7,8 (m, 3H), 7,5 (m, 1H), 7,1 (m, 1H), 5,7 (m, 1H), 4,3-4,4 (m, 1H), 3,1 (m, 1H), 2,9 (m, 1H). m/z = 377 (M+1).
[000711] Os seguintes compostos na Tabela 14 foram preparados como indicado na coluna rotulada “Prep. Ex. N°” e os detalhes de certos procedimentos sintéticos exemplares são fornecidos na Tabela 14 seguinte.
Tabela 14 [000712] * A Etapa 1 do Exemplo 731 foi modificada como segue: Os Ph3P e CF2Br2 foram combinados em DMAC a 0°C e em seguida deixados aquecer à temperatura ambiente até a formação de ylid ser completa como determinado por LCMS. A solução da ylid foi em se- guida re-resfriada a 0°C e o aldeído e zinco foram adicionados à solução de ylid e a reação foi vagarosamente aquecida à temperatura ambiente.
Exemplo 727: Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il1-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina Etapa 1: ácido (2E)-3-Ciclopentilacrílico [000713] A uma solução de ácido malônico (1,06 g, 10,2 mols) em piridina (1,25 mL) foi adicionado piperidina (0,15 mL) e ciclopentano-carbaldeído (1,00 g, 10,2 mmols). A mistura foi aquecida a 40°C durante 2 horas, seguido por agitação em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi em seguida resfriada em um banho gelado e 2N de HCl foi adicionado para acidificar. O produto foi extraído com éter. O extrato de éter foi lavado com HCl aquoso e salmoura, secado sobre sulfato de sódio, filtrado, e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto (1,30 g, 77%), o qual foi empregado sem outra purificação.
[000714] 1H RMN (300 MHz, CDCb): ó 7,06 (dd, 1H), 5,80 (dd, 1H), 2,70-2,54 (m, 1H), 1,93-1,32 (m, 8H); MS(ES):141(M+H).
Etapa 2. (2E)-3-ciclopentilacrilato de metila [000715] A uma solução de ácido (2E)-3-ciclopentilacrílico (1,3 g, 9,3 mmols) em DCM (65 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (3,1 mL, 37 mmols), gota a gota. A solução resultante foi agitada a 0°C durante 40 minutos, em seguida em temperatura ambiente durante 2 horas. Os voláteis foram evaporados para fornecer cloreto de (2E)-3- ciclopentilacriloíla como um líquido incolor. Uma porção deste cloreto de (2E)-3-ciclopentilacriloíla (0,75 g, 4,7 mols) foi dissolvida em metanol (10 mL) e a solução resultante foi agitada durante 2 horas. O solvente foi evaporado para fornecer o produto (700 mg, 96%).
[000716] 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 6,94 (dd, 1H), 5,79 (dd, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,66-2,50 (m, 1H), 1,92-1,27 (m, 8H).
Etapa 3. 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]-pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoato de metila [000717] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina (2,9 g, 9,2 mmol) e (2E)-3-ciclopentilacrilato de metila (1,70 g, 11,0 mmol) em ACN (100 mL), foi adicionado DBU (2,7 mL, 18 mmol). A mistura resultante foi agitada durante 96 horas. O ACN foi removido a vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila. Esta solução foi lavada com 1,0 N de HCl, seguido por salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de sódio, e o solvente removido a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-70% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto (2,73 g, 63%).
[000718] 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 8,84 (s, 1H), 8,28 (s, 2H), 7,39 (d, 1H), 6,81 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,46 (dt, 1H), 3,60 (s, 3H), 3,54 (t, 2H), 3,18 (dd, 1H), 2,89 (dd, 1H), 2,59-2,42 (m, 1H), 1,95-1,80 (m, 1H), 1,75-1,10 (m, 7H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):470(M+H). Etapa 4. 3-Ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanal [000719] A uma solução de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanoato de metila (0,501 g, 1,07 mmol) em THF (5,0 mL) a -78°C foi adicionado 1,00 M de hidreto de diisobutilalumínio em DCM (2,35 mL) gota a gota. A reação foi agitada com aquecimento gradual a -10°C durante o curso de 2 horas. Nesta temperatura, uma outra por- ção de 1,0 M de hidreto de diisobutilalumínio em DCM (1,50 mL) foi adicionado. Quando a reação foi determinada estar completa por LCMS, uma solução saturada de tartarato de K/Na foi adicionado, seguido por éter. A mistura resultante foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada e lavada com água, e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo para fornecer um óleo viscoso, o qual foi empregado sem outra purificação. MS(ES):442(M+H).
[000720] A uma solução de cloreto de oxalila (0,108 mL, 1,28 mmol) em DCM (10,0 mL) a -78 °C foi adicionado DMSO (151 pL, 2,13 mmols). Após agitar durante 5 minutos, 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propan-1-ol (471 mg, 1,07 mmol) em DCM (3,00 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada durante 30 minutos a -78°C. TEA (594 pL, 4,26 mmols) foi em seguida adicionado. A mistura resultante foi em seguida deixada aquecer à temperatura ambiente durante o curso de 30 minutos. Água foi adicionada, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi lavada sucessivamente com 0,1 N de HCl, água, solução de bicarbonato de sódio saturado, e salmoura, e foi em seguida secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 060% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto (384 mg, 82%).
[000721] 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 9,73 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,71 (br s, 1H), 8,30 (s, 1H), 7,47 (br s, 1H), 6,88 (br s, 1H), 5,69 (s, 2H), 4,66-4,49 (m, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,40 (ddd, 1H), 2,95 (ddd, 1H), 2,55-2,44 (m, 1H), 2,01-1,21 (m, 8H), 0,98 (t, 2H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):440(M+H).
Etapa 5. 4-[1-(1-Ciclopentilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000722] A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (0,207 mL) em THF (2,0 mL) a 0°C foi adicionado brometo de tri-fenilmetilfosfônio (77,8 mg, 0,218 mmol). A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e deixada agitar durante 30 minutos. Uma solução de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanal (0,100 g, 0,228 mmol) em THF (2,0 mL) foi adicionado. Após 30 minutos, a mistura foi interrompida bruscamente pela adição de solução de cloreto de amônio saturado e o produto foi em seguida extraído com éter. O extrato de éter foi secado sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-40% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto (40 mg, 44%).
[000723] 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 8,84 (s, 1H), 8,26 (s, 1H), 8,19 (br s, 1H), 7,40 (s, 1H), 6,83 (br s, 1H), 5,67 (s, 2H), 5,60 (ddt, 1H), 5,01 (dq, 1H), 4,97-4,93 (m, 1H), 3,99 (dt, 1H), 3,54 (t, 2H), 2,79- 2,60 (m, 2H), 2,60-2,40 (m, 1H), 1,99-1,89 (m, 1H), 1,75-1,41 (m, 5H), 1,37-1,12 (m, 2H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):438(M+H).
Etapa 6. Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000724] 4-[1-(1-Ciclopentilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (13 mg, 0,030 mmol) foi dissolvido em DCM (3 mL) e TFA (0,5 mL) foi adicionado. A solução resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo foi dissolvido em THF (2 mL), e 6 N de NaOH (1 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora, e em seguida foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo. A purificação por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) forneceu o produto (10 mg, 80%).
[000725] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,73 (s, 1H), 8,88 (s, 2H), 8,43 (s, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,19 (dd, 1H), 5,60 (ddt, 1H), 5,00-4,93 (m, 1H), 4,91-4,87 (m, 1H), 4,23 (dt, 1H), 2,76-2,59 (m, 2H), 2,47-2,34 (m, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,68-1,22 (m, 6H), 1,21-1,09 (m, 1H); MS(ES):308(M+H).
Exemplo 729: Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentil-2-ciclopropiletil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina Etapa 1: Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentil-2-ciclopropiletil)-1H-pirazol-4-il]- 7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000726] A solução de 4-[1-(1-ciclopentilbut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (preparado no Exemplo 727, Etapa 5) (54,0 mg, 0,123 mmol) em DCM (1 mL) foi adicionado a uma solução etérea recentemente preparada do excesso de CH2N2 mantida a 0°C. Acetato de paládio (10,0 mg, 0,044 mol) foi adicionado. Após descansar durante 2 horas, o excesso de CH2N2 foi interrompido bruscamente pela adição de ácido acético. A solução foi em seguida diluída com mais DCM, lavada sucessivamente com solução de bicarbonato de sódio saturado, água, e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido a vácuo. A purificação por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) forneceu o produto (13 mg, 18%). [000727] 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 9,05 (s, 1H), 8,81 (d, 1H), 8,35 (s, 1H), 7,59 (t, 1H), 7,03 (t, 1H), 5,76 (s, 2H), 4,10 (t, 1H), 3,59 (t, 2H), 2,57-2,36 (m, 1H), 2,15-2,00 (m, 1H), 2,00-1,83 (m, 1H), 1,79-1,40 (m, 6H), 1,37-1,09 (m, 2H), 0,97 (t, 2H), 0,55-0,26 (m, 3H), 0,07- -0,15 (m, 11H); MS(ES):452(M+H).
Etapa 2. Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentil-2-ciclopropiletil)-1H-pirazol-4-il]- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000728] Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentil-2-ciclopropiletil)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (13 mg, 0,023 mol) foi agitado em temperatura ambiente em uma solução de DCM (2 mL) contendo TFA (1,5 mL) durante duas horas. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo resultante foi re-dissolvido em THF (3 mL), e 6N de NaOH (2 mL) foi adicionado. Após agitação durante uma hora, a mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo. A purificação por meio de HPLC prepara-tiva/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) forneceu o produto (9 mg, 90%).
[000729] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,75 (s, 1H), 8,90 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,22 (s, 1H), 4,19 (dt, 1H), 2,43-2,29 (m, 1H), 2,03-1,92 (m, 1H), 1,88-1,76 (m, 1H), 1,68-1,37 (m, 5H), 1,35-1,08 (m, 3H), 0,43-0,26 (m, 2H), 0,24-0,13 (m, 1H), 0,07- -0,03 (m, 1H), -0,14- -0,24 (m, 1H); MS(ES):322(M+H).
Exemplo 730: Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina Etapa 1. 4-[1-(1-Ciclopentilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000730] A uma mistura de carbonato de potássio (38,4 mg, 0,278 mmol) em metanol (2,0 mL) a 0 °C foi adicionado uma solução de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanal (preparado como no Exemplo 727, Etapa 4) (61,0 mg, 0,139 mmol) em metanol (1,0 mL), seguido por uma solução de (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetila (40,0 mg, 0,208 mmol) em metanol (1,0 mL). A mistura foi vagarosamente aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 16 horas. A mistura foi em seguida diluída com água e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com água, cloreto de amônio saturado, e em seguida secados sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto, o qual foi empregado sem outra purificação (52 mg, 86%).
[000731] 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 8,85 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,84 (d, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,14 (ddd, 1H), 3,53 (t, 2H), 2,90 (ddd, 1H), 2,79 (ddd, 1H), 2,66-2,49 (m, 1H), 1,98 (t, 1H), 2,00-1,88 (m, 1H), 1,78-1,44 (m, 5H), 1,39-1,11 (m, 2H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):436(M+H).
[000732] Etapa 2. Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentilbut-3-in-1 -il)- 1H-pirazol-4-il]- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000733] A solução de 4-[1-(1-ciclopentilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (52 mg, 0,12 mmol) em DCM (3 mL) e TFA (1 mL) foi agitada durante 2 horas. Os solventes foram removido a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em THF (3 mL) e 6N de NaOH (2 mL) foi adicionado. Após agitar durante 1 hora, a mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo. A purificação por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) forneceu o produto (30 mg, 60%).
[000734] 1H RMN (300 MHz, d6-DMSO): δ 12,72 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,19 (s, 1H), 4,34 (dt, 1H), 2,97- 2,69 (m, 3H), 2,50-2,32 (m, 1H), 1,93-1,77 (m, 1H), 1,70-1,09 (m, 7H); MS(ES):306(M+H).
Exemplo 731: Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentilbutil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000735] Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentilbut-3-in-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (preparado no Exemplo 729) (20 mg, 0,048 mmol) foi dissolvido em metanol (2 mL) e uma quantidade catalítica de 5% de Pd-C foi adicionado. A mistura foi agitada sob 1 atmosfera de hidrogênio por meio de um balão afixo. Após 2 horas, a mistura foi filtrada e purificada por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) para fornecer o produto (14 mg, 69%).
[000736] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,73 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,79 (t, 1H), 7,20 (d, 1H), 4,11 (dt, 1H), 2,432,26 (m, 1H), 2,02-1,70 (m, 3H), 1,68-1,35 (m, 4H), 1,33-0,89 (m, 5H), 0,83 (t, 3H); MS(ES):310(M+H).
Exemplo 732: Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentil-4,4-difluorobut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina Etapa 1. 4-[1-(1-Ciclopentil-4,4-difluorobut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000737] A uma solução de 3-ciclopentil-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanal (preparado como no Exemplo 727, Etapa 4) (181 mg, 0,41 mmol) em W,W-dimetilacetamida (3,6 mL) foi adicionado trifenilfosfina (294 mg, 1,12 mmol) seguido por dibromodifluorometano (235 mg, 1,12 mmol). Zinco Rieke® (1,8 mL de uma suspensão de 2,5 g em 50 ml de THF) foi em seguida adicionado em uma porção. A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 4,5 horas. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea. O filtrado foi dividido entre éter e água. A camada de éter foi lavada com água, e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-30% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto (104 mg, 53%).
[000738] 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 8,91 (s, 1H), 8,51 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,51 (d, 1H), 6,93 (d, 1H), 5,74 (s, 2H), 4,05 (ddd, 1H), 4,04-3,96 (m, 1H), 3,60 (t, 2H), 2,78-2,62 (m, 2H), 2,58-2,45 (m, 1H), 2,07-0,87 (m, 10H), 0,00 (s, 9H); MS(ES):474(M+H).
Etapa 2. Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentil-4,4-difluorobut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000739] Uma solução de 4-[1-(1-ciclopentil-4,4-difluorobut-3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (41 mg, 0,086 mmol) em DCM (3 mL) e TFA (1,5 mL) foi agitada durante duas horas em temperatura ambiente. A solução foi em seguida concentrada a vácuo. O resíduo resultante foi redissolvido em THF (3 mL), e 6N de NaOH (2 mL) foi adicionado. Após agitar durante 1 hora, a mistura foi dividida entre água e acetato de etila. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo. A purificação por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) forneceu o produto desejado (39 mg, 98%).
[000740] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,72 (s, 1H), 8,84 (s, 1H), 8,83 (s, 1H), 8,45 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,18 (d, 1H), 4,32 (ddt 1H), 4,20 (dt, 1H), 2,72-2,37 (m, 3H), 1,95-1,81 (m, 1H), 1,69-1,06 (m, 7H); MS(ES):344(M+H).
[000741] Onde os receptores conjugados, tais como foram empregados no Exemplo 737, Etapa 3 não foram comercialmente disponíveis, tais compostos foram gerados de acordo com o procedimento fornecido abaixo para (2E)-3-(tetraidrofuran-3-il)acrilato de etila (com respeito a preparação do Exemplo 733).
Preparação de (2E)-3-(tetraidrofuran-3-il)acrilato de etila: Etapa A: Tetraidrofuran-3-carbaldeído [000742] A uma solução de periodinano de Dess-Martin (3,37 g, 7,95 mmols) em DCM (20 mL) foi adicionado tetraidrofuran-3-ilmetanol (0,701 mL, 7,23 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, e o solvente foi em seguida removido a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (empregando-se DCM como elu-ente) forneceu o produto como um óleo pálido, o qual foi empregado sem outra purificação.
[000743] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 9,65 (d, 1H), 4,12-4,07 (m, 1H), 3,92-3,85 (m, 2H), 3,80-3,73 (m, 1H), 3,10-3,02 (m, 1H), 2,26-2,10 (m, 2H).
Etapa B: (2E)-3-(tetraidrofuran-3-il)acrilato de etila [000744] A uma mistura a 0°C de hidreto de sódio (60% em óleo mineral) (382 mg, 9,40 mmol) em DMF (15,0 mL) (THF pode também ser empregado) foi adicionado fosfonoacetato de trietila (1,72 mL, 8,68 mmols) gota a gota. A mistura resultante foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 30 minutos, em seguida foi re-resfriada a 0°C, tempo no qual uma solução de tetraidrofuran-3-carbaldeído (724 mg, 7,23 mmols) em DMF (4,0 mL) foi adicionado gota a gota. A mistura resultante foi agitada nesta temperatura durante 1,5 hora, tempo no qual a mistura foi diluída com água e o produto foi extraído com éter. Os extratos combinados foram lavados com água e salmoura, secados sobre sulfato de sódio e o solvente removido a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 040% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto (640 mg, 52%).
[000745] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 6,87 (dd, 1H), 5,86 (dd, 1H), 3,96-3,88 (m, 2H), 3,81 (dd, 1H), 3,53 (dd, 1H), 3,04-2,93 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 2,03 (s, 3H), 1,79 (dq, 1H).
Exemplo 736: Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentil-4,4-difluorobutil)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000746] Sal de trifluoroacetato de 4-[1-(1-Ciclopentil-4,4-difluorobut- 3-en-1-il)-1H-pirazol-4-il]-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (preparado como no Exemplo 731) (20,0 mg, 0,041 mmol) foi dissolvido em metanol (3 mL), e uma quantidade catalítica de 5% de Pd sobre C foi adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas, sob uma atmosfera de hidrogênio fornecida por um balão afixo. A mistura foi filtrada e purificada por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) para fornecer o produto (4 mg, 21%).
[000747] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 12,74 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,80 (t, 1H), 7,20 (dd, 1H), 6,05 (tt, 1H), 4,17 (dt, 1H), 2,47-2,34 (m, 1H), 2,14-1,08 (m, 12H); MS(ES):346(M+H). Exemplo 737: Sal de trifluoroacetato de 3-(1-Metilciclopentil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila Etapa 1. 1-Metilciclopentanocarbaldeído [000748] A uma solução de ciclopentanocarbaldeído (1,00 mL, 9,36 mmols) em DCM (47 mL) a 0°C foi adicionado terc-butóxido de potássio sólido (1,44 g, 12,2 mmols) em uma porção seguido por iodeto de metila (1,7 mL, 28 mmols) em uma porção. Após 30 minutos a 0°C, a mistura reacional foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitada naquela temperatura durante 16 horas. A mistura foi derramada em salmoura, e as camadas foram separadas. A camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, decantada e concentrada, e empregada sem outra purificação na Etapa 2.
Etapa 2: (2Z)- e (2E)-3-(1-Metilciclopentil)acrilonitrila [000749] A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (9,36 mL) a 0°C foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietila (1,59 mL, 9,81 mmols) em THF (10 mL) gota a gota. O banho de resfriamento foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente seguido por re-resfriamento a 0°C, tempo no qual uma solução de 1-metilciclopentanocarbaldeído (1,0 g, gerado na Etapa 1) em THF (2 mL) foi adicionado gota a gota. O banho foi removido e a reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. À mistura foi adicionado água e éter de etila. A camada aquosa foi outra vez extraída com éter de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e adsorvidos em sílica-gel a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-10% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto como uma mistura com hexanos, produto qual foi empregado sem outra purificação na Etapa 3.
Etapa 3: Sal de trifluoroacetato de 3-(1-Metilciclopentil)-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000750] A uma mistura de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,134 g, 0,426 mmol) em ACN (3 mL) foi adicionado uma mistura de (2Z)- e (2E)-3-(1-metilciclopentil)acrilonitrila (0,12 g, 0,9 mmol) seguido por DBU (0,13 mL, 0,90 mmol). A reação foi aquecida a 60°C durante 6 horas. O ACN foi removido a vácuo. Acetato de etila foi adicionado, seguido por 0,1 N de HCl. A camada aquosa foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, filtrados e o solvente foi evaporado. O material bruto foi desprotegido por agitação com TFA (2 mL) em DCM (8 mL) durante 2 horas. O solvente e TFA foram removidos a vácuo. THF (8 mL) foi empregado para dissolver o resíduo, e 6,0 M de hidróxido de sódio em água (8 mL) foi adicionado. A reação foi agitada nesta mistura básica durante 2 horas. Acetato de etila foi empregado para extrair o produto. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4) e o solvente foi removido a vácuo. A purificação por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) forneceu o produto (44 mg, 24%). [000751] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,71 (s, 1H), 9,00 (s, 1H), 8,85 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,81 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 4,72 (dd, 1H), 3,47 (dd, 1H), 3,21 (dd, 1H), 1,74-1,51 (m, 6H), 1,44-1,32 (m, 1H), 1,09-1,00 (m, 1H), 0,97 (s, 3H); MS(ES):321(M+H).
Exemplo 739: Sal de trifluoroacetato de 1-2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciclopropanocarbonitrila Etapa: 1-(Hidroximetil)ciclopropanocarbonitrila [000752] 1-cianociclopropanocarboxilato de etila (801 mg, 5,76 mmols) em THF (12,0 mL) foi tratado com tetraidroborato de lítio (251 mg, 11,5 mmols). A solução foi aquecida ao refluxo durante 1,5 hora. Em resfriamento à temperatura ambiente, a reação foi interrompida bruscamente com água, e extraída com acetato de etila. Os extratos combinados foram secados sobre MgSO4, filtrados e concentrados para fornecer um óleo pálido, o qual foi empregado sem outra purificação na etapa seguinte (482 mg, 86%).
[000753] 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 3,61 (s, 2H), 1,27 (dd, 2H), 0,98 (dd, 2H).
Etapa: 1-Formilciclopropanocarbonitrila [000754] Periodinano de Dess-Martin (1,11 g, 2,62 mmols) foi dissol- vido em DCM (12 mL) e 1-(hidroximetil)ciclopropanocarbonitrila (231 mg, 2,38 mmols) foi adicionada. A reação foi agitada em temperatura ambiente durante uma hora. A mistura foi em seguida purificada por cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 080% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o produto (106 mg, 46%). 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 9,35 (s, 1H), 1,79-1,74 (m, 4H).
Etapa 3: 1-[(E)-2-Cianovinil]ciclopropanocarbonitrila [000755] A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (1,12 mL) a 0°C foi adicionado vagarosamente gota a gota uma solução de cianometilfosfonato de dietila (210 mg, 1,2 mmol) em THF (2 mL). O banho frio foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. A solução foi em seguida re-resfriada a 0°C e uma solução de 1-formilciclopropanocarbonitrila (101 mg, 1,06 mmol) em THF (1,0 mL) foi adicionado gota a gota. O banho frio foi removido e a reação foi agitada durante 3 horas em temperatura ambiente. A mistura foi em seguida diluída com éter e água, a solução de éter foi separada, lavada com salmoura, secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-60% de éter de etila em hexanos) forneceu o produto (24 mg, 19%).
[000756] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 5,94 (d, 1H), 5,82 (d, 1H), 1,80 (dd, 2H), 1,39 (dd, 2H).
Etapa 4: 1-2-Ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciclopropanocarbonitrila [000757] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (61,4 mg, 0,195 mmol) e 1-[(E)-2-cianovinil]ciclopropanocarbonitrila (23 mg, 0,19 mmol) em ACN (2 mL) foi adicionado DBU (58 uL, 0,39 mmol) e a mistura resultante foi agitada durante 16 horas. O ACN foi evaporado, e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila. Esta solução foi lavada com 1,0 N de HCl, água, e salmoura, e secada sobre sulfato de sódio, e o solvente removido a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-80% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto (49 mg, 58%).
[000758] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,85 (s, 1H), 8,43 (s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,43 (d, 1H), 6,80 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 3,54 (dd, 1H), 3,51 (dd, 1H), 3,36 (dd, 1H), 1,62 (ddd, 1H), 1,45 (ddd, 1H), 1,34 (ddd, 1H), 1,25 (ddd, 1H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):434(M+H).
Etapa 5: Sal de trifluoroacetato de 1-2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciclopropanocarbonitrila [000759] 1 -2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciclopropanocarbonitrila (48 mg, 0,11 mmol) foi agitada em uma mistura de DCM (3 mL) e TFA (2 mL) durante 3 horas. Os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo foi re-dissolvido em THF (3 mL). 6N de NaOH (2 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura reacional bruta foi dividida entre acetato de etila e água. As camadas foram separdas e a camada orgânica foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo. A purificação por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) forneceu o produto (20 mg, 43%). [000760] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,74 (s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,88 (s, 1H), 8,60 (s, 1H), 7,83 (t, 1H), 7,17 (dd, 1H), 4,55 (dd, 1H), 3,66 (dd, 1H), 3,54 (dd, 1H), 1,55-1,30 (m, 4H); MS(ES):304(M+H).
Exemplo 740: N-[(1-2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]etilciclopentil)metil]benzamida Etapa 1:1-cianociclopentanocarboxilato de metila [000761] A uma solução de ácido acético, ciano-, metil éster (2,66 mL, 30,3 mmolss) e 1,4-dibromobutano, (3,62 mL, 30,3 mmols) em acetona (50 mL) foi adicionado carbonato de potássio (8,37 g, 60,6 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi filtrada através de terra diatomácea e concentrada. O resíduo resultante foi dividido entre éter e solução de NH4Cl saturada, e a camada aquosa foi extraída com duas outras porções de éter. Os extratos etéreos combinados foram lavados com salmoura, e secados sobre sulfato de sódio, em seguida filtrados e o solvente foi removido a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-30% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto (2,92 g, 63%).
[000762] 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 3,82 (s, 3H), 2,30-2,21 (m, 4H), 1,93-1,82 (m, 4H).
Etapa 2: 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]metilciclopentanocarboxilato de metila [000763] A uma solução de 1-cianociclopentanocarboxilato de metila (1,26 g, 8,22 mmols) em metanol (100 mL) foi adicionado dicloreto de cobalto (2,1 g, 16,0 mmols). A mistura púrpura foi resfriada em um banho gelado. Tetraidroborato de sódio (3,11 g, 82,2 mmols) foi adicionado em porções com cautela (exotérmico) para fornecer uma mistu- ra escura. Na conclusão da adição, o resfriamento foi descontinuado e a reação foi agitada durante 40 minutos sob nitrogênio e a reação foi interrompida bruscamente pela adição cuidadosa de 1N de HCl (700 ml). O metanol foi removido a vácuo, e a solução foi em seguida tornada alcalina (pH ~ 9) pela adição de NH4OH(aq) concentrado. A mistura foi extraída com DCM (6 vezes), e os extratos de DCM combinados foram secados sobre sulfato de sódio e concentrados para fornecer o produto bruto como um óleo amarelo pálido. A esta amina bruta em DCM (50 ml) foi adicionado di-terc-butildicarbonato (1,31 g, 6,01 mmol) e a reação foi agitada a 25 °C durante 30 minutos. A reação foi diluída com água e extraída com acetato de etila três vezes. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio, filtrados, e o solvente removido a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de coluna instantânea para produzir o produto desejado (1,5 g, 71%).
[000764] 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 5,03 (s, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,26 (d, 2H), 2,02-1,33 (m, 17H).
Etapa 3: [1-(hidroximetil)ciclopentil]metilcarbamato de terc-butila [000765] A uma solução de 1-[(terc-butoxicarbonil)amino]metilciclo-pentanocarboxilato de metila (1,50 g, 5,83 mmol) em THF (25,0 mL) a -78°C foi adicionado gota a gota 1,0 M de hidreto de diisobutilalumínio em DCM (17,5 mL). A reação foi agitada durante 2 horas com aquecimento lento a -10 °C. Uma solução saturada de tartarato de K/Na foi adicionada, seguido por éter. Esta mistura foi agitada durante 30 minutos em temperatura ambiente e a camada orgânica foi separada e lavada com água, e salmoura. A camada orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio, e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto (1,03 g, 77%). 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 4,90 (br s, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,06 (d, 2H), 1,5-1,17 (m, 8H), 1,44 (s, 9H). Etapa 4: [(1-formilciclopentil)metil]carbamato de terc-butila [000766] A uma solução de cloreto de oxalila (456 pL, 5,38 mmols) em DCM (30,0 mL) a -78 °C foi adicionado DMSO (637 pL, 8,97 mmols) e a mistura resultante foi agitada durante 5 minutos. [1-(hidroximetil)ciclopentil]metilcarbamato de terc-butila (1,03 g, 4,48 mmol) em DCM (10,0 mL) foi adicionado e a mistura resultante foi agitada durante 30 minutos a -78°C. TEA (2,50 mL, 17,9 mmols) foi adicionado e a mistura resultante foi deixada aquecer à temperatura ambiente durante 30 minutos. Água foi adicionada. A fase orgânica foi lavada seqüencialmente com 0,1 N de HCl, água, solução de bicarbonato de sódio saturado, e salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto (957 mg, 94%). 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 9,39 (s, 1H), 4,94 (br s, 1H), 3,25 (d, 2H), 1,89-1,46 (m, 8H), 1,41 (s, 9H).
Etapa 5: (1-[(E)-2-cianovinil]ciclopentilmetil)carbamato de terc-butila e (1-[(Z)-2-cianovinil]ciclopentilmetil)carbamato de terc-butila [000767] A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (4,4 mL) a 0 °C foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietila (820 mg, 4,6 mmols) em THF (6,0 mL) gota a gota. O banho frio foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente. A mistura foi em seguida re-resfriada a 0 °C e uma solução de [(1-formilciclopentil)metil]carbamato terc-butila de (952 mg, 4,19 mmols) em THF (4,0 mL) foi adicionada gota a gota. A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e a mistura aquecida foi agitada durante 16 horas. A mistura reacional foi em seguida diluída com éter e água. A camada orgânica foi separada e lavada seqüencialmente com água e salmoura, em seguida secada sobre sulfato de sódio, em seguida filtrada, e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto (1,05 g, 99%) como uma mistura de isômeros (E) e (Z).
[000768] 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 6,71 (d, 1H, E), 6,46 (d, 1H, Z), 5,36 (d, 1H, Z), 5,36 (d, 1H, E), 4,70 (br s, 1H, Z), 4,51 (br s, 1H, E), 3,25 (d, 2H, Z), 3,18 (d, 2H, E), 1,88-1,48 (m, 8H (E) e 8H (Z)), 1,43 (s, 9H (E) e 9H (Z)); MS(ES):151(M+H-Boc).
Etapa 6: [(1-2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciclopentil)metil]carbamato de terc-butila [000769] A uma solução de 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (355 mg, 1,12 mmol) e (1-[(E)-2-cianovinil]ciclopentilmetil)carbamato de terc-butila e (1-[(Z)-2-cianovinil]ciclopentilmetil)carbamato de terc-butila como uma mistura de isômeros (329 mg, 1,31 mmol) em ACN (10 mL) foi adicionado DBU (0,168 mL, 1,12 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas seguido por aquecimento a 60°C durante 2,5 horas. O ACN foi removido a vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna instantânea (eluindo com 0-55% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o produto (350 mg, 55%). [000770] 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 8,85 (s, 1H), 8,37 (br s, 1H), 8,34 (s, 1H), 7,41 (d, 1H), 6,82 (d, 1H), 5,68 (s, 2H), 5,37 (br s, 1H), 4,52 (dd, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,40 (dd, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,08 (d, 1H), 2,90 (dd, 1H), 1,84-1,47 (m, 8H), 1,45 (s, 9H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):566(M+H).
Etapa 7: N-[(1-2-Ciano-1-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilciclopentil)metil]benzamida [000771] A solução de [(1-2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1- il]etilciclopentil)metil]carbamato de terc-butila (175 mg, 0,309 mmol) em DCM (5 mL) e TFA (5 mL) foi agitada durante 3 horas e os solventes foram em seguida removidos a vácuo. O resíduo resultante foi agitado em uma mistura de THF (3 mL) e 6N de NaOH (3 mL) durante 3 horas. O THF foi removido a vácuo, e água (10 mL) foi adicionado. A mistura foi extraída com várias porções de DCM contendo 15% de iso- propanol. Os extratos combinados foram secados sobre sulfato de sódio e os solventes foram removidos a vácuo para fornecer o produto, o qual foi empregado sem outra purificação. MS(ES):336(M+H). [000772] A uma solução de 3-[1-(aminometil)ciclopentil]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila (31 mg, 0,060 mmol) e cloreto de benzoíla (7,0 pL, 0,060 mol) em DCM (1,0 mL), foi adicionado TEA (17 pL, 0,12 mmol). Após 15 minutos, o solvente foi removido a vácuo e a mistura foi purificada por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo primeiro com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA, seguido por purificação cromatográfica, eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto (7 mg, 27%).
[000773] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,12 (s, 1H), 8,95 (s, 1H), 8,68 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 8,41 (s, 1H), 7,92-7,87 (m, 2H), 7,60 (d, 1H), 7,59-7,48 (m, 3H), 7,02 (d, 1H), 4,83 (dd, 1H), 3,52-3,45 (m, 2H), 3,42 (dd, 1H), 3,27 (dd, 1H), 2,06-1,95 (m, 1H), 1,68-1,12 (m, 7H); MS(ES):440(M+H).
Exemplo 741: Sal de trifluoroacetato de 3-1- [(Benzilóxi)metil]ciclopentil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]propanonitrila.
Etapa 1: 1-(Hidroximetil)ciclopentanocarbonitrila [000774] Uma mistura de 1-cianociclopentanocarboxilato de metila (preparada no Exemplo 740, Etapa 1) (500 mg, 3,0 mmols) em THF (7 mL) foi tratada com tetraidroborato de lítio (100 mg, 6,0 mmols). A solução resultante foi aquecida ao refluxo durante 3 horas, em seguida agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura foi interrompida bruscamente pela adição de água, e foi extraída com acetato de etila. Os extratos orgânicos combinados foram secados sobre Na2SO4, em seguida filtrados e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto (387 mg, 95%). 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 3,62 (s, 2H), 2,39-1,60 (m, 8H).
Etapa 2: 1-[(Benzilóxi)metil]ciclopentanocarbonitrila [000775] A uma solução de 1-(hidroximetil)ciclopentanocarbonitrila (0,30 g, 2,0 mmols) em DMF (4 mL) foi adicionado hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,101 g, 2,52 mol). A mistura resultante foi agitada durante 20 minutos, seguida pela adição de brometo de benzila (0,28 mL, 2,4 mmols). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 64 horas. Mais hidreto de sódio (60% de dispersão em óleo mineral, 0,060 g, 1,5 mmol) e brometo de benzila (0,18 mL, 1,5 mmol) foram adicionados e a reação foi agitada durante um adicional de 30 minutos. Água foi em seguida adicionado à mistura, seguido por salmoura, e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. Os extratos foram combinados e secados sobre sulfato de sódio, e o solvente foi em seguida removido a vácuo. Ao resíduo resultante foi adicionado água. O produto foi isolado por extração com éter de dietila. Os extratos etéreos foram secados sobre sulfato de sódio, e o solvente foi evaporado. A cromatografia de coluna instantânea (eluin-do com um gradiente de 0-30% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto (330 mg, 64%).
[000776] 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 7,40-7,27 (m, 5H), 4,62 (s, 2H), 3,44 (s, 2H), 2,18-2,03 (m, 2H), 1,90-1,62 (m, 6H).
Etapa 3: 1-[(Benzilóxi)metil]ciclopentanocarbaldeído [000777] A uma mistura contendo 1-[(benzilóxi)metil]ciclopenta-nocarbonitrila (0,16 g, 0,75 mmol) em tolueno (5 mL) a 0°C foi adicionado 1,0 M de hidreto de diisobutilalumínio em hexanos (0,8 mL). A reação foi agitada a 0°C durante 1,5 horas, tempo durante o qual a nitrila de partida foi consumida. A reação foi resfriada a -78°C e interrompida bruscamente pela adição de metanol. A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e 3 N de HCl foi adicionado. Após agitar durante 45 minutos, NaCl sólido foi adicionado, e a mistura foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), e filtrados, e o solvente foi removido a vácuo. A cromatografia de coluna instantânea do resíduo resultante (eluindo com um gradiente de 0-30% de acetato de etila em hexanos) forneceu o produto (20 mg, 12%).
[000778] 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 9,60 (s, 1H), 7,38-7,26 (m, 5H), 4,52 (s, 2H), 3,54 (s, 2H), 2,00-1,89 (m, 2H), 1,66-1,46 (m, 6H). Etapa 4: (2E)- e (2Z)-3-1-[(Benzilóxi)metil]ciclopentilacrilonitrila [000779] A uma solução agitada de cianometilfosfonato de dietila (18 pL, 0,11 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (0,10 mL). A mistura resultante foi agitada 30 minutos, após o que uma solução de 1-[(benzilóxi)metil]ciclopentanocarbaldeído (0,020 g, 0,092 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 16 horas. Água foi em seguida adicionado à reação e a mistura resultante foi extraída com três porções de éter de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, em seguida secados sobre sulfato de sódio, decantados do sulfato de sódio, e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto, o qual foi empregado sem outra purificação na etapa de adição conjugada subseqüente.
[000780] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 7,37-7,27 (m, 5H), 6,80 (d, 1H (E)), 6,59 (d, 1H (Z)), 5,34 (d, 1H (E)), 5,33 (d, 1H (Z)), 4,53 (s, 2H (Z)), 4,50 (s, 2H (E)), 3,45 (s, 2H (Z)), 3,31 (s, 2H (E)), 1,80-1,55 (m, 8H); MS(ES)=242(M+H).
Etapa 5: Sal de trifluoroacetato de 3-1-[(Benzilóxi)metil]ciclopentil-3-[4- (7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000781] A uma mistura de (2E)- e (2Z)-3-1-[(benzilóxi)metil]ciclo-pentilacrilonitrila (gerada na Etapa 4) e 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,037 g, 0,12 mmol) em ACN (1,5 mL) foi adicionado DBU (18 pL, 0,12 mmol). A mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas, e em seguida foi aquecida a 60°C durante 28 horas. A mistura reacional foi diluída com éter de dietila e 0,1 N de HCl. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. O extrato de acetato de etila foi lavado com salmoura, secado sobre sulfato de sódio, decantado, e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em DCM (3 mL) e TFA (0,75 mL), e esta solução foi agitada durante 3 horas. Os solventes foram removidos a vácuo, e o resíduo resultante foi dissolvido em THF (5 mL) e 6,0 M de hidróxido de sódio em água (3 mL) e agitado durante 2 horas. A mistura reacio-nal foi extraída com três porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram lavados com salmoura, secados sobre sulfato de sódio, decantados, e o solvente foi removido a vácuo. A mistura bruta foi purificada por HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) e liofilizada para fornecer o produto desejado (10 mg, 20% durante as duas etapas).
[000782] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 12,71 (br s, 1H), 8,99 (s, 1H), 8,86 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 7,80 (s, 1H), 7,38-7,23 (m, 5H), 7,197,16 (m, 1H), 4,92 (dd, 1H), 4,50 (d, 1H), 4,44 (d, 1H), 3,49 (dd, 1H), 3,35 (d, 1H), 3,23 (dd, 1H), 3,05 (d, 1H), 1,92-1,82 (m, 1H), 1,66-1,27 (m, 7H); MS(ES):427(M+H).
Exemplo 742: Sal de trifluoroacetato de 3-[1-(Metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila Etapa 1: 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila [000783] A uma solução de ácido 1-[(benzilóxi)carbonil]pirrolidina-3-carboxílico (1,0 g, 4,0 mmols) em THF (37 mL) a 0 °C foi adicionado gota a gota uma solução de 1,0 M de borano em THF (16,4 mL). A reação foi deixada aquecer à temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. A mistura foi resfriada a 0 °C e 10% de HCl (50 mL) foi adicionado. Após a adição, a mistura foi extraída com DCM, e o extrato foi lavado seqüencialmente com solução de NaHCO3 saturada e salmoura, em seguida secado sobre sulfato de sódio, filtrado e o solvente foi removido a vácuo. O produto foi empregado sem outra purificação na etapa de oxidação subseqüente.
[000784] 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 7,39-7,26 (m, 5H), 5,11 (s, 2H), 3,61-3,31 (m, 5H), 3,18 (dt, 1H), 2,75 (br s, 0,45H), 2,59 (br s, 0,45H), 2,49-2,31 (m, 1H), 2,19 (br s, 0,1H), 2,05-1,89 (m, 1H), 1,77- 1,58 (m, 1H); MS(ES):236(M+H).
Etapa 2: 3-formilpirrolidina-1-carboxilato de benzila [000785] DMSO (597 pL, 8,42 mmols) foi adicionado a uma solução de cloreto de oxalila (427 pL, 5,05 mmols) em DCM (25 mL) a -78 °C. Após 5 minutos, 3-(hidroximetil)pirrolidina-1-carboxilato de benzila (gerado na Etapa 1) foi adicionado. A reação foi continuada durante 30 minutos a -78 °C. TEA (2,3 mL, 17 mmols) foi em seguida adicionado. A mistura resultante foi em seguida deixada aquecerà temperatura ambiente durante o curso de 30 minutos. Água foi em seguida adicionado. As camadas foram separadas e a fase orgânica foi lavada seqüencialmente com 0,1 N de HCl, água, NaHCO3 saturado, e salmoura. A fase orgânica foi em seguida secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo para fornecer o produto (0,82 g, 88% durante duas etapas).
[000786] 1H RMN (300 MHz, CDCb): δ 9,68 (d, 1H), 7,38-7,28 (m, 5H), 5,13 (s, 2H), 3,79 (dd, 1H), 3,65-3,35 (m, 3H), 3,11-2,99 (m, 1H), 2,32-2,04 (m, 2H).
Etapa 3: 3-[(E)-2-cianovinil]pirrolidina-1-carboxilato de benzila e 3-[(Z)- 2-cianovinil]pirrolidina-1-carboxilato de benzila [000787] A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (4,40 mL) a 0°C foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietila (820 mg, 4,6 mmols) em THF (6,0 mL) gota a gota. O banho frio foi removido e a reação foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante 15 minutos. A mistura foi resfriada a 0°C e uma solução de 3-formilpirrolidina-1-carboxilato de benzila (0,82 g, 2,3 mmols) em THF (4,00 mL) foi adicionado gota a gota. O resfriamento foi des-continuado e a reação agitada durante 16 horas em temperatura ambiente. A mistura foi diluída com éter e água, as camadas foram separated e a camada orgânica foi lavada com água, seguido por salmoura, e em seguida secada sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente foi removido a vácuo. O resíduo resultante foi purificado por cromatogra-fia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-35% de acetato de etila em hexanos) para fornecer o produto como uma mistura de isômeros E e Z (246 mg, 42%).
[000788] 1H RMN (300 MHz, CDCls): δ 7,41-7,27 (m, 5H), 6,70-6,58 (m, 0,3H (E)), 6,38 (dt, 0,7H (Z)), 5,50-5,30 (m, 1H), 5,14 (s, 2H), 3,793,11 (m, 5H), 2,27-2,06 (m, 1H), 1,90-1,70 (m, 1H); MS(ES):279(M+Na).
Etapa 4: 3-2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilpirrolidina-1-carboxilato de benzila [000789] A uma mistura de 3-[(E)-2-cianovinil]pirrolidina-1-carboxilato de benzila e 3-[(Z)-2-cianovinil]pirrolidina-1-carboxilato de benzila (241 mg, 0,940 mmol) e DBU (234 pL, 1,57 mmol) em ACN (13 mL) foi adicionado 4-(1H-pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidina (250 mg, 0,78 mmol). A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. O solvente foi removido a vácuo. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, e a camada orgânica foi lavada seqüencialmente com 1N de HCl, água, NaHCO3 saturado, e salmoura. A solução lavada foi secada sobre sulfato de sódio e o solvente foi removido a vácuo. A purificação por meio de cromatografia de coluna instantânea (eluindo com um gradiente de 0-100% de [5% de MeOH/DCM] em hexanos) forneceu o produto como uma mistura de diaestereômeros (400 mg, 89%).
[000790] 1H RMN (400 MHz, CDCb Uma mistura de diaestereômeros): δ 8,85 (s, 1H), 8,35-8,28 (m, 2H), 7,42-7,25 (m, 6H), 6,80-6,76 (m, 1H), 5,69-5,66 (m, 2H), 5,15-5,04 (m, 2H), 4,46-4,32 (m, 1H), 3,84- 3,84 (m, 6H), 3,54 (t, 2H), 2,26-2,13 (m, 1H), 1,84-1,54 (m, 2H), 0,950,89 (m, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):572(M+H).
Etapa 5. 3-Pirrolidin-3-il-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000791] 3-2-ciano-1-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3- d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]etilpirrolidina-1-carboxilato de benzila (161 mg, 0,282 mmol) foi dissolvido em metanol (5 mL), e uma quantidade catalítica de 5% de Pd-C foi adicionado. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora sob uma atmosfera de hidrogênio fornecida por um balão. Uma quantidade catalítica de 10% de Pd-C foi em seguida adicionada, e a reação agitada durante 2 horas sob uma atmosfera de hidrogênio fornecida por um balão. A mistura foi em seguida filtrada, e purificada por meio de HPLC preparativa/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,15% de NH4OH) para fornecer o produto como uma mistura de diaestereômeros (57 mg, 46%).
[000792] 1H RMN (400 MHz, CDCb, Uma mistura de diaestereômeros): δ 8,84 (s, 1H), 8,34-8,32 (m, 2H), 7,40 (d, 1H), 6,81-6,78 (m, 1H), 5,67 (s, 2H), 4,38 (dt, 1H), 3,54 (t, 2H), 3,30-1,38 (m, 9H), 0,92 (t, 2H), -0,06 (s, 9H); MS(ES):438(M+H).
Etapa 6: Sal de trifluoroacetato de 3-[1-(Metilsulfonil)pirrolidin-3-il]-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila [000793] A uma solução de 3-pirrolidin-3-il-3-[4-(7-{[2-(trimetilsilil)etó-xi]metil}-7H-pirrol[2,3-d]pirimidinil)1 H-pirazol-1-il]propanonitrila (25 mg, 0,057 mmol) e TEA (10 pL, 0,074 mmol) em DCM (1,0 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de metanossulfonila (6 pL, 0,074 mmol). A reação foi deixada alcançar a temperatura ambiente e agitar durante 16 horas. Metade do solvente foi removido a vácuo e TFA (1 mL) foi adicionado ao frasconete. Após agitar durante 1 hora em temperatura ambiente, os solventes foram removidos a vácuo e o resíduo resultante reconstituído em THF (0,5 mL). A este foi adicionado 6 N de NaOH (1 mL) e esta solução foi agitada durante 2 horas. A mistura reacional foi extraída com cinco porções de acetato de etila. Os extratos combinados foram secados (Na2SO4), decantados e concentrados. HPLC prepara-tiva/MS (C18 eluindo com um gradiente de H2O e ACN contendo 0,1% de TFA) foi empregado para fornecer o produto (16 mg, 57%).
[000794] 1H RMN (400 MHz, d6-DMSO, Uma mistura de diaestereômeros): δ 12,69 (s, 1H), 8,98 (s, 0,5H), 8,95 (s, 0,5H), 8,84 (s, 1H), 8,53-8,51 (m, 1H), 7,80-7,77 (m, 1H), 7,16-7,13 (m, 1H), 4,86-4,75 (m, 1H), 3,55-3,48 (m, 1H), 3,42-3,08 (m, 4H), 2,99-2,91 (m, 1H), 2,90 (s, 1,5H), 2,85 (s, 1,5H), 2,16-2,07 (m, 1H), 1,82-1,70 (m, 1H), 1,64-1,48 (m, 1H); MS(ES):386(M+H).
Exemplo 743: N'-Ciano-4-(cianometiD-4-[4-(7H-pirrol[2,3-dlpirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1-illpiperidina-1-carboximidamida Etapa 1:4-(cianometileno)piperidina-1-carboxilato de terc-butila [000795] A uma solução de 1,0 M de terc-butóxido de potássio em THF (10,1 mL) a 0°C foi adicionado uma solução de cianometilfosfonato de dietila (1,66 mL, 0,0102 mol) em THF (20 mL) gota a gota. A reação foi sustentada durante 10 minutos, em seguida adicionado uma solução de 4-oxo-1-piperidinacarboxilato de terc-butila (2,00 g, 0,0100 mol) em THF (30 mL) agitação a 0°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a completa adição, o banho frio foi removido e a reação foi deixada agitar 1,0 hora a 20°C. A análise de LCMS mostrou o produto desejado e nenhum material de partida remanescente. HPLC mostrou o produto UVmax a 200 & 230 nm. Água e EtOAc foram adicionados à mistura reacional. As fases foram separadas, e a fase aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com água, em seguida NaCI saturado, em seguida secada sobre Na2SO4, e concentrada à secura para fornecer 2,5 g do produto como um óleo amarelo. TLC (25% de EtOAc/hexano) Rf 0,22. O produto foi purificado por cromatografia instantânea sobre sílica-gel automática. Empregado uma coluna de 40 g; fluxo 40 mL/minuto; [A= hexano] [B= EtOAc], A, 4 minutos; Gradiente a 20% B em 30 minutos. Coletado 44 mL de frações. O produto eluído em 21-27 minutos. As frações foram empregadas para produzir 0,67 g de um sólido branco. 1H RMN (CDCb) ó 5,19 (s, 1H); 3,51 (m, 4H); 2,56 (t, 2H); 2,33 (t, 2H); 1,50 (s, 9H). MS(ES) 245 (M+Na, fraco; pico de base M+H-56 = 167).
Etapa 2: 4-(cianometil)-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila [000796] 4-(1H-Pirazol-4-il)-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,840 g, 2,66 mmols) foi suspenso em uma mistura de ACN (20 mL) e DBU (398 pL, 2,66 mmols), e 4-(cianometileno)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (0,651 g, 2,93 mmol) foi adicionado. O pirazol não dissolveu a 20 ° C, porém uma solução foi formada quando a mistura foi aquecida a 40°C durante 1 hora. As análises de LCMS e HPLC mostraram cerca de 20% de conversão ao produto. A mistura foi agitada em 40-45°C durante a noite. HPLC mostrou 60% de área de produto. O ACN foi removido por eva-porador giratório a 20°C. Ao resíduo resultante foi adicionado NaHCO3 saturado e EtOAc. A camada orgânica foi agitada com mais NaHCO3 aquoso saturado, em seguida secada (Na2SO4) e submetida a Ro-tovap para fornecer 1,6 g de um resíduo oleoso marrom. TLC (60% de EtOAc/hexano): produto Rf = 0,25. O produto foi purificado por croma-tografia instantânea sobre sílica-gel automática, empregando-se um coluna de 40 g, em um fluxo de 40 mL/minuto; [A= hexano] [B= EtOAc]. A, 3 minutos; Gradiente para 100% de B em 50 minutos. Coletado 44 mL de frações. O produton eluído em 24-29 minutos; o pirazol em 39-46 minutos; e a olefina em 13-15 minutos. O solvente foi removido a vácuo para as frações apropriadas para fornecer 0,27 g de ole-fina; 0,30 g de pirazol; e uma produção de 0,67 g do produto, todos os quais foram isolados como sólidos brancos. 1H RMN (CDCb) δ 8,84 (s, 1H); 8,42 (s, 1H); 8,33 (s, 1H); 7,40 (d, 1H); 6,79 (d, 1H); 5,67 (s, 2H); 3,94 (m, 2H); 3,54 (m, 2H); 3,07 (m, 2H); 2,90 (s, 2H); 2,72 (m, 2H); 2,08 (m, 2H); 1,45 (s, 9H); 0,91 (m, 2H); -0,06 (s, 9H). MS(ES) 538 (M+H).
Etapa 3: 4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]piperidin-4-ilacetonitrila [000797] 4-(cianometil)-4-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboxilato de terc-butila (0,670 g, 1,24 mmol) foi dissolvido em TFA (5,0 mL, 65 mmols) e foi agitado durante 1,3 hora. LCMS mostrou a conversão ao intermediário de hidroximetila, M+H 338. A solução foi concentrada para remover o TFA. Metanol foi adicionado ao resíduo resultante, e a mistura resultante foi concentrada. O resíduo resultante foi dissolvido em metanol (10 mL) e 15,0 M de hidróxido de amônio em água (1,66 mL) foi adicionado. A solução resultante foi agitada durante 2 horas. As análises de LCMS e HPLC mostraram a completa desproteção. A mistura foi concentrada. Tolueno foi adicionado ao resíduo resultante e a mistura resultante foi concentrada para fornecer um semi-sólido branco. A maioria deste produto intermediário foi empregada durante a etapa seguinte. Os restantes foram purificados por prep HPLC empregando-se uma coluna de 30 mm x 100 mm C18; 8% de ACN-H2O (0,1% de NH4OH), 1,0 minuto, para 27% em 6 minutos; 60 mL/minuto; grupo de detector em m/z 308; tempo de retenção, 5,4 minutos. Tubos contendo o produto puro foram combinados e secados por congelamento para fornecer 13,6 mg do produto.
[000798] 1H RMN (cfe-DMSO) δ 12,07 (s, 1H); 8,68 (s, 1H); 8,62 (s, 1H); 8,36 (s, 1H); 7,54 (d, 1H); 7,00 (d, 1H); 3,16 (s, 2H); 2,87 (m, 2H); 2,55 (m, 4H); 1,94 (m, 2H). MS(ES) 308 (M+H).
Etapa 4: Metil N-ciano-4-(cianometil)-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carbimidotioato [000799] 4-[4-(7H-Pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]pi peridin- 4-ilacetonitrila (361 mg, 1,17 mmol) e N-ciano-S,S'-dimetilditioimido carbonato (344 mg, 2,35 mmols) foram dissolvidos em álcool de iso-propila (2,5 mL) e DMSO (2,5 mL) a 20°C. Após 16 horas de tempo de reação, a análise de LCMS mostrou a presença de um pouco de produto, M+H 406; do reagente, M+H 147; e da piperidina, M+H 308. A análise de HPLC mostrou cerca de 2% de reação. O método de HPLC foi: Zorbax SB C18, 5 μm, 15 cm, 35°C, fluxo 1,2 mL/minuto, 5% de ACN-H2O (0,05% de TFA), 1,5 minuto, para 100% de ACN em 15,0 minutos; grupo de detector em 324, 225, e 265 nm. O tempo de retenção do material de partida foi de 4,9 minutos (UV máximo 224, 262, 292, & 325 nm); do produto, 6,5 minutos (UV máximo 226, 262, 290, & 324nm); e do reagente, 7,7minutos (UV máximo 265nm). Ao produto foi adicionado TEA (327 μL, 2,35 mmols), e a mistura resultante foi agitada em temperatura ambiente. Após agitação durante 3 horas, as análises de HPLC e LCMS mostraram 60% de reação. O produto e a piperidina não reagidos foram isolados por HPLC preparativa empregando-se uma coluna de 30 mm x 100 mm C18; 5% de ACN-H2O (0,1% de TFA), 1,0 minuto, para 35% em 6 minutos; 60 mL/minuto; grupo de detector em 326 nm. O tempo de retenção para o produto foi de 5,9 minutos; e para a piperidina de partida foi de 3,5-4,3 minutos. O produto foi secado por congelamento para produzir 301 mg de um sal de TFA sólido branco. 1H RMN (de-DMSO) δ 12,85 (s, 1H); 9,01 (s, 1H); 8,90 (s, 1H); 8,59 (s, 1H); 7,85 (m, 1H); 7,30 (m, 1H); 4,23 (m, 2H); 3,35 (m, 2H); 3,30 (s, 2H); 2,78 (m, 2H); 2,68 (s, 3H); 2,16 (m, 2H). MS(ES) 406 (M+H).
Etapa 5: N'-Ciano-4-(cianometil)-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carboximidamida [000800] N-ciano-4-(cianometil)-4-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]piperidina-1-carbimidotioato de metila (41,3 mg, 0,102 mmol) (53 mg de sal de TFA) foi dissolvido em 2,0 M de amônia em álcool de isopropila (4,00 mL). A mistura resultante foi aquecida a 100°C durante 1 hora em um reator de microondas. As análises por HPLC e LCMS mostraram 60% de reação para fornecer o esperado M+H 375 (50% de área). A esta mistura foi adicionado 2 mL de 7 N de NH3/MeOH. A mistura resultante foi aquecida a 120°C durante uma hora. As análises de HPLC e LCMS não mostraram nenhum material de partida remanescente. A mistura reacional foi concentrada sobre um evaporador giratório. O produto foi isolado por HPLCMS preparativa empregando-se uma coluna de 30 mm x 100 mm C18, eluindo com um gradiente solvente; 10% de ACN-H2O (0,1% de TFA), 1,5 minuto, para 30% em 6 minutos; 60mL/minuto; grupo de detector em m/z 375; tempo de retenção, 4,7 minutos. O eluído foi secado por congelamento para produzir 11,7 mg do produto sal de TFA como um sólido branco. 1H RMN (cfe-DMSO) δ 12,69 (s, 1H, NH); 8,92 (s, 1H); 8,81 (s, 1H); 8,51 (s, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,22 (m, 1H); 7,18 (s, 2H, NH2); 3,84 (m, 2H); 3,23 (s, 2H); 2,99 (m, 2H); 2,60 (m, 2H); 1,97 (m, 2H). MS(ES) 375 (M+H).
Exemplo 744: 4-1-[2,2,2-triflúor-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)etil]-1H-pirazol- 4-il-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina Etapa 1: (3R)-4,4,4-triflúor-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H- pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljbutanal [000801] A uma solução a -70 °C de (3R)-4,4,4-triflúor-3-[4-(7-[2- (trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljbutanonitrila (1,06 g, 0,00243 mol) (ver, Exemplo 93, Etapa 1) em DCM (10 mL, 0,2 mol) foi adicionado 1,0 M de hidreto de diisobutilalumínio em DCM (4,8 mL). A mistura resultante foi agitada durante 3 horas e deixada aquecer durante este intervalo de tempo de -70 a -25 °C, após o que a reação foi resfriada novamente a -70 °C. Metanol (1,5 mL, 0,037 mol) foi adicionado, seguido por 2,0 M de HCl em água (15 mL). O material insolúvel foi em seguida filtrado da mistura reacional. O filtrado orgânico foi lavado seqüencialmente com: 2,0 M de HCl em água, água e NaCI aquoso saturado. A fase orgânica lavada foi secada sobre sulfato de sódio e foi concentrada empregando-se um evaporador giratório para fornecer 0,58 g do produto bruto como espuma /sólido amarelo pálido. O produto bruto foi cromatografado com 0-80% de acetato de etila/hexanos para fornecer o produto purificado (0,9 g) como um óleo alaranjado- pálido (47% de rendimento).
[000802] 1H RMN (400 MHz, CDCb): ó 9,85 (1H, s); 8,95 (1H, s); 8,5 (1H, s); 8,4 (1H, s); 7,5 (1H, d); 6,85 (1H, d); 5,75 (2H, s); 5,5 (1H, m); 4,0 (1H, dd); 3,6 (2H, t); 3,3 (1H, dd); 1,99 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H): 440.
Etapa 2: 4-1-[2,2,2-triflúor-1-( 1 H-imidazol-2-ilmetil)etil]-1 H-pirazol-4-il-7-[2-(trimetilsilil) etóxi]metil- 7H-pirrol[2,3-d]pirimidina [000803] A solução de 4,4,4-triflúor-3-[4-(7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -iljbutanal (0,138 g, 0,000314 mol), 7,0 M de amônia em metanol (1 mL), etanodial (0,5 mL, 0,004 mol) e ácido acético (20 uL, 0,0004 mol) em metanol (2 mL, 0,05 mol) foi colocada em microondas sobre 100 watts, a 80 °C durante 60 minutos. Após a reação de microondas, acetato de etila/água foi adicionada. A fase orgânica foi separada e lavada com NaHCO3 saturado e NaCl saturado. A fase orgânica lavada foi secada e concentrada (evaporador giratório) para fornecer 196 mg do produto bruto como um vidro alaranjado-. O produto bruto foi purificado por cromatografia com 0-100% de acetato de etila/hexanos para fornecer 57 mg de produto purificado como um sólido esbranquiçado (38% de rendimento). [000804] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,91 (1H, s); 8,4 (1H, s); 8,2 (1H, s); 7,5 (1H, d); 7,0 (2H, s); 6,83 (1H, d); 5,75 (2H, s); 5,62 (1H, m); 4,15 (1H, dd); 3,8 (1H, dd); 3,6 (2H, t); 1,99 (2H, t); 0,0 (9H, s). MS (M+H): 478.
Etapa3: 4-1-[2,2,2-triflúor-1-( 1H-imidazol-2-ilmetil)etil]-1H-pirazol-4-il- 7H-pirrolo[2,3-d]pirimidina [000805] A solução de 4-1-[2,2,2-triflúor-1-(1H-imidazol-2-ilmetil)etil]-1H-pirazol-4-il-7-[2-(trimetilsilil)etóxi]metil-7H-pirrol[2,3-d]pirimidina (0,055 g, 0,12 mmol) em 1,2-dicloroetano (1 mL, 10 mmols) e TFA (0,5 mL, 6 mmols) foi agitada durante a noite. A reação foi concentrada para fornecer um óleo alaranjado-. O óleo foi agitado em metanol (1 mL, 20 mmols) e 8,0 M de hidróxido de amônio em água (1 mL) durante 4 horas. Esta mistura foi em seguida concentrada para fornecer um produto bruto como um vidro /sólido alaranjado-. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (pH10) para fornecer 28 mg de produto purificado como um vidro incolor, que foi triturado com 2-metóxi-2-metilpropano (1 mL, 8 mmols), e em seguida filtrado e lavado para fornecer 15 mg do produto como um sólido branco (38% de rendimento) o qual em seguida foi secado em temperatura ambiente -50°C durante 3 horas.
[000806] 1H RMN (400 MHz, DMSO): δ 12,13 (1H, s); 11,89 (1H, s); 8,65 (1H, s); 8,37 (1H, s); 7,6 (1H, d); 6,95 (1H, d); 6,92 (1H, d); 5,91 (1H, m); 3,78 (1H, dd); 3,47 (H, dd). MS (M+H): 348.
Exemplo 745: 4-( 1 -(1 R)-2,2.2-triflúor-1 -[(4-metil-1,3-tiazol-2-il)metil1etil-1H-pirazol-4-il)-7H-pirrol[2,3-dlpirímidina Etapa 7; (3R)-4,4,4-triflúor-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H- pirazol-1-il]butanotioamida [000807] Uma suspensão de pentassulfeto de fósforo (0,46 g, 1,0 mmol) em etanol (0,5 mL, 8 mmol) foi agitada durante 1 hora. (3R)- 4,4,4-triflúor-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1 H-pirazol-1 -il]butano-nitrila (0,15 g, 0,50 mmol) (ver, Exemplo 93) foi adicionado e a mistura resultante foi aquecida a 80 °C em um frasconete selado durante 0,5 hora, durante qual reação a mistura tornou-se uma solução amarela. A reação foi aquecida durante a noite. A reação foi em seguida resfriada à temperatura ambiente. Água (1 g, 60 mmols) e acetato de etila foram adicionados à mistura. A fase orgânica foi separada e lavada com NaHCO3 saturado e NaCl aquoso saturado. A fase orgânica Ia- vada foi em seguida secada e concentrada para fornecer 387 mg de um produto bruto como um vidro/óleo branco. O produto bruto foi cromatografado com 0-10% de MeOH/DCM, 0-1% de NH4OH para fornecer 0,13 g do produto purificado como um sólido branco (76% de rendimento).
[000808] 1H RMN (400 MHz, CDCb): δ 8,7 (1H, s); 8,5 (1H, s); 8,3 (1H, s); 7,4 (1H, d); 7,0 6,75 (1H, d); 5,82 (1H, m); 3,75 (1H, dd); 3,2 (1H, dd). MS (M+H): 341.
[000809] Uma suspensão de (3R)-4,4,4-triflúor-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]butanotioamida (0,038 g, 0,00011 mol), cloroacetona (15 uL, 0,00019 mol) em etanol (1 mL, 0,02 mol) e 1,2-dicloroetano (1 mL, 0,01 mol) foi aquecida ao refluxo durante a noite. Após isto, a mistura reacional foi filtrada para remover o material insolúvel. O filtrado foi dissolvido em MeOH (1 mL) e DMF (1 mL) e purificado por HPLC preparativa em pH10 para fornecer 6 mg do produto purificado como um vidro/óleo incolor, que foi em seguida triturado com MTBE/hexanos e foi secado a 40 °C durante a noite para fornecer 5,2 mg do produto purificado como um sólido esbranquiçado (13% de rendimento).
[000810] 1H RMN (400 MHz, CDCls): δ 10,11 (1H, s); 8,88 (1H, s); 8,42 (1H, s); 8,38 (1H, s); 7,45 (1H, d); 6,79 (1H, s); 6,65 (1H, d); 5,41 (1H, m); 4,15 (1H, dd); 3,75 (H, dd); 2,18 (3H, s). MS (M+H): 379. Exemplo A: Ensaio JAK Cinase in vitro [000811] Os compostoss aqui foram testados para atividade inibitória de alvos de JAK de acordo com o seguinte ensaio in vitro descrito em Park e outros, Analytical Biochemistry 1999, 269, 94-104. Os domínios catalíticos de JAK1 humano (a.a. 837-1142), Jak2 (a.a. 828-1132) e Jak3 (a.a. 781-1124) com um rótulo His de terminal N foram expressos empregando-se baculovírus em células de inseto e purificados. A atividade catalítica de JAK1, JAK2 ou JAK3 foi ensaiada avaliando-se a fosforilação de um peptídeo biotinilado. O peptídeo fosforilado foi detectado por fluorescência resolvida com o tempo homogênea (HTRF). IC50s dos compostoss foram avaliados para cada cinase nas reações que contêm a enzima, ATP e 500 nM de peptídeo em 50 mM de tampão Tris (pH 7,8) com 100 mM de NaCl, 5 mM de DTT, e 0,1 mg/mL (0,01%) BSA. A concentração de ATP nas reações foi de 90 pM para Jak1, 30 pM para Jak2 e 3 pM para Jak3. As reações foram realizadas em temperatura ambiente durante 1 hora e em seguida interrompidas com 20 pL 45 mM de EDTA, 300 nM de SA-APC, 6 nM Eu-Py20 em tampão de ensaio (Perkin Elmer, Boston, MA). A ligação ao anticorpo rotulado Európio ocorre durante 40 minutos e o sinal de HTRF foi avaliado sobre uma leitora de placa de fusão (Perkin Elmer, Boston, MA). Os compostoss tendo um IC50 de 10 pM ou menos para qualquer um dos alvos de JAK acima mencionados foram considerados ativos.
Exemplo B: Ensaios Celulares [000812] Um ou mais compostos aqui foram testados para atividade inibitória de alvos de JAK de acordo com pelo menos um dos ensaios celulares seguintes.
[000813] As linhagens de célula de câncer dependentes de citocinas e portanto transdução sinal de JAK/STAT, para crescimento, foram semeadas em 6.000 células por cavidade (formato de placa de 96 cavidades) em RPMI 1640, 10% de FBS, e 1 nG/mL de citocina apropriada. Os compostoss foram adicionados às células em DMSO/meio (concentração final 0,2% de DMSO) e incubados durante 72 horas a 37 °C, 5% de CO2. O efeito do composto sobre a viabilidade celular foi avaliada empregando-se o Ensaio de Viabilidade Celular Luminescen-te CellTiter-Glo (Promega) seguido por quantificação TopCount (Perkin Elmer, Boston, MA). Os efeitos fora de alvo potenciais dos compos-toss foram avaliados em paralelo empregando-se uma linhagem celu- lar impulsionada por não-JAK com a mesma leitura de ensaio. Os compostoss tendo um IC50 de 10 μM ou menos com seletividade para proliferação ativada por JAK foram considerados ativos. Todos os experimentos foram realizados em duplicata.
[000814] As linhagens celulares acima podem também ser empregadas para examinar os efeitos dos compostoss em fosforilação de cina-ses de JAK ou substratos a jusante tais como proteínas de STAT, Akt, Shp2, ou Erk. Estes experimentos podem ser realizados durante a noite sem alimentação de citocina, seguido por uma breve pré-incubação com o composto (2 horas ou menos) e estimulação de Cito-cina de aproximadamente 1 hora ou menos. As proteínas são em seguida extraídas das células e analisadas por técnicas familiares para aqueles versados na técnica incluindo Western blot ou ELISA's empregando-se anticorpos que podem diferenciar-se entre proteína total e fosforilada. Estes experimentos podem utilizar células de câncer ou normal para investigar a atividade dos compostoss sobre a biologia de sobrevivência de célula de tumor ou sobre mediadores de doença in-flamatória. Por exemplo, em relação a este, as citocinas tais como IL-6, IL-12, IL-23, ou IFN podem ser empregadas para estimular a ativação de JAK resultando na fosforilação de proteína(s) de STAT e potencialmente em perfis transcricionais (avaliados em série ou tecnologia de qPCR) ou produção e/ou secreção de proteínas, tal como IL-17. A capacidade dos compostoss para inibir estes efeitos mediados por citocina pode ser avaliada empregando-se técnicas comuns para aqueles versados na técnica.
[000815] Os compostoss inclusos podem também ser testados em modelos celulares designados para avaliar sua potência e atividade contra JAKs mutantes, por exemplo, a mutação de JAK2V617F encontrada em doenças proliferativas mielóides. Estes experimentos fre-qüentemente utilizam células dependentes de citocina de linhagem hematológica (por exemplo BaF/3) nas quais as JAK cinases tipo silvestres ou mutantes são ectopicamente expressas (James, C., e outros Nature 434:1144-1148; Staerk, J., e outros JBC 280:4189341899). As finalidades dos efeitos dos compostoss sobre a sobrevivência celular, proliferação, e proteínas fosforiladas de JAK, STAT, Akt, ou Erk.
Certos compostoss inclusos foram ou podem ser avaliados por sua atividade de inibir a proliferação de célula T. Tal como ensaio pode ser considerado um ensaio de proliferação acionado por uma segunda citocina (isto é JAK) e também um ensaio simplístico de supressão imune ou inibição de ativação imune. A seguir está um breve esquema de como tais experimentos podem ser realizados. Células mono-nucleares de sangue periférico (PBMCs) são preparadas de amostras de sangue total humano empregando-se o método de separação Ficoll Hypaque e as células T (fração 2000) podem ser obtidas de PBMCs por elutriação. As células T humanas recentemente isoladas pode ser mantidas em meio de cultura (RPMI 1640 suplementado com 10% de soro bovino fetal, 100 U/ml de penicilina, 100 pg/ml de estreptomicina) em uma densidade de 2 x 106 células/ml a 37 °C durante até 2 dias. Para análise de proliferação celular estimulada por IL-2, as células T são primeiro tratadas com Fitohemaglutinina (PHA) em uma concentração final de 10 pg/mL durante 72 horas. Após lavar uma vez com PBS, 6000 células/cavidade são semeadas em placas de 96 cavidades e tratadas com compostos em diferentes concentrações no meio de cultura na presença de 100 U/mL de IL-2 humano (ProSpec-Tany TechnoGene; Rehovot, Israel). As placas são incubadas a 37 °C durante 72 horas e o índice de proliferação é avaliado empregando-se reagentes luminescentes CellTiter-Glo após o protocolo sugerido de manufatura (Promega; Madison, WI).
Exemplo C: Eficácia antitumor In vivo [000816] Os compostoss inclusos podem ser avaliados em modelos de xenoenxerto de tumor humano em camundongos comprometidos imunes. Por exemplo, um variante tumorigênico da linhagem celular de plasmacitoma INA-6 pode ser empregado para inocular camundon-gos SCID subcutaneamente (Burger, R., e outros Hematol J. 2:42-53, 2001). Os animais carregando tumor podem em seguida ser aleatori-zados em grupos de tratamento por veículo ou fármaco e diferentes doses de compostos podem ser administradas por qualquer número das rotinas usuais incluindo oral, i.p., ou infusão contínua empregando-se bombas implantáveis. O desenvolvimento de tumor é seguido por tempo prolongado empregando-se calibradores. Também, as amostras de tumor podem ser colhidas a qualquer tempo após a iniciação do tratamento para análise como acima descrito (Exemplo B) para avaliar os efeitos do composto sobre a atividade de JAK e trilhas de sinalização a jusante. Além disso, a seletividade do(s) composto(s) pode ser avaliada empregando-se modelos de tumor de xenoenxerto que são acionados por outras cinases conhecidas (por exemplo Bcr-Abl) tal como o modelo de tumor K562.
Exemplo D: Teste de resposta de hipersensibilidade retardada de contato da pele de Murino [000817] Os compostoss inclusos podem também ser testados por sua eficácia (de inibir os alvos JAK) no modelo de teste de hipersensi-bilidade retardada de murino ativado por célula T. A resposta de hi-persensibilidade tipo retardada (DTH) de contato da pele de murino é considerada ser um modelo válido de dermatite de contato clínico, e outross distúrbios imunes mediados por linfócito T da pele, tal como psoríase (Immunol Today. 1998 Jan;19(1):37-44). Características múltiplas de porções de DTH de murino com psoríase, incluindo o infiltrado imune, o aumento acompanhante em citocinas citocinas inflama-tórias, e hiperproliferação de ceratinócito. Além disso, muitas classes de agentes que são eficazes no tratamento de psoríase no clínico são também inibidores efetivos da resposta de DTH em camundongos (Agents Actions. 1993 Jan;38(1-2):116-21).
[000818] No dia 0 e 1, camundongos Balb/c são sensibilizados com uma aplicação tópica, a seu abdômen raspado com o antígeno 2,4,dinitro-fluorobenzeno (DNFB). No dia 5, os ouvidos são avaliados por espessura empregando-se um micrômetro de engenheiro. Esta avaliação é registrada e empregada como parâmetro. Ambos os ouvidos do animal são em seguida provocados por uma aplicação tópica de DNFB em um total de 20 pL (10 pL sobre a pina interna e 10 pL sobre a pina externa) em uma concentração de 0,2%. De vinte e quatro a setenta e duas horas após a provocação, os ouvidos são novamente avaliados. O tratamento com os compostos-teste foi fornecido por toda a sensibilização e fases de provocação (dia -1 ao dia 7) ou antes de e em toda fase de provocação (normalmente na tarde do dia 4 ao dia 7). O tratamento dos compostos-teste (em concentração diferente) foi administrado sistemicamente ou topicamente (aplicação tópica do tratamento aos ouvidos). A eficácia dos compostos-teste é indicada pela redução da tumefação no ouvido comparando com a situação sem o tratamento. Os compostoss causando uma redução de 20% ou mais foram considerados eficazes. Em alguns experimentos, os camun-dongos são provocados porém não sensibilizados (controle negativo). [000819] O efeito inibidor (ativação de inibição das trilhas de JAK-STAT) dos compostos-teste pode ser confirmado por análise imunois-toquímica. A ativação das trilhas de JAK-STAT resulta na formação e translocação de fatores de transcrição funcionais. Também, o influxo de células imunes e o aumento de proliferação de ceratinócitos deve também fornecer mudanças de perfil de expressão únicas no ouvido que pode ser investigado e quantificado. A formalina fixa e a parafina incrustada nas secções do ouvido (colhidas após a fase de provoca- ção no modelo de DTH) são submetidas à análise imunoistoquímica empregando-se um anticorpo que especificamente interage com STAT3 fosforilado (clone 58E12, Tecnologias de Sinalização Celular). Os ouvidos do camungondo são tratados com os compostos-teste, veículo, ou dexametasona (um trataento clinicamente eficaz para psoría-se), ou sem qualquer tratamento, no modelo de DTH para comparações. Os compostos-teste e a dexametasona podem produzir mudanças transcripcionais similares igualmente qualitativamente ou quantitativamente, e ambos compostos-teste e a dexametasona pode reduzir o número de células de infiltração. Ambas administração sistemicamen-te e tópica dos compostos-teste podem produzir efeitos inibidores, isto é, redução no número de células de infiltração e inibição das mudanças transcripcionais.
Exemplo E: Atividade anti-inflamatória In vivo [000820] Os compostoss inclusos podem ser ou foram avaliados em modelos roedores e não roedores designados para replicar uma resposta de inflamação simples ou complexa. Por exemplo, os modelos de roedores de artrite podem ser empregados para avaliar o potencial terapêutico dos compostoss terapeuticamente ou preventivamente dosados. Estes modelos incluem porém não são limitados a artrite induzida por colágeno em rato ou camundongo, artrite induzida por adju-vante em rato, e artrite induzida por anticorpo de colágeno. As doenças autoimunes incluindo, porém não limitadas a, esclerose múltipla, diabetes melito tipo I, uveoretinite, tirodite, miastenia grave, nefropatias de imunoglobulina, miocardite, sensibilização das vias aéreas (asma), lúpus, ou colite podem também ser empregadas para avaliar o potencial terapêutico dos compostoss inclusos. Estes modelos são bem estabelecidos na comunidade de pesquisa e são familiares para aqueles versados na técnica (Current Protocols in Immunology, Vol 3., Coligan, J.E. e outros, Wiley Press.; Methods in Molecular Biology: Vol. 225, Inflammation Protocols., Winyard, P.G. e Willoughby, D.A., Humana Press, 2003.).
[000821] Várias modificações da invenção, além daquelas descritas aqui, estarão evidentes para aqueles versados na técnica da descrição anterior. Tais modificações são também destinadas incluir-se dentro do escopo das reivindicações anexas. Cada referência citada no presente pedido é incorporada aqui por referência em sua totalidade.
REIVINDICAÇÕES

Claims (3)

1. Composto, caracterizado pelo fato de que é 3-ciclopentil- 3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
2. Composto, caracterizado pelo fato de que é (3R)-3-ciclopentil-3-[4-(7H-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il]propanonitrila ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Composição, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido na reivindicação 1 ou 2, ou um sal farma-ceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um veículo farmaceu-ticamente aceitável.
BRPI0619817A 2005-12-13 2006-12-12 composto 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrol[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il]propanonitrila e sua composição BRPI0619817B8 (pt)

Applications Claiming Priority (11)

Application Number Priority Date Filing Date Title
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