DE60010503T2 - Tri-heteroatom-substituierte und zwei kohlenstoff homologe von 15-hete und verfahren zur verwendung - Google Patents

Tri-heteroatom-substituierte und zwei kohlenstoff homologe von 15-hete und verfahren zur verwendung Download PDF

Info

Publication number
DE60010503T2
DE60010503T2 DE60010503T DE60010503T DE60010503T2 DE 60010503 T2 DE60010503 T2 DE 60010503T2 DE 60010503 T DE60010503 T DE 60010503T DE 60010503 T DE60010503 T DE 60010503T DE 60010503 T2 DE60010503 T2 DE 60010503T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
formula
free
functionally modified
compound
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE60010503T
Other languages
English (en)
Other versions
DE60010503D1 (de
Inventor
G. Peter KLIMKO
R. Mark HELLBERG
Gustav Graff
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Alcon Inc
Original Assignee
Alcon Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Alcon Inc filed Critical Alcon Inc
Application granted granted Critical
Publication of DE60010503D1 publication Critical patent/DE60010503D1/de
Publication of DE60010503T2 publication Critical patent/DE60010503T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C59/40—Unsaturated compounds
    • C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C07C59/60—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups the non-carboxylic part of the ether being unsaturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Description

  • Die vorliegende Erfindung ist auf neue mit Hydroxyeicosatetraensäure verwandte Verbindungen, Zusammensetzungen und deren Verwendung gerichtet. Die Verbindungen sind besonders nützlich zur Behandlung von trockenem Auge.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Trockenes Auge, auch allgemein bekannt als Keratoconjunctivitis sicca, ist ein häufiges ophthalmologisches Leiden, das Millionen von Amerikanern jedes Jahr befällt. Der Zustand ist besonders weit verbreitet bei Frauen in der Postmenopause aufgrund von hormonellen Veränderungen nach dem Ende der Fruchtbarkeit. Das trockene Auge kann eine Person mit variierender Schwere befallen. In milden Fällen fühlt der Patient ein Brennen, ein Gefühl der Trockenheit und eine persistierende Reizung, wie sie oft durch kleine Körper verursacht wird, die sich zwischen Augenlid und Augenoberfläche einnisten. In schweren Fällen kann das Sehvermögen erheblich beeinträchtigt sein. Andere Krankheiten, wie Sjögren's Krankheit und Narbenpemphigoid manifestieren Komplikationen mit trockenem Auge.
  • Obwohl es scheint, dass trockenes Auge durch eine Anzahl von nicht verwandten pathogenen Ursachen entstehen kann, hat jedes Auftreten der Komplikation eine gemeinsame Wirkung, d. h. das Zusammenbrechen des präokularen Tränenfilms, was zur Dehydratisierung der exponierten äußeren Oberfläche und vielen der oben aufgeführten Symptome führt (Lemp, Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, Band 21, Nr. 4, Seiten 221–231 (1995)).
  • Praktiker haben verschiedene Ansätze zur Behandlung von trockenem Auge genommen. Ein häufiger Ansatz besteht darin, den Augentränenfilm zu ergänzen und zu stabilisieren unter Verwendung so genannter künstlicher Tränen, die den Tag über eingetropft werden. Andere Ansätze schließen die Verwendung von Augeneinlagen ein, die einen Tränenersatz bereitstellen oder die endogene Tränenproduktion stimulieren.
  • Beispiele für den Tränenersatzansatz schließen die Verwendung von gepufferten isotonischen Kochsalzlösungen, wässrigen Lösungen, die wasserlösliche Polymere enthalten, die die Lösungen viskoser machen und daher vom Auge weniger leicht ausgeschieden werden. Eine Tränenrekonstitution wird auch versucht, indem ein oder mehrere Komponenten des Tränenfilms, wie Phospholipide und Öle, bereitgestellt werden. Es wurde gezeigt, dass Phospholipidzusammensetzungen geeignet sind, um trockenes Auge zu behandeln; siehe z. B. McCulley und Shine, Tear film structure and dry eye, Contactologia, Bd. 20(4), Seiten 145–49 (1998) und Shine und McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmoloey, Bd. 116(7), Seiten 849–52 (1998). Beispiele für Phospholipidzusammensetzungen zur Behandlung von trockenem Auge werden in den U.S.-Patenten Nr. 4 131 651 (Shah et al.), 4 370 325 (Packman), 4 409 205 (Shively), 4 744 980 und 4 883 658 (Holly), 4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.), 5 278 151 (Korb et al.), 5 294 607 (Glonek et al.), 5 371 108 (Korb et al.) und 5 578 586 (Glonek et al.) offenbart. U.S.-Patent Nr. 5 174 988 (Mautone et al.) offenbart Phospholipidwirkstoffabgabesysteme, die Phospholipide, Treibmittel und eine aktive Substanz beinhalten.
  • Das U.S.-Patent 3 991 759 (Urquhart) offenbart die Verwendung von Augeneinlagen zur Behandlung von trockenem Auge. Bei einer anderen Therapie mit halbfesten Materialien war die Verabreichung von Carrageenen (U.S.-Patent Nr. 5 403 841, Lang) eingeschlossen, die bei Kontakt mit natürlich vorkommendem Tränenfilm gelieren.
  • Ein weiterer Ansatz beinhaltet die Bereitstellung von schmierenden Substanzen anstelle künstlicher Tränen. Z. B. offenbart U.S.-Patent Nr. 4 818 537 (Guo) die Verwendung einer schmierenden auf Liposomen basierenden Zusammensetzung und U.S.-Patent Nr. 5 800 807 (Hu et al.) offenbart Zusammensetzungen, die Glycerin und Propylenglycol enthalten, zur Behandlung von trockenem Auge.
  • Außer den obigen Anstrengungen, die hauptsächlich auf die Linderung von mit dem trockenen Auge verbundenen Symptomen gerichtet sind, wurden auch Methoden und Zusammensetzungen verfolgt, die auf die Behandlung des Zustandes des trockenen Auges gerichtet sind. Z. B. offenbart U.S.-Patent Nr. 5 041 434 (Lubkin) die Verwendung von Geschlechtssteroiden, wie konjugierten Östrogenen, um den Zustand des trockenen Auges bei Frauen in der Postmenopause zu behandeln; U.S.-Patent Nr. 5 290 572 (MacKeen) offenbart die Verwendung von fein verteilten Calciumionenzusammensetzungen, um die Präokulartränenfilmproduktion zu stimulieren, und U.S.-Patent Nr. 4 966 773 (Gressel et al.) offenbart die Verwendung mikrofeiner Teilchen von einem oder mehreren Retinoiden zur Normalisierung des Augengewebes.
  • Obwohl diese Ansätze mit einigem Erfolg verfolgt wurden, bleiben nichtsdestotrotz Probleme bei der Behandlung von trockenem Auge. Die Verwendung von Tränenersatzstoffen erfordert, obwohl sie zeitweise wirksam ist, im Allgemeinen eine wiederholte Anwendung im Verlauf der Wachstunden eines Patienten. Es ist nicht ungewöhnlich, dass ein Patient die künstliche Tränenlösung 10 bis 20 Mal im Verlauf des Tages anwenden muss. Ein solches Unternehmen ist nicht nur unangenehm und zeitaufwändig, sondern potenziell auch sehr teuer. Es wurde berichtet, dass vorübergehende Symptome von trockenem Auge, die mit refraktiver Chirurgie verbunden sind, in einigen Fällen 6 Wochen bis 6 Monate oder mehr nach einem chirurgischen Eingriff dauern.
  • Die Verwendung von Augeninserts oder Augeneinlagen ist auch problematisch. Außer den Kosten sind sie häufig sperrig und unkomfortabel. Da sie als Fremdkörper in das Auge eingeführt werden, können sie auch eine Quelle der Kontamination sein, was zu Infektionen führt. In Situationen, in denen das Insert der Tränenfilm nicht selbst erzeugt und liefert, müssen immer noch künstliche Tränen regelmäßig und häufig abgegeben werden.
  • Mucine sind Proteine, die stark glycosyliert sind mit auf Glucosamin basierenden Einheiten. Mucine liefern schützende und schmierende Wirkungen für Epithelzellen, insbesondere solche von Schleimhautmembranen. Es wurde gezeigt, dass Mucine von Vesikeln abgeschieden werden und auf der Oberfläche des Bindehautepithels von menschlichen Augen abgegeben werden (Greiner et al., Mucus Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses, Archives of Ophthalmoloey, Bd. 98, Seiten 1843–1846 (1980); und Dilly et al., Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucous from a Non-Goblet-Cell Source, British Journal of Ophthalmology Bd. 65, Seiten 833–842 (1981)). Eine Anzahl von vom Menschen stammenden Mucinen, die im apicalen und subapicalen Hornhautepithel vorherrschen, wurden entdeckt und kloniert (Watanabe et al., Human Corneal and Conjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface, Investigative Ophthalmology and Visual Science, Bd. 36, Nr. 2, Seiten 337– 344 (1995)). Kürzlich entdeckte Watanabe ein neues Mucin, das über apicale und subapicale Hornhautzellen ebenso wie über das Bindehautepithel des menschlichen Auges abgeschieden wird (Watanabe et al., IOVS, Bd. 36, Nr. 2, Seiten 337–344 (1995)). Diese Mucine liefern eine Schmierung und ziehen gleichzeitig Feuchtigkeit und talgartiges Material an und bewahren es zum Schmieren und für die Lichtbrechung der Hornhaut.
