DE60007547T2

DE60007547T2 - 15-hydroxyeicosatetraensäure verwandte verbindungen und anwendungsverfahren

Info

Publication number: DE60007547T2
Application number: DE60007547T
Authority: DE
Inventors: R. Mark HELLBERG; M. John YANNI; Gustav Graff; A. Daniel GAMACHE; G. Peter KLIMKO
Original assignee: Alcon Inc
Current assignee: Alcon Inc
Priority date: 1999-11-09
Filing date: 2000-10-23
Publication date: 2004-06-17
Anticipated expiration: 2020-10-24
Also published as: CA2386636A1; DE60007547D1; BR0015404A; US6353012B1; PL356102A1; JP2003513947A; AU773499B2; HK1045985B; KR20020050238A; PT1228026E; AR031681A1; HK1045985A1; DK1228026T3; ES2208441T3; AU1913201A; ATE257143T1; MXPA02004700A; TR200201252T2; WO2001034547A2; ZA200202280B

Description

Die vorliegende Erfindung ist auf mit Hydroxyeicosatetraensäure verwandte Verbindungen, Zusammensetzungen und Methoden zu ihrer Verwendung gerichtet. Die Verbindungen sind besonders nützlich zur Behandlung von trockenem Auge.
Hintergrund der Erfindung
Trockenes Auge, allgemein auch bekannt als Keratoconjunctivitis sicca, ist ein häufiges ophthalmologisches Leiden, das Millionen von Amerikanern jedes Jahr befällt. Der Zustand ist besonders weit verbreitet unter Frauen nach der Menopause aufgrund hormoneller Veränderungen nach dem Ende der Fruchtbarkeit. Das trockene Auge kann den Einzelnen in verschiedener Schwere befallen. In milden Fällen kann ein Patient Brennen, ein Gefühl der Trockenheit und eine persistierende Reizung empfinden, wie sie oft durch kleine Körper verursacht wird, die sich zwischen Augenlid und Augenoberfläche einnisten. In schweren Fällen kann die Sicht wesentlich beeinträchtigt sein. Andere Krankheiten, wie Sjögren's Krankheit und narbiger Pemphigus manifestieren Komplikationen mit trockenem Auge.
Obwohl es scheint, dass das trockene Auge durch eine Anzahl nicht verwandter pathogener Ursachen entsteht, hat jedes Auftreten der Komplikation den gleichen Effekt, d.h. das Zusammenbrechen des präokularen Tränenfilms, was zur Dehydratisierung der freigelegten äußeren Oberfläche und vielen der oben aufgeführten Symptome führt (Lemp, Report of the Nation Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, Band 21, Nr. 4, Seiten 221-231 (1995)).
Praktiker haben verschiedene Ansätze zur Behandlung von trockenem Auge unternommen. Ein häufiger Ansatz besteht darin, den Augentränenfilm zu ergänzen und zu stabilisieren unter Verwendung so genannter künstlicher Tränen, die während des Tages eingetropft werden. Ein weiterer Ansatz bestand in der Verwendung von Augeneinlagen, die einen Tränenersatz liefern oder die endogene Tränenerzeugung stimulieren.
Beispiele für den Tränenersatzansatz schließen die Verwendung von gepufferten isotonischen Kochsalzlösungen und wässrigen Lösungen ein, die wasserlösliche Polymere enthalten, die die Lösungen viskoser machen und daher weniger leicht vom Auge abgestoßen werden. Die Tränenrekonstitution wird auch versucht, indem ein oder mehrere Komponenten des Tränenfilms bereitgestellt werden, wie Phospholipide und Öle. Es wurde gezeigt, dass Phospholipidzusammensetzungen nützlich sind zur Behandlung von trockenem Auge, siehe z.B. McCulley und Shine, Tear film structure and dry eye, Contactologia, Bd. 20(4), Seiten 145-49 (1998) und Shine und McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmology, Bd. 116(7), Seiten 849-52 (1998). Beispiele für Phospholipidzusammensetzungen zur Behand-lung von trockenem Auge werden in den U.S.-Patenten Nr. 4 131 651 (Shah et al.), 4 370 325 (Packman), 4 409 205 (Shively), 4 744 980 und 4 883 658 (Holly), 4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.), 5 278 151 (Korb et al.), 5 294 607 (Glonek et al.), 5 371 108 (Korb et al.) und 5 578 586 (Glonek et al.) offenbart. U.S.-Patent Nr. 5 174 988 (Mautone et al.) offenbart Phospholipidwirkstoffabgabesysteme mit Phospholipiden, Treibmitteln und einer aktiven Substanz.
U.S.-Patent 3 991 759 (Urquhart) offenbart die Verwendung von Augeneinlagen zur Behandlung von trockenem Auge. Eine weitere halbfest-Therapie schließt die Verabreichung von Carrageenen (U.S.-Patent Nr. 5 403 841, Lang) ein, die bei Kontakt mit dem natürlich auftretenden Tränenfilm gelieren.
Ein weiteren Ansatz beinhaltet die Bereitstellung von schmierenden Substanzen anstelle von künstlichen Tränen. U.S.-Patent Nr. 4 818 537 (Guo) offenbart z.B. die Verwendung einer schmierenden auf Liposomen basierenden Zusammensetzung und U.S.-Patent Nr. 5 800 807 (Hu et al.) offenbart Zusammensetzungen mit Glycerin und Propylenglycol zur Behandlung von trockenem Auge.
Außer den obigen Anstrengungen, die hauptsächlich auf die Linderung der mit dem trockenen Auge verbundenen Symptome gerichtet sind, wurden auch Methoden und Zusammensetzungen verfolgt, die auf die Behandlung des Zustandes des trockenen Auges gerichtet sind. Z.B. offenbart U.S.-Patent Nr. 5 041 434 (Lubkin) die Verwendung von Geschlechtssteroiden, wie konjugierten Östrogenen, um den Zustand des trockenen Auges bei Frauen in der Postmenopause zu behandeln; U.S.-Patent Nr. 5 290 572 (MacKeen) offenbart die Verwendung von fein verteilten Calciumionenzusammensetzungen, um den Präokulartränenfilm zu stimulieren und U.S.-Patent Nr. 4 966 773 (Gressel et al.) offenbart die Verwendung von mikrofeinen Teilchen von einem oder mehreren Retinoiden zur Normalisierung des Augengewebes.
Obwohl diese Ansätze einigen Erfolg zeigten, bleiben immer noch Probleme bei der Behandlung von trockenem Auge. Die Verwendung von Tränenersatz erfordert, obwohl zeitweise wirksam, im Allgemeinen eine wiederholte Anwendung im Verlauf der Wachzeit des Patienten. Es ist nicht ungewöhnlich, dass ein Patient die künstliche Tränenlösung 10 bis 20 Mal im Verlauf des Tages anwenden muss. Eine solche Unternehmung ist nicht nur lästig und zeitaufwändig, sondern auch möglicherweise sehr teuer. Es wurde berichtet, dass vorübergehende Symptome von trockenem Auge, die mit einem refraktiven chirurgischen Eingriff verbunden sind, in einigen Fällen 6 Wochen bis 6 Monate oder mehr nach dem chirurgischen Eingriff dauern.
Die Verwendung von Augeneinlagen ist auch problematisch. Außer den Kosten sind sie oft beschwerlich und unangenehm. Weiterhin können sie als Fremdkörper, die ins Auge eingeführt werden, eine Kontaminationsquelle sein, die zu Infektionen führt. In Situationen, in denen der Einsatz bzw. die Einlage nicht selbst einen Tränenfilm erzeugt und liefert, müssen künstliche Tränen immer noch regelmäßig und häufig abgegeben werden.
Mucine sind Proteine, die stark glycosyliert sind mit auf Glucosamin basierenden Anteilen. Mucine liefern für Epithelzellen schützende und gleitende bzw. schmierende Wirkungen, insbesondere für solche von Schleimhautmembranen. Es wurde gezeigt, dass Mucine von Vesikeln ausgeschieden werden und an die Oberfläche des Bindehautepithels von menschlichen Augen abgegeben werden (Greiner et al., Mucus Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses, Archives of Ophthalmology, Bd. 98, Seiten 1843-1846 (1980); und Dilly et al., Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucus from a Non-Goblet-Cell Source, British Journal of Ophthalmology, Bd. 65, Seiten 833-842 (1981)). Eine Anzahl der vom Menschen stammenden Mucine, die sich in dem apicalen und subapicalen Hornhautepithel befinden, wurden gefunden und kloniert (Watanabe et al., Human Corneal and Conjuctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface, Investigative Ophthalmology and Visual Science, Bd. 36, Nr. 2, Seiten 337-344 (1995)). Kürzlich entdeckte Watanabe ein neues Mucin, das über die apicalen und subapicalen Hornhautzellen ebenso wie über Bindehautepithel des menschlichen Auges ausgeschieden wird (Watanabe et al., IOVS, Bd. 36, Nr. 2, Seiten 337-344 (1995)). Diese Mucine liefern Schmierung und ziehen zusätzlich Feuchtigkeit und talgartiges Material zur Schmierung und zur Lichtbrechung der Hornhaut an und halten es.
Mucine werden auch in anderen Teilen des Körpers erzeugt und ausgeschieden, einschließlich der Lungenatemwege und genauer von Becherzellen, die zwischen Tracheal/Bronchialepithelzellen gestreut sind. Es wurde gezeigt, dass bestimmte Arachidonsäuremetaboliten die Mucinproduktion in diesen Zellen stimulieren. Yanni berichtete über die erhöhte Sekretion von Schleimhautglycoproteinen in Rattenlunge durch Hydroxyeicosatetraensäure-("HETE")-Derivate (Yanni et al., Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on Rat Tracheal Mucous Gel Layer Thickness, Internationa1 Archives of Allergy And Applied Immunology, Bd. 90, Seiten 307-309 (1989)). In ähnlicher Weise berichtete Marom über die Erzeugung von Schleimhautglycoproteinen in menschlicher Lunge durch HETE-Derivate (Marom et al., Human Airway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and Mucus Release, Journal of Clinical Investigation, Bd. 72, Seiten 122-127 (1983)).
Mittel, die zur Erhöhung von Mucin- und/oder Tränenproduktion im Auge beansprucht werden, schließen gefäßaktives intestinales Polypeptid (Dartt et al., Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycoconjugate secretion from conjunctival goblet cells. Experimental Eye Research, Bd. 63, Seiten 27-34 (1996)), Gefarnat (Nakmura et al., Gefarnate stimulates secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo, Experimental Eye Research, Bd. 65, Seiten 569-574 (1997)), Liposomen (U.S.-Patent Nr. 4 818 537), Androgene (U.S.-Patent Nr. 5 620 921), Melanozyten stimulierende Hormone (U.S.-Patent Nr. 4 868 154), Phosphodiesteraseinhibitoren (U.S.-Patent Nr. 4 753 945), Retinoide (U.S.-Patent Nr. 5 455 265) ein. Viele dieser Verbindungen oder Behandlungen leiden jedoch unter einem Mangel an Spezifität, Wirksamkeit und Potenz und keines dieser Mittel wurde bisher als therapeutisch nützliches Produkt zur Behandlung von trockenem Auge und verwandten Krankheiten der Augenoberfläche vermarktet.
U.S.-Patent Nr. 5 696 166 (Yanni et al.) offenbart Zusammensetzungen, die natürlich vorkommende HETEs oder Derivate davon enthalten und Methoden zur Verwendung zur Behandlung von trockenem Auge. Yanni et al. entdeckten, dass Zusammensetzungen mit HETEs die Mucinsekretion im Auge erhöhen, wenn sie einem Patienten verabreicht werden und daher nützlich sind zur Behandlung von trockenem Auge.
Es ist bekannt, dass der Metabolismus von Verbindungen, die aus Arachidonsäure biosynthetisiert werden, wie Prostaglandine und bestimmte HETEs, Modifikationen erzeugen, wie die Oxidation der Hydroxylgruppe an Kohlenstoff 15 (Prostaglandin- und HETE-Nummerierung) zu einem Keton, Sättigung des 13,14-Olefins, Hydroxylierung von Kohlenstoff 20 und β-Oxidation der Carbonsäurekette zu einer neuen Carbonsäure mit 2 Kohlenstoffatomen weniger (E. Granstom; M. Kumlin, Metabolism of prostaglandins and lipoxygenase products: relevance for eicosanoid bioassay. In Prostaglandins and Related Substances, a Practical Approach; C. Benedetto, R.G. McDonald-Gibson, S. Nigam und T.F. Slater, Herausgeber, IRL Press: Oxoford, GB, 1987; Kapitel 2, Seiten 5-27). Die Verbindungen der Formeln (II-VI) wurden in der Literatur erwähnt oder sind im Handel erhältlich: (1) Formel (II): Haviv et al., 7. Med. Chem., Bd. 30, Seiten 254-263 (1987); (2) Formel (III): Van Wauwe et al., Eicosanoids, Bd. 5, Seiten 141-146 (1992); (3) Formel (IV): Lumin et al., J. Chem. Soc., Chem. Commun., Bd. 5, Seiten 389-390 (1987); (4) Formel (V): Hadjiagapiou et al., J. Biol. Chem, Bd. 265, Seiten 4369-4373 (1990) und Formel (VI): im Handel erhältlich von Cayman Chemical Col, Sigma Chemical Col und Biomol Inc.
Soweit bekannt; wurde jedoch keine dieser Verbindungen mit der Behandlung von trockenem Auge in Beziehung gebracht.
Im Hinblick auf das vorher Erwähnte besteht ein Bedarf für eine effektive, angenehme Behandlung von trockenem Auge, die die Symptome lindern kann und auch die zugrunde liegenden physikalischen und physiologischen Mängel von trockenem Auge behandeln kann.
Zusammenfassung der Erfindung Die vorliegende Erfindung ist auf Verbindungen, Zusammensetzungen und Methoden zu ihrer Verwendung gerichtet. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auf Zusammensetzungen und Methoden zur Behand-lung von trockenem Auge und anderen Leiden, die ein Benetzen des Auges erfordern, gerichtet, einschließlich der Symptome von trockenem Auge, die mit refraktiver Chirurgie, wie LASIK-Chirurgie, verbunden sind. Genauer offenbart die vorliegende Erfindung mit (5Z,8Z,11Z,13E)-15-Hydroxyeicosa-5,8,11,13-tetraensäure (15-HETE) verwandte Moleküle, Zusammensetzungen und Methoden zu ihrer Verwendung. Die Zusammensetzungen werden bevorzugt topisch in das Auge verabreicht.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Die vorliegende Erfindung ist auf Metabolite von 15-HETE-Derivaten, Zusammensetzungen und die Verwendung dieser Verbindungen zur Herstellung von Arzneimitteln gerichtet. Es wird angenommen, dass u.a. die Verbindungen die Mucinproduktion und/oder Abscheidung im Auge stimulieren nach topischer Verabreichung in das Auge, und es wird daher angenommen, dass sie geeignet sind zur Behandlung von trockenem Auge. Diese Verbindungen haben die Formel I:
worin
R¹ CO₂R₂, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-l-yl ist, wobei:

R H ist oder CO₂R ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester bildet;
NR²R³ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe beinhalten, wobei z.B. R², R³, R⁵ und R⁶ gleich oder verschieden sind und H, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl, Aryl, OH oder Alkoxy sind mit dem Vorbehalt, dass mindestens einer der Reste R² und R³ OH oder Alkoxy ist und mindestens einer der Reste R⁵ und R⁶ OH oder Alkoxy ist;
OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet, z.B. R⁴ H, Acyl, Alkyl, Cycloalkyl, Aralkyl oder Aryl ist;
Hal F, Cl, Br oder I ist;
SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe beinhaltet;
R²¹ H ist oder COSR²¹ ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Thioester bildet;

₂

_;

₂

₁

₂

⁷

²

⁷

₂

₃

₂

²

³

₂

⁴

R¹ ist CO₂R oder CONHR²; E-D ist cis-CH₂CH=CH; p ist 3; G-T ist trans-CH=CH; Y ist CH(OH) in jeder
Konfiguration, wobei die OH-Gruppe frei oder acyliert ist, um OC(O)R zu bilden, wobei R H, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl oder Arylalkyl ist, wobei der Substituent mit einem Anteil hergestellt wird, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen und freiem oder funktionell modifiziertem Hydroxy und Z CH₃ ist.

Die Verbindungen der Formel (I) können auch in Phospholipide als Glycerylester oder Sphingomyelinamide eingearbeitet werden. Phospholipidsphingomyelinamide der Verbindungen der Formel (I) weisen typischerweise eine Verbindung der Formel (I) auf, die über das Kohlenstoff-1-carboxylat mit der Aminogruppe des Sphingoinyelingerüsts amidiert sind. Die Phospholipidester der Formel (I) enthalten verschiedene Phospholipide. Phospholipidester der Verbindungen der Formel (I) weisen typischerweise eine Verbindung der Formel (I) verestert über das Kohlenstoff-1-carboxylat mit dem Alkohol an Position sn-1 oder sn-2 des Glyceringerüsts des Phospholipids oder beiden auf. Wenn die sn-1- oder sn-2-Position der Glycerylesterklasse keinen Ester einer Verbindung der Formel (I) enthält, dann weisen die Kohlenstoffpositionen des Glyceringerüsts einen Methylen-, Ether- oder Esteranteil auf, der mit substituiertem oder unsubstituiertem C₁₂-C₃₀-Alkyl oder -alkenyl (die Alkenylgruppe enthält ein oder mehrere Doppelbindungen); Alkyl(cycloalkyl)alkyl; Alkyl(cycloalkyl); Alkyl(heteroaryl); Alkyl(heteroaryl)alkyl oder Alkyl=M-Q verbunden ist, wobei die Substitution Alkyl, Halogen, Hydroxy oder funktionell modifiziertes Hydroxy ist; M O oder S ist und Q H, Alkyl, Alkyl(cycloalkyl)alkyl, Alkyl(cycloalkyl), Alkyl(heteroaryl) oder Alkyl(heteroaryl)alkyl ist. Mindestens einer der Alkohole an Position sn-1 oder sn-2 des Glyceringerüsts muss jedoch einen Ester mit einer Verbindung der Formel (I) über das Kohlenstoff-1-carboxylat des letzteren bilden. Bevorzugte Phospholipid-Formel-(I)-Ester sind solche vom Typ Phosphatidylethanolamin, Phosphatidylcholin, Phosphatidylserin und Phosphatidylinosit. Die am meisten bevorzugten Phospholipid-Formel-(I)-Ester enthalten eine Verbindung der Formel (I) verestert über das Kohlenstoff-1-Carboxylat mit dem Alkohol an Position sn-2 von Phosphatidylcholin, Phosphatidylethanolamin oder Phosphatidylinosit. Die Phospholipid-Formel-(I)-Ester und Sphingomyelinamide können unter Verwendung verschiedener Phospholipidsynthesemethoden, die im Stand der Technik bekannt sind, synthetisiert werden, sie z.B. Tsai et al., Biochemistry, Bd. 27, Seite 4619 (1988) und Dennis et al., Biochemistrv, Bd. 32, Seite 10185 (1993).
Im Schutzbereich der Erfindung sind auch einzelne Enantiomere der Verbindungen der vorliegenden Erfindung enthalten, ebenso wie deren racemische und nicht i-acemische Mischungen. Die einzelnen Enantiomere können enantioselektiv aus dem geeigneten enantiomerreinen oder angereicherten Ausgangsmaterial synthetisiert werden, wie unten beschrieben. Alternativ können sie enantioselektiv aus racemischen/nicht racemischen oder achiralen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden (Asymmetric Sythesis; J.D. Morrison und J.W. Scott, Herausgeber; Academic Press Publishers: New York, 1983-1985, Bd. 1 bis 5; Principles of Asymmetric Synthesis; R.E. Gawley und J. Aube, Herausgeber; Elsevier Publishers: Amsterdam 1996). Sie können auch aus racemischen und nicht racemischen Mischungen mit einer Anzahl bekannter Methoden isoliert werden, z.B. durch Rei nigung einer Probe mit chiraler HPLC (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian, Herausgeber; VCH Publishers: New York 1994; Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Herausgeber; Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989) oder durch enantioselektive Hydrolyse einer Carbonsäureesterprobe durch ein Enzym (M. Ohno; M. Otsuka, Organic Reactions, Bd. 37, Seite 1 (1989)). Der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, dass racemische und nicht racemische Mischungen mit verschiedenen Mitteln erhalten werden können, unter anderem durch nicht-enantioselektive Synthese, teilweise Auftrennung oder sogar das Vermischen von Proben mit verschiedenen enantiomeren Verhältnissen, ohne darauf beschränkt zu sein. Von diesen Details kann innerhalb des Schutzbereichs der beigefügten Ansprüche abgewichen werden, ohne von den Prinzipien der Erfindung abzuweichen und ohne deren Vorteile zu opfern. Im Schutzbereich der Erfindung enthalten sind auch die einzelnen Isomere, die im Wesentlichen frei von den jeweiligen Enantiomeren sind.
Die Ausdrücke "pharmazeutisch annehmbares Salz", "pharmazeutisch annehmbarer Ester", "pharmazeutisch annehmbares Thioester", wie sie hier verwendet werden, bedeuten jedes Salz, jeden Ester oder Thioester, das/der für die therapeutische Verabreichung an einen Patienten mit jedem üblichen Mittel geeignet wäre, ohne erhebliche schädliche Folge für die Gesundheit und "ophthalmisch annehmbares Salz", "ophthalmisch annehmbarer Ester" und "ophthalmisch annehmbarer Thioester" bedeutet jedes pharmazeutisch annehmbare Salz, jeden Ester oder Thioester, das/der geeignet wäre für eine ophthalmische Anwendung, d.h. nicht toxisch und nicht reizend.
Der Ausdruck "freie Hydroxygruppe" bedeutet ein OH. Der Ausdruck "funktionell modifizierte Hydroxygruppe" bedeutet ein OH, das funktionalisiert wurde, um einen Ether, bei dem eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe den Wasserstoff ersetzt; einen Ester, bei dem eine Acylgruppe den Wasserstoff ersetzt; ein Carbamat, bei dem eine Aminocarbonylgruppe den Wasserstoff ersetzt, oder ein Carbonat, bei dem eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- oder Alkinyloxycarbonylgruppe den Wasserstoff ersetzt, zu bilden. Bevorzugte Anteile schließen OH, OCH₂C(O)CH₃, OCH,C(O)C₂H₅, OCH₅, OCH₂CH₃, OC(O)CH; und OC(O)C₂H₅ ein.
Der Ausdruck "freie Aminogruppe" bedeutet ein NH₂. Der Ausdruck "funktionell modifizierte Aminogruppe" bedeutet ein NH₂, das funktionalisiert wurde, um eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Hydroxyaminogruppe, wobei die geeignete Gruppe eines der Wasserstoffatome ersetzt, eine Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinylaminogruppe, wobei die geeignete Gruppe ein oder beide Wasserstoffatome ersetzt; ein Amid, wobei eine Acylgruppe eines der Wasserstoffatome ersetzt; ein Carbamat, wobei eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinylcarbonylgruppe eines der Wasserstoffatome ersetzt oder einen Harnstoff, bei dem eine Aminocarbonylgruppe eines der Wasserstoffatome ersetzt, zu bilden. Kombinationen dieser Substitutionsmuster, z.B. ein NH₂ bei dem eines der Wasserstoffatome durch eine Alkylgruppe ersetzt ist und das andere Wasserstoffatom durch eine Alkoxycarbonylgruppe ersetzt ist, fallen auch unter die Definition einer funktionell modifizierten Aminogruppe und sind im Schutzbereich der vorliegenden Erfindung enthalten. Bevorzugte Anteile schließen NH₂, NHCH₃, NHC₂H₅, N(CH₃)₂, NHC(O)CH₃, NHOH und NH(OCH₃) ein.
Der Ausdruck "freie Thiolgruppe" bedeutet ein SH. Der Ausdruck "funktionell modifizierte Thiolgruppe" bedeutet ein SH, das funktionalisiert wurde, um einen Thioether, bei dem eine Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl-, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe den Wasserstoff ersetzt; oder einen Thioester, bei dem eine Acylgruppe den Wasserstoff ersetzt, zu bilden. Bevorzugte Anteile schließen SH, SC(O)CH₃, SCH₃, SC₂H₅, SCH₂C(O)C₂H_S und SCH₂C(O)CH₃ ein.
Der Ausdruck "Acyl" bedeutet eine Gruppe, die mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das eine Doppelbindung zu einem Sauerstoffatom und eine Einfachbindung zu einem anderen Kohlenstoffatom aufweist.
Der Ausdruck "Alkyl" schließt geradkettige oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die gesättigt sind und 1 bis 15 Kohlenstoffatome haben. Die Alkylgruppen können durch ein oder mehrere Heteroatome, wie Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel unterbrochen sein, und können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Cycloalkyl, Aryloxy oder Alkoxy. Bevorzugte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen schließen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl ein.
Der Ausdruck "Cycloalkyl" schließt geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, um einen oder mehrere Ringe zu bilden, die kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
Der Ausdruck "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf Cycloalkylringe, die mindestens ein Heteroatom, wie O, S oder N im Ring enthalten und können kondensiert oder isoliert sein. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Heterocycloalkylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Tetrahydrofuranyl, Piperazinyl und Tetrahydropyranyl ein.
Der Ausdruck "Alkenyl" schließt geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ein, wobei die Kette gegebenenfalls durch ein oder mehrere Heteroatome unterbrochen ist. Die Kettenwasserstoffe können durch andere Gruppen, wie Halogen, ersetzt sein. Bevorzugte geradkettige oder verzweigte Alkenylgruppen schließen Allyl, 1-Butenyl, 1-Methy1-2-propenyl und 4-Pentenyl ein.
Der Ausdruck "Cycloalkenyl" schließt geradkettige oder verzweigte, gesättigte oder ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbinden sind, um ein oder mehrere nicht aromatische Ringe zu bilden, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung enthalten, die kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkenylgruppen schließen Cyclopentenyl und Cyclohexenyl ein.
Der Ausdruck "Heterocycloalkenyl" bezieht sich auf Cycloalkenylringe, die ein oder mehrere Heteroatome, wie O, N oder S im Ring enthalten und kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Aryl, Aryloxy, Alkoxy oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Heterocycloalkenylgruppen schließen Pyrrolidinyl, Dihydropyranyl und Dihydrofuranyl ein.
Der Ausdruck "Carbonylgruppe" bedeutet ein an ein Sauerstoffatom doppelt gebundenes Kohlenstoffatom, wobei das Kohlenstoffatom zwei freie Valenzen hat.
Der Ausdruck "Aminocarbonyl" bedeutet eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe, die mit ihrem Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe gebunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom über sein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Der Ausdruck "Niedrigalkyl" bedeutet Alkylgruppen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (C₁-C₆). Der Ausdruck "Halogen" bedeutet F1uor, Chlor, Brom oder Iod.
Der Ausdruck "Aryl" bedeutet auf Kohlenstoff basierende Ringe, die aromatisch sind. Die Ringe können isoliert sein, wie Phenyl, oder kondensiert, wie Naphthyl. Die Ringwasserstoffatome können durch andere Gruppen ersetzt sein, wie Niedrigalkyl, Halogen, freies oder funktionalisiertes Hydroxy, Trihalogenmethyl, etc. Bevorzugte Arylgruppen schließen Phenyl, 3-(Trifluormethyl)phenyl, 3-Chlorphenyl und 4-Fluorphenyl ein.
Der Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf aromatische Kohlenwasserstoffringe, die mindestens ein Heteroatom, wie O, S oder N, im Ring enthalten. Heteroarylringe können isoliert sein, mit 5 oder 6 Ringatomen, oder kondensiert, mit 8 bis 10 Atomen. Die Heteroarylring-Wasserstoffatome oder Heteroatome mit offener Va-lenz können mit weiteren Gruppen substituiert sein, wie Niedrigalkyl oder Halogen. Beispiele für Heteroarylgruppen schließen Imidazol, Pyridin, Indol, Chinolin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Tetrahydrochinolin, Dihydrobenzofuran und Dihydrobenzindol ein.
Die Ausdrücke "Aryloxy", "Heteroaryloxy", "Alkoxy", "Cycloalkoxy", "Heterocycloalkoxy", "Alkenyloxy", "Cycloalkenyloxy", "Heterocycloalkenyloxy" und "Alkinyloxy" bedeuten eine Aryl-, Heteroaryl-, Alkyl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl-, Cycloalkenyl-, Heterocycloalkenyl- oder Alkinylgruppe, die über eine Sauerstoffbindung gebunden ist.
Die Ausdrücke "Alkoxycarbonyl", "Aryloxycarbonyl", "Heteroaryloxycarbonyl", "Cycloalkoxycarbonyl", "Heterocycloalkoxycarbonyl", "Alkenyloxycarbonyl", "Cycloalkenyloxycarbonyl", "Heterocycloalkenyloxycarbonyl" und "Alkinyloxycarbonyl" bedeuten eine Alkoxy-, Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-, Heterocycloalkenyloxy- oder Alkinyloxygruppe, die von ihrem Sauerstoffatom an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe gebunden ist, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom über ein Kohlenstoffatom gebunden ist.
Bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind solche, worin R¹ CO₂R ist, wobei R H ist oder CO₂R ein ophthalmisch annehmbares Salz oder einen ophthalmisch annehmbaren Ester bildet;
n 4 ist und
Z CH₃, CH₂OH oder CO₂R ist, wobei R H ist oder CO₂R ein ophthalmisch annehmbares Salz oder einen ophthalmisch annehmbaren Ester bildet.
Die folgenden Verbindungen 1 bis 6 sind besonders bevorzugte Verbindungen der vorliegenden Erfindung:
Salzformen der Verbindungen der Formel (I) sind bevorzugt, da angenommen wird, dass die reinen Salze stabiler sind als die entsprechenden reinen Säuren. Bevorzugte Salze der vorliegenden Erfindung sind solche, bei denen ein endständiges Carboxylat der Formeln (I) (d.h. worin R¹ CO₂R ist) ein Salz mit Kationen bildet ausgewählt aus: Na⁺, K⁺, NH₄ ^-, Benzyltrimethylammoniumion, Tetrabutylammoniumion und Phenyltrimethylammoniumion.
Der Ausdruck "Verbindungen der Formel (I)", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf Verbindungen der Formel (I) und/oder die oben beschriebenen Phospholipid-Formel(I)-Ester oder Amide. Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger. Die Zusammensetzungen werden mit dem Fachmann auf diesem Gebiet für den jeweiligen Verabreichungsweg, der für die Verhütung, Behandlung oder Verbesserung der jeweiligen Krankheit oder des jeweiligen Leidens erwünscht ist, bekannten Methoden formuliert. Der Anteil an Peroxyverbindungen in den HETE-Derivat-Rohmaterialien, der verwendet wird, um die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung herzustellen, kann einen Einfluss auf die biologische Aktivität des HETE-Derivats haben. Obwohl der genale Zusammenhang nicht gezeigt wurde, ist es bevorzugt, Rohmaterialquellen für das HETE-Derivat zu verwenden, die Peroxyverbindungen in Anteilen von nicht mehr als etwa 0,3 ppm enthalten. Methoden, um Peroxygehalte zu bestimmen, sind im Stand der Technik bekannt (z.B. Europäische Pharmakopöe 1997, 3. Ausgabe, Methode 2.5.5 – Peroxidwert).
Der Ausdruck "pharmazeutisch annehmbarer Träger", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf irgendeine Formulierung, die sicher ist und die geeignete Abgabe einer wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) zur Verhütung, Behandlung oder Verbesserung der jeweiligen Krankheit oder des jeweiligen Leidens liefert.
Der Ausdruck "pharmazeutisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I), die, wenn sie an einen Patienten verabreicht wird, eine Krankheit oder ein Leiden oder damit verbundene Zustände verhindert, behandelt oder verbessert. Der Ausdruck "ophthalmisch wirksame Menge", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Menge einer oder mehrerer der Verbindungen der Formel (I), die, wenn sie an einen Patienten verabreicht wird, eine ophthalmische Krankheit oder ein Leiden oder damit in Zusammenhang stehende Bedingungen verhindert, behandelt oder verbessert.
Für die Behandlung von trockenem Auge wird eine solche wirksame Menge die Abscheidung von Mucin in das Auge stimulieren und dadurch die Bedingungen des trockenen Auges ausräumen oder verbessern, wenn sie in das Auge verabreicht wird. Der Ausdruck "wirksame Menge, um trockenes Auge zu behandeln", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I), die, wenn sie an einen Patienten verabreicht wird, eine Krankheit oder ein Leiden oder damit verbundene Zustände von trockenem Auge verhindert, behandelt oder verbessert. Allgemein sind die Verbindungen der Formel (I) in einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung in einem Konzentrationsbereich von etwa 0,00001 bis 10 Prozent Gewicht/Volumen ("% G/V") enthalten. Bevorzugte ophthalmische Zusammensetzungen, einschließlich von Zusammensetzungen zur Behandlung von trockenem Auge, enthalten eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) in einer Konzentration von etwa 0,00001 bis 0,01% G/V.
Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auf Zusammensetzungen gerichtet, die zur Behandlung von trockenem Auge nützlich sind. Bevorzugt werden solche Zusammensetzungen als Lösungen, Suspensionen oder andere Dosierungsformen für die topische Verabreichung formuliert. Wässrige Lösungen sind allgemein bevorzugt wegen der Leichtigkeit der Formulierung, biologischen Kompatibilität (insbesondere im Hinblick auf die zu behandelnde Krankheit, z.B. Krankheiten und Leiden von der Art trockenes Auge), ebenso wie wegen der Fähigkeit des Patienten, solche Zusammensetzungen leicht zu verabreichen, indem 1 bis 2 Tropfen der Lösung in die betroffenen Augen getropft werden. Die Zusammensetzungen können jedoch auch Suspensionen, viskose oder halbviskose Gele oder andere Arten von festen oder halbfesten Zusammensetzungen sein. Suspensionen können für Verbindungen der Formel (I) bevorzugt sein, die weniger löslich in Wasser sind.
In einer Ausführungsform enthalten die erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen auch Ethanol. Der Ausdruck "eine wirksame Konzentration an Ethanol", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Konzentration, die die biologische Wirksamkeit der Zusammensetzungen der Formel (I) in vivo verbessert. Allgemein wird angenommen, dass die Konzentration an Ethanol, die für die Verstärkung der Verbindungen der Formel (I) notwendig ist, in etwa der Konzentration der Verbindungen) der Formel (I), die verabreicht wird/werden, proportional ist. Wenn eine relativ hohe Konzentration der Verbindung(en) der Formel (I), z.B. mehr als 0,01% G/V, verabreicht wird, kann die Konzentration von Ethanol in solchen Zusammensetzungen proportional geringer sein als bei analogen Zusammensetzungen, die geringere Konzentrationen an Verbindungen der Formel (I) enthalten. Allgemein liegt jedoch die Ethanolkonzentration, die in den ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten ist, im Bereich von etwa 0,001 bis 2% G/V. Zusammensetzungen, die Konzentrationen der Formel (I) von etwa 0,00001 bis 0,02% G/V enthalten, enthalten bevorzugt Ethanol in einer Konzentration von etwa 0,005 bis 0,2% G/V und am meisten bevorzugt etwa 0,02 bis 0,10% G/V.
Bevorzugt enthalten die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch ein Tensid. Verschiedene Tenside, die für topische ophthalmische Präparate geeignet sind, können angewendet werden. Das Tensid die Tenside können eine zusätzliche chemische Stabilisierung der Verbindungen der Formel (I) liefern und können weiterhin für die physikalische Stabilität der Verbindungen sorgen. In anderen Worten können die Tenside mithelfen, den chemischen Abbau der Verbindungen der Formel (I) zu verhindern und auch zu verhindern, dass die Verbindungen an den Behälter, in den ihre Zusammensetzungen verpackt werden, binden. Der Ausdruck "eine wirksame Konzentration an Tensid(en)", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Konzentration, die die chemische und physikalische Stabilität von Verbindungen der Formel (I) verbessert. Beispiele für Tenside sind, ohne darauf beschränkt zu sein: Cremophor^® EL, Polyoxyl 20 Cetostearylether, Polyoxyl 40 hydriertes Rizinusöl, Polyoxyl 23 Laurylether und Poloxamer 407 und diese können in den Zusammensetzungen verwendet werden. Ein bevorzugtes Tensid ist Polyoxy1 40 Stearat. Die Konzentation des Tensids variiert abhängig von der Konzentration der Verbindung(en) der Formel (I) und gegebenenfalls in der Formulierung vorhandenem Ethanol. Im Allgemeinen wird jedoch die Konzentration Art Tensid etwa 0,001 bis 2,0% G/V sein. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen enthalten etwa 0,1% G/V Polyoxyl 40 Stearat.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch verschiedene andere Inhaltsstoffe enthalten, wie Tonizitätsmittel, Puffer, Konservierungsmittel, Co-Lösungsmittel und die Viskosität beeinflussende Mittel. Verschiedene Tonizitätsmittel können angewendet werden, um bei ophthalmischen Zusammensetzungen die Tonizität der Zusammensetzung einzustellen, bevorzugt auf die von natürlichen Tränen. Z.B. können Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Dextrose und/oder Mannit der Zusammensetzung zugegeben werden, um sich der physiologischen Tonizität anzunähern. Die Menge an Tonizitätsmittel variiert abhängig von dem jeweils zugegebenen Mittel. Im Allgemeinen weisen jedoch die Zusammensetzungen eine Konzentration des Tonizitätsmittels von etwa 0,1 bis 1,5% G/V auf. Natriumchlorid in einer Menge von 0,75% G/V ist bevorzugt.
Ein geeignetes Puffersystem (z.B. Natriumphosphat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumborat oder Borsäure) kann zu den Zusammensetzungen zugegeben werden, um eine pH-Verschiebung unter Lagerbedingungen zu verhindern. Die jeweilige Konzentration variiert abhängig von dem angewendeten Mittel. Im Allgemeinen liegt jedoch die Konzentation in einem Bereich von etwa 0,02 bis 2,0% G/V. Bevorzugte Zusanmensetzungen enthalten etwa 0,25% G/V Borsäure.
Antioxidantien können den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen zugegeben werden, um die Verbindungen der Formel (I) vor einer Oxidation während der Lagerung zu schützen. Beispiele für solche Antioxidantien schließen Vitamin E und Analoga davon, Ascorbinsäure und Derivate und butyliertes Hydroxyanisol (BHA) ein.
Zusammensetzungen, die zur Behandlung von Krankheiten und Leiden der Art trockenes Auge formuliert werden, können auch wässrige Träger enthalten, die eine sofortige kurzzeitige Linderung der Bedingungen des trockenen Auges bringen können. Solche Träger können als Phospholipidträger oder als künstliche Tränen oder Mischungen von beidem formuliert werden. Der Ausdruck "Phospholipid", wie er in diesem Abschnitt und dem direkt folgenden Abschnitt verwendet wird, bezieht sich nur auf die Phospholipide des Phospholipidträgers und nicht auf eine Verbindung der Formel (I) und enthält als solches auch nicht eine Verbindung der Formel (I). Der Ausdruck "Phospholipidträger" und "künstliche Tränen", wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf wässrige Zusammensetzungen, die (i) ein oder mehrere Phospholipide (im Fall von Phospholipidträgern) oder andere Verbindungen enthalten, die schmieren, "benetzen", sich der Konsistenz von endogenen Tränen annähern, den Aufbau von natürlichen Tränen fördern oder in sonstiger Weise eine zeitweise Linderung der Symptome des trockenen Auges und der damit verbundenen Bedingungen bei Verabreichung in das Auge schaffen; (ii) sicher sind und (iii) den geeigneten Abgabeträger für die topische Verabreichung einer wirksamen Menge einer oder mehrerer Verbindungen der Formel (I) liefern. Beispiele für künstliche Tränenzusammensetzungen, die als Träger in Form künstlicher Tränen geeignet sind, schließen kommerzielle Produkte ein, wie Tears Naturale^®, Tears Naturale II^®, Tears Naturale Free^® und Bion Tears^® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas), ohne darauf beschränkt zu sein. Beispiele für Phospholipidträgerformulierungen schließen solche ein, die in den U.S.-Patenten Nr. 4 804 539 (Guo et al.), 4 883 658 (Holly), 4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.), 5 278 151 (Korb et al.), 5 294 607 (Glonek et al.), 5 371 108 (Korb et al.), 5 5 78 586 (Glonek et al.) offenbart werden; die vorhergehenden Patente werden hier durch Bezugnahme in dem Ausmaß miteingeschlossen, wie sie Phospholipidzusammensetzungen offenbaren, die als Phospholipidträger für die vorliegende Erfindung geeignet sind.
Die Phospholipide, die in den Phospholipidträgern nützlich sind, sind jede natürliche oder synthetische Phospholipidverbindung mit einem Glycerinphosphorsäureester oder Sphingomyelingerüst. Beispiele für Phospholipide, die für die vorliegende Erfindung geeignet sind, schließen solche der Formel (VI) ein:
worin
X²¹ und X²² gleich oder verschieden sind und O, NH(C=O), O(C=O) oder eine direkte Bindung sind;
R²² H oder CH=CH(CH₂)₁₂CH₃ ist;
X²¹-R¹ OH ist oder R¹ substituiertes oder unsubstituiertes C₁₂-C₂₆ Alkyl oder -Alkenyl ist;
R¹ substituiertes oder unsubstituiertes C₁₂-C₂₆-Alkyl oder -Alkenyl ist und
R¹ H, OH, OCH₂CH(NH₃ ⁺)COO^-, OCH₂CH₂NH₃*, OCH₂CH²N⁺(CH₃)₃, OCH₂CH(OH)CH₂OH und O-Inosit ist.
Die Phospholipide können als racemische oder nicht racemische Verbindungen vorhanden sein. Bevorzugte Phospholipide sind solche, worin X²¹-R¹ und/oder X²²-R² Fettsäureester oder Amide beinhalten. Natürliche Fettsäuren sind gesättigt, einfach ungesättigt oder mehrfach ungesättigt. Beispiele für Fettsäurereste schließen Laurat, Myristat, Palmitat, Palmitoleat, Stearat, Oleat, Linoleat, Linolenat, Eicosanoat, Docosanoat und Lignocerat ein, ohne darauf beschränkt zu sein. Bevorzugte Phospholipidarten sind Phosphatidylethanolamine, Phosphatidylcholine, Phosphatidylserine, Phosphatidylinosite und Sphingomyeline. Beispiele für spezifische Phospholipide schließen ein: 1,2-Dipalmitoylphosphatidylcholin ("DPPC"), 1,2-Dipalmitylphosphatidylglycerol ("DPPG"), N-Stearylsphingomyelin, N-Palmitylsphingomyelin, N-Oleylsphingomyelin, 1,2-Distearoylphosphatidylethanolamin ("DSPE"), 1,2-Distearoylphosphatidylinosit ("DSPI"), 1-Stearoyl-2-palmitoylphosphatidylethanolamin ("SPPE"), 1-Stearoyl-2-palmitoylphosphatidylcholin ("SPPC"), 1,2-Dipalmitoylphosphatidylethanolamin ("DPPE"), 1,2-Dioleoylphosphatidylethanolamin ("DOPE"), 1,2-Dioleoylphosphatidylserin ("DOPS") und 1,2-Dipalmitoylphosphatidylserin ("DPPS"). Die am meisten bevorzugten Phospholipidträger sind Phosphatidylethanolamine und Sphingomyeline. Phospholipide sind aus einer Vielzahl natürlicher Quellen verfügbar und können mit im Stand der Technik bekannten Methoden synthetisiert werden, siehe z.B. Tsai et al., Biochemistry, Bd. 27, Seite 4619 (1988) und Dennis et al., Biochemistrv, Bd. 32, Seite 10185 (1993).
Andere Verbindungen, die dazu vorgesehen sind, zu schmieren, zu "benetzen", sich der Konsistenz von endogenen Tränen anzunähern, den natürlichen Aufbau von Tränen zu fördern oder in sonstiger Weise zeitweilige Linderung der Symptome und Zustände des trockenen Auges bei Verabreichung ins Auge zu schaffen, sind im Stand der Technik bekannt. Solche Verbindungen können die Viskosität der Zusammensetzung verbessern und schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, ein: monomere Polyole, wie Glycerin, Propylenglycol, Ethylenglycol; polymere Polyole, wie Polyethylenglycol, Hydroxypropylmethylcellulose ("HPMC"), Carboxymethylcellulosenatrium, Hydroxypropylcellulose ("HPC"), Dextrane, wie Dextran 70; wasserlösliche Proteine, wie Gelatine und Vinylpolymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Povidone und Carbomere, wie Carbomer 934P, Carbomer 941, Carbomer 940, Carbomer 974P.
Andere Verbindungen können auch den ophthalmischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung zugegeben werden, um die Viskosität des Trägers zu erhöhen. Beispiele für die Viskosität verbessernde Mittel schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, ein: Polysaccharide, wie Hyaluronsäure und deren Salze, Chondroitinsulfat und dessen Salze, Dextrane, verschiedene Polymere der Cellulosefamilie, Vinylpolymere und Acrylsäurepolymere. Allgemein haben die Phospholipidträger- oder künstlichen Tränenzusanunensetzungen eine Viskosität von 1 bis 400 centipoise ("cps"). Bevorzugte Zusammensetzungen, die künstliche Tränen oder Phospholipidträger enthalten, haben eine Viskosität von etwa 25 cps.
Topische ophthalmische Produkte werden typischerweise in Mehrfachdosisform verpackt Konservierungsmittel sind daher erforderlich, um eine mikrobielle Verseuchung während der Verwendung zu verhindern. Geeignete Konservierungsmittel schließen ein: Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Benzododeciniumbromid, Methylparaben, Propylparaben, Phenylethylalkohol, Edetatdinatrium, Sorbinsäure, Polyquaternium-1 oder andere Mittel, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind. Solche Konservierungsmittel werden typischerweise in einem Anteil von 0,001 bis 1,0 % G/V angewendet. Einheitsdosierungszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind steril, aber typischerweise unkonserviert. Solche Zusammensetzungen enthalten daher im Allgemeinen keine Konservierungsmittel.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind vorgesehen zur Verabreichung an einen menschlichen Patienten, der unter trockenem Auge oder den Symptomen von trockenem Auge leidet. Bevorzugt werden diese Zusammensetzungen topisch verabreicht. Im Allgemeinen variieren die für die oben beschriebenen Zwecke verwendeten Dosen, aber liegen in einer wirksamen Menge vor, um die Mucinproduktion im Auge zu erhöhen und dadurch die Bedingungen des trockenen Auges auszuräumen oder zu verbessern. Im Allgemeinen werden 1 bis 2 Tropfen solcher Zusammensetzungen ein- bis zehnmal pro Tag verabreicht zur Behandlung von trockenem Auge oder einer anderen Augenkrankheit oder einem anderen Augenleiden. Bevorzugt werden 1 bis 2 Tropfen der Zusammensetzung ein- bis viermal pro Tag verabreicht.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf stabile Vorratszusammensetzungen gerichtet, die eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und Ethanol enthalten. Die Erfinder nehmen an, dass das Aufbewahren der Verbindungen der Formel (I) in einer ethanolischen Lösung eine höhere Stabilität der Verbindungen der Formel (I) gegenüber analogen wässrigen Zusammensetzungen oder Zusammensetzungen mit den reinen Verbindungen der Formel (I) schafft. Solche Zusmmensetzungen enthalten eine oder mehrere Verbindungen der Formel (I) und eine Ethanolimenge, um die Verbindungen der Formel (I) in Lösung zu solubilisieren. Bevorzugt enthalten ethanolische Vorratslösungen wasserfreies Ethanol, aber wässrig-ethanolische Lösungen werden erfindungsgemäß auch in Betracht gezogen. Im Allgemeinen enthalten die Vorratslösungen Ethanol in einer Konzentration von etwa 25 bis 100% Volumen/Volumen ("V/V"). Typischerweise enthalten solche Vorratslösungen Verbindungen der Formel (I) in hoher Konzentration bezogen auf die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
Die folgenden Beispiele 1 bis 5 beschreiben bevorzugte Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung. Der tatsächliche pH-Wert der Zusammensetzungen kann variieren (z.B. zwischen 6 und 8) und die Konzentrationen der verschiedenen Inhaltsstoffe, die in den beispielhaft angegebenen Zusammensetzungen enthalten sind, können variieren, sind aber in den Zusammensetzungen enthalten in Mengen, die sich den gezeigten annähern.
Beispiel 1
Die obige Zusammensetzung wird mir der folgenden Methode hergestellt. Die Chargenmengen an Polyoxyl-40-Stearat, Borsäure, Natriumchlorid, Dinatriumedetat und Polyquaternium-1 werden eingewogen und gelöst, indem sie in 90% der Chargenmenge an gereinigtem Wasser gerührt werden. Der pH-Wert wird mit NaOH und/oder HCl auf 7,5 ± 0,1 eingestellt. Unter Gelblicht oder verminderter Beleuchtung wird die Chargenmenge einer Verbindung der Formel (I) als Vorratslösung in Ethanol und die zusätzliche Menge an Ethanol, die für die Charge notwendig ist, abgemessen und zugegeben. Gereinigtes Wasser wird auf 100% zugegeben. Die Mischung wird 5 Minuten lang gerührt, um sie zu homogenisieren und dann durch eine sterilisierende Filtermembran in ein steriles Aufnahmegefäß filtriert.
Bevorzugt wird das obige Verfahren durchgeführt unter Verwendung von Behältern aus Glas, Kunststoff oder anderem nicht metallischem Material oder Behältern, die mit solchen Materialien ausgekleidet sind.
Beispiel 2
Die obige Formulierung kann mit einer Methode hergestellt werden, die der in Beispiel 1 beschriebenen Methode gleicht.
Beispiel 3
Die obige Formulierung kann hergestellt werden mit einer Methode ähnlich der in Beispiel 1 beschriebenen.
Beispiel 4
Das Folgende ist ein Beispiel für eine Zusammensetzung mit künstlichen Tränen als Träger gemäß der vorliegenden Erfindung:
Die obige Formulierung kann mit einer Methode, wie der in Beispiel 1 beschriebenen, hergestellt werden.
Beispiel 5
Das Folgende ist ein Beispiel einer Phospholipidträgerzusammensetzung der vorliegenden Erfindung:
Die obige Formulierung kann mit einer Methode, wie der in Beispiel 1 beschriebenen, hergestellt werden.
Die Erfindung in ihren breiteren Aspekten ist nicht auf die oben gezeigten und beschriebenen spezifischen Details beschränkt. Abweichungen solcher Details können im Schutzbereich der beigefügten Ansprüche erfolgen, ohne von den Prinzipien der Erfindung abzuweichen und ohne die Vorteile zu opfern.

Claims

Zusammnensetzung zur Behandlung von trockenem Auge und anderen Leiden, die ein Benetzen des Auges erfordern, enthaltend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge einer oder mehreren Verbindungen der folgenden Formel I
worin R¹ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, wobei: R H ist oder CO₂R ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester bildet; NR²R³ und NR⁵R⁶ gleich oder- verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe beinhalten; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet; Hal F, Cl, Br oder I ist; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe beinhaltet; R²¹ H ist oder COSR²¹ ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Thioester bildet; E-D CH₂CH₂CH₂ oder cis-CH₂CH=CH ist oder E frans-CH=CH ist und D CH(OH) in jeder Konfiguration ist, wobei OH frei oder funktionell modifiziert ist oder E CH₂CH₂ ist und D eine direkte Bindung ist; p 1 oder 3 ist, wenn E-D CH₂CH₂CH₂ oder cis-CH₂CH=CH ist oder wenn E trans-CH=CH ist und D CH(OH) in jeder Konfiguration ist, wobei OH frei oder funktionell modifiziert ist oder p 0 ist, wenn E CH₂CH₂ ist und D eine direkte Bindung ist; G-T CH₂CH₂, CH(SR⁷)CH₂ oder trans-CH=CH ist; R⁷ N, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Acyl ist; Y CH(OH) in jeder Konfiguration ist, wobei OH frei oder funktionell modifiziert ist oder C=O ist; n 0, 2 oder 4 ist und Z CH₃, CO₂R, CONR²R³ oder CH₂OR⁴ ist mit dem Vorbehalt, dass Verbindungen, die alle der folgenden Substituenten aufweisen, ausgeschlossen sind: R¹ ist CO₂R oder CONHR²; E-D ist cis-CH₂CH=CH; p ist 3; G-T ist trans-CH=CH; Y ist CH(OH) in jeder Konfiguration, wobei die OH-Gruppe frei oder acyliert ist, um OC(O)R zu bilden, wobei R H, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl oder Arylalkyl ist, wobei der Substituent mit einem Anteil hergestellt wird, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen und freiem oder funktionell modifiziertem Hydroxy und Z CH₃ ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei für die Verbindung der Formel I R¹ CO₂R ist, wobei R H ist oder CO₂R ein ophthalmisch annehmbares Salz oder einen ophthalmisch annehmbares Ester bildet; n 4 ist und Z CH₃, CH₂OH oder CO₂R ist, wobei R N ist oder CO₂R ein ophthalmisch annehmbares Salz oder einen ophthalmisch annehmbaren Ester bildet.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel (I) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei die Zusammensetzung eine topische ophthalmische Formulierung ist.
Verwendung von einer oder mehreren Verbindungen der folgenden Formel I:
worin R¹ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, wobei: R H ist oder CO₂R ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester bildet; NR²R³ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe beinhalten; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet; Hal F, Cl, Br oder I ist; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe beinhaltet; R²¹ H ist oder COSR²¹ ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Thioester bildet; E-D CH₂CH₂CH, oder cis-CH₂CH=CH ist oder E trans-CH=CH ist und D CH(OH) in jeder Konfiguration ist, wobei OH frei oder funktionell modifiziert ist oder E CH₂CH₂ ist und D eine direkte Bindung ist; p 1 oder 3 ist, wenn E-D CH₂CH₂CH₂ oder cis-CH₂CH=CH ist oder wenn E trans-CH=CH ist und D CH(OH) in jeder Konfiguration ist, wobei OH frei oder funktionell modifiziert ist oder p 0 ist, wenn E CH₂CH₂ ist und D eine direkte Bindung ist; G-T CH₂CH₂, CH(SR⁷)CH₂ oder trans-CH=CH ist; R⁷ H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Acyl ist; Y CH(OH) in jeder Konfiguration ist, wobei OH frei oder funktionell modifiziert ist oder C=O ist; n 0, 2 oder 4 ist und Z CH₃, CO₂R, CONR²R³ oder CH₂OR⁴ ist mit dem Vorbehalt, dass Verbindungen, die alle der folgenden Substituenten aufweisen, ausgeschlossen sind: R¹ ist CO₂R oder CONHR²; E-D ist cis-CH₂CH=CH; p ist 3; G-T ist traps-CH=CH; Y ist CH(OH) in jeder Konfiguration, wobei die OH-Gruppe frei oder acyliert ist, um OC(O)R zu bilden, wobei R H, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl oder Arylalkyl ist, wobei der Substituent mit einem Anteil hergestellt wird, der ausge wählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen und freiem oder funktionell modifiziertem Hydroxy und Z CH₃ ist; zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von trockenem Auge oder anderen Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern.
Verwendung nach Anspruch 5, worin für die Verbindung der Formel I R¹ CO₂R ist, wobei R H ist oder CO₂R ein ophthalmisch annehmbares Salz oder einen ophthalmisch anrehmbaren Ester bildet; n 4 ist und Z CH₃, CH₂OH oder CO₂R ist, wobei R H ist oder CO₂R ein ophthalmisch annehmbares Salz oder einen ophthalmisch annehmbaren Ester bildet.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei die Verbindung (1) ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das Arzneimittel ein topisches ophthalmisches Präparat ist.
Verwendung nach Anspruch 5, wobei das trockene Auge und andere Leiden, die die Benetzung des Auges erfordern, Symptome des trockenen Auges sind, die mit einem refraktivem chirurgischen Eingriff verbunden sind.
Verbindung der Formel I
worin R₁ CO₂R, CONR²R³, CH₂OR⁴, CH₂NR⁵R⁶, CH₂N₃, CH₂Hal, CH₂NO₂, CH₂SR²⁰, COSR²¹ oder 2,3,4,5-Tetrazol-1-yl ist, wobei: R N ist oder CO₂R ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Ester bildet; NR²R³ und NR⁵R⁶ gleich oder verschieden sind und eine freie oder funktionell modifizierte Aminogruppe beinhalten; OR⁴ eine freie oder funktionell modifizierte Hydroxygruppe beinhaltet; Hal F, Cl, Br oder I ist; SR²⁰ eine freie oder funktionell modifizierte Thiolgruppe beinhaltet; R²¹ H ist oder COSR²¹ ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder einen pharmazeutisch annehmbaren Thioester bildet; E-D CH₂CH₂CH₂ oder cis-CH₂CH=CH ist oder E trans-CH=CH ist und D CH(OH) in jeder Konfiguration ist, wobei OH frei oder funktionell modifiziert ist oder E CH₂CH₂ ist und D eine direkte Bindung ist; p 1 oder 3 ist, wenn E-D CH₂CH₂CH₂ oder cis-CH₂CH=CH ist oder wenn E trans-CH=CH ist und D CH(OH) in jeder Konfiguration ist, wobei OH frei oder funktionell modifiziert ist oder p 0 ist, wenn E CH₂CH₂ ist und D eine direkte Bindung ist; G-T CH₂CH₂, CH(SR⁷)CH₂ oder trans-CH=CH ist; R⁷ H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, Cycloalkyl oder Acyl ist; Y CH(OH) in jeder Konfiguration ist, wobei OH frei oder funktionell modifiziert ist oder C=O ist; n O, 2 oder 4 ist und Z CH₃, CO₂R, CONR²R³ oder CH₂OR⁴ ist mit dem Vorbehalt, dass Verbindungen, die alle der folgenden Substituenten aufweisen, ausgeschlossen sind: R¹ ist CO₂R oder CONHR²; E-D ist cis-CH₂CH=CH; p ist 3; G-T ist trans-CH=CH; Y ist CH(OH) in jeder Konfiguration, wobei die OH-Gruppe frei oder acyliert ist, um OC(O)R zu bilden, wobei R H, substituiertes oder unsubstituiertes Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl oder Arylalkyl ist, wobei der Substituent mit einem Anteil hergestellt wird, der ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen und freiem oder funktionell modifi ziertem Hydroxy und Z CH₃ ist und mit dem weiteren Vorbehalt, dass die folgenden Verbindungen ausgeschlossen sind:
Verbindung nach Anspruch 10, worin R¹ CO₂R ist, wobei R H ist oder CO₂R ein ophthalmisch annehmbares Salz oder einen ophthalmisch annehmbaren Ester bildet; n 4 ist und Z CH₃, CH₂OH oder CO₂R ist, wobei R H ist oder CO₂R ein ophthalmisch annehmbares Salz oder einen ophthalmisch annehmbaren Ester bildet.