DE60020591T2

DE60020591T2 - Benzenoidderivate von 15-hydroxyeicosatetraesäure und verfahren zur verwendung zur behandlung des trockenen auges

Info

Publication number: DE60020591T2
Application number: DE60020591T
Authority: DE
Inventors: G. Peter KLIMKO; R. David PIERCE
Original assignee: Alcon Inc
Current assignee: Alcon Inc
Priority date: 1999-11-09
Filing date: 2000-10-23
Publication date: 2005-11-10
Anticipated expiration: 2020-10-24
Also published as: DE60020591D1; EP1228030A2; WO2001034552A2; JP2003513950A; EP1228030B1; AU8031200A; PT1228030E; WO2001034552A3; ATE296792T1; ES2239621T3; US6342525B1; AU776153B2; CA2388030A1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue mit Hydroxyeicosatetraesäure verwandte Verbindungen, Zusammensetzungen und deren Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels. Die Verbindungen sind besonders beim Behandeln von trockenem Auge nützlich.
Hintergrund der Erfindung
Trockenes Auge, auch allgemein als Keratoconjunctivitis sicca bekannt, ist eine übliche ophthalmologische Störung, die Millionen von Amerikanern jedes Jahr befällt. Der Zustand ist besonders aufgrund von Hormonveränderungen, die mit dem Ende der Fertilität folgen, unter postmenopausalen Frauen weit verbreitet. Das trockene Auge kann einer Person mit variierender Stärke widerfahren. In milden Fällen kann ein Patient Brennen empfinden, ein Gefühl von Trockenheit und anhaltender Reizung, wie häufig verursacht durch kleine Körper, die sich zwischen dem Augenlid und der Augeroberfläche befinden. In schweren Fällen kann das Sehvermögen wesentlich beeinträchtigt sein. Andere Erkrankungen, wie Sjogren-Erkrankung und cicatricales Pemphidoid zeigen sich durch Komplikationen von trockenem Auge. Obwohl es scheint, dass trockenes Auge von einer Vielzahl von nicht verwandten pathogenen Ursachen stammen kann, teilen alle Darstellungen der Komplikation einen gemeinsamen Effekt, nämlich den Zerfall des präokularen Tränenfilms, was zu einer Entwässerung der freiliegenden äußeren Oberfläche und vielen der vorstehend ausgewiesenen Symptome führt (Lemp, Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, Band 21, Nummer 4, Seiten 221–231 (1995)). Die Mediziner haben verschiedene Ansätze für die Behandlung von trockenem Auge entwickelt. Ein üblicher Ansatz bestand darin, den okularen Tränenfilm unter Verwendung von so genannten künstlichen Tränen, die über den Tag eingeträufelt wurden, zu ergänzen und zu stabilisieren. Andere Ansätze schließen die Anwendung von Okulareinschüben, die ein Tränensubstitut oder Stimulierung der endogenen Tränenproduktion bereitstellen, ein. Beispiele für die Tränensubstitutionsansätze schließen die Anwendung von gepufferten isotonischen Salzlösungen, wässrigen Lösungen, die in Wasser lösliche Polymere enthalten, die die Lösungen viskoser machen und somit weniger leicht durch das Auge herausgespült werden, ein. Tränenwiederaufbau wird auch durch Bereitstellen von einer oder mehreren Komponenten des Tränenfilms, wie Phospholipide und Ölen, versucht. Von Phospholipidzusammensetzungen wurde gezeigt, dass sie beim Behandeln von trockenem Auge verwendbar sind, siehe beispielsweise McCulley und Shine, Tear film structure and dry eye, Contactologia, Band 20(4), Seiten 145–49 (1998); und Shine und McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmology, Band 116(7), Seiten 849–52 (1998). Beispiele für Phospholipidzusammensetzungen für die Behandlung von trockenem Auge werden in US-Patenten 4 131 651 (Shah et al.), 4 370 325 (Packman), 4 409 205 (Shively), 4 744 980 und 4 883 658 (Holly), 4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.), 5 278 151 (Korb et al.), 5 294 607 (Glonek et al.), 5 371 108 (Korb et al.) und 5 578 586 (Glonek et al.) offenbart. US-Patent 5 174 988 (Mautone et al.) offenbart Phospholipid-Arzneimittel-Abgabesysteme, die Phospholipide, Treibmittel und einen Wirkstoff beinhalten. US-Patent 3 991 759 (Urquhart) offenbart die Verwendung von Okulareinschüben bei der Behandlung von trockenem Auge. Eine andere halbfeste Therapie schließt die Verabreichung von Carrageenanen (US-Patent 5 403 841, Lang), die bei Kontakt mit natürlich auftretendem Tränenfilm gelieren, ein. Ein weiterer Ansatz beinhaltet die Bereit stellung von gleitenden Substanzen anstelle von künstlichen Tränen. Beispielsweise offenbart US-Patent 4 818 537 (Guo) die Verwendung einer gleitenden, auf Liposom basierenden Zusammensetzung und US-Patent 5 800 807 (Hu et al.) offenbart Zusammensetzungen, die Glycerin und Propylenglycol zum Behandeln von trockenem Auge enthalten. Neben den vorstehend genannten Bemühungen, die primär auf die Milderung der mit trockenem Auge verbundenen Symptome gerichtet sind, wurden auch Verfahren und Zusammensetzungen, die zum Behandeln von dem Zustand des trockenen Auges gerichtet sind, verfolgt. Beispielsweise offenbart US-Patent 5 041 434 (Lubkin) die Verwendung von Sexualsteroiden, wie konjugierten Östrogenen, um den Zustand trockenes Auge bei postmenopausalen Frauen zu behandeln; US-Patent 5 290 572 (MacKeen) offenbart die Verwendung von fein verteilten Calciumionenzusammensetzungen zum Stimulieren von präokularer Tränenfilmproduktion; und US-Patent 4 966 773 (Gressel et al.) offenbart die Verwendung von mikrofeinen Teilchen von einem oder mehreren Retinoiden zur okularen Gewebsnormalisierung. Obwohl diese Ansätze mit einigem Erfolg ausgeführt wurden, verblieben trotzdem Probleme bei der Behandlung von trockenem Auge. Die Anwendung von Tränensubstituten, obwohl temporär wirksam, erfordert im Allgemeinen wiederholte Anwendung über den Verlauf der wachen Stunden des Patienten. Es ist für einen Patienten nicht unüblich, eine künstliche Tränenlösung zehn bis zwanzig Mal im Verlauf des Tages anzuwenden. Ein solches Unterfangen ist nicht nur aufwendig und zeitraubend, sondern auch potenziell sehr teuer. Es wurde mitgeteilt, dass übergangsweise Symptome von trockenem Auge, die mit Refraktionschirurgie verbunden sind, in einigen Fällen von sechs Wochen bis sechs Monate oder mehr nach dem Eingriff andauern. Die Verwendung von okularen Einschüben ist auch problematisch. Neben den Kosten sind sie häufig unhandlich und unkomfortabel. Weiterhin können sie auch als in das Auge eingeführte Fremdkörper eine Quelle für Verunreinigungen sein, die zu Infektionen führen. In Situationen, wo der Einschub nicht selbst einen Tränenfilm erzeugt und freigibt, müssen künstliche Tränen auf einer regelmäßigen und häufigen Grundlage freigesetzt werden. Mucine bzw. Schleimstoffe sind Proteine, die stark mit auf Glucosamin basierenden Einheiten glycosyliert sind. Mucine stellen schützende und gleitende Wirkungen für Epithelialzellen, insbesondere jene von Schleimhautmembranen, bereit. Es hat sich erwiesen, dass Mucine durch Vesikel sekretiert und an der Oberfläche durch konjunktivales Epithelium von menschlichen Augen abgegeben werden (Greiner et al., Mucous Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses, Archives of Ophthalmology, Band 98, Seiten 1843–1846 (1980); und Dilly et al., Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucous from a Non-Goblet-Cell Source, British Journal of Ophthalmology, Band 65, Seiten 833–842 (1981)). Eine Vielzahl von human abgeleiteten Mucinen, die in dem apicalen und subapicalen cornealen Epithelium vorliegen, wurde gefunden und geklont (Watanabe et al., Human Corneal and Conjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface, Investigative Ophthalmology and Visual Science, Band 36, Nummer 2, Seiten 337–344 (1995)). Kürzlich fand Watanabe ein neues Mucin, das über die Cornea apicalen und subapicalen Zellen sowie als das Conjunctival-Epithelium des menschlichen Auges sekretiert wird (Watanabe et al., IOVS, Band 36, Nummer 2, Seiten 337–344 (1995)). Diese Mucine liefern Gleiten und ziehen außerdem Feuchtigkeit und sebazöses Material zum Gleiten und der cornealen Lichtbrechung und zum Halten desselben an. Mucine werden auch in andern Teilen des Körpers erzeugt und sekretiert, einschließlich Lungenluftwegen und insbesondere von Kelchzellen, die sich zwischen trachealen/bronchialen Epithelialzellen befinden. Von bestimmten Arachidonsäuremetaboliten wurde gezeigt, dass sie die Mucinproduktion in diesen Zellen stimulieren. Yanni berichtete über die erhöhte Sekretion von mucosalen Glycoproteinen in der Rattenlunge durch Hydroxyeicosatetraesäure(„HETE")-Derivate (Yanni et al., Effect of Intravenously Administration Lipoxygenase Metabolites on Rat Trachael Mucous Gel Layer Thickness, International Archives of Allergy And Applied Immunology, Band 90, Seiten 307–309 (1989)). In ähnlicher Weise hat Marom über die Produktion von mucosalen Glycoproteinen in der menschlichen Lunge durch HETE-Derivate berichtet (Marom et al., Human Airway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and Mucous Release, Journal of Clinical Investigation, Band 72, Seiten 122–127 (1983)). Mittel, die zum Erhöhen von okularem Mucin und/oder Tränenproduktion angegeben werden, schließen vasoaktives Intestinalpolypeptid (Dartt et al., Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycocongjugate secretion from conjunctival goblet cells, Experimental Eye Research, Band 63, Seiten 27–34, (1996)), Gefamat (Nakmura et al., Gefarnate stimulates secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo, Experimental Eye Research, Band 65, Seiten 569–574 (1997)), Liposome (US-Patent 4 818 537), Androgene (US-Patent 5 620 921), Melanocyten stimulierende Hormone (US-Patent 4 868 154), Phosphodiesterase-Inhibitoren (US-Patent 4 753 945) und Retinoide (US-Patent 5 455 265) ein. Vielen von diesen Verbindungen oder Behandlungen mangelt es jedoch an Spezifität, Wirksamkeit und Stärke und keines von diesen Mitteln wurde bislang als therapeutisch verwendbare Produkte zum Behandeln von trockenem Auge und verwandten okularen Oberflächenerkrankungen vermarktet. US-Patent 5 696 166 (Yanni et al.) offenbart Zusammensetzungen, die natürlich vorkommende HETE oder Derivate davon enthalten, und Verfahren zur Verwendung beim Behandeln von trockenem Auge. Yanni et al. fanden, dass Zusammensetzungen, die HETE umfassen, okulare Mucin-Sekretion erhöhen, wenn an einen Patienten verabreicht und somit beim Behandeln von trockenem Auge verwendbar sind. Prostaglandin-artige Moleküle, die einen Benzolring enthalten, wurden offenbart in: Perchonock et al., Prostaglandins, Band 15(4), Seiten 623 (1978) (Formel II)
W = CH₂ oder Alkyl an jedem Sauerstoff, m = 1–8, R¹ = CO₂H (Salze, Ester, Amide, usw.), R² = H, Acyl, Carbonat, Carbamat, Phosphit, R³ = (un)substituiertes Alkyl, Ph, Alkylphenyl, worin berichtet wurde, dass die offenbarten Verbindungen Prostaglandinsynthetase (Cyclooxygenase) inhibieren; Kienzle et al., Helv. Chim. Acta, Band 63(6), Seite 1425 (1980) (Formel III), worin berichtet wurde, dass die offenbarten Verbindung en Bluttrombozytenaggregation und gastrische Sekretion inhibieren; und US-Patent 5 369 127 (Burk et al.) und weitere Patente (Formel IV), worin angegeben wurde, dass die offenbarten Verbindungen den Intraokulardruck senken. Im Hinblick auf das Vorangehende gibt es einen Bedarf für eine wirksame zweckmäßige Behandlung von trockenem Auge, die in der Lage ist, Symptome zu lindern, sowie die ursächlichen physikalischen und physiologischen Mängel von trockenem Auge zu behandeln.
Kurzdarstellung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen, Zusammensetzungen und deren Verwendung. Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere Zusammensetzungen, Medikamente zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Störungen, die das Benetzen des Auges erfordern, einschließlich Symptome von trockenem Auge, die mit Refraktionschirurgie, wie LASIK-Chirurgie, verbunden sind. Speziell offenbart die vorliegende Erfindung ophthalmische Zusammensetzungen, die Derivate von (5Z,8Z,11Z,13E)-15-Hydroxyeicosa-5,8,11,13-tetraensäure (15-HETE) enthalten, worin das Δ^8.9:11,12-Dienylsystem durch einen Benzolring ersetzt ist und Medikamente unter Verwendung derselben zum Behandeln von Störungen von trockenem Augentyp. Die Zusammensetzungen werden vorzugsweise örtlich an das Auge verabreicht. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen wird angenommen, dass sie stabiler als die natürlich herkommenden HETE-verwandten Verbindungen sind.
Beschreibung der Erfindung im Einzelnen
Die vorliegende Erfindung betrifft neue 15-HETE-Derivate, Zusammensetzungen und Verfahren zur Anwendung. Es wird angenommen, dass, unter anderen Anwendbarkeiten, die Verbindungen die okulare Mucinproduktion und/oder Sekretion nach örtlicher okularer Applikation stimulieren und deshalb wird angenommen, dass sie beim Behandeln von trockenem Auge nützlich sind. Diese Verbindungen weisen die Formel I auf:
worin: R¹ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H darstellt oder CO₂R ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester bildet; NR²R³ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifiziere Aminogruppe umfassen, z.B. R², R³, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy darstellen, mit der Maßgabe, dass höchstens einer von R² und R³ OH oder Alkoxy ist und höchstens nur einer von R⁵ und R⁶ OH oder Alkoxy ist; OR⁴ eine freie oder funktionell modifiziere Hydroxygruppe umfasst, z.B. R⁴ H, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl darstellt; Hal F, Cl, Br oder I darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfasst; R²¹H darstellt oder COSR²¹ ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Thioester bildet; X C₂-C₅-Alkyl, -Alkinyl oder -Alkenyl oder eine C₃-C₅-Allenylgruppe darstellt; Y H, eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe, Halogen, Trihalogenmethyl, eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe, freie oder funktionell modifiziere Thiolgruppe, C(O)R⁷ oder Alkyl darstellt; R⁷ H, OH, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Alkoxyamino darstellt; A eine direkte Bindung oder C_1-3-Alkyl darstellt; B CH₂CH₂, cis- oder trans-CH=CH oder C≡C darstellt; und einer von D und D¹ H darstellt und der andere eine freie oder funktionell modifizierte Gruppe OH darstellt, oder DD¹ zusammen einen doppelt gebundenen Sauerstoff umfasst. Nach unserem besten Wissen sind alle erfindungsgemäßen Verbindungen mit Ausnahme von Verbindungen der Formel II (Perchonock et al., Prostaglandins, Band 15(4), Seiten 623 (1978)) neu:
worin R²⁵ H oder Methyl darstellt. Verbindungen, worin R²⁵ C₁-C₃-Alkyl darstellt, werden in US 4 032 656 offenbart. Die Verbindungen der Formel I können auch in Phospholipide eingearbeitet werden, wie Glycerylester oder Sphingomyelinamide. Phospholipidsphingomyelinamide der Verbindungen der Formel (I) werden typischerweise eine Verbindung der Formel (I), amidiert über ihr Carboxylat am Kohlenstoff 1 an die Aminogruppe des Sphingomyelingerüst, umfassen. Die Phospholipidester der Formel (I) umfassen verschiedene Phospholipide. Die Phospholipidester der Formel (I) werden typischerweise eine Verbindung der Formel (I), verestert über ihr Carboxylat am Kohlenstoff 1 zu den sn-1 oder sn-2-Positionsalkohol oder beide von dem Glyceringerüst des Phospholipids umfassen. Wenn die sn-1 oder sn-2-Position von der Glyceryl esterklasse keinen Ester einer Verbindung der Formel (I) enthält, dann werden solche Kohlenstoffpositionen des Glyceringerüsts eine Methylen-, Ether- oder Estereinheit, gebunden an ein substituiertes oder unsubstituiertes C_12-30-Alkyl oder Alkenyl (die Alkenylgruppe, die ein oder mehrere Doppelbindungen enthält); Alkyl(cycloalkyl)alkyl; Alkyl(cycloalkyl); Alkyl(heteroaryl); Alkyl(heteroaryl)alkyl; oder Alkyl-M-Q; worin die Substitution Alkyl, Halogen, Hydroxy oder funktionell modifiziertes Hydroxy ist, umfassen; M O oder S darstellt; und Q H, Alkyl, Alkyl(cycloalkyl)alkyl, Alkyl(cycloalkyl), Alkyl(heteroaryl) oder Alkyl(heteroaryl)alkyl darstellt. Jedoch mindestens einer von den sn-1 oder sn-2-Positionsalkoholen des Glyceringerüsts muss mit einer Verbindung der Formel (I) über das Carboxylat am Kohlenstoff 1 des letzteren bilden. Bevorzugte Phospholipidester der Formel (I) werden von dem Typ Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin und Phosphatidylinosit sein. Die besonders bevorzugten Phospholipidester der Formel (I) werden eine Verbindung der Formel (I), die über ihr Carboxylat am Kohlenstoff 1 zu dem Alkohol an der sn2-Position von Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin oder Phosphatidylinosit verestert sind, umfassen. Die Phospholipidester der Formel (I) und Sphingomyelinaminde können unter Verwendung von verschiedenen auf dem Fachgebiet bekannten Phospholipidsyntheseverfahren synthetisiert werden; siehe beispielsweise Tsai et al., Biochemistry, Band 27, Seiten 4619 (1988); und Dennis et al., Biochemistry, Band 32, Seiten 10185 (1993). Eingeschlossen in den Umfang der vorliegenden Erfindung sind die einzelnen Enantiomeren der erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie deren racemische und nicht racemische Gemische. Die einzelnen Enantiomeren können enantioselektiv auf dem geeigneten enantiomer reinen oder angereicherten Ausgangsmaterial mit Hilfe von jenen, die nachstehend beschrieben werden, synthetisiert werden. Alternativ können sie enantioselektiv aus racemischen/nicht racemischen oder achiralen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden (Asymmetric Synthesis; J. D. Morrison und J. W. Scott, Herausg.; Academic Press Publishers: New York, 1983–1985, Band 1–5; Principles of Asymmetric Synthesis; R.E. Gawley and J. Aube, Herausg.; Elsevier Publisher: Amsterdam 1996). Sie können auch aus racemischen und nicht racemischen Gemischen durch eine Vielzahl von bekannten Verfahren, beispielsweise durch Reinigung einer Probe durch chirale HPLC (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian, Herausg.; VCH Publishers: New York, 1994; Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Herausg.; Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989), oder durch enantioselektive Hydrolyse einer Carbonsäureesterprobe durch ein Enzym (Ohno, M.; Otsuka, M. Organic Reactions, Band 37, Seite 1 (1989)) isoliert werden. Der Fachmann wird einschätzen, dass racemische und nicht racemische Gemische durch verschiedene Mittel, einschließlich ohne Begrenzung, nicht enantioselektive Synthese, Teilauftrennung oder auch Vermischen von Proben mit verschiedenen enantiomeren Verhältnissen erhalten werden können. Abweichungen können aus solchen Einzelheiten innerhalb des Umfangs der beigefügten Ansprüche, ohne von den erfindungsgemäßen Prinzipien abzuweichen und ohne Opfern ihrer Vorteile, erfolgen. Innerhalb des Umfangs der vorliegenden Erfindung sind auch die einzelnen Isomeren eingeschlossen, die von ihren entsprechenden Enantiomeren im Wesentlichen frei sind. Wenn hierin verwendet, bedeuten die Begriffe „pharmazeutisch verträgliches Salz", „pharmazeutisch verträglicher Ester" und „pharmazeutisch verträglicher Thioester" jedes Salz, Ester, bzw. Thioester, die für die therapeutische Verabreichung an einem Patienten durch beliebige herkömmliche Mittel ohne wesentliche Verschlechterung von Gesundheitsfolgen geeignet sein würden und „ophthalmisch verträgliches Salz", „ophthalmisch verträglicher Ester" und „ophthalmisch verträglicher Thioester" bedeutet jedes pharmazeutisch verträgliche Salz, Ester bzw. Thioester, die für ophthalmische Anwendung, d.h. nicht toxisch und nicht reizend, geeignet sein würden. Der Begriff „freie Hydroxygruppe" bedeutet ein OH. Der Begriff „funktionell modifiziere Hydroxygruppe" bedeutet ein OH, das funktionalisiert wurde, unter Bildung: eines Ethers, worin eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; eines Esters, worin eine Acylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; eines Carbamats, worin eine Aminocarbonylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; oder eines Carbonats, worin eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- oder Alkinyloxy-Carbonylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist. Bevorzugte Einheiten schließen OH, OCH₂C(O)CH₃, OCH₂C(O)C₂H₅, OCH₃, OCH₂CH₃, OC(O)CH₃ und OC(O)C₂H₅ ein. Der Begriff „freie Aminogruppe" bedeutet NH₂. Der Begriff „funktionell modifizierte Aminogruppe" bedeutet ein NH₂, das