  • Mucine werden auch in anderen Teilen des Körpers erzeugt und abgeschieden, einschließlich den Lungenatemwegen und genauer von Becherzellen, die zwischen die Trachea/Bronchialepithelzellen gestreut sind. Es wurde gezeigt, dass bestimmte Arachidonsäuremetabolite die Mucinproduktion in diesen Zellen stimulieren. Yanni berichtete die erhöhte Sekretion von Mucosaglycoproteinen in Rattenlunge durch Hydroxyeicosatetraensäure-("HETE")-Derivate (Yanni et al., Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metnbolites on Rat Trachael Mucous Gel Layer Thickness, International Archives of Allergy And Applied Immunology, Bd. 90, Seiten 307–309 (1989)). In gleicher Weise berichtete Marom die Erzeugung von Mucosaglycoproteinen in menschlicher Lunge durch HETE-Derivate (Marom et al., Human Airway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and Mucous Release, Journal of Clinical Investigation, Bd. 72, Seiten 122–127 (1983)).
  • Mittel, von denen angegeben wird, dass sie die Augenmucin- und/oder Tränenproduktion erhöhen, schließen gefäßaktives Intestinalpolypeptid (Dartt et al., Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycoconjugate secretion from conjunctival goblet cells. Experimental Eye Research, Bd. 63, Seiten 27–34 (1996)), Gefarnat (Nakmura et al., Gefarnate stimulates secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo, Experimental Eye Research, Bd. 65, Seiten 569–574 (1997)), Liposomen (U.S.-Patent Nr. 4 818 537), Androgene (U.S.-Patent Nr. 5 620 921), Melanozyten stimulierende Hormone (U.S.-Patent Nr. 4 868 154), Phosphodiesteraseinhibitoren (U.S.-Patent Nr. 4 753 945) und Retinoide (U.S.-Patent Nr. 5 455 265) ein. Viele dieser Verbindungen oder Behandlungen leiden jedoch unter einer mangelnden Spezifität, Wirksamkeit und Potenz und keines dieser Mittel wurde bisher in Form therapeutisch nützlicher Produkte vermarktet, um trockenes Auge und verwandte Krankheiten der Augenoberfläche zu behandeln.
  • U.S.-Patent Nr. 5 696 166 (Yanni et al.) offenbart Zusammensetzungen, die natürlich vorkommende HETEs oder Derivate davon enthalten und Methoden zur Verwendung zur Behandlung von trockenem Auge. Yanni et al. entdeckten, dass Zusammensetzungen mit HETEs die Augenmucinsekretion erhöhen, wenn sie einem Patienten verabreicht werden, und daher zur Behandlung von trockenem Auge nützlich sind.
  • 3-Oxaprostaglandine wurden hergestellt, um die Wirkungsdauer für die dosierte Verbindung zu verlängern, durch Verhütung des β-Oxidationsmetabolismuswegs (Buchmann et al., Tetrahedron Lett., Bd. 31, S. 3425 (1990)). In gleicher Weise lässt das Anfügen einer Verlängerung der α-Kette um zwei Kohlenstoffatome einen Zyklus des β-Oxidationsmetabolismuswegs zu, was die aktive Verbindung liefert. Über die Verbindung der Formel (II) berichteten F. Haviv et al., J. Med. Chem., Bd. 30, S. 254 (1987)). Es wurde über diese Verbindung jedoch nicht berichtet, dass sie zur Behandlung von trockenem Auge geeignet ist.
  • Figure 00030001
  • Im Hinblick auf das Vorhergehende besteht ein Bedarf für eine wirksame angenehme Behandlung von trockenem Auge, die Symptome lindern kann und die zugrunde liegenden physikalischen und physiologischen Mängel bei trockenem Auge behandeln kann.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen, Zusammensetzungen und deren Verwendung gerichtet. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auf Zusammensetzungen und die Verwendung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden gerichtet, die das Benetzen des Auges erfordern, einschließlich von Symptomen von trockenem Auge, die nur refraktiver Chirurgie, wie LASIK-Chirurgie, verbunden sind. Genauer offenbart die vorliegende Erfindung ophthalmische Zusammensetzungen, die am 3-Heteroatom substituierte und um zwei Kohlenstoffatome verlängerte Analoga von (5Z,8Z,11Z,13E)-15-Hydroxyeicosa-5,8,11,13-tetraensäure (15-HETE) und bestimmte Derivate enthalten, Zusammensetzungen und Methoden zu ihrer Verwendung. Die Zusammensetzungen werden bevorzugt topisch an das Auge abgegeben.
  • Es wird angenommen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen stabiler sind als die natürlich vorkommenden, mit HETE verwandten Verbindungen.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung ist auf neue am 3-Heteroatom substituierte und um zwei Kohlenstoffatome verlängerte homologe Congenere von 15-HETE und deren analoge Derivate, Zusammensetzungen und deren Verwendung gerichtet. Es wird angenommen, dass unter anderen Vorteilen, die Verbindungen die Augenmucinproduktion und/oder Sekretion nach topischer Verabreichung ins Auge stimulieren, und es wird daher angenommen, dass sie geeignet sind zur Behandlung von trockenem Auge. Diese Verbindungen haben die Formel I:
    Figure 00040001
    worin
    R1 (CH2)nCO2R, (CH2)nCONR2R3, (CH2)nCH2OR4, (CH2)nCH2NR5R6, (CH2)nCH2N3, (CH2)nCH2Hal, (CH2)nCH2NO2, (CH2)nCH2SR20, (CH2)nCOSR21 oder (CH2)n2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, worin:
    R H ist oder CO2R ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester bildet;
    NR2R3 und NR5R6 gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe beinhalten, z. B. sind R2, R3, R5 und R6 gleich oder verschieden und sind H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy, mit dem Vorbehalt, dass höchstens nur einer der Reste R2 und R3 OH oder Alkoxy ist und höchstens nur einer der Reste R5 und R6 OH oder Alkoxy ist;
    OR4 eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe aufweist, z. B. R4 H, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl ist;
    Hal F, Cl, Br oder I ist;
    SR20 eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe beinhaltet;
    R21 H ist oder COSR21 ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Thioester bildet;
    n 0 oder 2 ist;
    X O, S(O)p, NR7 oder CH2 ist, mit dem Vorbehalt, dass X nicht CH2 sein kann, wenn n 0 ist;
    p 0, 1 oder 2 ist;
    NR7 eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe beinhaltet, z. B. R7 H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy ist,
    A-B, D-E, G-T und J-K gleich oder verschieden sind und CH2CH2, CH=CH oder C≡C bilden mit dem Vorbehalt, dass mindestens eine der Gruppen A-B, D-E, G-T und J-K CH=CH oder C≡C sein muss und
    Y C(O) (d. h. Carbonyl) ist oder Y
    Figure 00050001
    ist;
    wobei R9O eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe bildet.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sind neu außer der Verbindung der Formel (II)
  • Figure 00050002
  • Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Phospholipide eingebaut sein als Glycerylester oder Sphingomyelinamide. Phospholipidsphingomyelinamide der Verbindungen der Formel (I) weisen typischerweise eine Verbindung der Formel (I) amidiert über das Kohlenstoff-I-carboxylat mit der Aminogruppe des Sphingomyelingerüstes auf. Die Ester aus Phospholipid-Formel-(I) weisen verschiedene Phospholipide auf. Phospholipidester der Verbindungen der Formel (I) enthalten typischerweise eine Verbindung der Formel (I), die über das Kohlenstoff-I-carboxylat mit dem Alkohol an Position sn-1 oder sn-2 oder beiden des Glyceringerüsts des Phospholipids verestert ist. Wenn die sn-1- oder sn-2-Position der Glycerylesterklasse keinen Ester einer Verbindung der Formel (I) enthält, dann weisen diese Kohlenstoffpositionen des Glyceringerüsts einen Methylen-, Ether- oder Esteranteil auf, der mit einem substituierten oder unsubstituierten C12-C30-Alkyl oder -Alkenyl (wobei die Alkenylgruppe ein oder mehrere Doppelbindungen enthält); Alkyl(cycloalkyl)alkyl; Alkyl(cycloalkyl); Alkyl(heteroaryl); Alkyl(heteroaryl)alkyl oder Alkyl-M-Q verbunden ist, wobei die Substitution Alkyl, Halogen, Hydroxy oder funktionell modifiziertes Hydroxy ist; M O oder S ist und Q H, Alkyl, Alkyl(cycloalkyl)alkyl, Alkyl(cycloalkyl), Alkyl(heteroaryl) oder Alkyl(heteroaryl)alkyl ist. Mindestens einer der Alkohole an Position sn-1 oder sn-2 des Glyceringerüsts muss jedoch einen Ester mit einer Verbindung der Formel (I) über das Kohlenstoff-1-carboxylat des letzteren bilden. Bevorzugte Ester aus Phospholipid und Verbindungen der Formel (I) sind solche von Phosphatidylethanolamin-, Phosphatidylcholin-, Phosphatidylserin- und Phosphatidylinositartigen Verbindungen. Die am meisten bevorzugten Ester aus Phospholipid-Formel-(I) beinhalten eine Verbin dung der Formel (I) verestert über- das Kohlenstoff-1-carboxylat mit dem Alkohol an Position sn-2 von Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin oder Phosphatidylinosit. Die Ester aus Phospholipid-Formel-(I) und Sphingomyelinamide können synthetisiert werden unter Verwendung verschiedener Phospholipidsynthesemethoden, die im Stand der Technik bekannt sind, siehe z. B. Tsai et al., Biochemistry, Bd. 27, Seite 4619 (1988) und Dennis et al., Biochemistry, Bd. 32, Seite 10185 (1993).
