DE60008143T2

DE60008143T2 - Lipoxin-a4 und deren analoge zur behandlung von trockenen augen

Info

Publication number: DE60008143T2
Application number: DE60008143T
Authority: DE
Inventors: A. Daniel GAMACHE; Gustav Graff; R. Mark HELLBERG; G. Peter KLIMKO; M. John YANNI
Original assignee: Alcon Inc
Current assignee: Alcon Inc
Priority date: 1999-11-09
Filing date: 2000-11-08
Publication date: 2004-12-30
Anticipated expiration: 2020-11-09
Also published as: TR200400526T4; PT1237549E; PL356100A1; US6645978B1; CN1387435A; TR200201244T2; CA2386878A1; MXPA02004617A; EP1237549A1; AU1475701A; JP2003514782A; ES2215752T3; DE60008143D1; EP1237549B1; BR0015392A; WO2001034144A1; DK1237549T3; HK1046365A1; ATE258791T1

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Lipoxin-A₄ und Analoge zur Verwendung in ophthalmischen Zusammensetzungen, die beim Behandeln trockener Augen verwendbar sind.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Trockene Augen, auch im Allgemeinen als Keratoconjunctivitis sicca bekannt, sind eine übliche ophthalmologische Störung, die jedes Jahr Millionen von Amerikanern befällt. Der Zustand ist besonders weit verbreitet unter postmenopausalen Frauen aufgrund der hormonalen Veränderungen infolge der Wechseljahre. Trockene Augen können eine Person in unterschiedlicher Stärke befallen. In milden Fällen kann ein Patient Brennen, ein Gefühl von Trockenheit und anhaltende Reizung, wie sie oft von kleinen Körpern, die sich zwischen dem Augenlid und der Augenoberfläche festsetzen, hervorgerufen wird, empfinden. In schweren Fällen kann das Sehen wesentlich beeinträchtigt werden. Andere Erkrankungen, wie Sjogren's Krankheit und cicatriciales Pemphigoid, können sich auch durch Komplikationen trockener Augen äußern.
Das trockene Auge besteht aus einer Vielzahl von Zuständen unterschiedlichen Ursprungs, welche den Tränenfilm und die Augenoberfläche beeinträchtigen. Trockene Augen sind eine Störung des precornealen Tränenfilms aufgrund Tränenmangels oder übermäßiger Tränenverdunstung, was die Schädigung der interpalpebralen okularen Oberfläche verursacht und mit Symptomen von Unannehmlichkeit im Auge verbunden ist. Symptome, die Brennen, Stechen und Photophobien einschließen, sind mit klinischen Anzeichen von interpalpebraler Oberflächenschädigung und Hyperosmolarität von Träneninstabilität ver bunden. Trockene Augen sind eine Folge einer Vielzahl von pathogenen Ursachen und beeinträchtigen Personen mit einem breiten Schweregrad. Der gemeinsame Nenner bei Patienten mit trockenen Augen ist jedoch der Zerfall des okularen Tränenfilms, was zu einer Entwässerung und Schädigung der freiliegenden Augenoberfläche führt.
Trockene Augen treten bei Patienten mit Sjogren-Syndrom auf, eine Autoimmunerkrankung, die die Tränendrüse zerstört und die Tränenproduktion vermindert. Ungefähr 75% der Menschen mit einem Alter über 65 leiden an trockenen Augen, da die Tränenproduktion mit dem normalen Alterungsprozess sinkt. Hormonale Veränderungen, die während der Schwangerschaft, Lactation, oralen Verwendung von Kontrazeptiva, Menstruation und Menopause auftreten, können trockene Augen verursachen. Trockene Augen können auftreten, wenn Veränderungen der okularen Oberfläche bei rheumatischer Arthritis, Diabetes, Schilddrüsenabnormalitäten, Asthma, Katarakten, Glaukomen und Lupus auftreten. Medikationen, die trockene Augen durch Senken der Tränenproduktion induzieren, schließen Antidepressiva, Decongestantien, Antihistaminika, Antihypertensiva, orale Kontrazeptiva, Diuretika und Antigeschwürmittel ein. Trockene Augen können sich beim Aussetzen von Rauch, Fluoreszenzlicht, Luftverschmutzung, Wind, Heizern, Klimaanlagen, ergeben. Fehlendes Blinzeln während der Arbeit am Computer kann Anzeichen und Symptome von trockenen Augen hervorrufen. Der Zustand kann vom Leben in einem trockenen Klima oder Aussetzen trockenen Bedingungen, wie in Flugverkehr, herrühren. Trockene Augen können sich aus ungewöhnlicher Gesichtsanatomie, die das Blinzeln beeinträchtigt, oder Unregelmäßigkeiten der Cornea, die zu ungleichmäßiger Tränenverteilung führt, ergeben. Eine verminderte Erzeugung von Tränenflüssigkeit findet bei einer Infektion oder Entzündung der Meibomdrüsen statt, die zu übermäßiger Tränenverdampfung führt. Verminderte corneale Empfindlichkeit kann auch zu unzureichendem Reflextränen und vermindertem Blinzeln führen. Dies kann im Ergebnis einer Augenverletzung, beispielsweise Nervenschädigung aufgrund der Klappenbildung bei chirurgischen LASIK-Verfahren oder aufgrund der cornealen Photoablation, die durch solche Verfahren bewirkt wird, oder bei schwerer Keratitis oder übermäßigem Tragen von Kontaktlinsen stattfinden.
Obwohl es scheint, dass trockene Augen von einer Vielzahl von nicht zuordenbaren pathogenen Ursachen stammen können, teilen alle Präsentationen der Komplikation eine gemeinsame Wirkung; das heißt, den Zerfall des pre-okularen Tränenfilms, welcher zur Entwässerung der freiliegenden äußeren Oberfläche des Auges und vielen vorstehend ausgewiesenen Symptomen fuhrt (Lemp. Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, Band 21, Nummer 4, Seiten 221–231 (1995)).
Die Mediziner haben verschiedene Ausätze zur Behandlung von trockenen Augen unternommen. Ein üblicher Ansatz besteht darin, den okularen Tränenfilm unter Verwendung von so genannten künstlichen Tränen, die über das Auge eingeträufelt wurden, über den Tag zu ergänzen und zu stabilisieren. Andere Ansätze schließen die Verwendung von okularen Einsätzen, die ein Tränensubstitut oder eine Stimulierung von endogener Tränenproduktion bereitstellen, ein.
Beispiele des Tränensubstitutionsansatzes schließen die Verwendung von gepufferten, isotonischen Salzlösungen, wässrigen Lösungen, die in Wasser lösliche Polymere enthalten, welche die Lösungen viskoser machen und somit weniger leicht durch das Auge abgestoßen werden, ein. Der Tränenwiederaufbau ist auch durch Bereitstellen von einer oder mehreren Komponenten des Tränenfilms, wie Phospholipide und Öle, unternommen worden. Von Phospholipidzusammensetzungen wurde gezeigt, dass sie beim Behandeln von trockenem Auge verwendbar sind; siehe beispielsweise McCulley und Shine, Tear film structure and dry eye, Contactologia, Band 20(4), Seiten 145–-49 (1998); und Shine und McCulley, Keratoconjunctivitis sicca, associated wich meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmology, Band 116(7), Seiten 849–52 (1998). Beispiele für Phospholipid-Zusammensetzungen für die Behandlung von trockenem Auge werden in US-Patenten 4 131 651 (Shah et al.), 4 370 325 (Packman), 4 409 205 (Shively), 4 744 980 und 4 883 658 (Holly), 4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.), 5 278 151 (Korb et al.), 5 294 607 (Glonek et al.), 5 371 108 (Korb et al.) und 5 578 586 (Glonek et al.) offenbart. US-Patent 5 174 988 (Mautone et al.) offenbart Phospholipid-Arzneimittel-freisetzende Systeme, die Phospholipide, Treibmittel und einen Wirkstoff einbeziehen.
US-Patent 3 991 759 (Urquhart) offenbart die Verwendung von Okulareinschüben bei der Behandlung von trockenen Augen. Andere Halbfeststofftherapie hat die Verabreichung von Carrageenanen (US-Patent 5 403 841 (Lang)) eingeschlossen, welche bei Kontakt mit natürlich auftretendem Tränenfilm geliert.
Ein weiterer Ansatz beinhaltet die Bereitstellung von gleitenden Substanzen anstelle von künstlichen Tränen. Beispielsweise offenbart US-Patent 4 818 537 (Guo) die Verwendung einer gleitenden, auf Liposom basierenden Zusammensetzung, und US-Patent 5 800 807 (Hu et al.) offenbart Zusammensetzungen, die Glycerin und Propylenglycol zum Behandeln von trockenen Augen enthalten.
Neben den vorstehenden Bemühungen, die hauptsächlich auf die Linderung der mit trockenem Auge verbundenen Symptome gerichtet sind, wurden Methoden und Zusammensetzungen, die auf die Behandlung des dem trockenen Auge zugrunde liegenden Zustands gerichtet sind, ebenfalls verfolgt. Beispielsweise offenbart US-Patent 5 041 434 (Lubkin) die Verwendung von Sexualsteroiden, wie konjugierten Östrogenen, um den Zustand von trockenen Augen bei post-menopausalen Frauen zu behandeln; US-Patent 5 290 572 (McKeen) offenbart die Verwendung von fein verteilten Calciumionen-Zusammensetzungen zum Stimulieren von pre-okularer Tränenfilmproduktion; und US-Patent 4 966 773 (Gressel et al.) offenbart die Verwendung von mikrofeinen Teilchen von einem oder mehreren Retinoiden für okulare Gewebsnormalisierung.
Obwohl diese Ansätze einigermaßen erfolgreich waren, verbleiben immer noch Probleme bei der Behandlung von trockenen Augen. Die Verwendung von Tränensubstituten, die zeitweilig wirksam ist, erfordert im Allgemeinen wiederholte Anwendung im Laufe der Wachzeit des Patienten. Es ist nicht unüblich, dass ein Patient eine künstliche Tränenlösung zehn- bis zwanzigmal im Verlauf des Tages anwenden muss. Ein solches Unterfangen ist nicht nur unterbrechend und zeitaufwändig, sondern auch potenziell sehr teuer.
Die Verwendung von Okulareinsätzen ist auch problematisch. Neben den Kosten sind sie häufig unhandlich und unbequem. Weiterhin können sie als in das Auge eingeführte Fremdkörper eine Quelle für Verunreinigung sein, die zu Infektionen führt. In Situationen, in denen der Einsatz nicht selbst einen Tränenfilm produziert und freisetzt, müssen künstliche Tränen noch auf einer regelmäßigen und häufigen Grundlage eingeträufelt werden.
Mucine sind Proteine, die mit auf Glucosamin basierenden Einheiten stark glycosyliert sind. Mucine liefern schützende und gleitende Effekte auf Epithelialzellen, insbesondere jene von Schleimhautmembranen. Von Mucinen wurde gezeigt, dass sie durch Vesikel ausgeschieden werden und auf der Oberfläche des konjunktivalen Epitheliums von menschlichen Augen abgegeben werden (Greiner et al., Mucus Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses, Archives of Ophthalmology, Band 98, Seiten 1843–-1846 (1980); und Dilly et al., Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucus from a Non-Goblet-Cell Source, British Journal of Ophthalmology, Band 65, Seiten 833–842 (1981)). Eine Vielzahl von vom Menschen stammenden Mucinen, die in dem apicalen und subapicalen cornealen Epithelium vorliegen, wurde gefunden und geklont (Watanabe et al., Human Corneal and Conjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface, Investigative Ophthalmology and Visual Science, Band 36, Nummer 2, Seiten 337–344 (1995)). Kürzlich fand Watanabe ein neues Mucin, welches über die Cornea-apicalen und -subapicalen Zellen sowie das konjunktivale Epithelium des menschlichen Auges ausgeschieden wird (Watanabe et al., IOVS, Band 36, Nummer 2, Seiten 337–344 (1995)). Diese Mucine sorgen für ein Gleiten und ziehen außerdem zusätzlich Feuchtigkeit und sebazöses Material für das Gleiten und die corneale Brechung des Lichts an und halten diese.
Mucine werden auch in anderen Teilen des Körpers erzeugt und ausgeschieden, einschließlich Lungenluftwegsdurchgänge, und spezieller von Kelchzellen, die zwischen trachealen/bronchialen Epithelialzellen angeordnet sind. Von bestimmten Arachidonsäuremetaboliten wurde gezeigt, dass sie Mucinproduktion in diesen Zellen stimulieren. Yanni teilte die erhöhte Sekretion von mucosalen Glycoproteinen in der Rattenlunge durch Hydroxyeicosatetraensäure-(„HETE")-Derivate (Yanni et al., Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on Rat Tracheal Mucous Gel Layer Thickness, International Archives of Allergy And Applied Immunology, Band 90, Seiten 307–309 (1989)) mit. In ähnlicher Weise hat Marom die Erzeugung von mucosalen Glycoproteinen in der Lunge des Menschen durch HETE-Derivate (Marom et al., Human Airway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and Mucous Release, Journal of Clinical Investigation, Band 72, Seiten 122–127 (1983)) mitgeteilt.
Mittel, von denen vorgegeben wird, dass sie die okulare Mucin- und/oder Tränenproduktion erhöhen, schließen vasoaktives Intestinalpolypeptid (Dartt et al., Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycoconjugate secretion from conjunctival goblet cells, Experimental Eye Research, Band 63, Seiten 27–34 (1996)), Gefarnat (Nakmura et al., Gefarnate stimulates secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo, Experimental Eye Research, Band 65, Seiten 569–574 (1997), Liposome (US-Patent 4 818 537), Androgene (US-Patent 5 620 921), Melanozyten-stimulierende Hormone (US-Patent 4 868 154), Phosphodiesteraseinhibitoren (US-Patent 4 753 945) und Retinoide (US-Patent 5 455 265) ein. Vielen von diesen Verbindungen oder Behandlungen fehlt jedoch Spezifizität, Wirksamkeit und Stärke und keines von diesen Mitteln wurde als therapeutisch verwendbares Produkt zum Behandeln von trockenen Augen und verwandten Erkrankungen der Augenoberfläche auf den Markt gebracht.
US-Patent 5 696 166 (Yanni et al.) offenbart Zusammensetzungen, die natürlich vorkommende HETE's oder Derivate davon enthalten und Verfahren der Anwendung zum Behandeln von trockenen Augen. Yanni et al. fanden, dass Zusammensetzungen, die HETE's umfassen, bei Verabreichung an einen Patienten die okulare Mucinsekretion erhöhen, und sind somit bei der Behandlung von trockenem Auge verwendbar.
Es ist bekannt, dass unter bestimmten Bedingungen 15-HETE durch aktivierte Leukozyten zu Lipoxin-A₄ umgewandelt werden können (Serhan, C.N., Bioch. Biophys. Acta, Band 1004, Seite 158 (1989); Serhan, C.N., et al., J. Biol. Chem., Band 261, Seite 16340 (1986)). Es wurde auch gefunden, dass Aspirinbehandlung von aktivierten Leukozyten die Biosynthese von 15-epi-Lipoxin-A₄ aus Arachidonsäure über das Zwischenprodukt von 15R-HETE induziert (Serhan, N. et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., Band 287, Seite 779 (1998) und Serhan, N. et al., Clin. Chem. Lab. Med., Band 37, Seite 299 (1999), und dass entzündliche Prozesse zu okularen Oberflächenabnormalitäten bei trockenen Augen-Bedingungen beitragen können. Stern ME, et al., A unified theory of the role of the ocular surface in dry eye, In: Sullivan et al., Hrsg. Lacrinal Gland, Tear Film and Dry Eye Syndromes 2, New York, Plenum, 1998, Seiten 643–-651. Die Expression von proentzündlichen Zytokinen in Tränen (Pflugfelder SC, et al., Altered cytokine balance in the tear fluid and conjunctiva of patients with Sjögren's syndrome keratoconjunctivitis sicca, Curr. Eye Res. 19(3):201–211 (1999) und von Markern der Entzündung auf der Augenoberfläche von Patienten mit Sjögren und Nicht-Sjögren-Keratoconjunctivitis sicca wurde mitgeteilt (Baudouin C, et al., Flow cytometry in Impression Cytology Specimens: A new method for evaluation of conjunctival inflammation. Invest Ophthalmol. Vis. Sci. 38:1458–1464 (1997)) und von anti-entzündlichen Steroiden wurde die therapeutische Wirksamkeit bei Patienten mit trockenen Augen gezeigt (Marsh P und Pflugfelder SC, Topical nonpreserved methylprednisolone therapy for keratoconjunctivitis sicca in Sjögren's syndrome, Ophthalmology, 106:811–816 (1999)). Keine der vorangehenden Literaturstellen offenbart jedoch oder schlägt einen Antientzündungsbeitrag von Lipoxin-A₄ zu der Konservierung von cornealer Integrität in dem Modell des trockenen Auges vor.
Im Hinblick auf das Vorangehende gibt es einen Bedarf für eine wirksame, geeignete Behandlung für das trockene Auge, die in der Lage ist, die Symptome zu lindern sowie die zugrundeliegenden physikalischen und physiologischen Mängel des trockenen Auges zu behandeln.
KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf Zusammensetzungen gerichtet, die bei der Behandlung von Erkrankungen des Trockenen-Augen-Typs und Störungen, die das Benetzen des Auges erfordern, verwendbar sind. Insbesondere offenbart die vorliegende Erfindung Lipoxin-A₄ und seine Analoge, wobei bevorzugte Zusammensetzungen davon typischerweise örtlich auf das Auge für die Behandlung von trockenem Auge verabreicht werden.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG IM EINZELNEN
Die vorliegende Erfindung ist auf Zusammensetzungen gerichtet, die Lipoxin-A₄ und Analoge enthalten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch in Phospholipide, wie Glycerylester oder Sphingomyelinamide, eingearbeitet werden. Phospholipidsphingomyelinamide der erfindungsgemäßen Verbindungen werden typischerweise eine erfindungsgemäße Verbindung umfassen, die über ihr Kohlenstoffatom-1 des Carboxylats an die Aminogruppe des Sphingomyelingerüsts amidiert ist. Die Phospholipidester umfassen verschiedene Phospholipide. Phospholipidester der erfindungsgemäßen Verbindungen werden typischerweise eine über das Kohlenstoffatom-1 des Carboxylats veresterte Verbindung an der Sn-1- oder Sn-2-Position des Alkohols oder beiden des Glyceringerüsts des Phospholipids umfassen. Wenn die Sn-1- oder Sn-2-Position der Glycerylesterklasse keinen Ester einer erfindungsgemäßen Verbindung enthält, dann werden solche Kohlenstoffpositionen des Glyceringerüsts eine Methylen-, Ether- oder Estereinheit, die an ein substituiertes oder unsubstituiertes C_12-30-Alkyl oder Alkenyl (die Alkenylgruppe, die eine oder mehrere Doppelbindungen enthält); Alkyl(cycloalkyl)alkyl; Alkyl(cycloalkyl); Alkyl(heteroaryl); Alkyl(heteroaryl)-alkyl; oder Alkyl-M-Q, gebunden ist, worin der Substituent Alkyl, Halogen, Hydroxy oder funktionell modifiziertes Hydroxy darstellt; M O oder S darstellt und Q H, Alkyl, Alkyl(cycloalkyl)alkyl, Alkyl(cycloalkyl), Alkyl(heteroaryl) oder Alkyl(heteroaryl)alkyl darstellt, umfassen. Jedoch mindestens eine der Sn-1- oder Sn-2-Position des Alkohols des Glyceringerüsts muss einen Ester mit einer erfindungsgemäßen Verbindung über das Kohlenstoffatom-1 des Carboxylats von dem Letzteren bilden. Bevorzugte erfindungsgemäße Phospholipidverbindungsester sind vom Phosphatidylethanolamin-, Phosphatidylcholin-, Phosphatidylserin- und Phosphatidylinosittyp. Die besonders bevorzugten Phospholipidester der Formel (I) umfassen eine Verbindung der Formel (I), die über ihr Kohlenstoffatom-1-carboxylat an dem Alkohol an der Sn-2-Position des Phosphatidylcholins, Phosphatidylethanolamins oder Phosphatidylinosits verestert ist. Die Phospholipidester der Formel (I) und Sphingomyelinamide können unter Verwendung verschiedener Phospholipidsyntheseverfahren, die auf dem Fachgebiet bekannt sind, synthetisiert werden; siehe beispielsweise Tsai et al., Biochemistry, Band 27, Seite 4619 (1988') und Dennis et al., Biochemistry, Band 32, Seite 10185 (1993).
Eingeschlossen in den Umfang der vorliegenden Erfindung sind die einzelnen Enantiomere der Verbindung 3 der vorliegenden Erfindung sowie ihre racemischen und nichtracemischen Gemische. Die einzelnen Enantiomere können enantioselektiv aus dem geeigneten enantiomer reinen oder angereicherten Ausgangsmaterial mit Hilfe jener, wie vorstehend beschrieben, synthetisiert werden. Alternativ können sie enantioselektiv aus racemischen/nicht-racemischen oder achiralen Ausgangsmaterialien synthetisiert werden. (Asymmetric Synthesis; J. D. Morrison und J.W. Scott, Hrsg.; Academic Press Publishers: New York, 1983–1985, Bände 1–5; Principles of Asymmetric Synthesis; R.E. Gawley und J. Aube, Hrsg.; Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). Sie können auch aus racemischen und nicht-racemischen Gemischen durch eine Vielzahl von bekannten Verfahren, beispielsweise durch Reinigung einer Probe durch chirale HPLC (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian, Hrsg.; VCH Publishers: New York, 1994; Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Hrsg.; Ellis Horwood Ltd. Publishers, 1989) oder durch enantioselektive Hydrolyse einer Carbonsäureesterprobe durch ein Enzym (Ohno, M.; Otsuka, M., Organic Reactions, Band 37, Seite 1 (1989)) isoliert werden. Der Fachmann wird einschätzen, dass racemische und nicht-racemische Gemische durch verschiedene Mittel erhalten werden können, einschließlich, ohne Begrenzung, nicht-enantioselektiver Synthese, teilweiser Auftrennung oder auch Mischproben mit verschiedenen enantiomeren Verhältnissen. Abweichungen von solchen Details können innerhalb des Umfangs der beigefügten Ansprüche, ohne von den Prinzipien der Erfindung abzuweichen und ohne Einbuße ihrer Vorteile, erfolgen. Auch eingeschlossen in den Umfang der vorliegenden Erfindung sind die einzelnen Isomeren, die im Wesentlichen frei von ihren entsprechenden Enantiomeren sind.
Wenn hierin verwendet, bedeuten die Begriffe „pharmazeutisch verträgliches Salz", „pharmazeutisch verträglicher Ester" und „pharmazeutisch verträglicher Thioester" beliebiges Salz, Ester bzw. Thioester, die zur therapeutischen Verabreichung an einen Patienten durch ein beliebiges herkömmliches Mittel, ohne wesentliche Verschlechterung von Gesundheitskonsequenzen, geeignet sein würde; und „ophthalmisch verträgliches Salz", „ophthalmisch verträglicher Ester" und „ophthalmisch verträglicher Thioester" bedeuten beliebiges pharmazeutisch verträgliches Salz, Ester bzw. Thioester, die für eine ophthalmische Anwendung; das heißt nicht-toxisch und nicht-reizend, geeignet sein würden.
Unter den beanspruchten Verbindungen sind die nachstehenden Verbindungen 1–6; Verbindung 1 (Lipoxin-A₄) ist kommerziell von Cayman Chemical Co. (Ann Arbor, Michigan) und von Sigma Chemical Co. (St. Louis, Missouri) erhältlich, während Verbindungen 2–6 wie in US-Patent 5 441 951 und der Internationalen PCT-Anmeldung WO94/29262-A1 hergestellt werden können. Zusätzliche Literaturstellen, die andere (nicht trockene Augen betreffende) biologische Wirksamkeiten der einzelnen Verbindungen offenbaren, sind wie in der nachstehenden Tabelle ausgewiesen.
Salzformen der Verbindungen der Formel (I) sind bevorzugt, da angenommen wird, dass die reinen Salze stabiler sind als die entsprechenden reinen Säuren. Bevorzugte Salze der vorliegenden Erfindung sind jene, worin das endständige Carboxylat der Formel (I) (d.h., worin R¹ CO₂R darstellt) ein Salz mit Kationen bildet, ausgewählt aus: Na⁺, K⁺, NH₄ ⁺, Ben zyltrimethylammoniumion, Tetrabutylammoniumion und Phenyltrimethylammoniumion.
Wie hierin nachstehend ausgewiesen, bezieht sich der Begriff „erfindungsgemäße Verbindungen" auf die vorstehend beschriebenen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen umfassen eine oder mehrere Verbindungen und einen pharmazeutisch verträglichen Träger. Die Zusammensetzungen werden gemäß auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren für den jeweiligen Verabreichungsweg, der zur Prävention, Behandlung oder Linderung der einzelnen Zielerkrankung oder Störung gewünscht ist, formuliert. Wenn hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „pharmazeutisch verträglicher Träger" auf eine beliebige Formulierung, die sicher ist und eine geeignete Freisetzung einer wirksamen Menge von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen für die Prävention, Behandlung oder Linderung der Zielerkrankung oder Störung bereitstellt.
Wenn hierin verwendet, bezieht sich der Begriff „pharmazeutisch wirksame Menge" auf eine Menge von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen, die, wenn an einen Patienten verabreicht, eine Erkrankung oder Störung oder damit verbundene Zustände verhindert, behandelt oder lindert. Wenn hierin verwendet, bezieht sich „eine ophthalmisch wirksame Menge" auf eine Menge von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen, die, wenn an einen Patienten verabreicht, eine ophthalmische Erkrankung oder Störung oder damit verbundene Zustände verhindert, behandelt oder lindert. Für die Behandlung von Glaukom und/oder okularem Bluthochdruck wird eine solche wirksame Menge den intraokularen Druck („IOP") senken und/oder die damit verbundenen Zustände lindern. Wenn hierin verwendet, bezieht sich „eine wirksame Menge zum Behandeln von Glaukom und/oder okularem Bluthochdruck" auf eine Menge von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen, die, wenn an einen Patienten verabreicht, IOP senkt und/oder die damit verbundenen Zustände lindert. Für die Behandlung von trockenen Augen wird eine solche wirksame Menge die Sekretion von Mucin in das Auge stimulieren und so mit bei Verabreichung an das Auge die Zustände von trockenen Augen beseitigen oder verbessern. Wenn hierin verwendet, bezieht sich „eine wirksame Menge zum Behandeln von trockenen Augen" auf eine Menge von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen, die, wenn an einen Patienten verabreicht, die Erkrankung oder Störung eines trockenen Auges oder damit verbundene Zustände verhindert, behandelt oder lindert. Im Allgemeinen werden die erfindungsgemäßen Verbindungen in einer Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung in einem Konzentrationsbereich von 0,00001 bis 10 Gewichtsprozent/Volumen („% Gewicht/Volumen") enthalten sein. Bevorzugte ophthalmische Zusammensetzungen, einschließlich Zusammensetzungen zur Behandlung von trockenen Augen, werden eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen in einer Konzentration von 0,00001–0,01 % Gewicht/Volumen enthalten.
Die vorliegende Erfindung ist insbesondere auf Zusammensetzungen gerichtet, die bei der Behandlung von trockenem Auge verwendbar sind. Vorzugsweise werden solche Zusammensetzungen als Lösungen, Suspensionen und andere Dosierungsformen zur örtlichen Verabreichung formuliert. Wässrige Lösungen sind im Allgemeinen bevorzugt, da sie auf einer einfachen Formulierung, biologischer Kompatibilität (insbesondere im Hinblick auf das zu behandelnde Übel, beispielsweise Erkrankungen und Störungen vom Trockenen-Augen-Typ) sowie auf der Fähigkeit der Patienten zu einer einfachen Verabreichung solcher Zusammensetzungen mit Hilfe des Einträufelns von einem bis zwei Tropfen der Lösungen in die befallenen Augen basieren. Jedoch können Zusammensetzungen auch Suspensionen, viskose oder halb-viskose Gele oder andere Arten von festen oder halbfesten Zusammensetzungen sein. Suspensionen können für die erfindungsgemäßen Verbindungen, die weniger in Wasser löslich sind, bevorzugt sein.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen auch Ethanol enthalten. Wenn hierin verwendet, bezieht sich „eine wirksame Konzentration an Ethanol" auf eine Konzentration, die die biologische Wirksamkeit der Zusammensetzungen in vivo verstärkt. Im Allgemeinen wird angenommen, dass die Konzentration an Ethanol, die zur Verstärkung der erfindungsgemäßen Verbindungen notwendig ist, etwa proportional der Konzentration der zu verabreichenden Verbindung(en) der Formel (I) ist. Wenn eine relativ hohe Konzentration der Verbindung en) der Formel (I), beispielsweise oberhalb 0,01% Gewicht/Volumen, verabreicht wird, kann die Konzentration an Ethanol in solchen Zusammensetzungen proportional weniger sein als analoge Zusammensetzungen, die niedrigere Konzentrationen der erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten. Im Allgemeinen jedoch wird die in den erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen enthaltene Ethanolkonzentration im Bereich von 0,001–2% Gewicht/Volumen vorliegen. Die Zusammensetzungen, die die Konzentrationen von 0,00001–0,02% Gewicht/Volumen enthalten, werden vorzugsweise Ethanol in einer Konzentration von 0,005–0,2% Gewicht/Volumen und besonders bevorzugt 0,02–0,10% Gewicht/Volumen enthalten.
Vorzugsweise werden die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen auch ein Tensid enthalten. Verschiedene, in örtlichen ophthalmischen Formulierungen verwendbare Tenside können angewendet werden. Das/Die Tensid(e) kann/können zusätzliche chemische Stabilisierung der Verbindungen bereitstellen und kann/können weiterhin die physikalische Stabilität der Verbindungen bereitstellen. In anderen Worten, können die Tenside beim Verhindern des chemischen Abbaus der erfindungsgemäßen Verbindungen helfen und auch die Verbindungen am Binden an den Behältern, worin die Zusammensetzungen verpackt werden, hindern. Wenn hierin verwendet, bezieht sich „eine wirksame Konzentration an Tensid(en)" auf eine Konzentration, die die chemische und physikalische Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindung en) verstärkt. Beispiele für Tenside, welche in den Zusammensetzungen angewendet werden können, schließen Cremophor^® EL, Polyoxyl 20 Cetostearylether, Polyoxyl 40 hydriertes Rizinusöl, Polyoxyl 23 Laurylether und Poloxamer 407 ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Ein bevorzugtes Tensid ist Polyoxyl 40 Stearat. Die Konzentration an Tensid wird in Abhängigkeit von der Konzentration der Verbindung en) der Formel (I) und gegebenenfalls in der Formulierung vorliegendem Ethanol variieren. Im Allgemeinen jedoch wird die Konzentration an Tensid(en) 0,001 bis 2,0% Gewicht/Volumen sein. Bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen werden 0,1% Gewicht/Volumen Polyoxyl-40-stearat enthalten.
Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können auch verschiedene andere Bestandteile, wie Tonizitätsmittel, Puffer, Konservierungsmittel, Co-Lösungsmittel und Viskositätsaufbauende Mittel einschließen.
Verschiedene Tonizitätsmittel können angewendet werden, um die Tonizität der Zusammensetzung einzustellen, vorzugsweise jene von natürlichen Tränen für ophthalmische Zusammensetzungen. Beispielsweise können Natriumchlorid, Kaliumchlorid, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid, Dextrose und/-oder Mannit zu der Zusammensetzung für ungefähre physiologische Tonizität zugesetzt werden. Eine solche Menge an Tonizitätsmittel wird in Abhängigkeit des jeweiligen zuzugebenden Mittels variieren. Im Allgemeinen jedoch werden die Zusammensetzungen eine Tonizitätsmittelkonzentration von 0,1–1,5% Gewicht/Volumen aufweisen. Natriumchlorid in der Menge von 0,75% Gewicht/Volumen ist bevorzugt.
Ein geeignetes Puffersystem (beispielsweise Natriumphosphat, Natriumacetat, Natriumcitrat, Natriumborat oder Borsäure) kann zu den Zusammensetzungen gegeben werden, um das pH-Wert-Verschieben unter Lagerungsbedingungen zu verhindern. Die jeweilige Konzentration variiert in Abhängigkeit von dem angewendeten Mittel. Im Allgemeinen liegt jedoch eine solche Konzentration im Bereich von 0,02 bis 2,0% Gewicht/Volumen. Bevorzugte Zusammensetzungen werden 0,25% Gewicht/Volumen Borsäure enthalten.
Antioxidationsmittel können zu den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen gegeben werden, um die Verbindungen vor Oxidation während der Lagerung zu schützen. Beispiele für solche Antioxidationsmittel schließen Vitamin-E und Analoge davon, Ascorbinsäure und Derivate und butyliertes Hydroxyanisol (BHA) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
Für die Behandlung von Erkrankungen und Störungen des Trockenen-Augen-Typs formulierte Zusammensetzungen können auch wässrige Träger umfassen, die aufgebaut sind, um unmittelbare Kurzzeitlinderung von Zuständen des Trockenen-Augen-Typs bereitzustellen. Solche Träger können als ein Phospholipidträger oder ein künstlicher Tränenträger oder Gemische von beiden formuliert werden. Wie in diesem Absatz und in dem unmittelbar folgenden Absatz verwendet, bezieht sich der Begriff „Phospholipid" nur auf die Phospholipide des Phospholipidträgers. Er bezieht sich nicht auf eine Verbindung der Erfindung und enthält als solche nicht eine erfindungsgemäße Verbindung. „Phospholipidträger" und „künstlicher Tränenträger" bezieht sich auf wässrige Zusammensetzungen, die: (i) einen oder mehrere Phospholipide (im Fall von Phospholipidträgern) oder andere Verbindungen umfassen, die „nass" gleiten, sich der Konsistenz von endogenen Tränen nähern, den natürlichen Tränenaufbau unterstützen oder anderweitig temporär den Rückgang von Symptomen und Zustände von trockenem Auge nach okularer Verabreichung bereitstellen; (ii) sicher sind; und (iii) einen geeigneten Freisetzungsträger für die topische Verabreichung einer wirksamen Menge von einer oder mehreren erfindungsgemäßen Verbindungen bereitstellen. Beispiele oder künstliche Tränenzusammensetzungen, die als künstliche Tränenträger verwendbar sind, schließen kommerzielle Produkte, wie Tears Naturale^®, Tears Naturale II^®, Tears Naturale Free^® und Bion Tears^® (Alcon Laboratories, Inc., Fort Worth, Texas) ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Beispiele für Phospholipidträgerformulierungen schließen jene, die in US-Patenten 4 804 539 (Guo et al.), 4 883 658 (Holly), 4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.), 5 278 151 (Korb et al.), 5 294 607 (Glonek et al.), 5 371 108 (Korb et al.), 5 578 586 (Glonek et al.) offenbart sind, ein.
Die in den Phospholipidträgern verwendbaren Phospholipide sind beliebige natürliche oder synthetische Phospholipidverbindung, die einen Glycerin-Phosphorsäure-Ester oder ein Sphingomyelingerüst umfassen. Beispiele für Phospholipide, die in der vorliegenden Erfindung verwendbar sind, schließen jene der Formel (II) ein:
worin X²¹ und X²² die gleichen oder verschiedene sind und O, NH(C=O), O(C=O) oder eine direkte Bindung darstellen;
R²² H oder CH=CH(CH₂)₁₂CH₃ darstellt;
X²¹-R¹ OH darstellt, R¹ substituiertes oder unsubstituiertes C_12-26-Alkyl oder Alkenyl darstellt;
R² substituiertes oder unsubstituiertes C_12-26-Alkyl oder Alkenyl darstellt; und
R³ H, OH, OCH₂CH(NH₃ ⁺)COO^–, OCH₂CH₂NH₃ ⁺, OCH₂CH₂N⁺(CH₃)₃, OCH₂CH(OH)CH₂OH und O-Inosit darstellt.
Die Phospholipide können als racemische oder nichtracemische Verbindungen vorliegen. Bevorzugte Phospholipide sind jene, worin X²¹-R¹ und/oder X²²-R² Fettsäureester oder Amide umfassen. Natürliche Fettsäuren sind gesättigt, monoungesättigt oder polyungesättigt. Beispiele für Fettsäurereste schließen ein, sind jedoch nicht begrenzt auf Laurat, Myristat, Palmitat, Palmitoleat, Stearat, Oleat, Linoleat, Linolenat, Eicosanoat, Docosanoat und Lignocerat. Bevorzugte Phospholipidarten sind Phosphatidylethanolamine, Phosphatidylcholine, Phosphatidylserine, Phosphatidylinosite und Sphingomyeline. Beispiele für spezielle Phospholipide schließen ein: 1,2-Dipalmitoylphosphatidylcholin („DPPC"), 1,2-Dipalmitylphosphatidylglycerin („DPPG"), N-Stearylsphingomye lin, N-Palmitylsphingomyelin, N-Oleylsphingomyelin, 1,2-Distearoylphosphatidylethanolamin („DSPE"), 1,2-Distearoylphosphatidylinosit („DSPI"), 1-Stearoyl-2-palmitoylphosphatidylethanolamin („SPPE"), 1-Stearoyl-2-palmitoylphosphatidylcholin („SPPC"), 1,2-Dipalmitoylphosphatidylethanolamin („DPPE"), 1,2-Dioleoylphosphatidylethanolamin („DOPE"), 1,2-Dioleoylphosphatidylserin („DOPS") und 1,2-Dipalmitoylphosphatidylserin („DPPS"). Die besonders bevorzugten Phospholipidträger sind die Phosphatidylethanolamine und Sphingomyeline. Phospholipide sind von einer Vielzahl natürlichen Quellen erhältlich und können durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren synthetisiert werden; siehe beispielsweise Tsai et al., Biochemistry, Band 27, Seite 4619 (1988), und Dennis et al., Biochemistry, Band 32, Seite 10185 (1993).
Andere, zum „nassen" Gleiten aufgebaute Verbindungen, die sich der Konsistenz von endogenen Tränen nähern, den natürlichen Tränenaufbau unterstützen oder andererseits temporär die Linderung von Symptomen und Zuständen von trockenen Augen nach okularer Verabreichung an das Auge bereitstellen, sind auf dem Fachgebiet bekannt. Solche Verbindungen können die Viskosität der Zusammensetzung erhöhen und schließen monomere Polyole, wie Glycerin, Propylenglycol, Ethylenglycol; polymere Polyole, wie Polyethylenglycol, Hydroxypropylmethylcellulose („HPMC"), Carboxymethylcellulosenatrium, Hydroxypropylcellulose („HPC"), Dextrane, wie Dextran 70; in Wasser lösliche Proteine, wie Gelatine; und Vinylpolymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinyl/Pyrrolidonpovidon und Carbomere, wie Carbomer 934P, Carbomer 941, Carbomer 940, Carbomer 974P ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt.
Andere Verbindungen können zu den erfindungsgemäßen ophthalmischen Zusammensetzungen zum Erhöhen der Viskosität des Trägers gegeben werden. Beispiele für Viskosität-erhöhende Mittel schließen Polysaccharide, wie Hyaluronsäure und ihre Salze, Chondroitinsulfat und seine Salze, Dextrane, verschiedene Polymere der Cellulosefamilie; Vinylpolymere und Acrylsäurepolymere ein, sind jedoch nicht darauf begrenzt. Im Allgemeinen werden die Phospholipidträger- oder künstlichen Tränenträger-Zusammensetzungen eine Viskosität von 1 bis 400 Centipoises („cP") zeigen. Bevorzugte Zusammensetzungen, die künstliche Tränen oder Phospholipidträger enthalten, werden eine Viskosität von 25 cP zeigen.
Örtliche ophthalmische Produkte werden typischerweise in Multidosisform verpackt. Konservierungsmittel erfordern somit, dass mikrobielle Verunreinigung während der Verwendung verhindert wird. Geeignete Konservierungsmittel schließen ein: Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Benzododeciniumbromid, Methylparaben, Propylparaben, Phenylethylalkohol, Edetatdinatrium, Sorbinsäure, Polyquaternium-1 oder andere Mittel, die dem Fachmann bekannt sind. Solche Konservierungsmittel werden typischerweise in einer Menge von 0,001 bis 1,0% Gewicht/Volumen angewendet. Einheitsdosiszusammensetzungen der vorliegenden Erfindung werden steril, jedoch typischerweise unkonserviert sein. Solche Zusammensetzungen werden deshalb im Allgemeinen keine Konservierungsstoffe enthalten.
Die bevorzugten erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind zur Verabreichung an einen menschlichen Patienten, der unter trockenen Augen leidet, vorgesehen. Vorzugsweise werden solche Zusammensetzungen topisch verabreicht. Im Allgemeinen werden die für die vorstehend beschriebenen Zwecke verwendeten Dosen variieren, werden jedoch in einer wirksamen Menge zum Erhöhen der Mucinproduktion in dem Auge vorliegen und somit die Zustände von trockenem Auge beseitigen oder verbessern. Im Allgemeinen werden 1–2 Tropfen solcher Zusammensetzungen 1–10-mal am Tag für die Behandlung von trockenem Auge oder anderer okularer Erkrankung oder Störung verabreicht. Vorzugsweise werden 1–2 Tropfen der Zusammensetzungen 1–4-mal pro Tag verabreicht.
Die vorliegende Erfindung ist auch auf stabile Stammzusammensetzungen, die eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen und Ethanol enthalten, gerichtet. Obwohl nicht durch Theorien gebunden sein zu wollen, wird angenommen, dass das Lagern der erfindungsgemäßen Verbindungen in einer etha nolischen Lösung größere Stabilität der erfindungsgemäßen Verbindungen gegenüber analogen wässrigen Zusammensetzungen oder reinen Verbindungen der Zusammensetzungen bereitstellt. Solche Zusammensetzungen umfassen eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindungen und eine Menge an Ethanol, um die Verbindungen in Lösung zu solubilisieren. Vorzugsweise werden die ethanolischen Stammlösungen wasserfreies Ethanol enthalten, jedoch sind auch wässrige ethanolische Lösungen in dieser vorliegenden Erfindung denkbar. Im Allgemeinen sind Stammlösungen Ethanol in einer Konzentration von 25 bis 100 Volumen/Volumen („Volumen/Volumen") enthalten. Typischerweise werden solche Stammlösungen die erfindungsgemäßen Verbindungen in hoher Konzentration bezüglich der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen enthalten.
Die nachstehenden Beispiele 1–5 beschreiben bevorzugte erfindungsgemäße Zusammensetzungen. Der tatsächliche pH-Wert der Zusammensetzungen kann variieren (beispielsweise zwischen 6–8) und die Konzentrationen der verschiedenen Bestandteile, die in die beispielhaften Zusammensetzungen eingeschlossen sind, können variieren, sind jedoch in die Zusammensetzungen in den ungefähren gezeigten Mengen eingeschlossen.
Beispiel 1
Die vorstehende Zusammensetzung wird durch das nachstehende Verfahren hergestellt. Die Chargenmengen von Polyoxyl-40-stearat, Borsäure, Natriumchlorid, Dinatriumedetat und Polyquaternium-1 werden gewogen und durch Rühren in 90% der Chargenmenge an gereinigtem Wasser gelöst. Der pH-Wert wird mit NaOH und/oder HCl auf 7,5 ± 0,1 eingestellt. Unter gelbem Licht oder vermindertem Belichten werden die Chargenmenge an Verbindung 1 als einer Stammlösung in Ethanol und die zusätzliche Menge an für die Charge notwendigem Ethanol gemessen und zugegeben. Gereinigtes Wasser wird q.s. auf 100% zugesetzt. Das Gemisch wird fünf Minuten zum Homogenisieren gerührt und dann durch eine sterilisierende Filtermembran zu einem sterilen Rezipienten filtriert.
Vorzugsweise wird das vorstehende Verfahren unter Verwendung von Glas-, Kunststoff- oder anderen nichtmetallischen Behältern oder Behältern, die mit solchen Materialien ausgekleidet sind, ausgeführt.
Beispiel 2
Die vorstehend genannte Formulierung kann durch ein ähnliches Verfahren zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 3
Die vorstehend genannte Formulierung kann durch ein ähnliches Verfahren zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 4
Nachstehend ist ein Beispiel einer künstlichen Tränenträgerzusammensetzung der vorliegenden Erfindung:
Die vorstehend genannte Formulierung kann durch ein ähnliches Verfahren zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Beispiel 5
Nachstehend ist ein Beispiel einer Phospholipidträgerzusammensetzung der vorliegenden Erfindung:
Die vorstehend genannte Formulierung kann durch ein ähnliches Verfahren zu dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.

Claims

Zusammensetzung zur Behandlung von trockenen Augen, umfassend einen pharmazeutisch annehmbaren Träger und eine pharmazeutisch wirksame Menge einer Verbindung, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin die Zusammensetzung eine topische ophthalmische Formulierung ist.
Verwendung einer Verbindung ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
zur Herstellung einer Zusammensetzung, umfassend diese Verbindung und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, zur Behandlung trockener Augen bei einem Säugetier.
Verwendung nach Anspruch 3, worin die Zusammensetzung zur topischen Verabreichung an ein Auge, das diese bedarf, angepasst ist.
Verwendung an Anspruch 4, worin das trockene Auge gegen okuläres Trauma behandelt wird.
Verwendung nach Anspruch 5, worin das okuläre Trauma von einer chirurgischen Behandlung oder dem Tragen von Kontaktlinsen herrührt.
Verwendung nach Anspruch 6, worin das okuläre Trauma von einer chirurgischen Behandlung herrührt und die chirurgische Behandlung Keratotomie oder korneale Photoablation einschließt.