funktionalisiert wurde, unter Bildung: einer Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxyaminogruppe, worin die geeignete Gruppe gegen eines der Wasserstoffatomen substituiert ist; einer Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinyl-Aminogruppe, worin die geeignete Gruppe gegen eines oder beide der Wasserstoffatome substituiert ist; eines Amids, worin eine Acylgruppe gegen eines der Wasserstoffatome substituiert ist; eines Carbamats, worin eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinyl-Carbonylgruppe gegen eines der Wasserstoffatome substituiert ist; eines Harnstoffs, worin eine Aminocarbonylgruppe gegen eines der Wasserstoffatome substituiert ist; Kombinationen von diesen Substitutionsmustern, beispielsweise ein NH₂, worin eines der Wasserstoffatome durch eine Alkylgruppe ersetzt ist und das andere Wasserstoffatom durch eine Alkyloxycarbonylgruppe ersetzt ist, fallen auch unter die Definition einer funktionell modifizierten Aminogruppe und sind in dem Umfang der vorliegenden Erfindung eingeschlossen. Bevorzugte Einheiten schließen NH₂, NHCH₃, NHC₂H₅, N(CH₃)₂, NHC(O)CH₃, NHOH und NH(OCH₃) ein. Der Begriff „freie Thiolgruppe" bedeutet ein SH. Der Begriff „funktionell modifizierte Thiolgruppe" bedeutet ein SH, das funktionalisiert wurde, unter Bildung: eines Thioethers, worin eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; oder eines Thioesters, worin eine Acylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist. Bevorzugte Einheiten schließen SH, SC(O)CH₃, SCH₃, SC₂H₅, SCH₂C(O)C₂H₅ und SCH₂C(O)CH₃ ein. Der Begriff „Acyl" gibt eine Gruppe wieder, die durch ein Kohlenstoffatom gebunden ist, das eine Doppelbindung zu einem Sauerstoffatom und eine Einfachbindung zu einem weiteren Kohlenstoffatom aufweist. Der Begriff „Alkyl" schließt gerad- oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die gesättigt sind, und 1 bis 15 Kohlenstoffatome aufweisen. Bevorzugte gerad- oder verzweigtkettige Gruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl ein. Der Begriff „Cycloalkyl" schließt gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die unter Bildung von einem oder mehreren Ringen verbunden sind, die kondensiert oder isoliert sein können. Bevorzugte Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein. Der Begriff „Heterocycloalkyl" bezieht sich auf Cycloalkylringe, die mindestens ein Heteroatom, wie O, S oder N, in dem Ring enthalten oder kondensiert oder isoliert sein können. Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperazinyl und Tetrahydropyranyl ein. Der Begriff „Alkenyl" schließt gerad- oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ein. bevorzugte gerade oder verzweigte Alke nylgruppen schließen Alkyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl und 4-Pentenyl ein. Der Begriff „Cycloalkenyl" schließt gerad- oder verzweigtkettige, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die unter Bildung von einem oder mehreren nicht aromatischen Ringen verbunden sind, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung enthalten, die kondensiert oder isoliert sein kann. Bevorzugte Cycloalkenylgruppen schließen Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein. Der Begriff „Heterocycloalkenyl" bezieht sich auf Cycloalkenylringe, die eine oder mehrere Heteroatome, wie O, N oder S, in dem Ring enthalten und kondensiert oder isoliert sein können. Bevorzugte Heterocycloalkenylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Dihydropyranyl und Dihydrofuranyl ein. Der Begriff „Carbonylgruppe" gibt ein Kohlenstoffatom wieder, das doppelt an ein Sauerstoffatom gebunden ist, worin das Kohlenstoffatom zwei freie Valenzen aufweist. Der Begriff „Aminocarbonyl" gibt eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe, gebunden von ihrem Stickstoffatom aus an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe wieder, wobei die Carbonylgruppe selbst über ihr Kohlenstoffatom an ein weiteres Atom gebunden ist. Der Begriff „Halogen" gibt Fluor, Chlor, Brom oder Jod wieder. Der Begriff „Aryl" bezieht sich auf auf Kohlenstoff basierende Ringe, die aromatisch sind. Die Ringe können isoliert, wie Phenyl, oder kondensiert, wie Naphthyl, sein. Bevorzugte Arylgruppen schließen Phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 3-Chlorphenyl und 4-Fluorphenyl ein. Der Begriff „Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische Kohlenwasserstoffringe, die mindestens ein Heteroatom, wie O, S oder N, in dem Ring enthalten. Heteroarylringe können isoliert mit 5 bis 6 Ringatomen oder kondensiert mit 8 bis 10 Atomen sein. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Imidazol, Pyridin, Indol, Chinolin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Tetrahydrochinolin, Dihydrobenzofuran und Dihydrobenzindol ein. Die Begriffe „Aryloxy", „Heteroaryloxy", „Alkoxy", „Cycloalkoxy", „Heterocycloalkoxy", „Alkenyloxy", „Cycloalkenyloxy", „Heterocycloalkenyloxy" und „Alkinyloxy" geben eine Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, bzw. Alkinylgruppe, gebunden durch eine Sauerstoffbindung, wieder. Die Begriffe „Alkoxycarbonyl", „Aryloxycarbonyl", „Heteroaryloxycarbonyl", „Cycloalkoxycarbonyl", „Heterocycloalkoxycarbonyl", „Alkenyloxycarbonyl", „Cycloalkenyloxycarbonyl", „Heterocycloalkenyloxycarbonyl" und „Alkinyloxycarbonyl" geben eine Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- bzw. Alkinyloxygruppe wieder, die von ihrem Sauerstoffatom aus an das Kohlenstoff einer Carbonylgruppe gebunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst über ihr Kohlenstoffatom an ein weiteres Atom gebunden ist. Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen schließen jene der Formel I ein, worin: R¹ CO₂R darstellt, worin R H darstellt oder CO₂R ein ophthalmisch verträgliches Salz oder einen ophthalmisch verträglichen Ester bildet; X (CH₂)₄, CH=CHCH₂CH₂, CH₂CH=CHCH₂, C≡CCH₂CH₂ oder CH₂C≡CCH, darstellt; Y H, Halogen, Trihalogenmethyl oder Alkyl darstellt; A eine direkte Bindung oder CH₂ darstellt; B CH₂CH₂, trans-CH=CH oder C≡C darstellt; und einer von D und D¹ H darstellt und der andere OH darstellt. Unter den besonders bevorzugten Verbindungen der Formel (I) sind jene, deren Herstellungen in den nachstehenden Beispielen 1–3 im Einzelnen angegeben werden:
Beispiel 1 Synthese von 1
(5Z)-6-[2-(3R-Hydroxy-1E-octenyl)-1-phenyl]hex-5-ensäure (1)
Wittig-Kondensation von Lactol 4 [für die Herstellung von 4 siehe: J. Org. Chem., 55:3214 (1990)] mit Ph₃P⁺(CH₂)₄CO₂H Br^– in Tetrahydrofuran (THF) bei 0°C in Gegenwart von Kalium-t-butoxid (KOBu¹), gefolgt von Behandlung der erhaltenen Ensäure mit etherischem CH₂N₂, liefert Methylester 5. Oxidation von 5 unter Verwendung von katalytischem Tetra-n-propylammoniumperruthenat (TPAP) und stöchiometrischem N-Methylmorpholin-N-oxid (NMO) ergibt Aldehyd 6, der mit 2-Oxoheptylphosphonsäuredimethylester in Gegenwart von NEt₃ und LiCl kondensiert wird, unter Gewinnung von Enon 7. Enon 7 wird mit (–)-B-Chlordiisopinocampheylboran reduziert, gefolgt von Behandlung mit KOH in THF/Wasser zum Verseifen des Methylesters unter Bereitstellung von 1.
Beispiel 2 Synthese von 2
(5Z)-6-[3-(3R-Hydroxy-1E-octenyl)-1-phenyl]hex-5-ensäure (2)
Behandlung von 3-Hydroxybenzaldehyd (8) mit Trifluormethansulfonsäureanhydrid (Tf₂O) in Pyridin bei 0°C liefert Triflat 9, das mit (3R)-3-Hydroxy-1-octin [für die Herstellung dieser Verbindung siehe: Midland et. al., Tetrahedron, 40:1371 (1984)] unter Sonogashira-Bedingungen [PdCl₂(PPh₃)₂, Cul, NEt₃, Raumtemperatur] gekuppelt wird, unter Gewinnung von Alkin 10. Reduktion von 10 mit Na₂[H₂Al(OCH₂CH₂OCH₃)₂] (Red-Al^®) ergibt Endiol 11, das zu Hydroxyaldehyd 12 unter Verwendung von katalytischem 2,2,6,6-Tetramethyl-N-piperidinoxyl freiem Radikal (TEMPO) und stöchiometrischem N-Chlorsuccinimid (NCS) oxidiert wird. Wittig-Kondensation von 12 mit Ph₃P⁺(CH₂)₄CO₂HBr^– in Tetrahydrofuran (THF) bei 0°C in Gegenwart von KOBu¹ liefert nach Reinigung 2.
Beispiel 3 Synthese von 3
(5Z)-6-[4-(3R-Hydroxy-1E-octenyl)-1-phenyl]hex-5-ensäure (3)
Behandlung von 4-Hydroxybenzaldehyd (13) mit Tf₂O in Pyridin bei 0°C liefert Triflat 14, das mit (3R)-3-Hydroxy-1-octin unter Sonogashira-Bedingungen [PdCl₂(PPh₃)₂, Cul, Net₃, Raumtemperatur] gekuppelt wird, unter Gewinnung von Alkin 15. Reduktion von 15 mit Red-Al^® ergibt Endiol 16, das zu Hydroxyaldehyd 17 oxidiert wird, unter Verwendung von katalytischem TEMPO und stöchiometrischem NCS. Wittig-Kondensation von 17 mit Ph₃P⁺(CH₂)₄CO₂HBr^– in Tetrahydrofuran (THF) bei 0°C in Gegenwart von KOBu^– liefert nach Reinigung 3. Salzformen von den Verbindungen der Formel (I) sind bevorzugt, da angenommen wird, dass die reinen Salze stabiler sind, als die entsprechenden reinen Säuren. Bevorzugte Salze der vorliegenden Erfindung sind jene, worin ein terminales Carboxylat der Formel (I) (d.h., worin R¹ CO₂R darstellt) ein Salz mit Kationen, ausgewählt aus: Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺, Benzyltrimethylammoniumion, Tetrabutylammoniumion und Phenyltrimethylammoniumion, bildet. Wenn hierin anschließend verwendet, bezieht sich der Begriff „Verbindungen der Formel (I)" auf Verbindungen der Formel (I) und/oder die Phospholipidester der Formel (I) oder Amide wie vorstehend beschrieben. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Die Zusammensetzungen werden gemäß auf dem Fachgebiet bekannten Verfahren für den besonderen Verabreichungsweg, der für die Verhinderung, Behandlung oder Linderung der besonderen Erkrankung oder Sehstörung erwünscht ist, formuliert. Der Anteil an Peroxyverbindungen in den HETE-Derivat-Rohstoffen, die zur Herstellung der pharmazeutischen Formulierungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden, kann einen Einfluss auf die biologische Wirksamkeit des HETE-Derivats ausüben. Obwohl die genaue Beziehung nicht definiert wurde, ist es bevorzugt, HETE-Derivat-Rohstoffquellen zu verwenden, die Peroxyverbindungen mit einem Anteil von nicht mehr als etwa 0,3 ppm enthalten. Verfahren zum Bestimmen der Peroxyanteile sind auf dem Fachgebiet bekannt (beispielsweise European Pharmacopoeia 1997, 3. Ausgabe, Verfahren 2.5.5-Peroxid-Wert). Wenn hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „pharmazeutisch verträglicher Träger" auf eine beliebige Formulierung, die sicher ist, und die geeignete Freisetzung einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) zur Verhinderung, Behandlung oder Linderung der Erkrankung oder Zielstörung bereitstellt. Wenn hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „pharmazeutisch wirksame Menge" auf eine Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), die, wenn an einen Patienten verabreicht, die Erkrankung oder Störung oder damit verbundene Zu stände verhindert, behandelt oder lindert. Wenn hierin verwendet, bezieht sich „eine ophthalmisch wirksame Menge" auf eine Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I), die, wenn an einen Patienten verabreicht, eine ophthalmische Erkrankung oder Störung oder damit verbundene Zustände verhindert, behandelt oder lindert. Für die Behandlung von trockenem Auge wird eine solche wirksame Menge die Sekretion von Mucin in dem Auge stimulieren und somit die Zustände von trockenem Auge entfernen oder verbessern, falls an das Auge verabreicht. Wenn hierin verwendet, bezieht sich „eine wirksame Menge zum Behandeln von trockenem Auge" auf eine Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) die, wenn an einen Patienten verabreicht, eine Erkrankung oder Störung von trockenem Auge oder damit verbundene Zustände verhindert, behandelt oder lindert. Im Allgemeinen werden die Verbindungen der Formel (I) in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,00001 bis 10 Gewichtsprozent/Volumen („% Gewicht/Volumen") enthalten sein. Bevorzugte ophthalmische Zusammensetzungen, einschließlich Zusammensetzungen zur Behandlung trockener Augen, werden eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) in einer Konzentration von etwa 0,00001–0,01 % Gewicht/Volumen enthalten. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auf Zusammensetzungen gerichtet, die beim Behandeln von trockenem Auge verwendbar sind. Vorzugsweise werden solche Zusammensetzungen als Lösungen, Suspensionen oder andere Dosierungsformen zur örtlichen Verabreichung formuliert. Wässrige Lösungen sind im Allgemeinen bevorzugt, bezogen auf die Leichtigkeit der Formulierung, biologische Verträglichkeit (insbesondere im Hinblick auf die zu behandelnde Krankheit, beispielsweise trockene Augen-Krankheit und Störungen), sowie die Fähigkeit des Patienten zur einfachen Verabreichung solcher Zusammensetzungen durch eine Installation durch einen oder zwei Tropfen der Lösungen in die betroffenen Augen. Jedoch können die Zusammensetzungen auch Suspensionen, viskose oder halbviskose Gele oder andere Arten von festen oder halbfesten Zusammensetzungen sein. Suspensionen können für Verbindungen der Formel (I) bevorzugt sein, die in Wasser weniger löslich sind. Vorzugsweise werden die ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auch Ethanol enthalten. Wenn hierin verwendet, bezieht sich „eine wirksame Konzentration von Ethanol" auf eine Konzentration, die die biologische Wirksamkeit der Zusammensetzungen der Formel (I) in vivo verstärkt. Im Allgemeinen wird die Konzentration an Ethanol, die für die Verstärkung der Verbindungen der Formel (I) notwendig ist, als etwa proportional der Konzentration an der/den verabreichten Verbindungen) der Formel (I) angenommen. Wenn eine relativ hohe Konzentration von Verbindungen) der Formel (I), beispielsweise oberhalb 0,01% Gewicht/Volumen, verabreicht wird, kann die Konzentration an Ethanol in solchen Zusammensetzungen proportional weniger als analoge Zusammensetzungen, die niedrigere Konzentrationen der Verbindungen der Formel (I) enthalten, sein. Im Allgemeinen jedoch wird die Ethanolkonzentration, die in den erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen enthalten ist, im Bereich von etwa 0,001–2% Gewicht/Volumen liegen. Zusammensetzungen, die Konzentrationen der Formel (I) von etwa 0,00001–0,02% Gewicht/Volumen enthalten, werden vorzugsweise Ethanol in einer Konzentration von etwa 0,005–0,2% Gewicht/Volumen und besonders bevorzugt etwa 0,02–0,10% Gewicht/Volumen enthalten. Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch ein Tensid enthalten. Verschiedene in den örtlichen ophthalmischen Formulierungen verwendbare Tenside können angewendet werden. Das/die Tenside) kann/können zusätzliche chemische Stabilisierung der Verbindungen der Formel (I) bereitstellen und kann/können weiterhin die physikalische Stabilität der Verbindungen liefern. In anderen Worten können die Tenside beim Verhindern von chemischem Abbau der Verbindungen der Formel (I) helfen und ebenfalls die Verbindungen am Binden an die Behälter, worin deren Zusammensetzungen verpackt werden, hindern. Wenn hierin verwendet, bezieht sich „eine wirksame Konzentration von Tensid(en)" auf eine Konzentration, die die chemische und physikalische Stabilität von Verbindungen) der Formel (I) verstärkt. Beispiele für Tenside schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt: Cremophor^® EL, Polyoxyl 20 Cetostearylether, Polyoxyl 40 hydriertes Rizinusöl, Polyoxyl 23 Laurylether und Poloxamer 407 können in den Zusammensetzungen angewendet werden. Ein bevorzugtes Tensid ist Polyoxyl 40 Stearat. Die Konzentration von Tensid wird in Abhängigkeit von der Konzentration der Verbindungen) der Formel (I) und gegebenenfalls in der Formulierung vorliegendes Ethanol variieren. Im Allgemeinen wird jedoch die Konzentration des/der Tensids/Tenside etwa 0,001 bis 2,0% Gewicht/Volumen sein. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen werden etwa 0,1% Gewicht/Volumen Polyoxyl 40 Stearat enthalten. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch verschiedene andere Bestandteile, wie Tonizitätsmittel, Puffer, Konservierungsmittel, Co-Lösungsmittel und Viskosität aufbauende Mittel, einschließen. Verschiedene Tonizitätsmittel können angewendet werden, um die Tonizität der Zusammensetzung, vorzugsweise zu jener von natürlichen Tränen für die ophthalmischen Zusammensetzungen, einzustellen. Beispielsweise können Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Dextrose und/oder Mannit zu der Zusammensetzung zu ungefährer physiologischer Tonizität gegeben werden. Eine solche Menge an Tonizitätsmittel wird in Abhängigkeit von dem besonderen zu verabreichenden Mittel variieren. Im Allgemeinen jedoch werden die Zusammensetzungen eine Tonizitätsmittelkonzentration von etwa 0,1-1,5% Gewicht/Volumen aufweisen. Natriumchlorid in der Menge von 0,75% Gewicht/Volumen ist bevorzugt. Ein geeignetes Puffersystem (beispielsweise Natriumphosphat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumborat oder Borsäure) kann zu den Zusammensetzungen zum Verhindern von pH-Wert-Abdrift unter Lagerungsbedingungen gegeben werden. Die jeweilige Konzentration wird in Abhängigkeit von dem angewendeten Mittel variieren. Jedoch wird im Allgemeinen eine solche Konzentration im Bereich von etwa 0,02 bis 2,0% Gewicht/Volumen liegen. Bevorzugte Zusammensetzungen werden etwa 0,25% Gewicht/Volumen Borsäure enthalten. Antioxidantien können zu den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gegeben werden, um die Verbindungen der Formel (I) während der Lagerung vor Oxidation zu schützen. Beispiele für solche Antioxidantien schließen Vitamin E und Analoge davon, Ascorbinsäure und Derivate und butyliertes Hydroxyanisol (BHA) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Für die Behandlung von Erkrankungen und Störungen vom trockenen Augentyp formulierte Zusammensetzungen können auch wässrige Träger, aufgebaut zur Bereitstellung von sofortiger kurzzeitiger Linderung von Zuständen vom trockenen Augentyp, umfassen. Solche Träger können als ein Phospholipidträger oder als künstlicher Tränenträger oder Gemisch von beiden formuliert werden. Wenn in diesem Abschnitt und dem unmittelbar nachfolgenden Abschnitt verwendet, bezieht sich der Begriff „Phospholipid" nur auf die Phospholipide des Phospholipidträgers, die sich nicht auf eine Verbindung der Formel (I) beziehen und als solche keine Verbindung zu Formel (I) enthalten. Wenn hierin verwendet, bezieht sich „Phospholipidträger" und „künstlicher Tränenträger" auf wässrige Zusammensetzungen, die umfassen: (i) ein oder mehrere Phospholipide (in Fall von Phospholipidträgern) oder anderen Verbindungen, die gleiten, „feucht" sind, sich der Konsistenz von endogenen Tränen nähern, den natürlichen Tränenaufbau unterstützen oder anderweitige zeitweilige Linderung der Symptome und Zustände von trockenem Auge nach okularer Verabreichung bereitstellen; (ii) sicher sind und (iii) den geeigneten Abgabeträger für die örtliche Verabreichung einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) bereitstellen. Beispiele für künstliche verwendbare Tränenzusammensetzungen als künstliche Tränenträger schließen kommerzielle Produkte, wie Tears Naturale^®, Tears Naturale II^®, Tears Naturale Free^® und Bion Tears^® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Beispiele für Phospholipidträgerformulierungen schließen jene ein, offenbart in US-Patent 4 804 539 (Guo et al.), 4 883 658 (Holly), 4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.), 5 278 151 (Korb et al.), 5 294 607 (Glonek et al.), 5 371 108 (Korb et al.), 5 578 586 (Glonek et al.); die vorangehenden Patente sind hierin durch Hinweis in dem Maß eingeschlossen, indem sie Phospholipidträger offenbaren, die in den Phospholipidzusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendbar sind. Die in den Phospholipidträgern verwendbaren Phospholipide sind beliebige, natürliche oder synthetische Phospholipidverbindungen, die einen Glycerin-Phosphorsäureester oder Sphingomyelingerüst umfassen. Beispiele für in der vorliegenden Erfindung verwendbare Phospholipide schließen jene der Formel (V) ein:
worin X²¹ und X²² die gleichen oder verschiedene sind und O, NH(C=O), O(C=O) oder eine direkte Bindung sind; R²² H oder CH=CH(CH₂)₁₂CH₃ darstellt; X²¹-R¹ OH darstellt oder R¹ substituiertes oder unsubstituiertes C_12-26-Alkyl oder -Alkenyl darstellt; R² substituiertes oder unsubstituiertes C_12-26-Alkyl oder -Alkenyl darstellt; und R³ H, OH, OCH₂CH(NH₃ ⁺)COO, OCH₂CH₂NH₃ ⁺, OCH₂CH₂N⁺(CH₃)₃, OCH₂CH(OH)CH₂OH und O-Inosit darstellt. Die Phosphorlipide können als racemische oder nicht racemische Verbindungen vorliegen. Bevorzugte Phospholipide sind jene, worin X²¹-R¹ und/oder X²²-R² Fettsäureester oder Amide umfassen. Natürliche Fettsäuren sind gesättigt, monoungesättigt oder polyungesättigt. Beispiele für Fettsäurereste schließen Laurat, Myristat, Palmitat, Palmitoleat, Stearat, Oleat, Linoleat, Linolenat, Eicosanat, Docosanoat und Lignocerat ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Bevorzugte Phospholipidtypen sind die Phosphatidylethanolamide, Phosphatidylcholine, Phosphatidylserine, Phosphatidylinosite und Sphingomyeline. Beispiele für spezielle Phospholipide schließen ein: 1,2-Dipalmitoylphosphatidylcholin („DPPC"), 1,2-Dipalmitylphosphatidylglycerin („DPPG"), N-Stearylsphingomyelin, N-Palmitylsphingomyelin, N-Oleylsphingomyelin, 1,2-Distearoylphosphatidylethanolamin („DSPE"), 1,2-Distearoylphosphatidylinosit („DSPI"), 1-Stearoyl-2-palmitoylphosphatidylethanolamin („SPPE"), 1-Stearoyl-2-palmitoylphosphatidylcholin („SPPC"), 1,2-Dipalmitoylphosphatidylethanolamin („DPPE"), 1,2-Dioleoylphosphatidylethanolamin („DOPE"), 1,2-Dioleoylphosphatidylserin („DOPS") und 1,2-Dipalmitoylphosphatidylserin („DPPS"). Die besonders bevorzugten Phospholipidträger sind die Phosphatidylethanolamine und Sphingomyeline. Phospholipide sind von einer Vielzahl von natürlichen Quellen erhältlich und können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren synthetisiert werden; siehe beispielsweise Tsai et al., Biochemistry, Band 27, Seite 4619 (1988); und Dennis et al., Biochemistry, Band 32, Seite 10185 (1993). Weitere Verbindungen, die zum Gleiten aufgebaut sind, „feucht" sind, die sich der Konsistenz von endogenen Tränen nähern, den natürlichen Tränenaufbau unterstützen oder anderweitig temporär Symptome und Zustände von trockenem Auge nach okularer Verabreichung an das Auge lindern, sind auf dem Fachgebiet bekannt. Solche Verbindungen können die Viskosität der Zusammensetzung verstärken und schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt: monomere Polyole, wie Glycerin, Propylenglycol, Ethylenglycol; polymere Polyole, wie Polyethylenglycol, Hydroxypropylmethylcellulose („HPMC"), Carboxymethylcellulosenatrium, Hydroxypropylcellulose („HPC"), Dextrane, wie Dextran 70; in Wasser lösliche Proteine, wie Gelatine; und Vinylpolymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Povidon und Carbomere, wie Carbomer 934P, Carbomer 941, Carbomer 940, Carbomer 974P. Zu den erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen können zur Erhöhung der Viskosität des Trägers auch weitere Verbindungen gegeben werden. Beispiele für viskositätserhöhende Mittel schließen ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt: Polysaccharide, wie Hyaluronsäure und ihre Salze, Chondroitinsulfat und seine Salze, Dextrane, verschiedene Polymere der Cellulosefamilie; Vinylpolymere; und Acrylsäurepolymere. Im Allgemeinen werden die Phospholipidträger oder künstliche Tränenträgerzusammensetzungen eine Viskosität von 1 bis 400 Centipoise („cP") zeigen. Bevorzugte künstliche Tränen oder Phospholipidträger enthaltende Zusammensetzungen werden eine Viskosität von etwa 25 cP zeigen. Örtliche ophthalmische Produkte werden typischerweise in Mehrfachdosisformen verpackt. Konservierungsmittel sind somit erforderlich, um die mikrobielle Verunreinigung während der Verwendung zu verhindern. Geeignete Konservierungsmittel schließen ein: Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Benzododeciniumbromid, Methylparaben, Propylparaben, Phenylethylalkohol, Edetatdinatrium, Sorbinsäure, Polyquaternium-1 oder andere Mittel, die dem Fachmann bekannt sind. Solche Konservierungsmittel werden typischerweise mit einem Anteil von 0,001 bis 1,0% Gewicht/Volumen angewendet. Erfindungsgemäße Einheitsdosiszusammensetzungen werden steril, jedoch typischerweise unkonserviert sein. Solche Zusammensetzungen werden deshalb im Allgemeinen keine Konservierungsmittel enthalten. Die bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind zur Verabreichung an einen menschlichen Patienten geeignet, der unter trockenem Auge oder Symptomen von trockenem Auge leidet. Vorzugsweise werden solche Zusammensetzungen örtlich verabreicht. Im Allgemeinen werden die für die vorstehend beschriebenen Zwecke verwendeten Dosen variieren, werden jedoch in einer wirksamen Menge vorliegen, um die Mucinproduktion im Auge zu erhöhen und somit die Zustände von trockenem Auge zu beseitigen oder zu verbessern. Im Allgemeinen werden 1–2 Tropfen von solchen Zusammensetzungen 1–10 Mal pro Tag für die Behandlung von trockenem Auge oder andere okulare Erkrankung oder Störung verabreicht. Vorzugsweise werden 1–2 Tropfen der Zusammensetzungen 1–4 Mal pro Tag verabreicht. Die vorliegende Erfindung ist auch auf stabile Stammzusammensetzungen gerichtet, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und Ethanol umfassen. Die Erfinder nehmen an, dass das Lagern der Verbindungen der Formel (I) in einer ethanolischen Lösung größere Stabilität der Verbindungen der Formel (I) gegenüber analogen wässrigen Zusammensetzungen oder reinen Verbindungen der Zusammensetzungen der Formel (I) bereitstellt. Solche Zusammensetzungen umfassen eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und eine Menge an Ethanol, um die Verbindungen der Formel (I) in Lösung zu solubilisieren. Vorzugsweise werden die ethanolischen Stammlösungen wasserfreies Ethanol enthalten, jedoch sind auch wässrige ethanolische Lösungen durch die vorliegende Erfindung denkbar. Im Allgemeinen werden die Stammlösungen Ethanol in einer Konzentration von etwa 25 bis 100% Volumen/Volumen („Vol/Vol") enthalten. Typischerweise werden solche Stammlösungen Verbindungen der Formel (I) in hoher Konzentration bezüglich der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten. Die nachstehenden Beispiele 1–5 beschreiben bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen. Der tatsächliche pH-Wert der Zusammensetzungen kann variieren (beispielsweise zwischen 6–8) und die Konzentrationen von variierenden Bestandteilen, die in die beispielhaften Zusammensetzungen eingeschlossen sind, können variieren, sind jedoch in den gezeigten ungefähren Mengen in die Zusammensetzungen eingeschlossen.
Beispiel 1
Die vorstehende Zusammensetzung wird durch das nachstehende Verfahren hergestellt. Die Chargenmengen von Polyoxyl 40 Stearat, Borsäure, Natriumchlorid, Dinatriumedetat und Polyquaternium-1 werden eingewogen und durch Rühren in 90% der Chargenmenge von gereinigtem Wasser gelöst. Der pH-Wert wurde auf 7,5 ± 0,1 mit NaOH und/oder HCl eingestellt. Unter gelbem Licht oder verminderter Beleuchtung wird die Chargenmenge von Verbindung 1 als eine Stammlösung in Ethanol und die zusätzliche Menge an Ethanol, die für die Charge notwendig ist, abgemessen und zugegeben. Gereinigtes Wasser wird auf q.s. bis 100% zugesetzt. Das Gemisch wird für 5 Minuten zum Homogenisieren gerührt und dann durch eine sterilisierende Filtermembran in einen sterilen Rezipienten filtriert. Vorzugsweise wird das vorstehende Verfahren unter Verwendung von Glas, Kunststoff oder anderen nichtmetallischen Behältern oder mit solchen Materialien ausgekleideten Behältern ausgeführt.
Beispiel 2
Die vorstehend genannte Formulierung kann durch ein Verfahren, das ähnlich zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ist, hergestellt werden.
Beispiel 3
Die vorstehend genannte Formulierung kann durch ein Verfahren, das ähnlich zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ist, hergestellt werden.
Beispiel 4
Nachstehend ist ein Beispiel einer künstlichen Tränenträgerzusammensetzung der vorliegenden Erfindung angegeben:
Die vorstehend genannte Formulierung kann durch ein Verfahren, das ähnlich zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ist, hergestellt werden.
Beispiel 5
Nachstehend ist ein Beispiel einer erfindungsgemäßen Phospholipidträgerzusammensetzung angegeben:
Die vorstehend genannte Formulierung kann durch ein Verfahren, das ähnlich zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren ist, hergestellt werden. Die Erfindung ist in ihren breiteren Aspekten nicht auf gezeigte und vorstehend beschriebene spezielle Einzelheiten begrenzt. Abweichungen von solchen Einzelheiten können innerhalb des Umfangs der beigefügten Ansprüche, ohne vom Erfindungsgedanken abzuweichen und ohne Einbuße ihrer Vorteile erfolgen.

Claims

Zusammensetzung zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Störungen, die das Benetzen des Auges erfordern, umfassend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge von einer oder mehreren Verbindungen der nachstehenden Formel I:
worin: R¹ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H darstellt oder CO₂R ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester bildet; NR²R³ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst; Hal F, Cl, Br oder 1 darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfasst; R²¹ H darstellt oder COSR²¹ ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Thioester bildet; X C₂-C₅-Alkyl, -Alkinyl oder -Alkenyl oder eine C₃-C₅-Alle-nylgruppe darstellt; Y H, eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe, Halogen, Trihalogenmethyl, eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe, eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe, C(O)R⁷ oder Alkyl darstellt; R⁷ H, OH, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Alkoxyamino darstellt; A eine direkte Bindung oder C_1-3-Alkyl darstellt; B CH₂CH₂, cis- oder trans-CH=CH oder C≡C darstellt; und einer von D und D¹ H darstellt und der andere eine freie oder funktionell modifizierte Gruppe OH darstellt, oder DD¹ zusammen einen doppelt gebundenen Sauerstoff umfasst; worin der Begriff „funktionell modifizierte Hydroxygruppe" ein OH bedeutet, das funktionalisiert wurde, unter Bildung: eines Ethers, worin eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; eines Esters, worin eine Acylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; eines Carbamats, worin eine Aminocarbonylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; oder eines Carbonats, worin eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- oder Alkinyloxy-Carbonylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; der Begriff „funktionell modifizierte Aminogruppe" ein NH₂ bedeutet, das funktionalisiert wurde, unter Bildung: einer Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxy-Aminogruppe, worin die geeignete Gruppe gegen eines der Wasserstoffatome substituiert ist; einer Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinyl-Aminogruppe, worin die geeignete Gruppe gegen eines oder beide der Wasserstoffatome substituiert ist; eines Amids, worin eine Acylgruppe gegen eines der Wasserstoffatome substituiert ist; eines Carbamats, worin eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinyl-Carbonylgruppe gegen eines der Wasserstoffatome substituiert ist; eines Harnstoffs, worin eine Aminocarbonylgruppe gegen eines der Wasserstoffatome substituiert ist; oder Kombinationen von diesen Substitutionsmustern; und der Begriff „funktionell modifizierte Thiolgruppe" ein SH bedeutet, das funktionalisiert wurde, unter Bildung: eines Thioethers, worin eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; oder eines Thioesters, worin eine Acylgruppe gegen den Wasserstoff, substituiert ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin für die Verbindung der Formel I: R¹ CO₂R darstellt, worin R H darstellt oder CO₂R ein ophthalmisch verträgliches Salz oder einen ophthalmisch verträglichen Ester bildet; X (CH₂)₄, CH=CHCH₂CH₂, CH₂CH=CHCH₂, C≡CCH₂CH₂ oder CH₂C≡CCH₂ darstellt; Y H, Halogen, Trihalogenmethyl oder Alkyl darstellt; A eine direkte Bindung oder CH₂ darstellt; B CH₂CH₂, trans-CH=CH oder C≡C darstellt; und einer von D und D¹ H darstellt und der andere OH darstellt.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung eine örtliche ophthalmische Formulierung ist.
Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der nachstehenden Formel I:
worin: R¹ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H darstellt oder CO₂R ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester bildet; NR²R³ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst; Hal F, Cl, Br oder I darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfasst; R²¹ H darstellt oder COSR²¹ ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Thioester bildet; X C₂-C₅-Alkyl, -Alkinyl oder -Alkenyl oder eine C₃-C₅-Allenylgruppe darstellt; Y H, eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe, Halogen, Trihalogenmethyl, eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe, eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe, C(O)R⁷ oder Alkyl darstellt; R⁷ H, OH, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Alkoxyamino darstellt; A eine direkte Bindung oder C_1-3-Alkyl darstellt; B CH₂CH₂, cis- oder trans-CH=CH oder C≡C darstellt; und einer von D und D¹ H darstellt und der andere eine freie oder funktionell modifizierte Gruppe OH darstellt, oder DD¹ zusammen einen doppelt gebundenen Sauerstoff umfasst; worin der Begriff „funktionell modifizierte Hydroxygruppe" ein OH bedeutet, das funktionalisiert wurde, unter Bildung: eines Ethers, worin eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; eines Esters, worin eine Acylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; eines Carbamats, worin eine Aminocarbonylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; oder eines Carbonats, worin eine Aryloxy-, Heteroaryl oxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- oder Alkinyloxy-Carbonylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; der Begriff „funktionell modifizierte Aminogruppe" ein NH₂ bedeutet, das funktionalisiert wurde, unter Bildung: einer Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxy-Aminogruppe, worin die geeignete Gruppe gegen eines der Wasserstoffatome substituiert ist; einer Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinyl-Aminogruppe, worin die geeignete Gruppe gegen eines oder beide der Wasserstoffatome substituiert ist; eines Amids, worin eine Acylgruppe gegen eines der Wasserstoffatome substituiert ist; eines Carbamats, worin eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinyl-Carbonylgruppe gegen eines der Wasserstoffatome substituiert ist; eines Harnstoffs, worin eine Aminocarbonylgruppe gegen eines der Wasserstoffatome substituiert ist; oder Kombinationen von diesen Substitutionsmustern; und der Begriff „funktionell modifizierte Thiolgruppe" ein SH bedeutet, das funktionalisiert wurde, unter Bildung: eines Thioethers, worin eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; oder eines Thioesters, worin eine Acylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; zur Herstellung eines Arzneimittels für die Behandlung von trockenem Auge und anderen Störungen, die das Benetzen des Auges erfordern.
Verwendung nach Anspruch 5, worin für die Verbindung der Formel I: R¹ CO₂R darstellt, worin R H darstellt oder CO₂R ein ophthalmisch verträgliches Salz oder einen ophthalmisch verträglichen Ester bildet; X (CH₂)₄, CH=CHCH₂CH₂, CH₂CH=CHCH₂, C≡CCH₂CH₂ oder CH₂C≡CCH₂ darstellt; Y H, Halogen, Trihalogenmethyl oder Alkyl darstellt; A eine direkte Bindung oder CH₂ darstellt; B CH₂CH₂, trans-CH=CH oder C≡C darstellt; und einer von D und D¹ H darstellt und der andere OH darstellt.
Verwendung nach Anspruch 6, worin die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus:
Verwendung nach Anspruch 5, worin die Zusammensetzung eine örtliche ophthalmische Formulierung ist.
Verwendung nach Anspruch 5, worin das trockene Auge und die anderen Störungen, die das Benetzen des Auges erfordern, Symptome von trockenem Auge, verbunden mit Refraktionschirurgie, darstellen.
Verbindung der nachstehenden Formel I:
worin: R¹ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl darstellt, worin: R H darstellt oder CO₂R ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Ester bildet; NR²R³ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe umfassen; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe umfasst; Hal F, Cl, Br oder I darstellt; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe umfasst; R²¹ H darstellt oder COSR²¹ ein pharmazeutisch verträgliches Salz oder einen pharmazeutisch verträglichen Thioester bildet; X C₂-C₅-Alkyl, -Alkinyl oder -Alkenyl oder eine C₃-C₅-Allenylgruppe darstellt; Y H, Halogen, Trihalogenmethyl, eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe, eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe, C(O)R⁷ oder Alkyl darstellt; R⁷ H, OH, Alkyl, Alkoxy, Amino, Alkylamino oder Alkoxyamino darstellt; A eine direkte Bindung oder C_1-3-Alkyl darstellt; B CH₂CH₂, cis- oder trans-CH=CH oder C≡C darstellt; und einer von D und D¹ H darstellt und der andere eine freie oder funktionell modifizierte Gruppe OH darstellt; worin der Begriff „funktionell modifizierte Hydroxygruppe" ein OH bedeutet, das funktionalisiert wurde, unter Bildung: eines Ethers, worin eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; eines Esters, worin eine Acylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; eines Carbamats, worin eine Aminocarbonylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; oder eines Carbonats, worin eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- oder Alkinyloxy-Carbonylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; der Begriff „funktionell modifizierte Aminogruppe" ein NH₂ bedeutet, das funktionalisiert wurde, unter Bildung: einer Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxy-Aminogruppe, worin die geeignete Gruppe gegen eines der Wasserstoffatome substituiert ist; einer Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinyl-Aminogruppe, worin die geeignete Gruppe gegen eines oder beide der Wasserstoffatome substituiert ist; eines Amids, worin eine Acylgruppe gegen eines der Wasserstoffatome substituiert ist; eines Carbamats, worin eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinyl-Carbonylgruppe gegen eines der Wasserstoffatome substituiert ist; eines Harnstoffs, worin eine Aminocarbonylgruppe gegen eines der Wasserstoffatome substituiert ist; oder Kombinationen von diesen Substitutionsmustern; und der Begriff „funktionell modifizierte Thiolgruppe" ein SH bedeutet, das funktionalisiert wurde, unter Bildung: eines Thioethers, worin eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; oder eines Thioesters, worin eine Acylgruppe gegen den Wasserstoff substituiert ist; mit der Maßgabe, dass Verbindungen der Formel (II) ausgeschlossen sind:
worin R²⁵ H oder C₁-C₃-Alkyl darstellt.
Verbindung nach Anspruch 10, worin für die Verbindung der Formel I: R¹ CO₂R darstellt, worin R H darstellt oder CO₂R ein ophthalmisch verträgliches Salz oder einen ophthalmisch verträglichen Ester bildet; X (CH₂)₄, CH=CHCH₂CH₂, CH₂CH=CHCH₂, C≡CCH₂CH₂ oder CH₂C≡CCH₂ darstellt; Y H, Halogen, Trihalogenmethyl oder Alkyl darstellt; A eine direkte Bindung oder CH₂ darstellt; B CH₂CH₂, trans-CH=CH oder C≡C darstellt; und einer von D und D¹ H darstellt und der andere OH darstellt.
Verbindung nach Anspruch 11, worin die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus: