-
Die
vorliegende Erfindung ist auf stabile Hydroxyeicosatetraenoatsalzderivate,
Zusammensetzungen, die solche Salzderivate enthalten, und Methoden
zur Herstellung und Verwendung zur Behandlung von trockenem Auge
gerichtet.
-
Hintergrund der Erfindung
-
Trockenes
Auge, allgemein auch bekannt als Keratoconjunctivitis sicca, ist
ein häufiges
ophthalmologisches Leiden, das Millionen von Amerikanern jedes Jahr
befällt.
Der Zustand ist besonders bei Frauen in der Postmenopause aufgrund
hormoneller Veränderungen
nach dem Ende der Fruchtbarkeit weit verbreitet. Das trockene Auge
kann den Einzelnen in verschiedenem Schweregrad befallen. In milden
Fällen
kann ein Patient Brennen, ein Gefühl der Trockenheit und eine
persistierende Reizung empfinden, wie sie oft durch kleine Körper verursacht
wird, die sich zwischen Augenlid und Augenoberfläche einnisten. In schweren
Fällen
kann die Sicht wesentlich beeinträchtigt sein. Andere Krankheiten,
wie Sjögren's Krankheit und narbiger
Pemphigus manifestieren Komplikationen mit trockenem Auge.
-
Obwohl
es scheint, dass das trockene Auge durch eine Anzahl nicht verwandter
pathogener Ursachen entsteht, gibt es bei jedem Auftreten der Komplikation
einen übereinstimmenden
Effekt, d.h. das Zusammenbrechen des präokularen Tränenfilms, was zur Dehydratisierung
der freigelegten äußeren Oberfläche und
vielen der oben aufgeführten
Symptome führt
(Lemp, Report of the Nation Eye Institute/Industry Workshop on Clinical
Trials in Dry Eyes, The CLAO Journal, Band 21, Nr. 4, Seiten 221–231 (1995)).
-
Praktiker
haben verschiedene Ansätze
zur Behandlung von trockenem Auge unternommen. Ein übereinstimmender
Ansatz besteht darin, den Augentränenfilm zu ergänzen und
zu stabilisieren unter Verwendung so genannter künstlicher Tränen, die
während
des Tages eingetropft werden. Weitere Ansätze bestehen in der Verwendung
von Augeneinlagen, die einen Tränenersatz
liefern oder der Stimulation endogener Tränenerzeugung.
-
Beispiele
für den
Tränenersatzansatz
schließen
die Verwendung von gepufferten isotonischen Kochsalzlösungen ein,
die wasserlösliche
Polymere enthalten, die die Lösungen
viskoser machen und daher weniger leicht vom Auge abgestoßen werden.
Die Tränenrekonstitution
wird auch versucht, indem eine oder mehrere Komponenten des Tränenfilms
bereitgestellt werden, wie Phospholipide und Öle. Es wurde gezeigt, dass Phospholipidzusammensetzungen
nützlich
sind zur Behandlung von trockenem Auge, siehe z.B. McCulley und
Shine, Tear film structure and dry eye, Contactologia, Bd. 20(4),
Seiten 145–49
(1998) und Shine und McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated
with meibomian secretion polar lipid abnormality, Archives of Ophthalmology,
Bd. 116(7), Seiten 849–52
(1998). Beispiele für
Phospholipidzusammensetzungen zur Behandlung von trockenem Auge
werden in den U.S.-Patenten Nr. 4 131 651 (Shah et al.), 4 370 325
(Packman), 4 409 205 (Shively), 4 744 980 und 4 883 658 (Holly),
4 914 088 (Glonek), 5 075 104 (Gressel et al.), 5 278 151 (Korb et
al.), 5 294 607 (Glonek et al.), 5 371 108 (Korb et al.) und 5 578
586 (Glonek et al.) offenbart. U.S.-Patent Nr. 5 174 988 (Mautone
et al.) offenbart Phospholipidwirkstoffabgabesysteme mit Phospholipiden,
Treibmitteln und einer aktiven Substanz.
-
U.S.-Patent
3 991 759 (Urquhart) offenbart die Verwendung von Augeneinlagen
zur Behandlung von trockenem Auge. Eine weitere halbfest-Therapie
schließt
die Verabreichung von Carrageenen (U.S.-Patent Nr. 5 403 841, Lang)
ein, die bei Kontakt mit dem natürlich
auftretenden Tränenfilm
gelieren.
-
Ein
weiterer Ansatz beinhaltet die Bereitstellung von schmierenden Substanzen
anstelle von künstlichen
Tränen.
U.S.-Patent Nr. 4 818 537 (Guo) offenbart z.B. die Verwendung einer
schmierenden auf Liposomen basierenden Zusammensetzung und U.S.-Patent
Nr. 5 800 807 (Hu et al.) offenbart Zusammensetzungen mit Glycerin
und Propylenglycol zur Behandlung von trockenem Auge.
-
Außer den
obigen Anstrengungen, die hauptsächlich
auf die Linderung der mit dem trockenen Auge verbundenen Symptome
gerichtet sind, wurden auch Methoden und Zusammensetzungen verfolgt,
die auf die Behandlung des Zustandes des trockenen Auges gerichtet
sind. Z.B. offenbart U.S.-Patent Nr. 5 041 434 (Lubkin) die Verwendung
von Geschlechtssteroiden, wie konjugierten Östrogenen, um den Zustand des
trockenen Auges bei Frauen in der Postmenopause zu behandeln; U.S.-Patent
Nr. 5 290 572 (MacKeen) offenbart die Verwendung von fein verteilten
Calciumionenzusammensetzungen, um den Präokulartränenfilm zu stimulieren und
U.S.-Patent Nr.
4 966 773 (Gressel et al.) offenbart die Verwendung von mikrofeinen
Teilchen von einem oder mehreren Retinoiden zur Normalisierung des
Augengewebes.
-
Obwohl
diese Ansätze
einigen Erfolg zeigten, bleiben immer noch Probleme bei der Behandlung
von trockenem Auge. Die Verwendung von Tränenersatz erfordert, obwohl
zeitweise wirksam, im Allgemeinen eine wiederholte Anwendung im
Verlauf der Wachzeit des Patienten. Es ist nicht ungewöhnlich,
dass ein Patient die künstliche
Tränenlösung 10
bis 20 Mal im Verlauf des Tages anwenden muss. Eine solche Unternehmung
ist nicht nur lästig
und zeitaufwändig,
sondern auch möglicherweise
sehr teuer. Es wurde berichtet, dass vorübergehende Symptome von trockenem
Auge, die mit einem refraktiven chirurgischen Eingriff verbunden
sind, in einigen Fällen
6 Wochen bis 6 Monate oder mehr nach dem chirurgischen Eingriff
andauern.
-
Die
Verwendung von Augeneinlagen ist auch problematisch. Außer den
Kosten sind sie oft beschwerlich und unangenehm. Weiterhin können sie
als Fremdkörper,
die ins Auge eingeführt
werden, eine Kontaminationsquelle sein, die zu Infektionen führt. In
Situationen, in denen der Einsatz bzw. die Einlage nicht selbst einen
Tränenfilm
erzeugt und liefert, müssen
künstliche
Tränen
immer noch regelmäßig und
häufig
abgegeben werden.
-
Im
Hinblick auf das vorher Gesagte gibt es einen eindeutigen Bedarf
für eine
wirksame, angenehme Behandlung von trockenem Auge, die die Symptome
lindern kann und auch die zugrunde liegenden physikalischen und
physiologischen Mängel
bei trockenem Auge behandeln kann.