  • Im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung sind auch die einzelnen Enantiomere der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten ebenso wie deren racemische und nicht racemische Mischungen. Die einzelnen Enantiomere können enantioselektiv aus den entsprechenden enantiomerreinen oder angereicherten Ausgangsmaterialien synthetisiert werden, wie unten beschrieben. Alternativ können sie enantioselektiv aus racemischen/nicht racemischen oder achiralen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden (Asymmetric Synthesis; J. D. Morrison und J. W. Scott, Herausgeber; Academic Press Publishers: New York, 1983–1985, Bd. 1 bis 5; Principles of Asymmetric Synthesis; R. E. Gawley und J. Aube, Herausgeber; Elsevier Publishers: Amsterdam 1996). Sie können auch aus racemischen und nicht racemischen Mischungen mit einer Anzahl bekannter Methoden isoliert werden, z. B. durch Reinigung einer Probe mit Chiral-HPLC (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian, Herausgeber; VCH Publishers: New York 1994; Chiral Separations by HPLC; A. M. Krstulovic, Herausgeber; Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989) oder durch enantioselektive Hydrolyse einer Carbonsäureesterprobe mit einem Enzym (M. Ohno; M. Otsuka, Organic Reactions, Bd. 37, Seite 1 (1989)). Der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, dass racemische und nicht racemische Mischungen mit verschiedenen Mitteln erhalten werden können, einschließlich nicht enantioselektiver Synthese, teilweiser Auftrennung oder sogar Vermischen von Proben mit verschiedenen Enantiomerverhältnissen, ohne darauf beschränkt zu sein. Im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung enthalten sind auch die einzelnen Isomere, die im Wesentlichen frei sind von den entsprechenden Enantiomeren.
  • Die Ausdrücke "pharmazeutisch annehmbares Salz", "pharmazeutisch annehmbarer Ester" und "pharmazeutisch annehmbarer Thioester", wie sie hier verwendet werden, bedeuten jedes Salz, jeden Ester bzw. jeden Thioester, das/der für die therapeutische Verabreichung an einen Patienten mit jedem üblichen Mittel geeignet wäre, ohne signifikante schädliche Folgen für die Gesundheit und "ophthalmisch annehmbares Salz", "ophthalmisch annehmbarer Ester" und "ophthalmisch annehmbarer Thioester" bedeutet jedes pharmazeutisch annehmbare Salz, jeden Ester bzw. Thioester, das/der für die ophthalmische Verabreichung geeignet wäre, d. h. der nicht toxisch und nicht reizend ist.
  • Der Ausdruck "freie Hydroxygruppe" bedeutet OH. Der Ausdruck "funktionell modifizierte Hydroxygruppe" bedeutet ein OH, das funktionalisiert wurde, um einen Ether, bei dem eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe den Wasserstoff ersetzt; einen Ester, bei dem eine Acylgruppe den Wasserstoff ersetzt; ein Carbamat, bei dem eine Aminocarbonylgruppe den Wasserstoff ersetzt; oder ein Carbonat, bei dem eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- oder Alkinyloxycarbonylgruppe den Wasserstoff ersetzt, zu bilden. Bevorzugte Anteile schließen OH, OCH2C(O)CH3, OCH2C(O)C2H5, OCH5, OCH2CH3, OC(O)CH3 und OC(O)C2H5 ein.
  • Der Ausdruck "freie Aminogruppe" bedeutet ein NH2. Der Ausdruck "funktionell modifizierte Aminogruppe" bedeutet ein NH2, das funktionalisiert wurde, um eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxyaminogruppe, wobei die geeignete Gruppe eines der Wasserstoffatome ersetzt; eine Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinylaminogruppe, wobei die geeignete Gruppe eines oder beide Wasserstoffatome ersetzt; ein Amid, bei dem eine Acylgruppe eines der Wasserstoffatome ersetzt; ein Carbamat, bei dem eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinylcarbonylgruppe eines der Wasserstoffatome ersetzt oder einen Harnstoff, bei dem eine Aminocarbonylgruppe eines der Wasserstoffatome ersetzt, zu bilden. Kombinationen dieser Substitutionsmuster, z. B. ein NH2, bei dem eines der Wasserstoffatome durch eine Alkylgruppe ersetzt ist und das andere Wasserstoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe ersetzt ist, fallen auch unter die Definition einer funktionell modifizierten Aminogruppe und liegen im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung. Bevorzugte Anteile schließen NH2, NHCH3, NHC2H5, N(CH3)2, NHC(O)CH3, NHOH und NH(OCH3) ein.
  • Der Ausdruck "freie Thiolgruppe" bedeutet ein SH. Der Ausdruck "funktionell modifizierte Thiolgruppe" bedeutet ein SH, das funktionalisiert wurde, um einen Thioether, bei dem eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe den Wasserstoff ersetzt; oder einen Thioester, bei dem eine Acylgruppe den Wasserstoff ersetzt, zu bilden. Bevorzugte Anteile schließen SH, SC(O)CH3, SCH3, SC2H5, SCH2C(O)C2H5 und SCH2C(O)CH3 ein.
  • Der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine Gruppe, die über ein Kohlenstoffatom verbunden ist, das eine Doppelbindung zu einem Sauerstoffatom und eine Einfachbindung zu einem weiteren Kohlenstoffatom aufweist.
  • Der Ausdruck "Alkyl" schließt geradkettige oder verzweigtkettige aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die gesättigt sind und 1 bis 15 Kohlenstoffatome haben. Die Alkylgruppen können von einem oder mehreren Heteroatomen, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel, unterbrochen sein und können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Cycloalkyl, Aryloxy oder Alkoxy. Bevorzugte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl ein.
  • Der Ausdruck "Cycloalkyl" schließt geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte und ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, um einen oder mehrere Ringe zu bilden, die kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
  • Der Ausdruck "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf Cycloalkylringe, die mindestens ein Heteroatom, wie O, S oder N im Ring enthalten und kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperazinyl und Tetrahydropyranyl ein.
  • Der Ausdruck "Alkenyl" schließt geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ein, wobei die Kette gegebenenfalls von einem oder mehreren Heteroatomen unterbrochen ist. Die Wasserstoffatome der Kette können durch andere Gruppen ersetzt sein, wie Halogen. Bevorzugte geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen schließen Allyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl und 4-Pentenyl ein.
  • Der Ausdruck "Cycloalkenyl" schließt geradkettige oder verzweigtkettige gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, um einen oder mehrere nicht aromatische Ringe zu bilden, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, die kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkenylgruppen schließen Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein.
  • Der Ausdruck "Heterocycloalkenyl" bezieht sich auf Cycloalkenylringe, die ein oder mehere Heteroatome, wie O, N oder S im Ring enthalten, und können kondensiert oder isoliert sein. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Heterocycloalkenylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Dihydropyranyl und Dihydrofuranyl ein.
  • Der Ausdruck "Carbonylgruppe" bedeutet ein Kohlenstoffatom, das an ein Sauerstoffatom doppelt gebunden ist, wobei das Kohlenstoffatom zwei freie Valenzen hat.
  • Der Ausdruck "Aminocarbonyl" bedeutet eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe, die über ihr Stickstoffatom mit dem Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe verbunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom über sein Kohlenstoffatom gebunden ist.
  • Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bedeutet Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (C1-C6).
  • Der Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  • Der Ausdruck "Aryl" bezieht sich auf auf Kohlenstoff basierende Ringe, die aromatisch sind. Die Ringe können isoliert sein, wie Phenyl, oder kondensiert, wie Naphthyl. Die Ringwasserstoffatome können durch andere Gruppen ersetzt sein, wie Niedrigalkyl, Halogen, freies oder funktionalisiertes Hydroxy, Trihalogenmethyl, etc. Bevorzugte Arylgruppen schließen Phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 3-Chlorphenyl und 4-Fluorphenyl ein.
  • Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische Kohlenwasserstoffringe, die mindestens ein Heteroatom enthalten, wie O, S oder N im Ring. Heteroarylring können isoliert sein, mit 5 bis 6 Ringatomen, oder kondensiert, mit 8 bis 10 Atomen. Die Heteroarylring(e)-Wasserstoffe oder Heteroatome mit offener Valenz können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Niedrigalkyl oder Halogen. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Imidazol, Pyridin, Indol, Chinolin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Tetrahydrochinolin, Dihydrobenzofuran und Dihydrobenzindol ein.
  • Die Ausdrücke "Aryloxy", "Heteroaryloxy", "Alkoxy", "Cycloalkoxy", "Heterocycloalkoxy", "Alkenyloxy", "Cycloalkenyloxy", "Heterocycloalkenyloxy" und "Alkinyloxy" bedeuten eine Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- bzw. Alkinylgruppe, die über eine Sauerstoffbindung gebunden ist.
  • Die Ausdrücke "Alkoxycarbonyl", "Aryloxycarbonyl", "Heteroaryloxycarbonyl", "Cycloalkoxycarbonyl", "Heterocycloalkoxycarbonyl", "Alkenyloxycarbonyl", "Cycloalkenyloxycarbonyl", "Heterocycloalkenyloxycarbonyl" und "Alkinyloxycarbonyl" bedeuten eine Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- bzw. Alkinyloxygruppe, die vom Sauerstoffatom an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe gebunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom über das Kohlenstoffatom gebunden ist.
  • Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung schließen solche der Formel I ein, worin
    R1 (CH2)nCO2R ist, wobei R H ist oder CO2R ein ophthalmisch annehmbares Salz oder einen ophthalmisch annehmbaren Ester bildet;
    X O oder CH2 ist mit dem Vorbehalt, dass X nicht CH2 sein kann, wenn n 0 ist und
    Y
    Figure 00090001
    ist.
  • Besonders bevorzugte Verbindungen sind die Verbindungen der Formel I und die unten dargestellten, deren Herstellung im Detail in den folgenden Beispielen 1 bis 2 angegeben wird.
  • Figure 00090002
  • Beispiel 1 Synthese von 1
    Figure 00090003
  • 5Z,8Z,11Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-3-oxa-eicosa-5,8,11,13-tetraensäure (1)
  • Die Behandlung einer Mischung von im Handel erhältlichen Propargylalkohol (3) mit t-Butylbromacetat. Natriumhydroxid und Tetra-n-butylammoniumchlorid in Toluol : Wasser liefert Ether 4, der zu Alkohol 5 mit Diisobutylaluminiumhydrid in THF bei 0°C reduziert wird. Die Silylierung von 5 mit t-Butyldimethylsilylchlorid in CH2Cl2 in Gegenwart von 4-(Dimethylamino)pyridin und Imidazol ergibt den Silylether 6, der aufeinander folgend mit Ethylmagnesiumbromid, Kupferbromid und (2Z)-1,4-Dichlor-2-buten behandelt wird, was Enin 7 liefert. Die Behandlung von 7 mit NaI in Aceton liefert Iodid 8, das mit Me3SiC≡CMgBr in Gegenwart von katalytischem CuBr versetzt wird, was Endiin 9 liefert. Die Lindlar-Hydrierung von 9 (Pd/BaSO4, Chinolin, Hexanlösungsmittel) liefert cis,cis-Dien 10, das aufeinander folgend mit Jones-Reagenz in Aceton versetzt wird gefolgt von einer Behandlung der entstehenden Säure mit CH2N2, was Ester 11 liefert. Die Desilylierung von 11 zu 12 wird erreicht unter Verwendung von KF in DMF. Die Kupplung von 12 mit (1E)-(3S)-1-Brom-3-(t-butyldimethylsiloxy)-1-octen [bezüglich der Herstellung dieser Verbindung siehe K. C. Nicoloau; S. E. Webber, J. Am. Chem. Soc. 1984, 106, 1503] in Gegenwart von katalytischem Pd(PPh3)4 und CuI in HNEt2 liefert Trien 13, das unter Lindlar-Bedingungen (Pd/BaSO4, Chinolin, Hexanlösungsmittel) hydriert wird, was Tetraen 14 ergibt. Die Behandlung von 14 mit Tetra-n-butylammoniumfluorid in THF gefolgt von einer Verseifung des entstehenden Hydroxyesters mit KOH in THF/Wasser liefert 1.
  • Beispiel 2 Synthese von 2
    Figure 00100001
  • (5Z,11Z,13E)-(15S)-15-Hydroxy-3-oxa-eicosa-5,11,13-triensäure (2)
  • Die Behandlung von 1,6-Hexandiol (15) mit t-Butyldiphenylsilylchlorid in DMF in Gegenwart von 4-(Dimethylamino)pyridin und Imidazol liefert den Silylether 16, der unter Verwendung von Pyridiniumchlorchromat in CH2Cl2 oxidiert wird, was Aldehyd 17 liefert. Die Corey-Fuchs-Kondensation von 17 mit CBr4 in Gegenwart von PPh3 und Zn liefert Dibromolefin 18, das mit (3S)-3-Hydroxy-1-octin [bezüglich der Herstellung dieser Verbindung siehe Midland et al., Tetrahedron, 40: 1371 (1984)] in Gegenwart von katalytischem PdCl2(PPh3)2 und CuI in HNEt2 gekuppelt wird, was Enin 19 liefert. Die Reduktion von 19 zu dem cis,trans-Dienalkohol 20 wird erreicht unter Verwendung von Na[H2Al(CH2CH2OCH3)2] in Toluol. Die Behamdlung von 20 mit Tetra-n-butylammoniumfluorid in Tetrahydrofuran ergibt Diol 21, das zum Aldehyd 22 oxidiert wird unter Verwendung des katalytischen freien Radikals 2,2,6,6-Tetramethyl-N-piperidinoxyl (TEMPO) und von stöchinmetrischem N-Chlorsuccinimid. Die Kondensation von 22 mit (CF3CH2O)2P(O)CH2CO2CH3 bei –78°C in THF in Gegenwart von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid und 18-Kronen-6 ergibt Enoat 23, das zu dem allylischen Alkohol 24 mit Diisobutylaluminiumhydrid reduziert wird. Die Alkylierung von 24 mit t-Butylbromacetat in Gegenwart von Bu4NCl und KOH in Wasser/Toluol liefert den Ester 25, der mit Lithiumhydroxid in THF/Wasser verseift wird, was 2 liefert.
  • Salzformen der Verbindungen der Formel (I) sind bevorzugt, da angenommen wird, dass die reinen Salze stabiler sind als die entsprechenden reinen Säuren. Bevorzugte Salze der vorliegenden Erfindung sind solche, bei denen ein endständiges Carboxylat der Formel (I) (d. h. worin R1 CO2R ist) ein Salz mit Kationen bildet ausgewählt aus: Na+, K+, NH4 +, Benzyltrimethylammoniumion, Tetrabutylammoniumion und Phenyltrimethylammoniumion.
  • Der Ausdruck "Verbindungen der Formel (I)", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I) und/oder die Ester von Phospholipid-Formel-(I) oder oben beschriebenen Amide. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen enthalten eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die Zusammensetzungen werden mit im Stand der Technik bekannten Methoden formuliert für den jeweiligen Verabreichungsweg, der für die Herstellung eines Arzneimittels zur Verhütung. Behandlung oder Verbesserung der jeweiligen Krankheit oder des entsprechenden Leidens erwünscht ist. Der Anteil an Peroxyverbindungen in den HETE-Derivat-Rohmaterialien, die verwendet werden, um die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung herzustellen, können einen Einfluss auf die biologische Aktivität der HETE-Derivate haben. Obwohl der genaue Zusammenhang nicht gefunden wurde, ist es bevorzugt, HETE-Derivat-Rohmaterialvorräte zu verwenden, die Peroxyverbindungen in einem Anteil von nicht mehr als etwa 0,3 ppm enthalten. Methoden zur Bestimmung des Peroxygehaltes sind im Stand der Technik bekannt (z. B. Europäische Pharmakopöe 1997, 3. Ausgabe, Methode 2.5.5 – Peroxidwert).
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf jedes Präparat, das sicher ist und die geeignete Abgabe einer wirksamen Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I) liefert zur Verhütung, Behandlung oder Verbesserung der Krankheit oder des Leidens.
  • Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), die, wenn sie an einen Patienten verabreicht wird, eine Krankheit oder ein Leiden oder damit verbundene Zustände verhütet, behandelt oder verbessert. Der Ausdruck "ophthalmisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), die, wenn sie an einen Patienten verabreicht wird, eine ophthalmische Krankheit oder ein ophthalmisches Leiden oder damit verbundene Zustände verhütet, behandelt oder verbessert. Für die Behandlung von trockenem Auge stimuliert eine solche wirksame Menge die Sekretion von Mucin in das Auge und eliminiert oder verbessert damit Bedingungen des trockenen Auges, wenn sie in das Auge gegeben wird. Der Ausdruck "wirksame Menge zur Behandlung von trockenem Auge", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Menge von einer oder mehreren Verbindungen der Formel (I), die, wenn sie an einen Patienten verabreicht wird, eine Krankheit oder ein Leiden von trockenem Auge oder damit verbundene Zustände verhütet, behandelt oder verbessert. Allgemein sind die Verbindungen der Formel (I) in einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,00001 bis 10 Prozent Gewicht/Volumen ("% G/V") enthalten. Bevorzugte ophthalmische Zusammensetzungen, einschließlich solcher zur Behandlung von trockenem Auge, enthalten eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) in einer Konzentration von etwa 0,00001 bis 0,01% G/V.
  • Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auf Zusammensetzungen gerichtet, die geeignet sind zur Behandlung von trockenem Auge. Bevorzugt werden solche Zusammensetzungen als Lösungen, Suspensionen oder andere Dosierungsformen für die topische Verabreichung formuliert. Wässrige Lösungen sind im Allgemeinen bevorzugt aufgrund der Leichtigkeit der Formulierung, der biologischen Kompatibilität (insbesondere im Hinblick auf die zu behandelnde Krankheit, z. B. Krankheiten und Leiden des Typs trockenes Auge), ebenso wie der Fähigkeit des Patienten, solche Zusammensetzungen leicht mithilfe des Eintropfens von ein oder zwei Tropfen der Lösung in das betroffene Auge zu verabreichen. Die Zusammensetzungen können jedoch auch Suspensionen, viskose oder halbviskose Gele oder andere Arten von festen oder halbfesten Zusammensetzungen sein. Suspensionen können für Verbindungen der Formel (I) bevorzugt sein, die in Wasser weniger löslich sind.
  • Bevorzugt enthalten die ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung auch Ethanol. Der Ausdruck "eine wirksame Konzentration an Ethanol", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Konzentration, die die biologische Wirksamkeit der Zusammensetzungen der Formel (I) in vivo verbessert. Allgemein wird angenommen, dass die Konzentration an Ethanol, die zur Verbesserung der Verbindungen der Formel (I) notwendig ist, in etwa proportional der Konzentration der Verbindungen) der Formel (I), die verabreicht wird/werden, ist. Wenn eine relativ hohe Konzentration von Verbindung(en) der Formel (I), z. B. mehr als 0,01% G/V, verabreicht wird, kann die Konzentration an Ethanol in solchen Zusammensetzungen proportional kleiner sein als in analogen Zusammensetzungen, die geringere Konzentrationen an Verbindungen der Formel (I) enthalten. Im Allgemeinen liegt jedoch die Ethanolkonzentration, die in den ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten ist, in einem Bereich von etwa 0,001 bis 2% G/V. Zusammensetzungen, die Konzentrationen der Verbindung der Formel (I) von etwa 0,00001 bis 0,02% G/V enthalten, enthalten bevorzugt Ethanol in einer Konzentration von etwa 0,005 bis 0,2% G/V und am meisten bevorzugt etwa 0,02 bis 0,10% G/V.
  • Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch ein Tensid. Verschiedene Tenside, die für topische ophthalmische Formulierungen geeignet sind, können angewendet werden. Das Tensid/die Tenside können eine zusätzliche chemische Stabilisierung der Verbindungen der Formel (I) schaffen und weiterhin für die physikalische Stabilität der Verbindungen sorgen. In anderen Worten können die Tenside dazu dienen, einen chemischen Abbau der Verbindungen der Formel (I) zu verhindern und auch verhindern, dass die Verbindungen an den Behälter binden, in den diese Zusammensetzungen verpackt werden. Der Ausdruck "eine wirksame Konzentration an Tensid", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Konzentration, die die chemische und physikalische Stabilität von Verbindungen der Formel (I) verbessert. Beispiele für Tenside schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, ein: Cremophor® EL, Polyoxyl 20 Cetostearylether, Polyoxyl 40 hydriertes Rizinusöl, Polyoxyl 23 Laurylether und Poloxamer 407 können in den Zusammensetzungen verwendet werden. Ein bevorzugtes Tensid ist Polyoxyl 40 Stearat. Die Konzentration des Tensids variiert abhängig von der Konzentration der Verbindungen) der Formel (I) und gegebenenfalls in der Formulierung vorhandenem Ethanol. Im Allgemeinen ist die Konzentration des Tensids/der Tenside jedoch etwa 0,001 bis 2,0% G/V. Bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten etwa 0,1% G/V Polyoxyl 40 Stearat.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch verschiedene andere Inhaltsstoffe enthalten, wie Tonizitätsmittel, Puffer, Konservierungsmittel, Co-Lösungsmittel und die Viskosität aufbauende Mittel. Verschiedene Tonizitätsmittel können angewendet werden, um die Tonizität der Zusammensetzung einzustellen, bevorzugt auf die von natürlichen Trätten für ophthalmische Zusammensetzungen. Z. B. können Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Dextrose und/oder Mannit zu der Zusammensetzung bis annähernd der physiologischen Tonizität zugegeben werden. Eine solche Menge an Tonizitätsmittel variiert abhängig von dem jeweils zugegebenen Mittel. Im Allgemeinen haben die Zusammensetzungen jedoch eine Konzentration an Tonizitätsmittel von etwa 0,1 bis 1,5% G/V. Natriumchlorid in einer Menge von 0,75% G/V ist bevorzugt.
  • Ein geeignetes Puffersystem (z. B. Natriumphosphat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumborat oder Borsäure) kann zu den Zusammensetzungen zugegeben werden, um eine pH-Verschiebung unter Lagerbedingungen zu verhindern. Die jeweilige Konzentration variiert abhängig von dem angewendeten Mittel. Im Allgemeinen liegt jedoch eine solche Konzentration in einem Bereich von etwa 0,02 bis 2,0% G/V. Bevorzugte Zusammensetzungen enthalten etwa 0,25% G/V Borsäure.
  • Antioxidantien können zu erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zugegeben werden, um die Verbindungen der Formel (I) vor einer Oxidation während der Lagerung zu schützen. Beispiele für solche Antioxidantien schließen Vitamin E und Analoga davon, Ascorbinsäure und Derivate und butyliertes Hydroxyanisol (BHA) ein, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Krankheiten und Leiden der Art trockenes Auge formuliert werden, können auch wässrige Träger enthalten, die dazu vorgesehen sind, eine schnelle und kurzzeitige Linderung der Bedingungen des trockenen Auges zu liefern. Solche Träger können als Phospholipidträger oder Träger in Form künstlicher Tränen oder Mischungen von beiden formuliert werden. Der Ausdruck "Phospholipid", wie er in diesem Abschnitt und dem direkt vorhergehenden Abschnitt verwendet wird, bezieht sich nur auf die Phospholipide des Phospholipidträgers, bezieht sich aber nicht auf eine Verbindung der Formel (I) und enthält als solche keine Verbindung der Formel (I). Die Ausdrücke "Phospholipidträger" und "Träger in Form künstlicher Tränen", wie sie hier verwendet werden, beziehen sich auf wässrige Zusammensetzungen, die: (i) ein oder mehrere Phospholipide (im Fall von Phospholipidträgern) oder andere Verbindungen, die schmieren, "benetzen", sich an die Konsistenz von endogenen Tränen annähern, den natürlichen Tränenaufbau fördern oder in sonstiger Weise zeitweise Linderung der Symptome des trockenen Auges und der entsprechenden Bedingungen bei Verabreichung ins Auge liefern, enthalten; (ii) sicher sind und (iii) einen geeigneten Abgabeträger für die topische Verabreichung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) liefern. Beispiele für künstliche Tränenzusammensetzungen, die als Träger in Form künstlicher Tränen geeignet sind, schließen kommerzielle Produkte, wie Tears Naturale®, Tears Naturale II®, Tears Naturale Free® und Bion Tears® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas) ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Beispiele für Phospholipidträgerpräparate schließen solche ein, die in den U.S.-Patenten Nr. 4 804 539 (Guo et al.), 4 883 658 (Holly), 4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.), 5 278 151 (Korb et al.), 5 294 607 (Glonek et al.), 5 371 108 (Korb et al.), 5 578 586 (Glonek et al.) offenbart werden; die vorhergehenden Patente werden hier durch Bezugnahme miteingeschlossen in dem Ausmaß, in dem sie Phospholipidzusammensetzungen offenbaren, die als Phospholipidträger der vorliegende Erfindung geeignet sind.
  • Die für Phospholipidträger geeigneten Phospholipide sind alle natürlichen oder synthetischen Phospholipidverbindungen, die einen Glycerinphosphorsäureester oder ein Sphingomyelingerüst aufweisen. Beispiele für Phospholipide, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, schließen solche der Formel (III) ein:
    Figure 00140001
    worin
    X21 und X22 gleich oder verschieden sind und O, NH(C=O), O(C=O) oder eine direkte Bindung sind;
    R22 H oder CH=CH(CH2)12CH3 ist;
    X21-R1 OH ist oder R1 substituiertes oder unsubstituiertes C12-C26-Alkyl oder -Alkenyl ist;
    R2 substituiertes oder unsubstituiertes C12-C26-Alkyl oder -Alkenyl ist und
    R3 H, OH, OCH2CH(NH3 +)COO–, OCH2CH2NH3 +, OCH2CH2N+(CH3)3, OCH2CH(OH)CH2OH und O-Inosit ist.
  • Die Phospholipide können als racemische oder nicht racemische Verbindungen vorhanden sein. Bevorzugte Phospholipide sind solche, bei denen X21-R1 und/oder X22-R2 Fettsäureester oder Amide bilden. Natürliche Fettsäuren sind gesättigte, einfach ungesättigte oder mehrfach ungesättigte. Beispiele für Fettsäurereste schließen Laurat, Myristat, Palmitat, Palmitoleat, Stearat, Oleat, Linoleat, Linolenat, Eicosanoat, Docosanoat und Lignocerat ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Bevorzugte Phospholipidarten sind Phosphatidylethanolamine, Phosphatidylcholine, Phosphatidylserine, Phosphatidylinosite und Sphingomyeline. Beispiele für spezifische Phospholipide schließen ein: 1,2-Dipalmitoylphosphatidylcholin ("DPPC"), 1,2-Dipalmitylphosphatidylglycerin ("DPPG"). N-Stearylsphingomyelin, N-Palmitylsphingomyelin, N-Oleylsphingomyelin, 1,2-Distearoylphosphatidylethanol amin ("DSPE"), 1,2-Distearoylphosphatidylinosit ("DSPI"), 1-Stearoyl-2-palmitoylphosphatidylethanolamin ("SPPE"), 1-Stearoyl-2-palmitoylphosphatidylcholin ("SPPC"), 1,2-Dipalmitoylphosphatidylethanolamin ("DPPE"), 1,2-Dioleoylphosphatidylethanolamin ("DOPE"), 1,2-Dioleoylphosphatidylserin ("DOPS") und 1,2-Dipalmitoylphosphatidylserin ("DPPS"). Die am meisten bevorzugten Phospholipidträger sind die Phosphatidylethanolamine und Sphingomyeline. Phospholipide sind aus einer Vielzahl natürlicher Quellen verfügbar und können mit im Stand der Technik bekannten Methoden synthetisiert werden, siehe z. B. Tsai et al., Biochemistry, Bd. 27, Seite 4619 (1988) und Dennis et al., Biochemistry, Bd. 32, Seite 10185 (1993).
  • Andere Verbindungen, die dazu vorgesehen sind, zu schmieren, zu "benetzen", sich der Konsistenz endogener Tränen anzunähern, den natürlichen Tränenaufbau zu fördern oder in sonstiger Weise zeitweilige Linderung der Symptome und Bedingungen des trockenen Auges bei Verabreichung ins Auge zu schaffen, sind im Stand der Technik bekannt. Solche Verbindungen können die Viskosität der Zusammensetzung verbessern und schließen monomere Polyole, wie Glycerin, Propylenglycol, Ethylenglycol; polymere Polyole, wie Polyethylenglycol, Hydroxypropylmethylcellulose ("HPMC"), Carboxymethylcellulosenatrium, Hydroxypropylcellulose ("HPC"), Dextrane, wie Dextran 70; wasserlösliche Proteine, wie Gelatine und Vinylpolymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Povidone und Carbomere, wie Carbomer 934P, Carbomer 941, Carbomer 940, Carbomer 974P ein, ohne darauf beschränkt zu sein.
  • Andere Verbindungen können auch den erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen zugegeben werden, um die Viskosität des Trägers zu erhöhen, Beispiele für die Viskosität verbessernde Mittel schließen Polysaccharide, wie Hyaluronsäure und ihre Salze, Chondroitinsulfat und ihre Salze, Dextrane, verschiedene Polymere der Cellulosefamilie, Vinylpolymere und Acrylsäurepolymere ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Allgemein haben die Zusammensetzungen der Phospholipidträger oder der Träger in Form künstlicher Tränen eine Viskosität von 1 bis 400 centipoise ("cps"). Bevorzugte Zusammensetzungen, die künstliche Tränen oder Phospholipidträger enthalten, haben eine Viskosität von etwa 25 cps.
  • Topische ophthalmische Produkte werden typischerweise in Mehrfachdosisform verpackt. Konservierungsmittel sind daher erforderlich, um während der Verwendung eine mikrobielle Kontamination zu verhüten. Geeignete Konservierungsmittel schließen ein: Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Benzododeciniumbromid, Methylparaben, Propylparaben, Phenylethylalkohol, Edetatdinatrium, Sorbinsäure, Polyquaternium-1 oder andere Mittel, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind. Solche Konservierungsmittel werden typischerweise in einem Anteil von etwa 0,001 bis 1,0% G/V angewendet. Einheitsdosiszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind steril, aber typischerweise unkonserviert. Solche Zusammensetzungen enthalten daher im Allgemeinen keine Konservierungsmittel.
  • Die bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind zur Verabreichung an menschliche Patienten vorgesehen, die unter trockenem Auge oder den Symptomen von trockenem Auge leiden. Bevorzugt werden solche Zusammensetzungen topisch verabreicht. Im Allgemeinen variieren die Dosen, die für die oben beschriebenen Zwecke verwendet werden, sind aber in einer wirksamen Menge, um die Mucinerzeugung im Auge zu erhöhen und dadurch die Bedingungen des trockenen Auges auszuräumen oder zu verbessern, vorhanden. Im Allgemeinen werden 1 bis 2 Tropfen einer solchen Zusammensetzung ein- bis zehnmal pro Tag zur Behandlung von trockenem Auge oder einer anderen Augenkrankheit oder einem anderen Augenleiden verabreicht. Bevorzugt werden 1 bis 2 Tropfen der Zusammensetzung ein- bis viermal pro Tag verabreicht.
  • Die vorliegende Erfindung ist auch auf stabile Vorratszusammensetzungen gerichtet, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und Ethanol enthalten. Die Erfinder nehmen an, dass die Aufbewahrung der Verbindungen der Formel (I) in einer ethanolischen Lösung eine größere Stabilität für die Verbindungen der Formel (I) gegenüber analogen wässrigen Zusammensetzungen oder Zusammensetzungen der reinen Verbindungen der Formel (I) liefert. Solche Zusammensetzungen enthalten eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und eine Menge an Ethanol, um die Verbindungen der Formel (I) in Lösung zu solubilisieren. Bevorzugt enthalten die ethanolischen Vorratslösungen wasserfreies Ethanol, aber wässrige ethanolische Lösungen werden auch für die vorliegende Erfindung in Betracht gezogen. Im Allgemeinen enthalten die Vorratslösungen Ethanol in einer Konzentration von etwa 25 bis 100% Volumen/Volumen ("V/V"). Typischerweise enthalten solche Vorratslösungen Verbindungen der Formel (I) in hoher Konzentration bezogen auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
  • Die folgenden Beispiele 1 bis 5 beschreiben bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Der tatsächliche pH-Wert der Zusammensetzungen kann variieren (z. B. zwischen 6 und 8) und die Konzentrtionen der verschiedenen Inhaltsstoffe, die in den beispielhaften Zusammensetzungen enthalten sind. können variieren, sind aber in den Zusammensetzungen in den gezeigten ungefähren Mengen enthalten.
  • Beispiel 1
    Figure 00160001
  • Die obige Zusammensetzung wird mit der folgenden Methode hergestellt. Die Chargenmengen von Polyoxyl-40-Stearat, Borsäure, Natriumchlorid, Dinatriumedetat und Polyquaternium-1 werden eingewogen und gelöst, indem 90% der Chargenmenge an gereinigtem Wasser eingerührt wird. Der pH-Wert wird mit NaOH und/oder HCl auf 7,5 ± 0,1 eingestellt. Unter Gelblicht oder reduzierter Beleuchtung wird die Chargenmenge an Verbindung 1 als Vorratslösung in Ethanol und eine zusätzliche Menge an Ethanol, die für die Charge notwendig ist, abgemessen und zugegeben. Gereinigtes Wasser wird auf 100% zugegeben. Die Mischung wird 5 Minuten lang gerührt, um sie zu homogenisieren und dann durch eine sterilisierende Filtermembran in ein steriles Gefäß filtriert.
  • Bevorzugt wird das obige Verfahren unter Verwendung von Glas-, Kunststoff- oder anderen nicht metallischen Behältern oder Behältern, die mit solchen Materialien ausgekleidet sind, durchgeführt.
  • Beispiel 2
    Figure 00170001
  • Die obige Formulierung kann mit einer Methode, wie der in Beispiel 1 beschriebenen, hergestellt werden.
  • Beispiel 3
    Figure 00170002
  • Die obige Formulierung kann mit einer Methode ähnlich der in Beispiel 1 beschriebenen hergestellt werden.
  • Beispiel 4
  • Im Folgenden ist ein Beispiel für eine erfindungsgemäße Zusammensetzung mit künstlichen Tränen als Trägerangegeben:
  • Figure 00180001
  • Die obige Formulierung kann mit einer Methode, wie der in Beispiel 1 beschriebenen, hergestellt werden.
  • Beispiel 5
  • Im Folgenden ist ein Beispiel für eine Phospholipidträgerzusammensetzung der vorliegenden Erfindung angegeben:
  • Figure 00180002
  • Die obige Formulierung kann mit einer Methode ähnlich wie der in Beispiel 1 beschriebenen, hergestellt werden.

Claims (12)

  1. Zusammensetzung zur Behandlung von trockenem Auge oder anderen Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge einer oder mehrerer Verbindungen der folgenden Formel I
    Figure 00190001
    worin R1 (CH2)nCO2R, (CH2)nCONR2R3, (CH2)nCH2OR4, (CH2)nCH2NR5R6, (CH2)nCH2N3, (CH2)nCH2Hal, (CH2)nCH2NO2, (CH2)nCH2SR20, (CH2)nCOSR21 oder (CH2)n-2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, worin: R H ist oder CO2R ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester bildet; NR2R3 und NR5R6 gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe beinhalten; OR4 eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet; Hal F, Cl, Br oder I ist; SR20 eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe beinhaltet; R21 H ist oder COSR21 ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Thioester bildet; n 0 oder 2 ist; X O, S(O)p, NR7 oder CH2 ist, mit dem Vorbehalt, dass X nicht CH2 sein kann, wenn n 0 ist; p 0, 1 oder 2 ist; NR7 eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe beinhaltet; A-B, D-E, G-T und J-K gleich oder verschieden sind und CH2CH2, CH=CH oder C≡C bilden mit dem Vorbehalt, dass mindestens eine der Gruppen A-B, D-E, G-T und J-K CH=CH oder C≡C sein muss und Y C(O) (d. h. Carbonyl) ist oder Y
    Figure 00190002
    ist; wobei R9O eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe bildet.
  2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei für die Verbindung der Formel I R1 (CH2)nCO2R ist, wobei R H ist oder CO2R ein ophthalmisch annehmbares Salz oder einen ophthalmisch annehmbaren Ester bildet; X O oder CH, ist, mit dem Vorbehalt, dass X nicht CH2 sein kann, wenn n 0 ist und Y
    Figure 00200001
    ist.
  3. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00200002
  4. Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eine topische ophthalmische Formulierung ist.
  5. Verwendung einer Verbindung der folgenden Formel I:
    Figure 00200003
    worin R1 (CH2)nCO2R, (CH2)nCONR2R3, (CH2)nCH2OR4, (CH2)nCH2NR5R6, (CH2)nCH2N3, (CH2)nCH2Hal, (CH2)nCH2NO2, (CH2)nCH2SR20, (CH2)nCOSR21 oder (CH2)n-2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, worin: R H ist oder CO2R ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester bildet; NR2R3 und NR5R6 gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe beinhalten; OR4 eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet; Hal F, Cl, Br oder I ist; SR20 eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe beinhaltet; R21 H ist oder COSR21 ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Thioester bildet; n 0 oder 2 ist; X O, S(O)p, NR7 oder CH2 ist, mit dem Vorbehalt, dass X nicht CH, sein kann, wenn n 0 ist; p 0, 1 oder 2 ist; NR7 eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe beinhaltet; A-B, D-E, G-T und J-K gleich oder verschieden sind und CH2CH2, CH=CH oder C≡C bilden mit dem Vorbehalt, dass mindestens eine der Gruppen A-B, D-E, G-T und J-K CH=CH oder C≡C sein muss und Y C(O) (d. h. Carbonyl) ist oder Y
    Figure 00210001
    ist; wobei R9O eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe bildet, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern.
  6. Verwendung nach Anspruch 5, wobei für die Verbindung der Formel 1 R1 (CH2)nCO2R ist, wobei A H ist oder CO2R ein ophthalmisch annehmbares Salz oder einen ophthalmisch annehmbaren Ester bildet; X O oder CH, ist, mit dem Vorbehalt, dass X nicht CH, sein kann, wenn in 0 ist und Y
    Figure 00210002
    ist.
  7. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00210003
  8. Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Zusammensetzung eine topische ophthalmische Formulierung ist.
  9. Verwendung nach Anspruch 5, wobei das trockene Auge und andere Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern, Symptome von trockenem Auge sind, die mit einer refraktiven Chirurgie verbunden sind.
  10. Verbindung der Formel I
    Figure 00210004
    worin R1 (CH2)nCO2R, (CH2)nCONR2R3, (CH2)nCH2OR4, (CH2)nCH2NR5R6, (CH2)nCH2N3, (CH2)nCH2Hal, (CH2)nCH2NO2, (CH2)nCH2SR20, (CH2)nCOSR21 oder (CH2)n-2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, worin: R H ist oder CO2R ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester bildet; NR2R3 und NR5R6 gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe beinhalten; OR4 eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet; Hal F, Cl, Br oder I ist; SR20 eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe beinhaltet; R21 H ist oder COSR22 ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Thioester bildet; n 0 oder 2 ist; X O, S(O)p, NR7 oder CH, ist, mit dem Vorbehalt, dass X nicht CH2 sein kann, wenn n 0 ist; p 0, 1 oder 2 ist; NR7 eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe beinhaltet; A-B, D-E, G-T und J-K gleich oder verschieden sind und CH2CH2, CH=CH oder C≡C bilden mit dem Vorbehalt, dass mindestens eine der Gruppen A-B, D-E, G-T und J-K CH=CH oder C≡C sein muss und Y C(O) (d. h. Carbonyl) ist oder Y
    Figure 00220001
    ist; wobei R9O eine freie oder funktionell modifziere Hydroxygruppe bildet, mit dem Vorbehalt, dass die Verbindung der Formel (II) ausgeschlossen ist.
    Figure 00220002
  11. Verbindung nach Anspruch 10, wobei für die Verbindung der Formel I R1 (CH2)nCO2R ist, wobei R H ist oder CO2R ein ophthalmisch annehmbares Salz oder einen ophthalmisch annehmbaren Ester bildet; X O oder CH2 ist, mit dem Vorbehalt, dass X nicht CH2 sein kann, wenn n 0 ist und Y
    Figure 00220003
    ist.
  12. Verbindung nach Anspruch 10, wobei die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
    Figure 00220004
DE60010503T 1999-11-09 2000-10-23 Tri-heteroatom-substituierte und zwei kohlenstoff homologe von 15-hete und verfahren zur verwendung Expired - Fee Related DE60010503T2 (de)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US16436899P 1999-11-09 1999-11-09
US164368P 1999-11-09
PCT/US2000/029208 WO2001034548A2 (en) 1999-11-09 2000-10-23 3-heteroatom substituted and two carbon homologs of 15-hete and methods of use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE60010503D1 DE60010503D1 (de) 2004-06-09
DE60010503T2 true DE60010503T2 (de) 2004-09-23

Family

ID=22594175

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE60010503T Expired - Fee Related DE60010503T2 (de) 1999-11-09 2000-10-23 Tri-heteroatom-substituierte und zwei kohlenstoff homologe von 15-hete und verfahren zur verwendung

Country Status (12)

Country Link
US (2) US6331644B1 (de)
EP (1) EP1228027B1 (de)
JP (1) JP2003513948A (de)
AR (1) AR034398A1 (de)
AT (1) ATE265996T1 (de)
AU (1) AU776146B2 (de)
CA (1) CA2386333A1 (de)
DE (1) DE60010503T2 (de)
DK (1) DK1228027T3 (de)
ES (1) ES2215740T3 (de)
PT (1) PT1228027E (de)
WO (1) WO2001034548A2 (de)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE265996T1 (de) * 1999-11-09 2004-05-15 Alcon Inc Tri-heteroatom-substituierte und zwei kohlenstoff homologe von 15-hete und verfahren zur verwendung
US20030109509A1 (en) * 2001-10-11 2003-06-12 Alcon, Inc. Methods for treating dry eye
WO2003030894A1 (en) * 2001-10-11 2003-04-17 Alcon, Inc. Methods for treating dry eye
US6831186B2 (en) 2001-11-06 2004-12-14 Schering Aktiengesellschft Lipoxin A4 analogs
AU2003221707A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Alcon, Inc. Topical use of hydroxyeicosatetraenoic acid compounds to treat psoriasis
WO2003105831A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-24 Alcon, Inc. Use of hydroxyeicosatetraenoic acid compounds to treat ophthalmic inflammatory disorders
MXPA05003063A (es) * 2002-09-20 2005-05-27 Alcon Inc Uso de inhibidores de la sintesis de citosina para el tratamiento de trastornos de ojos secos.

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991759A (en) 1975-10-28 1976-11-16 Alza Corporation Method and therapeutic system for treating aqueous deficient dry eye
US4131651A (en) 1977-10-25 1978-12-26 Barnes-Hind Pharmaceuticals, Inc. Treatment of dry eye
US4409205A (en) 1979-03-05 1983-10-11 Cooper Laboratories, Inc. Ophthalmic solution
US4370325A (en) 1979-03-30 1983-01-25 Dermik Laboratories Pharmaceutical compositions and method of treatment
AU546872B2 (en) 1982-06-16 1985-09-26 Unilever Plc Skin treatment compositions containing a fatty acid or ester
US4421748A (en) 1982-07-13 1983-12-20 Trager Seymour F Artificial tear aid
GB8319073D0 (en) 1983-07-14 1983-08-17 Efamol Ltd Fatty acid compositions
US4868154A (en) 1986-02-19 1989-09-19 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with melanocyte stimulating hormones
US4753945A (en) 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
US4883658A (en) 1986-04-28 1989-11-28 Holly Frank J Ophthalmic solution for treatment of dry-eye syndrome
US4744980A (en) 1986-04-28 1988-05-17 Holly Frank J Ophthalmic solution for treatment of dry eye syndrome
US4804539A (en) 1986-07-28 1989-02-14 Liposome Technology, Inc. Ophthalmic liposomes
US4818537A (en) 1986-10-21 1989-04-04 Liposome Technology, Inc. Liposome composition for treating dry eye
US4966773A (en) 1986-11-25 1990-10-30 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic compositions containing microfine retinoid particles
US5278151A (en) 1987-04-02 1994-01-11 Ocular Research Of Boston, Inc. Dry eye treatment solution
US4914088A (en) 1987-04-02 1990-04-03 Thomas Glonek Dry eye treatment solution and method
US4921644A (en) 1988-02-29 1990-05-01 Technology Unlimited, Inc. Mucin directed lipsome
US4906467A (en) 1988-03-24 1990-03-06 New York Medical College Novel, long-duration treatment for glaucoma
US4923700A (en) 1988-06-03 1990-05-08 Kaufman Herbert E Artificial tear suspension
US5064655A (en) 1989-02-24 1991-11-12 Liposome Technology, Inc. Liposome gel composition and method
US5075104A (en) 1989-03-31 1991-12-24 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic carboxy vinyl polymer gel for dry eye syndrome
US5174988A (en) 1989-07-27 1992-12-29 Scientific Development & Research, Inc. Phospholipid delivery system
JPH05503527A (ja) 1990-02-22 1993-06-10 マクノート・ピーティーワイ・リミテッド 人工涙液
US5041434A (en) 1991-08-17 1991-08-20 Virginia Lubkin Drugs for topical application of sex steroids in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application
ATE132366T1 (de) 1990-05-29 1996-01-15 Boston Ocular Res Zusammensetzung zur behandlung von dry eye erkrankungen
ZA912797B (en) 1990-05-29 1992-12-30 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution
US5102670A (en) 1990-09-14 1992-04-07 Abraham Nader G Method for treating eye disorders by reducing 12(r)-hydroxyeicosatetraenoic acid and 12(r)-dihydroxyeicosatrienoic acid levels
EP0495421B1 (de) 1991-01-15 1996-08-21 Alcon Laboratories, Inc. Verwendung von Karrageenan in topischen ophthalmologischen Zusammensetzungen
ZA927277B (en) 1991-10-02 1993-05-19 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution.
EP0546728A3 (en) 1991-12-13 1993-09-08 Alcon Laboratories Inc Physiological tear compositions and methods for their preparation
EP0643581B1 (de) 1992-04-21 1999-10-20 The Schepens Eye Research Institute, Inc. Androgentherapie am auge beim sjögrensyndrom
US5290572A (en) 1992-08-06 1994-03-01 Deo Corporation Opthalmic composition for treating dry eye
US5358706A (en) 1992-09-30 1994-10-25 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Muco-adhesive polymers
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
DE69419601T2 (de) * 1993-03-17 1999-12-02 Kao Corp Aminderivate und sie enthaltende dermatologische zubereitungen
US5389383A (en) 1993-06-18 1995-02-14 Allergan, Inc. Method for treating hypoxia-associated ocular complications
US5696166A (en) * 1995-10-31 1997-12-09 Yanni; John M. Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders
DK0964690T3 (da) 1996-10-15 2003-10-20 Liposome Co Inc Peptid-lipidkonjugater, liposomer og liposomal lægemiddeladministration
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
JP2002538124A (ja) 1999-03-01 2002-11-12 ヴィスタ サイエンティフィック エルエルシー ムチンを含む眼科用調合物
ATE265996T1 (de) * 1999-11-09 2004-05-15 Alcon Inc Tri-heteroatom-substituierte und zwei kohlenstoff homologe von 15-hete und verfahren zur verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
ES2215740T3 (es) 2004-10-16
AR034398A1 (es) 2004-02-25
ATE265996T1 (de) 2004-05-15
PT1228027E (pt) 2004-08-31
DE60010503D1 (de) 2004-06-09
CA2386333A1 (en) 2001-05-17
AU1101101A (en) 2001-06-06
WO2001034548A3 (en) 2001-11-01
AU776146B2 (en) 2004-08-26
WO2001034548A2 (en) 2001-05-17
US6331644B1 (en) 2001-12-18
EP1228027A2 (de) 2002-08-07
JP2003513948A (ja) 2003-04-15
US6437160B1 (en) 2002-08-20
EP1228027B1 (de) 2004-05-06
DK1228027T3 (da) 2004-07-19
US20020082286A1 (en) 2002-06-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60012774T2 (de) Zusammensetzungen mit hydroxyeicosatetraensäurederivaten und verfahren zur verwendung zur behandlung des trockenen auges
DE60008143T2 (de) Lipoxin-a4 und deren analoge zur behandlung von trockenen augen
DE60021908T2 (de) Hydroxyeicosatetraenoatsalze, zusammensetzungen und verfahren zur verwendung zur behandlung des trockenen auges
DE60019322T2 (de) Heteroatomunterbrochene analoge von15-hydroxyeicosatetraensäure und verfahren zu deren verwendung
DE60010503T2 (de) Tri-heteroatom-substituierte und zwei kohlenstoff homologe von 15-hete und verfahren zur verwendung
DE60007547T2 (de) 15-hydroxyeicosatetraensäure verwandte verbindungen und anwendungsverfahren
DE60007548T2 (de) Omega kettenmodifizierte hydroxyeicosatetraensäure derivate verwendbar in der behandlung der "trockenes auge" krankheit
DE60020591T2 (de) Benzenoidderivate von 15-hydroxyeicosatetraesäure und verfahren zur verwendung zur behandlung des trockenen auges
US6320062B1 (en) 15-hydroxyeicosatetraenoic acid analogs with enhanced metabolic stability and methods of their use in treating dry eye disorders
US6255343B1 (en) 2,2-difluoro 15-hydroxyeicosatetraenoic acid analogs and methods of use
US6458854B2 (en) Phospholipids of hydroxyeicosatetraenoic acid-like derivatives and methods of use
US20020013293A1 (en) Phospholipids of hydroxyeicosatetraenoic acid-like derivatives and methods of use
US6750250B1 (en) 11,12-oxidoarachidonic acid derivatives and methods of their use in treating dry eye disorders
DE60017810T2 (de) Hydroxyeicosatetraensäureanaloge und Verfahren zu deren Verwendung zur Behandlung des trockenen Auges

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee