MXPA05003063A - Uso de inhibidores de la sintesis de citosina para el tratamiento de trastornos de ojos secos. - Google Patents

Abstract

Inhibidores de la sintesis de citosina en celulas no inmunes residentes en la superficie ocular son utiles para tratar trastornos de sequedad del ojo y otros trastornos que requieren la humectacion del ojo.

Description

USO DE INHIBIDORES DE LA SINTESIS DE CITOCINA PARA EL TRATAMIENTO DE TRASTORNOS DE OJOS SECOS La presente invención está dirigida al tratamiento de trastornos de ojos secos. En particular, la presente invención está dirigida al uso de ciertos inhibidores de la síntesis de citocina en el tratamiento de ojos secos y otros trastornos que requieren la humectación del ojo en mamíferos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCION La sequedad del ojo que también se conoce genéricamente como keratoconjuntivitis sicca, es un trastorno oftalmológico común que afecta a millones de estadounidense cada año. La condición está particularmente difundida entre mujeres posmenopáusicas debido a cambios hormonales posteriores al cese de la fertilidad. La sequedad del ojo puede afligir a una persona con diferente severidad. En casos menores, un paciente puede experimentar quemazón, una sensación de sequedad e irritación persistente como la ocasionada frecuentemente por pequeños cuerpos que se alojan entre el párpado del ojo y la superficie del ojo. En casos severos, la visión puede quedar sustancialmente deteriorada. Otras enfermedades como la enfermedad de Sjogren y pénfigo cicatrizal manifiestan complicaciones de sequedad del ojo.

Aunque aparentemente la sequedad del ojo puede ser resultado de una serie de causas patogénicas no relacionadas, todos los casos de la complicación comparten un efecto común; es decir, la desintegración de la película lagrimal preocular, lo cual desemboca en la deshidratación de la superficie externa expuesta y muchos de los síntomas delineados anteriormente (Lemp, Report of the National Eye Institute/lndustry Workshop on Clinical Triáis in Dry Eyes, The CLAO Journal, volumen 24, número 4, Págs. 221-231 (1995)). Los médicos han seguido diversos enfoques para el tratamiento de sequedades del ojo. Un enfoque común ha sido suplementar y estabilizar la película lagrimal ocular utilizando las llamadas lagrimas artificiales instiladas a lo largo del día. Otros enfoques incluyen el uso de insertos oculares que proporcionan un sustituto lagrimal o estimulación para la producción endógena de lágrimas. Ejemplos del enfoque de sustitución lagrimal incluyen el uso de soluciones salinas e isotónicas reguladas, soluciones acuosas que contienen polímeros solubles en agua que hacen a las soluciones más viscosas y con ello menos fáciles de ser desechadas por el ojo. También se intenta la reconstitución lagrimal al proporcionar uno o más componentes de la película lagrimal, como fosfolípidos y aceites. Se ha mostrado que las composiciones fosfolípidas son útiles para tratar la sequedad del ojo; ver por ejemplo McCulley y Shine, Tear film structure and dry eye, Contactoloqia, volumen 20 (4), Págs. 145-49 (1998); y Shine y McCulley, Keratoconjunctivitis ssica associated with meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Qphthalmoloqy. volumen 116(7), Págs, 849-52 (1998). Ejemplos de composiciones con fosfolípidos para el tratamiento de sequedad del ojo se describe en las patentes de los Estados Unidos 4,131 ,651 (Shah et al.), 4,370,325 (Packman), 4,409,205 (Shively), 4,744,980 y 4,883,658 (Holly), 4,914,088 (Glonek), 5,075,104 (Gressel et al.) 5,278,151 (Kord et al.), 5,294,607 (Glonek et al.), 5,371 ,108 (Korb et al.) y 5,578,586 (Glonek et al.). La patente de los Estados Unidos No. 5,174,988 (Mautone et al.) describe sistemas para el suministro de fármaco con fosfolípidos que involucran fosfolípidos, impelentes y una sustancia activa. Otro enfoque involucra la provisión de sustancias lubricantes en lugar de lágrimas artificiales. Por ejemplo la patente de los Estados Unidos No. 4,818,537 (Guo) describe el uso de una composición lubricante con base en liposomas y la patente de los Estados Unidos No. 5,800,807 (Hu et al.) describe composiciones que contienen glicerina y propilenglicol para tratar la sequedad del ojo. Aunque estos enfoques han tenido cierto éxito, persisten sin embargo problemas en el tratamiento de sequedad del ojo. El uso de sustitutos lagrimales, aun que son efectivos temporalmente, por lo general requieren la aplicación repetida en el transcurso de las horas en que está despierto un paciente. No es infrecuente para un paciente tener que aplicarse 20 veces una solución lacrimal artificial en el transcurso del día. Dicha tarea no sólo es incómoda y consume tiempo, sino que además es potencialmente muy costosa. En algunos casos se ha reportado que los síntomas transitorios de la sequedad del ojo asociados con la cirugía refractiva duran de 6 semanas a 6 meses o incluso más después de la cirugía. Además de los esfuerzos dirigidos principalmente al alivio de síntomas asociados con la sequedad del ojo, también se han buscado métodos y composiciones dirigidas al tratamiento de la condición de sequedad del ojo. Por ejemplo, la patente de los Estados Unidos No. 5,041 ,434 (Lubkin) describe el uso de esteroides sexuales, como estrogenos conjugados, para tratar las condiciones de sequedad del ojo en mujeres posmenopáusicas; la patente de los Estados Unidos No. 5,290,572 (MacKeen) describe el uso de composiciones de ión de calcio finamente divididas para estimular la producción de película lacrimal preocular; y la patente de los Estados Unidos No. 4,966,773 (Gressel et al.) describe el uso de partículas microfinas de uno o más retinoides para la normalización del tejido ocular. Algunos reportes recientes en la literatura sugieren que los pacientes que sufren del síndrome de sequedad del ojo muestran de forma desproporcionada los distintivos de inflamación excesiva en tejidos oculares relevantes, como en las glándulas lagrimales y de meibomio. Se ha descrito el uso de diversos compuestos para tratar pacientes con sequedad del ojo, como con esteroides [por ejemplo la patente de los Estados Unidos No. 5,958,912; Marsh, et al., Tópica! nonpreserved methylprednisolone therapy for keratoconjunctivitís sicca in Sjogren syndrome, Ophthalmoloqy. 106(4): 81 1-816 (1999); Pflugfelder, et. al, patente de los Estados Unidos NO. 6,153,607], inhibidores de la liberación de citocina (Yanni, J. .; et. al. WO 0003705 A1 ), ciclosporina A [Tauber, J. Adv. Exp. Med. Biol., 1998, 438 (Lacrimal Gland, Tear Film, and Dry Eye Syndromes 2), 969] y 15-HETE (Yanni et. al., patente de los Estados Unidos No. 5,696,166).

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION La presente invención está dirigida a métodos para el tratamiento de sequedad del ojo y otros trastornos que requieren la humectación del ojo, incluyendo síntomas de sequedad del ojo asociados con cirugía refractiva como la cirugía LASIK. De conformidad con los métodos de la presente invención, se administran ciertos inhibidores de la síntesis de citocina a un paciente que sufre de sequedad del ojo u otros trastornos que requieren la humectación del ojo. Preferiblemente los inhibidores de la síntesis de citocina se administran tópicamente al ojo.

BREVE DESCRIPCION DEL DIBUJO La figura 1 muestra la inhibición de la producción de citocina inducida por hiperosmolaridad a partir de células epiteliales corneales de humano in vitro mediante SP-600125 y dexametasona.

DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION De conformidad con la presente invención, se administran inhibidores de la síntesis de citocina mediante células no inmunes residentes en la superficie ocular, incluyendo células corneales y epiteliales de la conjuntiva y estromales, a un paciente que sufre de sequedad del ojo. Los compuestos adecuados para su uso en la presente invención inhiben la síntesis de citocinas proinflamatorias en células no inmunes residentes en la superficie ocular al interferir con efectores específicos de cascadas de señalización en estas células. Los efectores de la síntesis de citocina para inhibición en el tratamiento de sequedad del ojo incluyen cinasas activadas por mitógeno (MAP cinasa, p38 cinasa), cinasa c-jun N-terminal (JNK) e I-kappa cinasa (IKK). Además, los inhibidores de enzimas que convierten los precursores de las citocinas proinflamatorias IL-1 p (ICE, enzima de conversión de IL-1 ) y TNFa (TACE, enzima de conversión de TNF-alfa) a las especies activas o que inhiben la translación de ARNm citocina proporcionan terapia para sequedad del ojo. La citocinas promueven la síntesis adicional de citocinas preinflamatorias mediante la activación de la tirosina cinasa de la familia Janus (JAK) y de los transductores y activadores de señal de transcripción (STAT) y, con ello, los inhibidores de JAK y STAT proporcionan tratamiento para la sequedad del ojo. Los inhibidores del activador de proteína-1 de (AP-1 ) suprimen la síntesis de citocina en células de la superficie ocular y proporcionan terapia para la sequedad del ojo.

Adicionalmente, se sabe que los ligandos de receptores de retinoide X (RXR) suprimen la síntesis de citocina en células epiteliales y son adecuados para su uso en la presente invención. Se conocen las clases de inhibidores para la síntesis de citocina identificados anteriormente. Los inhibidores de MAP cinasa (p38) incluyen (5-(2-amino-4-pir¡midinil)-4-(4-fluorofen¡l)-1-(4-piperid¡nil)im¡dazol) ["SB-220025"]. Inhibidores de JNK incluyen antra[1 ,9-cd]pirazol-6(2H)-ona ["SP-600125"]. Inhibidores de ICE incluyen pralnacasan (HMR34807VX-740). Inhibidores de la translación de ARNm TNF incluyen la sal acetato de (D)Arginil-(D)Norleucil-(D)Norleucil-(D)Arginil-(D)Norleucil-(D)Norleucil-(D)Norleucil-Glícina- (D)Tirosina-amida, ["RDP58"]. Inhibidores de NFkB incluyen 2-cloro-N-[3,5-di(trifluorometil)fenil]-4-(trifluorometil)pirimídin-5-carboxamida ["SP-100030"] y triflusal. Inhibidores AP-1 incluyen SP-100030. Los agonistas de RXR incluyen bexaroteno. Los inhibidores preferidos de la síntesis de citocina para su uso en la presente invención son los inhibidores de JNK y los inhibidores de AP-1. De conformidad con los métodos de la presente invención, una composición que comprende uno o más de los inhibidores especificados de la síntesis de citocina y un portador farmacéuticamente aceptable para la administración oftálmica tópica o implantación en el saco conjuntival o en la cámara anterior del ojo se administra un mamífero que lo necesita. Las composiciones se formulan de conformidad con métodos conocidos en la técnica para la ruta de administración deseada en particular.