-
Mucine
sind Proteine, die stark glycosyliert sind mit auf Glucosamin basierenden
Anteilen. Mucine liefern für
Epithelzellen schützende
und gleitende bzw. schmierende Wirkungen, insbesondere für solche
von Schleimhautmembranen. Es wurde gezeigt, dass Mucine von Vesikeln
ausgeschieden werden und an die Oberfläche des Bindehautepithels von
menschlichen Augen abgegeben werden (Greiner et al., Mucus Secretory
Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact
Lenses, Archives of Ophthalmology, Bd. 98, Seiten 1843–1846 (1980);
und Dilly et al., Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva
in Man, with Special Reference to the Production of Mucous from
a Non-Goblet-Cell Source, British Journal of Ophthalmology, Bd. 65,
Seiten 833–842
(1981)). Eine Anzahl der vom Menschen stammenden Mucine, die sich
in dem apicalen und subapicalen Hornhautepithel befinden, wurden
gefunden und kloniert (Watanabe et al., Human Corneal and Conjunctival
Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface,
Investigative Ophthalmology and Visual Science, Bd. 36, Nr. 2, Seiten
337–344
(1995)). Kürzlich
entdeckte Watanabe ein neues Mucin, das über die apicalen und subapicalen
Hornhautzellen ebenso wie über
Bindehautepithel des menschlichen Auges ausgeschieden wird (Wa tanabe
et al., IOVS, Bd. 36, Nr. 2, Seiten 337–344 (1995)). Diese Mucine
liefern Schmierung und ziehen zusätzlich Feuchtigkeit und talgartiges
Material zur Schmierung und zur Lichtbrechung der Hornhaut an und
halten es.
-
Mucine
werden auch in anderen Teilen des Körpers erzeugt und ausgeschieden,
einschließlich
der Lungenatemwege und genauer von Becherzellen, die zwischen Tracheal/Bronchialepithelzellen
gestreut sind. Es wurde gezeigt, dass bestimmte Arachidonsäuremetaboliten
die Mucinproduktion in diesen Zellen stimulieren. Yanni berichtete über die
erhöhte
Sekretion von Schleimhautglycoproteinen in Rattenlunge durch Hydroxyeicosatetraensäure-("HETE")-Derivate (Yanni
et al., Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites
on Rat Tracheal Mucous Gel Layer Thickness, International Archives
of Allergy And Applied Immunology, Bd. 90, Seiten 307–309 (1989)).
In ähnlicher
Weise berichtete Marom über
die Erzeugung von Schleimhautglycoproteinen in menschlicher Lunge
durch HETE-Derivate (Marom et al., Human Airway Monohydroxy-eicosatetraenoic
Acid Generation and Mucous Release, Journal of Clinical Investigation,
Bd. 72, Seiten 122–127
(1983)).
-
Mittel,
für die
angegeben wird, dass sie Mucin- und/oder Tränenproduktion im Auge erhöhen, schließen gefäßaktives
intestinales Polypeptid (Dartt et al., Vasoactive intestinal peptide-stimulated
glycoconjugate secretion from conjunctival goblet cells. Experimental
Eye Research, Bd. 63, Seiten 27–34
(1996)), Gefarnat (Nakmura et al., Gefarnate stimulates secretion
of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects
corneal epithelium from dessication in vivo, Experimental Eye Research,
Bd. 65, Seiten 569–574 (1997)),
Liposomen (U.S.-Patent Nr. 4 818 537), Androgene (U.S.-Patent Nr.
5 620 921), Melanozyten stimulierende Hormone (U.S.-Patent Nr. 4
868 154), Phosphodiesteraseinhibitoren (U.S.-Patent Nr. 4 753 945),
Retinoide (U.S.-Patent Nr. 5 455 265) ein. Viele dieser Verbindungen
oder Behandlungen leiden jedoch unter einem Mangel an Spezifität, Wirksamkeit
und Potenz und keines dieser Mittel wurde bisher als therapeutisch nützliches
Produkt zur Behandlung von trockenem Auge und verwandten Krankheiten
der Augenoberfläche vermarktet.
-
U.S.-Patent
Nr. 5 696 166 (Yanni et al.) offenbart Zusammensetzungen, die HETEs
und deren Derivate enthalten und Verfahren zur Verwendung zur Behandlung
von trockenem Auge. Yanni et al. entdeckten, dass Zusammensetzungen,
die HETEs enthalten, die Mucinsekretion im Auge erhöhen, wenn
sie an einen Patienten verabreicht werden, und daher nützlich sind
zur Behandlung von trockenem Auge. Yanni et al. offenbaren eine
Klasse von HETEs einschließlich,
ohne Unterscheidung, Carboxylatsalzen. Tatsächlich sind keine Beispiele
für Carboxylatsalze
in dem Yanni et al.-Patent enthalten. Stattdessen sind die einzigen
aufgeführten
Verbindungen der offenbarten Gattung die bevorzugten Verbindungen
12(S)-HETE als freie Säure
und 15(S)-HETE als freie Säure.
Die Verwendung von HETE in Form freier Säuren bei der Herstellung von
HETE-Zusammensetzungen kann zu Zusammensetzungen führen, die
eine ungeeignete Lebensdauer und Stabilität aufweisen. Carboxylatsalze
von HETEs sind besonders nützlich
zur Herstellung von stabilen HETE-Zusammensetzungen und für Verfahren
zur Behandlung von trockenem Auge. Obwohl HETE-Zusammensetzungen
therapeutisch nützlich
sind zur Behandlung der dem trockenen Auge zugrunde liegenden Ursache,
können
solche Zusammensetzungen die Symptome von trockenem Auge nach Verabreichung
nicht sofort lindern. In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden
Erfindung werden Zusammensetzungen bereitgestellt, die sowohl sofortige
als auch langzeitige Wirkung bei trockenem Auge liefern.
-
Zusammenfassung der Erfindung
-
Die
vorliegende Erfindung ist auf Zusammensetzungen gerichtet, die stabilisierte
HETE-Derivate und Ethanol enthalten, und auf die Verwendung dieser
Zusammensetzungen zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung
von trockenem Auge und anderen Leiden, die das Benetzen des Auges
erfordern, einschließlich
von Symptomen von trockenem Auge, die mit refraktiver Chirurgie,
wie LASIK-Chirurgie, verbunden sind.
-
Genauer
offenbart die vorliegende Erfindung Zusammensetzungen, die Salze
von HETE-Derivaten und Ethanol enthalten, und die Verwendung von
Zusammensetzungen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung
von Leiden vom Typ trockenes Auge.
-
Die
Zusammensetzungen enthalten eine wirksame Menge von 15(S)-HETE-Natriumsalz
und eine wirksame Konzentration an Ethanol. Die Zusammensetzungen
werden bevorzugt topisch in das Auge verabreicht.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
werden Salze von HETE-Derivaten mit einer künstlichen Tränenkomponente
oder einem Phospholipid formuliert, um Zusammensetzungen bereitzustellen,
die sowohl sofortige als auch langzeitige Erleichterung bei trockenem
Auge oder anderen Leiden, die das Benetzen des Auges erfordern,
liefern.
-
Beschreibung der Zeichnungen
-
1 ist
ein Diagramm, das die verbesserte Stabilität des 15(S)-HETE-Natriumsalzes
im Vergleich zu der freien 15(S)-HETE-Säure zeigt.
-
Detaillierte Beschreibung
der Erfindung
-
HETE-Salze
sind stabiler als die entsprechenden Säuren und die Verwendung von
HETE-Salzen zur Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen
verbessert die Stabilität
und die Lebensdauer solcher Zusammensetzungen. Die HETE-salzhaltigen
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung sind nützlich zur
Behandlung von Leiden mit trockenem Auge. Der Ausdruck "HETE-Salz", wie er hier verwendet wird,
bezieht sich auf jede Verbindung, die die Mucinproduktion und/oder
Sekretion im Auge stimuliert nach topischer Verabreichung ins Auge
und die folgenden Formeln (I), (II) oder (III) aufweist:
worin
M
+ ein
pharmazeutisch annehmbares Kation ist ausgewählt aus der Gruppe bestehend
aus Na
+, K
+, NH
4 +;
Y
ist, worin R'' H oder C(O)R' ist, R' H, substituiertes oder unsubstituiertes
Alkyl, Cycloalkyl, (Cycloalkyl)alkyl, Aryl, Arylalkyl ist, wobei
die Substitution mit einer Einheit erfolgt ausgewählt aus
der Gruppe bestehend aus Alkyl, Halogen, Hydroxy und funktionell
modifiziertem Hydroxy.
-
Der
Ausdruck "pharmazeutisch
annehmbares Kation",
wie er hier verwendet wird, bedeutet jedes Kation (das zusammen
mit dem entsprechenden Carboxylat ein Salz bildet), das für die therapeutische
Verabreichung an einen Patienten mit jedem üblichen Mittel geeignet wäre ohne
signifikante schädliche
Konsequenzen für
die Gesundheit und "ophthalmisch
annehmbares Kation" bedeutet
jedes pharmazeutisch annehmbare Kation (das zusammen mit dem entsprechenden
Carboxylat ein Salz bildet), das für die ophthalmische Verabreichung
geeignet wäre,
d.h. nicht toxisch und nicht reizend ist.
-
Der
Ausdruck "freie
Hydroxygruppe" bedeutet
ein OH. Der Ausdruck "funktionell
modifizierte Hydroxygruppe" bedeutet
ein OH, das funktionalisiert wurde, um einen Ether, bei dem eine
Alkyl-, Aryl-, Cycloalkyl-, Heterocycloalkyl-, Alkenyl, Cycloalkenyl-,
Heterocycloalkenyl, Alkinyl- oder Heteroarylgruppe den Wasserstoff ersetzt;
einen Ester, bei dem eine Acylgruppe den Wasserstoff ersetzt; ein
Carbamat, bei dem eine Aminocarbonylgruppe den Wasserstoff ersetzt,
oder ein Carbonat, bei dem eine Aryloxy-, Heteroaryloxy-, Alkoxy-,
Cycloalkoxy-, Heterocycloalkoxy-, Alkenyloxy-, Cycloalkenyloxy-,
Heterocycloalkenyloxy- oder Alkinyloxycarbonylgruppe den Wasserstoff
ersetzt, zu bilden. Bevorzugte Anteile schließen OH, OCH2C(O)CH3, OCH2C(O)C2H5, OCH3,
OCH2CH3, OC(O)CH3 und OC(O)C2H5 ein.
-
Der
Ausdruck "Acyl" bedeutet eine Gruppe,
die mit einem Kohlenstoffatom verbunden ist, das eine Doppelbindung
zu einem Sauerstoffatom und eine Einfachbindung zu einem anderen
Kohlenstoffatom aufweist.
-
Der
Ausdruck "Alkyl" schließt geradkettige
oder verzweigte aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die gesättigt sind
und 1 bis 15 Kohlenstoffatome haben. Die Alkylgruppen können mit
anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl oder Alkoxy.
Bevorzugte geradkettige oder verzweigte Alkylgruppen schließen Methyl,
Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl und t-Butyl ein.
-
Der
Ausdruck "Cycloalkyl" schließt geradkettige
oder verzweigte, gesättigte
oder ungesättigte
aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, um
einen oder mehrere Ringe zu bilden, die kondensiert oder isoliert
sein können.
Die Ringe können
mit anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy
oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl,
Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein.
-
Der
Ausdruck "Alkenyl" schließt geradkettige
oder verzweigte Kohlenwasserstoffgruppen mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen
mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung ein.
Die Kettenwasserstoffe können
durch andere Gruppen, wie Halogen, ersetzt sein. Bevorzugte geradkettige
oder verzweigte Alkenylgruppen schließen Allyl, 1-Butenyl, 1-Methyl-2-propenyl
und 4-Pentenyl ein.
-
Der
Ausdruck "Cycloalkenyl" schließt geradkettige
oder verzweigte, gesättigte
oder ungesättigte
aliphatische Kohlenwasserstoffgruppen ein, die verbunden sind, um
einen oder mehrere nicht aromatische Ringe zu bilden, die eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung
enthalten, die kondensiert oder isoliert sein können. Die Ringe können mit
anderen Gruppen substituiert sein, wie Halogen, Hydroxyl, Alkoxy
oder Niedrigalkyl. Bevorzugte Cycloalkenylgruppen schließen Cyclopentenyl
und Cyclohexenyl ein.
-
Der
Ausdruck "Alkoxy" bedeutet eine Alkylgruppe,
die über
eine Sauerstoffbindung gebunden ist.
-
Der
Ausdruck "Carbonylgruppe" bedeutet ein an
ein Sauerstoffatom doppelt gebundenes Kohlenstoffatom, wobei das
Kohlenstoffatom zwei freie Valenzen hat.
-
Der
Ausdruck "Alkoxycarbonyl" bedeutet eine Alkoxygruppe,
die über
ihr Sauerstoffatom an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe gebunden
ist, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom über ein
Kohlenstoffatom gebunden ist.
-
Der
Ausdruck "Aminocarbonyl" bedeutet eine Aminogruppe,
die über
ihr Stickstoffatom an das Kohlenstoffatom einer Carbonylgruppe gebunden
ist, wobei die Carbonylgruppe selbst an ein weiteres Atom über ein
Kohlenstoffatom gebunden ist.
-
Der
Ausdruck "Niedrigalkyl" bedeutet Alkylgruppen
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (C1-C6).
-
Der
Ausdruck "Halogen" bedeutet Fluor,
Chlor, Brom oder Iod.
-
Der
Ausdruck "Aryl" bedeutet auf Kohlenstoff
basierende Ringe, die aromatisch sind. Die Ringe können isoliert
sein, wie Phenyl, oder kondensiert, wie Naphthyl. Die Ringwasserstoffatome
können
durch andere Gruppen ersetzt sein, wie Niedrigalkyl oder Halogen.
-
Der
Ausdruck "Heteroaryl" bezieht sich auf
aromatische Kohlenwasserstoffringe, die mindestens ein Heteroatom,
wie O, S oder N, im Ring enthalten. Heteroarylringe können isoliert
sein, mit 5 oder 6 Ringatomen, oder kondensiert, mit 8 bis 10 Atomen.
Die Heteroarylring-Wasserstoffatome oder Heteroatome mit offener bzw.
freier Valenz können
mit weiteren Gruppen substituiert sein, wie Niedrigalkyl oder Halogen.
Beispiele für Heteroarylgruppen
schließen
Imidazol, Pyridin, Indol, Chinolin, Furan, Thiophen, Pyrrol, Tetrahydrochinolin,
Dihydrobenzofuran und Dihydrobenzindol ein.
-
Der
Ausdruck "Heterocycloalkyl" bezieht sich auf
einen Cycloalkylring, der mindestens ein Heteroatom, wie N, O oder
S in seiner Ringstruktur aufweist. Beispiele für Heterocycloalkylringe schließen Tetrahydropyran,
Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin, Tetrahydrothiophen und Morpholin
ein.
-
Der
Ausdruck "Heterocycloalkenyl" bezieht sich auf
einen Cycloalkenylring, der mindestens ein Heteroatom, wie N, O
oder S, in seiner Ringstruktur enthält. Beispiele für Heterocycloalkenylringe
schließen
Dihydropyran, Pyrrolidin und Pyridon ein.
-
Die
pharmazeutische Zusammensetzung enthält die einzelnen Enantiomere
der Verbindungen der Formeln (I), (II) und (III) ebenso wie deren
racemische und nicht racemische Mischungen. Die einzelnen Enantiomere
können
enantioselektiv synthetisiert werden aus den geeigneten enantiomerreinen
oder angereicherten Ausgangsmaterialien, wie z.B. solchen, die unten
beschrieben werden. Alternativ können
sie enantioselektiv aus racemischen/nicht racemischen oder achiralen
Ausgangsmaterialien synthetisiert werden (Asymmetric Synthesis;
J.D. Morrison und J.W. Scott, Herausgeber; Academic Press Publishers:
New York, 1983–1985,
Bd. 1 bis 5; Principles of Asymmetric Synthesis; R.E. Gawley und
J. Aube, Herausgeber; Elsevier Publishers: Amsterdam 1996). Sie
können
auch aus racemischen und nicht racemischen Mischungen mit einer Anzahl
bekannter Methoden isoliert werden, z.B. durch Reinigung einer Probe
mit chiraler HPLC (A Practical Guide zu Chiral Separations by HPLC;
G. Subramanian, Herausgeber; VCH Publishers: New York 1994; Chiral Separations
by HPLC; A.M. Krstulovic, Herausgeber; Ellis Horwood Ltd. Publishers,
1989) oder durch enantioselektive Hydrolyse einer Carbonsäureesterprobe
durch ein Enzym (M. Ohno; M. Otsuka, Organic Reactions, Bd. 37,
Seite 1 (1989)). Der Fachmann auf diesem Gebiet erkennt, dass racemische
und nicht racemische Mischungen mit verschiedenen Mitteln erhalten
werden können,
unter anderem durch nicht-enantioselektive Synthese, teilweise Auftrennung
oder sogar das Vermischen von Proben mit verschiedenen enantiomeren
Verhältnissen,
ohne darauf beschränkt
zu sein.
-
HETE-Salze
der vorliegenden Erfindung sind solche, worin M
+ ausgewählt ist
aus der Gruppe bestehend aus Na
+, K
+ und NH
4 +. Die am meisten bevorzugten Verbindungen
der vorliegenden Erfindung sind:
5,8,11,13-Eicosatetraensäure, 15-Hydroxy-[15S-(5Z,8Z,11Z,13E)]-natriumsalz – ("15(S)-HETE-Natriumsalz") und
5,8,11,13-Eicosatetraensäure, 15-Hydroxy-[15R-(5Z,8Z,11Z,13E)]-natriumsalz – ("15(R)-HETE-Natriumsalz").
-
Die
HETE-Salze der vorliegenden Erfindung werden aus den entsprechenden
freien HETE-Säuren hergestellt
(d.h. aus Verbindungen der Formeln I, II und III, worin M+ H ist).
-
Die
freien HETE-Säuren
stammen typischerweise von Arachidonsäure ab. Bestimmte freie HETE-Säuren sind
im Stand der Technik bekannt und wurden ex vivo isoliert und auch
biosynthetisch und synthetisch hergestellt. Freie HETE-Säuren entstehen
endogen durch Einwirkung von Lipoxygenasen oder anderen Enzymen
und anschließende
Reduktion durch Einwirkung von endogenen Peroxidasen. Es ist bekannt, dass
verschiedene Lipoxygenasen existieren und sie werden nach der Kohlenstoffposition,
die sie oxidieren, benannt. Solche Enzyme schließen 5-Lipoxygenase, 12-Lipoxygenase
und 15-Lipoxygenase ein. Es wurde beobachtet, dass andere Enzyme,
wie Cytochrom P-450 die Bildung von "R-artigen" oxidierten HETE-Produkte katalysieren.
Jede Lipoxygenase katalysiert die Addition einer Hydroperoxygruppe
an das jeweilige Kohlenstoffatom. Nach der Hydroperoxidierung, die
solche Moleküle,
wie 5-Hydroperoxyeicosatetraensäure
("5-HPETE"), 12-HPETE und 15-HPETE
bildet, werden die Arachidonatderivate mit verschiedenen Peroxidasen
zu dem entsprechenden Alkohol reduziert. Die entstehenden Moleküle schließen 5-HETE,
12-HETE und 15-HETE als freie Säuren
ein.
-
Freie
HETE-Säuren
können
biosynthetisch durch in-vitro-Synthese erhalten werden. Solche Methoden
beinhalten die Verwendung der jeweiligen Lipoxygenase, von O2, Arachidonsäure und einem geeigneten Reduktionsmittel
(siehe Martini et al., Regiocontrol of Soybean Lipoxygenase Oxygenation.
Application to the Chemoenzymatic Synthesis of Methyl 15(S)-HETE
and Dimethyl 5(S)-, 15(S)-HETE. Journal of Organic Chemistry, Bd.
61, Seiten 9062–9064
(1996); Graff et al., Activation of Soluble Splenic Cell Guanylate
Cyclase by Prostaglandin Endoperoxides and Fatty Acid Hydroperoxides,
Journal of Biological Chemistry, Bd. 253, Seiten 7662–7676 (1978)
und Graff, Preparation of 15-L-Hydroperoxy-5,8,11,13-eicosatetraenoic
acid (15-HPETE), Methods in Enzymology, Bd. 86, Seiten 386–392 (1982)).
Freie HETE-Säuren
können
auch auf organischen Synthesewegen synthetisiert werden, wie in
Corey et al., 12-Hydroxy-5,8,14-(Z)-10-(E)-eicosatetraenoic Acid (12-HETE),
The Logic of Chemical Synthesis, John Wiley & Sons, Abschnitte 12.9 und 12.11
(1989) beschrieben. Schließlich
sind freie HETE-Säuren
aus verschiedenen Quellen im Handel erhältlich, einschließlich Sigma Chemical
Co. (St. Louis, Missouri) und Cayman Chemical (Ann Arbor, Michigan).
Der Anteil an Peroxyverbindungen in den HETE-Salzrohmaterialien,
die verwendet werden, um die pharmazeutischen Präparate der vorliegenden Erfindung
herzustellen, können
einen Einfluss auf die biologische Aktivität des HETE-Derivats haben.
Obwohl die genaue Beziehung nicht definiert wurde, ist es bevorzugt,
HETE-Salzrohmaterialien zu verwenden, die Peroxyverbindungen in
einem Anteil von nicht mehr als etwa 0,3 ppm enthalten. Methoden
zur Bestimmung des Peroxygehaltes sind im Stand der Technik bekannt
(z.B. Europäische
Pharmakopöe
1997, 3. Auflage, Methode 2.5.5 – Peroxidwert).
-
Die
HETE-Salze der vorliegenden Erfindung werden unter Verwendung des
folgenden Schemas 1 hergestellt:
-
-
Im
obigen Schema 1 wird X-M, das eine Base ist, die aus einem positiven
Ion M+ aufgebaut ist, wie oben beschrieben,
entweder der reinen freien HETE-Säure zugefügt oder gelöst in einem Lösungsmittel,
z.B. Ethanol. Das molare Verhältnis
von X-M zu freier HETE-Säure
liegt typischerweise in einem Bereich von etwa 1:1 bis 2:1, ist
aber bevorzugt 1:1. Das entstehende HETE-Salz wird typischerweise
im Vakuum filtriert und durch Rotationsverdampfung mehrere Male
eingeengt und schließlich
im Hochvakuum getrocknet, was das reine HETE-Salz liefert.
-
Referenzbeispiel 1
-
Herstellung von 15(S)-HETE-Natriumsalz
-
Zu
einer Lösung
von 8,71 g (27,2 mmol) 15(S)-HETE-Säure in 500 ml absolutem Ethanol
wurde unter Stickstoff bei Raumtemperatur eine Lösung von 2,28 g (27,2 mmol)
Natriumbicarbonat in 60 ml deionisiertem Wasser zugegeben. Die entstehende
trübe Mischung
wurde 1,5 Stunden lang gerührt,
bis die Gasentwicklung aufgehört
hatte und nur eine geringe Trübheit
zurückblieb,
dann im Vakuum filtriert und durch Rotationsverdampfen im Vakuum
(Bad, 24°C)
eingeengt. Absoluter Ethanol wurde zugegeben, um den Rückstand
aufzulösen
und die Lösung
wurde wie in der vorherigen Stufe eingeengt. Die Wiederauflösungs/Filtrations/Einengungsstufe
wurde zwei weitere Male durchgeführt.
Der Rückstand
wurde dann im Vakuum 16 Stunden lang getrocknet, was 9,23 g (99%)
des Natriumsalzes von 15(S)-HETE als weißen puderförmigen Feststoff lieferte.
13C-NMR (CD3OD): δ 14,39 (CH3), 23,68, 26,27, 26,56, 26,97, 27,33, 28,12,
32,97, 37,67, 38,42 (CH2), 73,30, 126,22,
128,61, 129,22, 129,38, 129,71, 130,59, 130,78, 137,98 (CH), 181,36
(CO2Na).
-
Referenzbeispiel 2
-
Herstellung von 15(S)-HETE-Ammoniumsalz
-
Ammoniumhydroxid
(0,5 ml einer 15-molaren wässrigen
Lösung)
wurde zu einer Lösung
von 0,35 g 15(S)-HETE in 10 ml absolutem Ethanol zugegeben. Die
entstehende Lösung
wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum eingeengt. Absoluter
Ethanol (10 ml) wurde zu dem Rückstand
zugegeben und die entstehende Lösung
wurde durch Rotationsverdampfung im Vakuum eingeengt, was 0,33 g
des Ammoniumsalzes von 15(S)-HETE
als Öl
lieferte.
-
Die
vorliegende Erfindung ist auch auf stabile Vorratszusammensetzungen
gerichtet, die ein oder mehrere HETE-Salze und Ethanol enthalten.
Die Erfinder haben gefunden, dass die Aufbewahrung von HETE-Salzen
in einer ethanolischen Lösung
eine größere Stabilität der HETE-Salze
liefert als bei analogen wässrigen
Zusammensetzungen oder reinen HETE-Salzzusammensetzungen. Solche
Zusammensetzungen enthalten ein oder mehrere HETE-Salze und eine
Menge an Ethanol, um das HETE-Salz in Lösung zu bringen. Das HETE-Salz,
nun in dem ethanolischen Träger
gelöst,
ist in ionisierter Form. Solche sich ergebenden Zusammensetzungen
werden auch für
die vorliegende Erfindung in Betracht gezogen. Bevorzugt enthalten
die ethanolischen Vorratslösungen
wasserfreien Ethanol, aber wässrig
ethanolische Lösungen
werden auch in Betracht gezogen. Allgemein enthalten die Vorratslösungen Ethanol
in einer Konzentration von etwa 25 bis 100% Volumen/Volumen ("V/V"). Typischerweise
enthalten solche Vorratslösungen
HETE-Salze in einer höheren Konzentration
im Vergleich zu pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung.
-
Die
pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten
ein oder mehrere HETE-Salze in einer Menge, die wirksam ist, um
Mucin in das Auge abzuscheiden, und vermeiden oder verbessern damit
Zustände
des trockenen Auges, wenn sie in das Auge abgegeben werden. Der
Ausdruck "pharmazeutisch
wirksame Menge",
wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Menge eines oder
mehrerer HETE-Salze, die den Zustand des trockenen Auges bei einem
Säugetier
verbessert. Allgemein sind die HETE-Salze in den pharmazeutischen
Zusammensetzungen in einem Konzentrationsbereich von 0,00001 bis
1 Gew.-% pro Volumen ("Prozent
G/V") und bevorzugt
0,00001 bis 0,01% G/V enthalten. Zusammensetzungen, die 15(S)-HETE-Salz
in einer Konzentration von 0,00001 bis 0,0001% G/V enthalten, sind
am meisten bevorzugt.
-
Die
pharmazeutischen HETE-Salzzusammensetzungen werden als Lösungen,
Suspensionen und andere Dosierungsformen für die topische Verabreichung
formuliert. Wässrige
Lösungen
sind allgemein bevorzugt wegen der leichten Formulierung, der biologischen
Kompatibilität
(insbesondere im Hinblick auf die zu behandelnde Krankheit, d.h.
Leiden vom Typ trockenes Auge) und auch weil der Patient solche
Zusammensetzungen leicht verabreichen kann, indem 1 bis 2 Tropfen
der Lösung
in die betroffenen Augen getropft werden. Die pharmazeutischen HETE-Salzzusammensetzungen
können
jedoch auch Suspensionen, viskose oder halbviskose Gele oder andere
Arten von festen oder halbfesten Zusammensetzungen sein. Suspensionen können für HETE-Salze,
die in Wasser weniger löslich
sind, bevorzugt sein.
-
Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen enthalten auch Ethanol. Der Ausdruck "eine wirksame Konzentration
von Ethanol", wie
er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Konzentration, die
die biologische Wirksamkeit von HETE-Salzzusammensetzungen verbessert,
wenn sie topisch in das Auge dosiert wird. Allgemein wird angenommen,
dass die Konzentration an Ethanol, die für die Verstärkung der HETE-Salze notwendig ist,
in etwa der Konzentration der HETE-Salze, die verabreicht wird,
proportional ist. Wenn eine relativ hohe Konzentration des HETE-Salzes,
z.B. mehr als 0,01% G/V, verabreicht wird, kann die Konzentration
von Ethanol in solchen Zusammensetzungen proportional geringer sein
als bei analogen Zusammensetzungen, die geringere Konzentrationen
an HETE-Salzen enthalten. Allgemein liegt jedoch die Ethanolkonzentration,
die in den Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung enthalten
ist, im Bereich von etwa 0,001 bis 2% G/V. Zusammensetzungen, die
Konzentrationen des HETE-Salzes von etwa 0,00001 bis 0,01% G/V enthalten,
enthalten bevorzugt Ethanol in einer Konzentration von etwa 0,005
bis 0,20% G/V und am meisten bevorzugt etwa 0,02 bis 0,10% G/V.
-
Bevorzugt
enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen auch ein oder mehrere Tenside. Das Tensid/die
Tenside können
eine zusätzliche
chemische Stabilisierung der HETE-Salze liefern und können weiterhin
für die
physikalische Stabilität
der HETE-Salze sorgen. Mit anderen Worten können die Tenside mithelfen,
den chemischen Abbau der HETE-Salze zu verhindern und auch zu verhindern, dass
die Salze an den Behälter,
in den die Zusammensetzungen verpackt werden, binden. Verschiedene
Tenside, die für
topische ophthalmische Präparate
geeignet sind, können
angewendet werden. Beispiele für
Tenside sind, ohne darauf beschränkt
zu sein: Cremophor® EL, Polyoxyl 20 Cetostearylether,
Polyoxyl 40 hydriertes Rizinusöl,
Polyoxyl 23 Laurylether und Poloxamere, z.B. Poloxamer 407. Ein
bevorzugtes Tensid ist Polyoxyl 40 Stearat. Die Menge des Tensids
variiert abhängig
von der Menge des HETE-Salzes und von Ethanol, das in der Formulierung
vorhanden ist. Im Allgemeinen wird jedoch die Konzentration an Tensid(en)
etwa 0,001 bis 2,0% G/V sein. Bevorzugte erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzungen enthalten etwa 0,1 % G/V Polyoxyl 40 Stearat.
-
Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen können
auch verschiedene andere Inhaltsstoffe enthalten, wie Tonizitätsmittel,
Puffer, Konservierungsmittel, Co-Lösungsmittel und Antioxidantien.
-
Verschiedene
Tonizitätsmittel
können
angewendet werden, um bei pharmazeutischen Zusammensetzungen die
Tonizität
einzustellen, bevorzugt auf die von natürlichen Tränen. Z.B. können Natriumchlorid, Kaliumchlorid,
Magnesiumchlorid, Calciumchlorid und/oder Mannit der Zusammensetzung
zugegeben werden, um sich der physiologischen Tonizität anzunähern. Die
Menge an Tonizitätsmittel
variiert abhängig
von dem jeweils zugegebenen Mittel. Im Allgemeinen weisen jedoch
die Zusammensetzungen eine Konzentration des Tonizitätsmittels
von etwa 0,1 bis 1,5% G/V auf. Bevorzugte pharmazeutische Zusammensetzungen
enthalten etwa 0,75% G/V Natriumchlorid.
-
Ein
geeignetes Puffersystem (z.B. Natriumphosphat, Natriumacetat, Natriumcitrat,
Natriumborat oder Borsäure)
kann zugegeben werden, um eine pH-Verschiebung unter Lagerbedingungen
zu verhindern. Die jeweilige Konzentration variiert abhängig von
dem angewendeten Mittel. Im Allgemeinen liegt jedoch die Konzentration
in einem Bereich von etwa 0,02 bis 2,0% G/V. Bevorzugte Zusammensetzungen
enthalten etwa 0,25% G/V Borsäure.
-
Topische
ophthalmische Produkte sind typischerweise in Mehrfachdosisform
verpackt. Konservierungsmittel sind daher erforderlich, um eine
mikrobielle Kontaminierung während
der Verwendung zu verhindern. Geeignete Konservierungsmittel schließen ein:
Benzalkoniumchlorid, Chlorbutanol, Benzododeciniumbromid, Methylparaben,
Propylparaben, Phenylethylalkohol, Edetatdinatrium, Sorbinsäure, Polyquaternium-1 oder
andere Mittel, die dem Fachmann auf diesem Gebiet bekannt sind.
Solche Konservierungsmittel werden typischerweise in einem Anteil
von 0,001 bis 1,0% G/V angewendet. Einheitsdosierungszusammensetzungen der
vorliegenden Erfindung sind steril, typischerweise aber unkonserviert.
Solche Zusammensetzungen enthalten daher im Allgemeinen keine Konservierungsmittel.
-
Antioxidantien
können
den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
zugegeben werden, um die HETE-Salze
vor einer Oxidation während
der Lagerung zu schützen.
Beispiele für
solche Antioxidantien schließen Vitamin
E und Analoga davon, Ascorbinsäure
und Derivate und butyliertes Hydroxyanisol (BHA) ein.
-
In
einer bevorzugten Ausführungsform
enthalten die pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden
Erfindung ein oder mehrere künstliche
Tränen-
oder Phospholipidkomponenten, um sofortige Linderung zu verschaffen,
während
die HETE-Salze die natürliche
Tränenproduktion
stimulieren. In dieser Ausführungsform
liefern die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
einen zweizinkigen Ansatz zur Behandlung von trockenem Auge. Die
künstliche
Tränen-
oder Phospholipidkomponente der Zusammensetzungen liefert sofortige
zeitweise Linderung des trockenen Auges, indem sie das Auge schmiert
und benetzt und die HETE-Derivat komponente der Zusammensetzungen
liefert eine pharmazeutische Therapie, indem sie die erneute Bildung
der natürlichen
Tränen
des Patienten stimuliert durch Stimulierung der Augensekretion von
Mucin. Ein Vorteil der Zusammensetzungen dieser Ausführungsform,
die sowohl sofortige, zeitweilige Linderung als auch langzeitige
Linderung des trockenen Auges liefern, besteht darin, dass sie nicht
so häufig,
wie es für
nicht therapeutische Phospholipidzusammensetzungen typisch ist,
verabreicht werden müssen.
Stattdessen können
die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
nur ein- oder zweimal pro Tag bis nur etwa acht- bis zehnmal am
Tag abhängig
von dem Schweregrad des Zustandes des trockenen Auges verabreicht
werden.
-
Ein
weiterer Vorteil der Zusammensetzungen, die ein HETE-Salz und eine
künstliche
Tränen-
oder Phospholipidkomponente enthalten, besteht darin, dass die Zusammensetzungen
leicht verwendet werden können
gegenüber
getrennten Einzeltherapiezusammensetzungen. Wenn ein Patient versucht,
kurzzeitige und langzeitige Linderung des trockenen Auges zu erreichen,
würde der
Patient zwei getrennte Zusammensetzungsdosierungspläne beachten
müssen.
Mit einem solchen zweifachen Plan hat der Benutzer die Bürde, zwei
getrennte Zusammensetzungen handhaben und verschiedene Dosierungspläne verfolgen
zu müssen. Außerdem kann
aufgrund einer möglichen Überlappung
der Verabreichung ein Benutzer von zwei getrennten Systemen ungewollt
eine Zusammensetzung oder die andere überdosieren oder eine Zusammensetzung
oder die andere überverdünnen durch
gleichzeitiges Dosieren der beiden Zusammensetzungen. Die vorliegende Erfindung
löst solche
Probleme, indem eine einzige, multitherapeutische Zusammensetzung
zur Behandlung von Krankheiten und Leiden des Typs trockenes Auge
bereitgestellt wird.
-
Der
Ausdruck "ein oder
mehrere künstliche
Tränen-
oder Phospholipidkomponenten",
wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf solche Komponenten,
die (i) schmieren, "benetzen
bzw. befeuchten",
sich der Konsistenz von endogenen Tränen annähern oder in sonstiger Weise
zeitweilige Linderung der Symptome des trockenen Auges und der Bedingungen
des trockenen Auges bei Verabreichung ins Auge liefern; (ii) sicher
sind und (iii) einen geeigneten Abgabeträger für die topische Verabreichung
einer wirksamen Menge einer oder mehrerer HETE-Derivate bereitstellen.
Der Ausdruck "eine
wirksame Menge einer oder mehrerer künstlicher Tränen- oder
Phospholipidkomponenten",
wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf die Menge, die schmiert, "benetzt", sich der Konsistenz
der endogenen Tränen
annähert
oder in sonstiger Weise zeitweilige Linderung der Symptome und Zustände des
trockenen Auges bei Verabreichung ins Auge liefert. Im Allgemeinen
liegt die Konzentration der künstlichen
Tränen-
oder Phospholipidkomponenten in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
in einem Bereich von etwa 0,01 bis etwa 1,0% G/V (Phospholipidkomponente)
oder 2,0% G/V (Nicht-Phospholipidkomponente). Bevorzugte Mengen
liegen in einem Bereich von etwa 0,05 bis etwa 0,1 % G/V (Phospholipidkomponenten)
und 0,1 bis 0,5% G/V (nicht Phospholipidkomponente).
-
Die
für die
erfindungsgemäßen Zusammensetzungen
nützlichen
Phospholipidkomponenten sind alle natürlichen oder synthetischen
Phospholipidverbindungen, die ein Glycerin-Phosphorsäureester-
oder Sphingosingerüst
aufweisen. Beispiele für
Phospholipide der vorliegenden Erfindung sind solche der Formel
(IV)
worin
X
21 und
X
22 gleich oder verschieden sind und O,
NH(C=O), O(C=O) oder eine direkte Bindung sind;
R
22 H
oder CH=CH(CH
2)
12CH
3 ist;
X
21-R
1 OH ist oder R
1 substituiertes
oder unsubstituiertes C
12-C
26 Alkyl
oder -Alkenyl ist;
R
2 substituiertes
oder unsubstituiertes C
12-C
26-Alkyl
oder -Alkenyl ist und
R
3 OH, OCH
2CH(NH
3 +)COO
–,
OCH
2CH
2NH
3 +, OCH
2CH
2N
+(CH
3)
3, OCH
2CH(OH)CH
2OH oder O-Inosit ist.
-
Die
Phospholipide können
als racemische oder nicht racemische Verbindungen vorhanden sein.
Bevorzugte Phospholipide sind solche, worin X21-R1 und/oder X22-R2 Fettsäureester
oder -amide beinhalten. Natürliche
Fettsäuren
sind gesättigt,
einfach ungesättigt
oder mehrfach ungesättigt.
Beispiele für
Fettsäurereste schließen Laurat,
Myristat, Palmitat, Palmitoleat, Stearat, Oleat, Linoleat, Linolenat,
Eicosanoat, Docosanoat und Lignocerat ein, ohne darauf beschränkt zu sein.
Bevorzugte Phospholipidarten sind Phosphatidylethanolamine, Phosphatidylcholine,
Phosphatidylserine, Phosphatidylinosite und Sphingomyeline. Beispiele
für spezifische
Phospholipide schließen
ein: 1,2-Dipalmitoylphosphatidylcholin ("DPPC"),
1,2-Dipalmitylphosphatidylglycerol ("DPPG"),
N-Stearylsphingomyelin, N-Palmitylsphingomyelin, N-Oleylsphingomyelin,
1,2-Distearoylphosphatidylethanolamin ("DSPE"),
1,2-Distearoylphosphatidylinosit ("DSPI"),
1-Stearoyl-2-palmitoylphosphatidylethanolamin ("SPPE"),
1-Stearoyl-2-palmitoylphosphatidylcholin ("SPPC"),
1,2-Dipalmitoylphosphatidylethanolamin ("DPPE"),
1,2-Dioleoylphosphatidylethanolamin ("DOPE"),
1,2-Dioleoylphosphatidylserin ("DOPS") und 1,2-Dipalmitoylphosphatidylserin
("DPPS"). Die am meisten
bevorzugten Phospholipidträger sind
Phosphatidylethanolamine und Sphingomyeline. Phospholipide sind
aus einer Vielzahl natürlicher
Quellen verfügbar
und können
mit im Stand der Technik bekannten Methoden synthetisiert werden,
siehe z.B. Tsai et al., Biochemistry, Bd. 27, Seite 4619 (1988)
und Dennis et al., Biochemistry, Bd. 32, Seite 10185 (1993).
-
Verschiedene
Nicht-Phospholipid-Kunsttränen-Komponenten
sind bekannt und geeignet, um zu schmieren, zu "benetzen", sich der Konsistenz von endogenen
Tränen
anzunähern
oder in sonstiger Weise zeitweilige Linderung der Symptome und Zustände des
trockenen Auges bei Verabreichung ins Auge zu schaffen. Solche Verbindungen
können
die Viskosität
der Zusammensetzung verbessern und schließen, ohne darauf beschränkt zu sein,
ein: monomere Polyole, wie Glycerin, Propylenglycol, Ethylenglycol;
polymere Polyole, wie Polyethylenglycol, Hydroxypropylmethylcellulose
("HPMC"), Carboxymethylcellulosenatrium
und Hydroxypropylcellu lose ("HPC"); Hyaluronsäure; Chondroitinsulfat;
Dextrane, wie Dextran 70; wasserlösliche Proteine, wie Gelatine,
und Vinylpolymere, wie Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Povidone
und Carbomere, wie Carbomer 934P, Carbomer 941, Carbomer 940, Carbomer
974P. Allgemein haben die Zusammensetzungen eine Viskosität von 1
bis 400 centipoise ("cps"). Bevorzugte Zusammensetzungen
haben eine Viskosität
von etwa 25 cps.
-
Die
erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzungen sind vorgesehen zur Verabreichung an ein Säugetier,
das unter trockenem Auge oder den Symptomen von trockenem Auge leidet.
Bevorzugt werden die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung
topisch verabreicht. Im Allgemeinen variieren die für die oben
beschriebenen Zwecke verwendeten Dosen, liegen aber in einer wirksamen
Menge vor, um die Symptome von trockenem Auge zu lindern, die Mucinproduktion
im Auge zu erhöhen
und dadurch die Bedingungen des trockenen Auges auszuräumen oder
zu verbessern.
-
Der
Ausdruck "therapeutisch
wirksame Menge",
wie er hier verwendet wird, bezieht sich auf eine Menge der erfindungsgemäßen Zusammensetzungen,
die, wenn sie einem Patienten verabreicht wird, den Zustand des
trockenen Auges bei dem Patienten verbessert. Im Allgemeinen werden
1 bis 2 Tropfen der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung
ein- bis zehnmal pro Tag zur Behandlung des trockenen Auges oder
einer anderen Krankheit oder einem anderen Leiden verabreicht. Bevorzugt
werden 1 bis 2 Tropfen der Zusammensetzung ein- bis viermal pro
Tag verabreicht.
-
Der
Ausdruck "pharmazeutisch
annehmbarer Träger", wie er hier verwendet
wird, bezieht sich auf irgendeine Formulierung, die sicher ist und
für die
geeignete Abgabe einer wirksamen Menge mindestens eines HETE-Salzes der vorliegenden
Erfindung über
den gewüschten
Verabreichungsweg sorgt.
-
Die
folgenden Beispiele beschreiben bevorzugte Zusammensetzungen der
vorliegenden Erfindung. Variationen der beispielhaft angegebenen
Zusammensetzungen können
auch hergestellt werden, z.B. indem ein HETE-Salz das 15(S)-HETE-Natriumsalz ersetzt
und/oder die Konzentration des HETE-Salzes zwischen 0,00001 und
1 % G/V modifiziert wird, die Konzentrationen der anderen vorhandenen
Komponenten variiert werden und der pH-Wert modifiziert wird (z.B.
zwischen etwa 6 und 8).
-
-
Die
obige Zusammensetzung wird mit der folgenden Methode hergestellt.
Die Chargenmengen an Polyoxyl-40-Stearat, Borsäure, Natriumchlorid, Dinatriumedetat
und Polyquaternium-1 werden eingewogen und gelöst, indem sie in 90% der Chargenmenge
an gereinigtem Wasser gerührt
werden. Der pH-Wert wird mit NaOH und/oder HCl auf 7,5 ± 0,1 eingestellt.
Unter Gelblicht oder verminderter Beleuchtung wird die Chargenmenge
an 15(S)-HETE-Natriumsalz als Vorratslösung in Ethanol und die zusätzliche
Menge an Ethanol, die für
die Charge notwendig ist, abgemessen und zugegeben. Gereinigtes
Wasser wird auf 100% zugegeben. Die Mischung wird 5 Minuten lang
gerührt,
um sie zu homogenisieren und dann durch eine sterilisierende Filtermembran
in ein steriles Aufnahmegefäß filtriert.
-
Bevorzugt
wird das obige Verfahren durchgeführt unter Verwendung von Behältern aus
Glas, Kunststoff oder anderem nicht metallischem Material oder Behältern, die
mit solchen Materialien ausgekleidet sind.
-
Die
Formulierungen der Beispiele 4 und 5 können mit einer Methode, wie
in Beispiel 3 beschrieben, hergestellt werden.
-
-
-
Die
folgenden Beispiele 6 und 7 erläutern
die Stabilität
eines HETE-Salzes im Vergleich zu der entsprechenden freien HETE-Säure.
-
Referenzbeispiel 6
-
Freie
15(S)-HETE-Säure
und 15(S)-HETE-Natriumsalz wurden bei Umgebungsluft 4 Tage lang
aufbewahrt und entweder einer Temperatur von 40°C in vollständiger Dunkelheit ausgesetzt
oder bei Umgebungstemperatur mit 300 Fuß-Candela Licht (ungefähr Standardfluoreszenz-Raumlicht)
bestrahlt. Nach 4-tägiger Belichtung
wurden Aliquots der Proben mit HPLC analysiert auf den Prozentanteil
von restlichem HETE und die Ergebnisse sind in Tabelle 1 angegeben:
-
-
Die
obigen Daten zeigen, dass die Aufbewahrung von HETEs als freie Säuren bei
relativ milden Bedingungen zu einem hohen Abbaugrad führt im Vergleich
zu der relativ stabilen Lagerung der entsprechenden Salze. Daher
zeigt dieses Beispiel die Nützlichkeit
der Stabilisierung von HETEs als Salze und der Herstellung von HETE-Zusammensetzungen
unter Verwendung von HETE-Salzen.
-
Beispiel 7
-
Ethanolische
Vorratslösungen
von freier 15(S)-HETE-Säure
und freier 15(S)-HETE-Säure
mit einer annähernd äquimolaren
Menge an Natriumhydroxid (um das Natriumsalz in situ zu bilden)
wurden in Aliquots in bernsteinfarbige Glasfläschchen gegeben und unter einem
Heliumstrom getrocknet. Die Gläschen
wurden bei Raumtemperatur unter Umgebungsatmosphäre aufbewahrt. Zu verschiedenen
Zeitpunkten wurden jeweils zwei Gläschen mit einem Aliquot von
50/50 Acetonitril/Wasser rekonstituiert und mit HPLC auf 15(S)-HETE untersucht.
Die Ergebnisse werden in Tabelle 2 gezeigt und in 1 dargestellt:
-
-
Wie
oben erläutert,
ist das Natriumsalz von 15(S)-HETE stabiler als die entsprechende
freie Säure.
-
Das
folgende Beispiel erläutert
die stabilisierenden Wirkungen von Ethanol auf HETE-Salze der vorliegenden
Erfindung.
-
Beispiel 8
-
15(S)-HETE-Natriumsalz
wurde als reiner Feststoff unter Argon oder als Lösung in
absolutem Ethanol unter Umgebungsatmosphäre in bernsteinfarbigen Glasfläschchen
in einem Gefrierschrank bei –20°C oder bei Raumtemperatur
aufbewahrt. Zu verschiedenen Zeitpunkten wurden Proben mit HPLC
analysiert auf den Prozentanteil, der von dem anfänglichen
15(S)-HETE übrig
geblieben war. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 angegeben:
-
-
- a Aufbewahrt unter Argon in bernsteinfarbigen
Glasfläschchen
- b Aufbewahrt unter Umgebungsatmosphäre in bernsteinfarbigen
Glasfläschchen
-
Die
obigen Daten zeigen, dass die Zusammensetzungen, die HETE-Natriumsalze
in Ethanol enthielten, unter verschiedenen Bedingungen stabiler
waren als die entsprechenden reinen Feststoffe. Somit zeigt dieses
Beispiel die Nützlichkeit
der Stabilisierung von HETE-Salzen als Lösungen in Ethanol und der Herstellung
von pharmazeutischen HETE-Salzzusammensetzungen unter Verwendung
von HETE-Salzvorratslösungen
in Ethanol.
-
Die
folgenden Beispiele 9 bis 14 (Phospholipidzusammensetzungen) und
15 bis 23 (Zusammensetzungen mit nicht-phospholipidhaltiger künstlicher
Tränenkomponente)
erläutern
spezifische Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung.
-
-
Die
obige Zusammensetzung wird mit der folgenden Methode hergestellt.
Die Chargenmengen an DPPC, DPPG, Natriumchlorid, Kaliumchlorid,
dibasischem Natriumphosphat, Dinatrium-EDTA, Polyquaternium-1 werden
eingewogen und gelöst,
indem sie in 90% der Chargenmenge an gereinigtem Wasser gerührt werden.
Der pH-Wert wird mit NaOH und/oder HCl auf 7,5 ± 0,1 eingestellt. Unter Gelblicht
oder verminderter Beleuchtung werden die Chargenmenge an 15(S)-HETE-Natriumsalz
als Vorratslösung
in Ethanol und eine weitere Menge an Ethanol, die für die Charge
notwendig ist, abgemessen und zugegeben. Gereinigtes Wasser wird
auf 100% zugefügt.
Die Mischung wird 5 Minuten lang gerührt, um sie zu homogenisieren
und dann durch eine sterilisierende Filtermembran in ein steriles
Aufnahmegefäß filtriert.
-
Bevorzugt
wird das obige Verfahren unter Verwendung von Glas-, Kunststoff-
oder anderen nichtmetallischen Behältern oder Behältern, die
mit solchen Materialien ausgekleidet sind, durchgeführt.
-
Die
Formulierungen der Beispiele 10 bis 14 können mit einer Methode, wie
in Beispiel 9 beschrieben, hergestellt werden.
-
-
-
-
-
-
-
Die
obige Zusammensetzung wird mit der folgenden Methode hergestellt.
Die Chargenmengen an HPMC, Dextran 70, Benzalkoniumchlorid, Natriumchlorid,
Kaliumchlorid und Dinatrium-EDTA werden eingewogen und gelöst, indem
sie in 90% der Chargenmenge an gereinigtem Wasser gerührt werden.
Der pH-Wert wird auf 7,5 ± 0,1
mit NaOH und/oder HCl eingestellt. Unter Gelblicht oder verminderter
Beleuchtung wird die Chargenmenge an 15(S)-HETE-Natriumsalz als
Vorratslösung
in Ethanol und eine zusätzliche
Menge an Ethanol, die für
die Charge notwendig ist, abgemessen und zugegeben. Gereinigtes
Wasser wird auf 100% zugefügt.
Die Mischung wird 5 Minuten lang gerührt, um sie zu homogenisieren
und dann durch eine sterilisierende Filtermembran in ein steriles
Auffanggefäß filtriert.
-
Bevorzugt
wird das obige Verfahren unter Verwendung von Glas-, Kunststoff-
oder anderen nichtmetallischen Behältern oder Behältern, die
mit solchen Materialien ausgekleidet sind, durchgeführt.
-
Die
Formulierungen der Beispiele 16 bis 23 können mit einer Methode, wie
in Beispiel 15 beschrieben, hergestellt werden.
-
-
-
-
-
-
-
-