Las composiciones administradas de conformidad con la presente invención comprenden una cantidad farmacéuticamente efectiva de uno o más de los inhibidores especificados de la síntesis de citocina. Como se utiliza en la presente, una "cantidad farmacéuticamente efectiva" es una que es suficiente para reducir o eliminar las señales o síntomas de sequedad del ojo u otros trastornos que requieren la humectación del ojo. En general, para composiciones que se pretende administrar tópicamente al ojo en forma de gotas para los ojos o ungüentos para ojos, la cantidad total de inhibidores de la síntesis de citocina será de alrededor de 0.001 a 1.0% (p/p). Preferiblemente, las composiciones que se administran de conformidad con la presente invención se formularán como soluciones, suspensiones y otras formas de dosis para administración tópica. Generalmente se prefiere soluciones acuosas, con base en la facilidad de formulación, así como en la capacidad del paciente para administrar fácilmente tales composiciones al instilar una a dos gotas de las soluciones en los ojos afectados. Sin embargo, las composiciones también pueden ser suspensiones, geles viscosos o semiviscosos, u otros tipos de composiciones sólidas o semisólidas. Se prefieren suspensiones para inhibidores de la síntesis de citocina que sean escasamente solubles en agua. Las composiciones que se administran de conformidad con la presente invención también pueden incluir varios otros ingredientes, incluyendo sin restricción agentes tensioactivos, agentes de tonicidad, soluciones reguladores de pH, conservadores, co-solventes y agentes mejoradores de viscosidad. Se pueden emplear varios agentes de tonicidad para ajustar la tonicidad de la composición, preferiblemente a aquella de las lágrimas naturales para composiciones oftálmicas. Por ejemplo, se pueden añadir a la composición cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de magnesio, cloruro de calcio, dextrosa y/o mannitol para asimilarse a la tonicidad fisiológica. Dicha cantidad de agente de tonicidad variará dependiendo del agente particular que se añada. Sin embargo, en general, las composiciones tendrán un agente de tonicidad en una cantidad suficiente para hacer que la composición final tenga una osmolalidad oftálmicamente aceptable (generalmente de alrededor de 150-450 mOsm, preferiblemente 250-350 mOsm). Se puede añadir un sistema para regulación de pH apropiado (por ejemplo, fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio, borato de sodio o ácido bórico) a las composiciones para prevenir que el pH cambie durante las condiciones de almacenamiento. La concentración particular variará dependiendo del agente empleado. Sin embargo, preferiblemente se elegirá el regulador de pH para mantener un pH meta dentro de la escala de ph 6-7.5. Las composiciones formuladas para el tratamiento de enfermedades y trastornos del tipo sequedad del ojo también pueden comprender portadores acuosos diseñados para proporcionar un alivio inmediato a corto plazo de las condiciones de tipo sequedad del ojo. Se pueden formular tales portadores como un portador de fosfolípido o un portador para lágrimas artificiales, o mezclas de ambos. Como se utiliza en la presente, "portador de fosfolípido" y "portador para lagrimas artificiales" se refieren a composiciones acuosas las cuales: (i) comprenden uno o más fosfolípidos (en el caso de portadores de fosfolípidos) u otros compuestos, los cuales lubrican, "mojan", de manera similar a la consistencia de lágrimas endógenas, ayudan en la conformación progresiva lacrimal natural o por otro lado proporcionan alivio temporal a síntomas de sequedad del ojo y condiciones bajo administración ocular; (ii) son seguras; y (iii) proporcionan el vehículo de suministro adecuado para administración tópica de una cantidad efectiva de uno o más de los inhibidores de citocina especificados. Ejemplos de composiciones de lágrimas artificiales útiles como portadores de lágrimas artificiales incluyen, sin restricción, productos comerciales como Tears Naturale®, Tears Naturale II®, Tears Naturale Free®, y Bion Tears® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas). Ejemplos de formulaciones portadoras de fosfolípido incluyen aquellas descritas en las patentes de los E.U.A. Nos. 4,804,539 (Guo et al.), 4,883,658 (Holly), 4,914,088 (Glonek), 5,075,104 (Gressel et al.), 5,278,151 (Korb et al.), 5,294,607 (Glonek et al.), 5,371 ,108 (Korb et al.), 5,578,586 (Glonek et al.); las patentes anteriores se incorporan en la presente mediante referencia al grado que describen composiciones de fosfolípidos útiles como portadores de fosfolípidos de la presente invención.

Se conocen en la técnica otros compuestos designados para lubricar, "mojar", de manera similar a la consistencia de lágrimas endógenas, que ayuden a la acumulación progresiva de lágrimas naturales o que de otro modo proporcionen alivio temporal a los síntomas de sequedad del ojo y condiciones sobre la administración ocular en el ojo. Dichos compuestos pueden mejorar la viscosidad de la composición e incluyen sin restricción polioles monoméricos como glicerol, propilenglicol, etilenglicol; polioles poliméricos como polietilenglicol, hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), carboximetilcelulosa de sodio, hidroxipropilcelulosa ("HPC"), dextranos, como dextrano 70; proteínas solubles en agua, como gelatina; y polímeros vinílicos como alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, povidona y carbomeros como carbomeros 934P, carbomeros 941 , carbómero 940, carbómero 974P. También se pueden añadir otros compuestos a las composiciones oftálmicas de la presente invención para incrementar la viscosidad del portador. Ejemplos de agentes para mejorar la viscosidad incluyen sin restricción: polisacáridos como ácido hialurónico y sus sales, sulfato de condroitina y sus sales, dextranos, varios polímeros de la familia de celulosa; polímeros vinílicos y polímeros del ácido acrílico. En general, las composiciones con portadores fosfolípidos o portador de lágrimas artificiales mostrarán una viscosidad de 1 a 400 centipoises ("cps"). Típicamente se empacan los productos oftálmicos tópicos en forma de dosis múltiple. Por ello, se requieren conservadores para prevenir la contaminación microbiana durante su uso. Dichos conservadores incluyen: cloruro de benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio, metilparabeno, propilparabeno, alcohol feniletílico, edetato disódico, ácido sórbico, policuaternio-1 u otros agentes conocidos por los expertos en la técnica. Dichos conservadores típicamente se emplean a un nivel de a partir de 0.001 a 1 .0% p/v. Las composiciones con dosis unitarias de la presente invención serán estériles, pero típicamente sin conservar. Dichas composiciones, por ello, generalmente no contienen conservadores. Las composiciones preferidas de la presente invención tienen el propósito de ser administradas en un paciente humano que sufra de sequedad del ojo o síntomas de sequedad del ojo. Preferiblemente, tales composiciones se administraran tópicamente. En general, las dosis utilizadas para los propósitos descritos anteriormente variarán pero serán en una cantidad efectiva para eliminar o mejorar las condiciones de sequedad del ojo. En general, se administraran 1-2 gotas de tales composiciones de una a muchas veces por día. Se proporciona en el ejemplo 1 a continuación una formulación de gotas para ojos representativa.

EJEMPLO 1 La composición anterior se prepara mediante el siguiente método: se pesan y disuelven las cantidades intermitentes de ácido bórico, cloruro de sodio, edetato disódico y policuaternio-1 al agitar en 90% de la cantidad intermitente de agua purificada. El pH se ajusta a 7.4 ± 0.1 con NaOH y/o HCI. Se mide y añade la cantidad intermitente del inhibidor de la síntesis de citocina como una solución de abastecimiento. Se añade agua purificada según sea suficiente hasta 100%. La mezcla se agita durante cinco minutos para homogeneizar posteriormente se filtra a través de una membrana de filtro esterilizante dentro de un recipiente estéril.

EJEMPLO 2 Inhibición de la producción de citocina inducida por hiperosmolaridad a partir de células epiteliales corneales humanas in vitro La película lagrimal ocular en la sequedad del ojo es anormalmente hiperosmolar, lo cual es irritante para las células de la superficie ocular. El tratamiento de células epiteliales conjuntivales humanas con un medio hipertónico genera la producción de citocinas pro-inflamatorias. Se evaluó un inhibidor selectivo JNK, antra[1 ,9-cd]pirazol-6-(2H)-ona para la inhibición de la secreción de citocina inducida por hiperosmolaridad a partir de la línea de célula epitelial corneal humana transformada, CEPI-17. Se cultivaron células CEPI-17, en un medio de cultivo isotónico de queracinocito completo (iso KGM) y se depositaron en placas de 48 pozos en iso KGM sin hidrocortisona (iso KGM). Cuando las células alcanzaron la confluencia, se trataron previamente durante 1 hora con el compuesto en la concentración indicada en iso KGM-HC. Posteriormente se estimularon las células mediante KGM-HC hipertónico durante 6 horas (se añadieron 80 mM de NaCI adicionales en ¡so KGM-HC) en presencia del compuesto. Se probaron alícuotas de los supernadantes para IL-6, IL-8 mediante ELISA. Se normalizó la liberación de citocina mediante la cantidad de ADN de cadena doble (dsADN) extraído de las células. Se calculó el porcentaje de inhibición de la producción de citocina en comparación con los niveles de citocina en células tratadas con vehículo. Los resultados se muestran en la figura 1. La hiperosmolaridad indujo de manera significativa la producción de IL-6 e IL-8 a partir de células CEPI-17 bajo las condiciones descritas. La dexametasona inhibió de manera importante la secreción de cada citocina a 100nM. La dosis dependiente de antra[1 ,9-cd]pirazol-6-(2H)-ona (SP-600125) inhibió la producción tanto de IL-6 (IC50=12.6 µ?) como de IL-8 (IC50=3.7 µ?).

Se ha descrito la invención mediante referencia a ciertas modalidades preferidas; sin embargo, debe entenderse que ésta puede modalizarse en otras formas específicas o variaciones de la misma sin desviarse de sus características especiales o esenciales. Las modalidades descritas anteriormente se consideran ilustrativas en todos los aspectos y no restrictivas, indicándose el alcance de la invención mediante las reivindicaciones adjuntas en vez de con la descripción anterior.

Claims (1)

NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES

1.- El uso de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad farmacéuticamente efectiva de un inhibidor de la síntesis de citocina seleccionado del grupo que consiste de inhibidores de cinasa activados por mitógeno; inhibidores de cinasa c-jun N-terminal; inhibidores de l-kappa cinasa; inhibidores de síntesis de ??_-1ß; inhibidores de síntesis de TNF ; inhibidores de tirosina cinasa de la familia Jánus; transductores y activadores de señal de los inhibidores de transcripción; y ligandos del receptor de retinoide X para preparar un medicamento para el tratamiento de sequedad del ojo y otros trastornos que requieren la humectación del ojo en un mamífero. 2 - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de síntesis de citocina se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de MAP cinasa e inhibidores de p38 cinasa. 3.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de la síntesis de citocina se selecciona del grupo que consiste de (5-(2-amino-4-pirimidin¡l)-4-(4-fluorofen¡l)-1-(4-piperidinil)imidazol); antra[1 ,9-cd]pirazol-6-(2H)-ona; pralnacasan; sal de acetato de (D)Arginil-(D)Norleucil-(D)Noi eucil-(D)Arginil-(D)Norleucil-(D)Norleucil-(D)Norleucil-Glicina- (D)Tirosina-amida; 2-cloro-N-[3,5-di(trifluorometil)fenil]-4-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡dina-5-carboxam¡da; triflusal; y bexaroteno. 4. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el inhibidor de la síntesis de citocina se selecciona del grupo que consiste de inhibidores de cinasa c-jun N-terminal e inhibidores del activador de proteína-1. 5. - El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la cantidad farmacéuticamente efectiva del inhibidor de la síntesis de citocina es 0.001-1.0% (p/p). 6.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde el medicamento es tópicamente administrable al ojo. 7.- El uso como se reclama en la reivindicación 1 , en donde la sequedad del ojo y otros trastornos que requieren la humectación del ojo son síntomas de sequedad del ojo asociados con cirugía refractiva.