ES2242643T3 - Sales de hidroxieicosatetraenoato, composiciones y metodos de uso en el tratamiento de trastornos del ojo seco. - Google Patents
Sales de hidroxieicosatetraenoato, composiciones y metodos de uso en el tratamiento de trastornos del ojo seco.Info
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Abstract
Una composición farmacéutica para el tratamiento de la xeroftalmía y de otros trastornos que requieren hidratación del ojo, que comprende un derivado de HETE según las fórmulas (I), (II) o (III): en las que: Y es en las que R¿¿ es H o C(O)R¿, R¿ es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, en los que la sustitución se realiza con un fragmento seleccionado del grupo que consta de: alquilo, halógeno, hidroxi e hidroxi funcionalmente modificado, y X es un grupo salino O-M+ farmacéuticamente aceptable, en el que M+ es un catión farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consta de: Na+, K+ y NH4+, la composición farmacéutica comprende además etanol.
Description
Sales de hidroxieicosatetraenoato, composiciones
y métodos de uso en el tratamiento de trastornos del ojo seco.
La presente invención está dirigida a derivados
estables de la sal hidroxieicosatetraenoato, a las composiciones que
contienen dichos derivados de la sal y a los métodos de preparación
y utilización en el tratamiento de la xeroftalmía.
La xeroftalmía, conocida también genéricamente
como keratoconjunctivitis sicca, es un trastorno
oftalmológico frecuente que afecta a millones de americanos cada
año. El trastorno está particularmente extendido entre las mujeres
posmenopáusicas debido a cambios hormonales tras la interrupción de
la fertilidad. La xeroftalmía puede aquejar a un individuo con
gravedad variable. En los casos leves, un paciente puede
experimentar ardor, síntomas de sequedad e irritación persistente
tal como es producida con frecuencia por cuerpos pequeños que se
alojan entre el párpado y la superficie del ojo. En los casos
graves, la visión se puede afectar sustancialmente. Otras
enfermedades, tal como la enfermedad de Sjogren y en penfigoide
cicatricial manifiestan complicaciones xeroftálmicas.
Aunque parece que la xeroftalmía puede proceder
de numerosas causas patógenas no relacionadas, todas las
presentaciones de la composición comparten un efecto común, que es
la destrucción de la película de lágrima preocular, que produce la
deshidratación de la superficie externa expuesta y muchos de los
síntomas bosquejados anteriormente (Lemp. Report of the National
Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes,
The CLAD Journal, volumen 21, número 4, páginas
221-231 (1995)).
Los especialistas han asumido varios métodos para
el tratamiento de la xeroftalmía. Un método frecuente ha sido
complementar y estabilizar la película de lágrima ocular utilizando
las denominadas lágrimas artificiales instiladas a lo largo del día.
Otros métodos incluyen la utilización de inserciones oculares que
proporcionan un sustituto de la lágrima o la estimulación de la
producción endógena de lágrima.
Ejemplos del método de sustitución de la lágrima
comprenden la utilización de soluciones salinas isotónicas,
tamponadas que contienen polímeros solubles en agua que hacen a las
soluciones más viscosas y de este modo desprendidas con menos
facilidad por el ojo. La recomposición de la lágrima se intenta
también proporcionando uno o más componentes de la película de
lágrima tales como fosfolípidos y aceites. Las composiciones de
fosfolípido que han demostrado ser útiles en el tratamiento de la
xeroftalmía; véase, p. ej., McCulley y Shine, Tear film structure
and dry eye, Contactologia, volumen 20(4), páginas
145-49 (1998); y Shine y McCulley,
Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secrecion
polar lipid abnormality, Archieves of Ophthalmology,
volumen 116(7), páginas 849-52 (1998).
Ejemplos de composiciones de fosfolípidos para el tratamiento de la
xeroftalmía se dan a conocer en las patentes de Estados Unidos nº
4.131.651 (Shah et al.), nº 4.370.325 (Packman), nº
4.409.205 (Shively), nº 4.744.980 y 4.883.658 (Holly), nº 4.914.088
(Glonek), nº 5.075.104 (Gressel et al.), nº
5.278.151 (Korb et al.), nº 5.294.607 (Glonek et al.),
nº 5.371.108 (Korb et al.) y nº 5.578.586 (Glonek et
al.). La patente U.S. nº 5.174.988 (Mautone et al.) da a
conocer sistemas de administración de fármacos con fosfolípidos que
implican fosfolípidos, propelentes y una sustancia activa.
La patente de Estados Unidos nº 3.991.759
(Urquhart) da a conocer la utilización de inserciones oculares en el
tratamiento de la xeroftalmía. Otra terapia semisólida ha incluido
la administración de carrageninas (patente U.S. nº 5.403.841, Lang)
que gelifican en contacto con la película de lágrima natural.
Otro método implica el suministro de sustancias
lubricantes en lugar de lágrimas artificiales. Por ejemplo, la
patente de Estados Unidos nº 4.818.537 (Guo) da a conocer la
utilización de un lubricante, composición a base de liposomas, y la
patente de Estados Unidos nº 5.800.807 (Hu et al.) da a
conocer composiciones que contienen glicerina y propilenglicol para
el tratamiento xeroftálmico.
Aparte de los esfuerzos anteriores, que están
dirigidos principalmente al alivio de los síntomas relacionados con
la xeroftalmía, se han proseguido también los procedimientos y
composiciones dirigidos al tratamiento de los trastornos
xeroftálmicos. Por ejemplo, la patente de Estados Unidos nº
5.041.434 (Lubkin) da a conocer la utilización de esteroides
sexuales, tales como los estrógenos conjugados, para tratar los
trastornos xeroftálmicos en mujeres posmenopáusicas. La patente de
Estados Unidos nº 5.290.572 (MacKeen) da a conocer la utilización de
composiciones de ión calcio finamente divididas para estimular la
producción de película de lágrima pre-ocular; y la
patente de Estados Unidos nº 4.966.773 (Gressel et al.) da a
conocer la utilización de partículas microfinas de uno o más
retinoides para la normalización del tejido ocular.
Aunque estos métodos han tenido algún éxito, no
obstante continuan los problemas en el tratamiento de la
xeroftalmía. La utilización de sustitutos de lágrima, aunque son
eficaces temporalmente, generalmente requiere una aplicación
repetida durante el transcurso de las horas de vigilia del paciente.
No es infrecuente que un paciente tenga que aplicar solución de
lágrima artificial diez a veinte veces durante el transcurso del
día. Dicho cometido no solo es engorroso y lleva tiempo, sino que
también es potencialmente muy costoso. Los síntomas transitorios de
la xeroftalmía relacionados con la cirugía refractaria han sido
descritos por último en algunos casos desde seis semanas a seis
meses o más tras la intervención quirúrgica.
La utilización de inserciones oculares también es
problemática. Aparte del coste, con frecuencia son poco manejables e
incómodas. Además, como cuerpos extraños introducidos en el ojo,
pueden ser una fuente de contaminación que conduce a infecciones. En
situaciones en las que la inserción no produce ni libera por sí
misma una película de lágrima, las lágrimas artificiales pueden
todavía liberarse de forma periódica y frecuente.
En vista de lo anterior, existe una necesidad
evidente de un tratamiento eficaz y conveniente para la xeroftalmía,
que es capaz de aliviar los síntomas, así como tratar las
deficiencias físicas y fisilógicas subyacentes de la xeroftalmía.
Las mucinas son proteínas que se glucosilan en exceso con grupos a
base de glucosamina. Las mucinas proporcionan efectos protectores y
lubricantes a las células epiteliales, especialmente a las membranas
de las mucosas. Se ha demostrado que las mucinas son segregadas por
las vesículas y descargadas en la superficie del epilelio de la
conjuntiva de los ojos humanos (Greiner et al., Mucous
Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of
Contact Lenses, Archives of Ophthalmology, volumen 98,
páginas 1843-1846 (1980); y Dilly et al.,
Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with
Special Reference to the Production of Mucous from a
Non-Globet-Cell Source,
British Journal of Ophthalmology, volumen 65, páginas
833-842 (1981)). Se han descubierto y clonado
numerosas mucinas procedentes de seres humanos que residen en el
epitelio de la córnea apical y subapical (Watanabe et al.,
Human Corneal and Conjunctival Epithelia Produce a
Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface,
Investigative Ophthalmology and Visual Science, volumen 36,
número 2, páginas 337-344 (1995)). Recientemente,
Watanabe descubrió una nueva mucina que es segregada por las células
apicales y subapicales de la córnea así como por el epitelio de la
conjuntiva del ojo humano (Watanabe et al., IOVS,
volumen 36, número 2, páginas 37-344 (1995)). Estas
mucinas proporcionan medicación, y además atraen y mantienen la
humedad y el material sebáceo para la lubricación y la refracción
corneal de la luz.
Las mucinas son también producidas y segregadas
en otras partes del cuerpo incluyendo los conductos de las vías
respiratorias de los pulmones y más específicamente en las células
calciformes esparcidas entre las células epiteliales de la
tráquea/bronquios. Se ha demostrado que determinados metabolitos del
ácido araquidónico estimulan la producción de mucina en estas
células. Yanni describió el aumento de secreción de las
glucoproteínas de la mucosa en el pulmón de la rata por derivados
del ácido hidroxieicosatetraenoico ("HETE") (Yanni et
al., Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase
Metabolites on Rat Tracheal Mucous Gel Layer Thickness,
International Archives of Allergy And Applied Immunology,
volumen 90, páginas 307-309 (1989)). Asimismo Marom
ha publicado la producción de glucoproteínas de la mucosa en los
pulmones humanos por derivados de HETE (Marom et al.,
Human Airway Monohidroxy- eicosatetraenoic Acid Generation and
Mucous Release, Journal of Clinical Investigation,
volumen 72, páginas 122-127 (1983)).
Los agentes reivindicados para aumentar la mucina
ocular y/o la producción de lágrima incluyen el polipéptido
vasoactivo intestinal (Dartt et al., Vasoactive intestinal
peptide-stimulated glycoconjugate secretion from
conjunctival globet cells. Experimental Eye Research,
volumen 63, páginas 27-34 (1996)), gefarnato
(Nakmura et al., Gefarnate stimulates secretion of
mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in
vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo,
Experimental Eye Research, volumen 65, páginas
569-574 (1997)), liposomas (patente U.S. nº
4.818.537), andrógenos (patente U.S. nº 5.620.921), hormonas
estimulantes de melanocitos (patente U.S. nº 4.868.154), inhibidores
de fosfodiesterasa (U.S. nº 4.753.945) y retinoides (patente U.S. nº
5.455.265). Sin embargo, muchos de estos compuestos o tratamientos
adolecen de una falta de especificidad, eficacia y potencia y
ninguno de estos agentes se ha comercializado tanto como los
productos farmacéuticamente útiles para tratar la xeroftalmía y las
enfermedades de la superficie ocular relacionadas.
La patente U.S. nº 5.696.166 (Yanni et
al.) da a conocer composiciones que contienen HETE y sus
derivados y métodos de utilización para el tratamiento de la
xeroftalmía. Yanni et al. descubrieron que las composiciones
que comprenden HETE aumentan la secrección de la mucina ocular
cuando se administran a un paciente y de este modo son útiles en el
tratamiento de la xeroftalmía. Yanni et al. da a conocer un
género de HETE que incluye, sin distinción, sales de carboxilato. De
hecho, ningún ejemplo de sales de carboxilato está contenido en la
patente de Yanni et al.. En su lugar, los únicos compuestos
diseñados del género expuesto son los compuestos preferidos, ácido
12(F)-HETE libre y ácido
15(S)-HETE libre. La utilización de ácidos
HETE libres en la preparación de composiciones de HETE puede dar
como resultado composiciones que presentan estabilidad del periodo
de conservación inadecuada. Las sales de carboxilato de HETE son
particularmente útiles en la preparación de composiciones estables
de HETE, y en los métodos de tratamiento de la xeroftalmía. Además,
aunque las composiciones de HETE son terapéuticamente útiles para el
tratamiento de una causa subyacente de xeroftalmía, dichas
composiciones pueden que no alivien inmediatamente los síntomas de
xeroftalmía tras la administración. En una forma de realización
preferida de la presente invención, se proporcionan composiciones
que aportan alivio xeroftálmico tanto inmediato como a largo
plazo.
La presente invención está dirigida a
composiciones que contienen derivados estabilizados de HETE y
etanol, y a la utilización de estas composiciones para la
preparación de un medicamento destinado al tratamiento de la
xeroftalmía y otros trastornos que requieren la hidratación del ojo,
incluyendo los síntomas de xeroftalmía relacionados con la cirugía
refractaria tal como la cirugía LASIK.
Más específicamente, la presente invención da a
conocer composiciones que contienen sales de derivados de HETE y
etanol, y la utilización de las composiciones para la preparación de
un medicamento destinado al tratamiento de los trastornos de tipo
xeroftálmico.
Las composiciones contienen una cantidad eficaz
de sal sódica de 15(S)-HETE y una
concentración eficaz de etanol. Las composiciones se administran
preferentemente por vía tópica al ojo.
En una forma de realización preferida, las sales
de los derivados de HETE se formulan con un componente de lágrima
artificial o fosfolípido con el fin de proporcionar composiciones
que proporcionen alivio tanto inmediato como a largo plazo de la
xeroftalmía o de otros trastornos que requieren la hidratación del
ojo.
La Fig. 1 es un gráfico que ilustra la mejora de
estabilidad de la sal sódica de 15(S)-HETE
frente al ácido 15(S)-HETE libre.
Las sales de HETE son más estables que sus ácidos
correspondientes, y la utilización de las sales de HETE y la
preparación de composiciones farmacéuticas mejora la estabilidad y
el periodo de conservación de dichas composiciones. Las
composiciones que contienen la sal de HETE de la presente invención
son útiles para el tratamiento de los trastornos xeroftálmicos. Tal
como se utiliza en esta memoria, la expresión "sal de HETE" se
refiere a cualquier compuesto que estimula la producción y/o
secreción de mucina ocular tras la aplicación ocular tópica, y
presenta las fórmulas (I), (II) o (III) siguientes:
en las
que:
M^{+} es un catión farmacéuticamente aceptable
seleccionado del grupo que consta de: Na^{+}, K^{+} y
NH_{4}^{+},
Y es
en las que R'' es H o
C(O)R', R' es H, alquilo sustituido o no sustituido,
cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, en
los que la sustitución se realiza con un fragmento seleccionado del
grupo que consta de: alquilo, halógeno, hidroxi e hidroxi
funcionalmente
modificado.
Tal como se utiliza en esta memoria, las
expresiones "catión farmacéuticamente aceptable" significa
cualquier catión (que junto con el correspondiente carboxilato forma
una sal), que sería adecuado para administración terapéutica a un
paciente por cualquier medio convencional sin consecuencias
significativas perjudiciales para la salud; y "catión
oftálmicamente aceptable" significa cualquier catión
farmacéuticamente aceptable (que junto con el correspondiente
carboxilato forma una sal) que sería adecuado para aplicación
oftálmica, es decir, no tóxica y no irritante.
La expresión "grupo hidroxi libre" significa
un OH. La expresión "grupo hidroxi funcionalmente modificado"
significa un OH que se ha funcionarizado para formar: un éter, en el
que un grupo alquilo, arilo, cicloalquilo, heterocicloalquilo,
alquenilo, cicloalquenilo, heterocicloalquenilo, alquinilo o
heteroarilo está sustituido por hidrógeno; un éster, en el que un
grupo acilo está sustituido por hidrógeno; un carbamato, en el que
un grupo aminocarbonilo está sustituido por hidrógeno; o un
carbonato, en el que un grupo ariloxi-, heteroariloxi-, alcoxi-,
cicloalcoxi-, heterocicloalcoxi-, alqueniloxi-, cicloalqueniloxi-,
heterocicloalqueniloxi- o alquiniloxi-carbonilo está
sustituido por hidrógeno. Los grupos preferidos comprenden OH,
OCH_{2}C(O)CH_{3},
OCH_{2}C(O)C_{2}H_{5}, OCH_{3},
OCH_{2}CH_{3}, OC(O)CH_{3} y
OC(O)C_{2}H_{5}.
El término "acilo" representa un grupo que
está unido por un átomo de carbono que tiene un doble enlace a un
átomo de oxígeno y un enlace sencillo a otro átomo de carbono.
El término "alquilo" comprende grupos
hidrocarbonados alifáticos de cadena lineal o ramificada que están
saturados y tienen 1 a 15 átomos de carbono. Los grupos alquilo
pueden estar sustituidos con otros grupos, tal como halógeno,
hidroxilo o alcoxi. Los grupos alquilo lineales o ramificados
preferidos comprenden metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo y
t-butilo.
El término "cicloalquilo" incluye grupos
hidrocarbonados alifáticos saturados o no saturados de cadena lineal
o ramificada que se conectan para formar uno o más anillos, que
pueden estar fusionados o aislados. Los anillos pueden estar
sustituidos con otros grupos, tal como halógeno, hidroxilo, alcoxi o
alquilo inferior. Los grupos cicloalquilo preferidos incluyen
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "alquenilo" incluye grupos
hidrocarbonados de cadena lineal o ramificada que tienen 1 a 15
átomos de carbono con al menos un doble enlace
carbono-carbono. Los hidrógenos de la cadena pueden
estar sustituidos con otros grupos, tal como halógeno. Los grupos
alquenilo lineales o ramificados preferidos comprenden alilo,
1-butenilo,
1-metil-2-propenilo
y 4-pentenilo.
El término "cicloalquenilo" incluye grupos
hidrocarbonados alifáticos saturados o no saturados de cadena lineal
o ramificada que se conectan para formar uno o más anillos no
aromáticos que contienen un doble enlace
carbono-carbono, que puede estar fusionado o
aislado. Los anillos pueden estar sustituidos con otros grupos, tal
como halógeno, hidroxilo, alcoxi o alquilo inferior. Los grupos
cicloalquenilo preferidos incluyen ciclopentenilo y
ciclohexenilo.
El término "alcoxi" representa un grupo
alquilo unido mediante un enlace de oxígeno.
La expresión "grupo carbonilo" representa un
átomo de carbono doble unido a un átomo de oxígeno, en el que el
átomo de carbono tiene dos valencias libres.
El término "alcoxicarbonilo" representa un
grupo alcoxi unido en su átomo de oxígeno al carbono de un grupo
carbonilo, estando unido el propio grupo carbonilo a otro átomo
mediante su átomo de carbono.
El término "aminocarbonilo" representa un
grupo amino unido en su átomo de nitrógeno al átomo de carbono de un
grupo carbonilo, estando unido el propio grupo carbonilo a otro
átomo mediante su átomo de carbono.
La expresión "alquilo inferior" representa
grupos alquilo que contienen uno a seis átomos de carbono
(C_{1}-C_{6}).
El término "halógeno" representa flúor,
cloro, bromo o yodo.
El término "arilo" se refiere a anillos a
base de carbono que son aromáticos. Los anillos pueden estar
aislados, tal como fenilo, o fusionados, tal como naftilo. Los
hidrógenos del anillo pueden sustituirse con otros grupos, tal como
alquilo inferior o halógeno.
El término "heteroarilo" se refiere a
anillos hidrocarbonados aromáticos que contienen al menos un
heteroátomo tal como O, S o N en el anillo. Los anillos de
heteroarilo pueden estar aislados, con 5 a 6 átomos por anillo, o
fusionados, con 8 a 10 átomos. Los hidrógenos o heteroátomos del
anillo o anillos heteroarilo con valencias abiertas pueden estar
sustituidos con otros grupos, tal como alquilo inferior o halógeno.
Ejemplos de grupos de heteroarilo comprenden imidazol, piridina,
indol, quinolina, furano, tioceno, pirrol, tetrahidroquinolina,
dihidrobenzofurano y dihidrobencindol.
El término "heterocicloalquilo" se refiere a
un anillo cicloalquilo que contiene al menos un heteroátomo, tal
como N, O o S, dentro de la estructura del anillo. Ejemplos de
anillos de heterocicloalquilo comprenden tetrahidrofurano,
pirrolidina, piperidina, piperazina, tetrahidrotioceno y
morfolina.
El término "heterocicloalquenilo" se refiere
a un anillo cicloalquenilo que contiene al menos un heteroátomo, tal
como N, O o S, dentro de la estructura del anillo. Ejemplos de
anillos de heterocicloalquenilo comprenden dihidropirano, pirrolina
y piridona.
La composición farmacéutica comprende los
enantiómeros individuales de los compuestos de fórmulas (I), (II) y
(III), así como sus mezclas racémicas y no racémicas. Los
enantiómeros individuales se pueden sintetizar de manera
enantioselectiva a partir del material de partida enantioméricamente
puro o enriquecido apropiado por medios tales como los descritos a
continuación. Como alternativa, se pueden sintetizar de manera
enantioselectiva a partir de materiales de partida racémicos/no
racémicos o aquirales. (Asymmetric Synthesis; J.D. Morrison y
J.W. Scott, Eds.; Academic Press Publishers: Nueva York,
1983-1985, volúmenes 1-5;
Principles of Asymmetric Synthesis; R.E. Gawley y J. Aube,
Eds.; Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). Se pueden también
aislar a partir de mezclas racémicas y no racémicas por numerosos
métodos conocidos, p. ej. por purificación de una muestra por HPLC
quiral (A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G.
Subramanian, Ed.; VCH Publishers: Nueva York, 1994; Chiral
Separations By HPLC; A.M. Krstulovic, Ed.; Ellis Horwood Ltd.
Publishers, 1989), o por hidrólisis enantioselectiva de una muestra
de éster del ácido carboxílico por una enzima (Ohno, M.; Otsuka, M.
Organic Reactions, volumen 37, página 1 (1989)). Los expertos
en la materia valorarán que las mezclas racémica y no racémica se
pueden obtener por varios medios, incluyendo sin limitación, la
síntesis no enantioselectiva, resolución parcial o incluso mezclando
muestras que tienen diferentes proporciones enantioméricas.
Las sales de HETE de la presente invención son
aquellas en las que M^{+} se selecciona del grupo que consta de
Na^{+}, K^{+} y NH_{4}^{+}. Los compuestos más preferidos de
la presente invención son:
\vskip1.000000\baselineskip
ácido
5,8,11,13-eicosatetraenoico, sal sódica de
15-hidroxi-[15S-(5Z,8Z,11Z,13E)]-("sal sódica de
15(S)-HETE");
y
ácido
5,8,11,13-eicosatetraenoico, sal sódica de
15-hidroxi-[15R-(5Z,8Z,11Z,13E)]-("sal sódica de
15(R)-HETE").
Las sales de HETE de la presente invención se
preparan a partir de los respectivos ácidos HETE libres (es decir, a
partir de los compuestos de fórmula (I), (II) y (III), en las que
M^{+} es H).
Los ácidos HETE libres proceden normalmente del
ácido araquidónico. Algunos de estos ácidos HETE libres son
conocidos en la técnica y han sido aislados ex vivo así como
preparados por biosíntesis y síntesis. Los ácidos HETE libres se
preparan endógenamente mediante la acción de lipoxigenasas u otras
enzimas y reducciones posteriores mediante las acciones de
peroxidasas endógenas. Se conoce que existen varias lipoxigenasas y
se denominan por la posición del carbono que oxidan. Dichas enzimas
comprenden 5-lipoxigenasa,
12-lipoxigenasa y 15-lipoxigenasa.
Se ha observado que otras enzimas tal como citocromo
P-450 catalizan la formación de productos oxidados
de HETE "tipo R". Cada lipoxigenasa cataliza la adición de un
grupo hidroperoxi en el carbono respectivo. Tras la
hidroperoxidación, que forma moléculas tales como el ácido
5-hidroperoxieicosatetraenoico
("5-HPETE"), 12-HPETE y
15-HPETE, los derivados de araquidonato se reducen
al alcohol resultante por varias peroxidasas. Las moléculas
resultantes incluyen los ácidos 5-HETE,
12-HETE y 15-HETE libres.
Los ácidos HETE libres se pueden obtener por
biosíntesis, mediante síntesis in vitro. Tales métodos han
implicado la utilización de la lipoxigenasa respectiva, O_{2},
ácido araquidónico y un agente reductor adecuado (véase, Martini
et al., Regiocontrol of Soybean Lipoxygenase Oxygenation.
Application to the Chemoenzymatic Synthesis of Methyl
15(S)-HETE and Dimethyl 5(S)-,
15(S)-HETE. Journal of Organic
Chemistry, volumen 61, páginas 9062-9064 (1996);
Graff et al., Activation of Soluble Splenic Cell Guanylate
Cyclase by Prostaglandin Endoperoxides and Fatty Acid
Hydroperoxides, Journal of Biological Chemistry, volumen 253,
páginas 7662-7676 (1978) y Graff, Preparation of
15-L-Hydroperoxy-5,8,11,13-
eicosatetraenoic acid 15-HPETE), Methods in
Enzymology, volumen 86, páginas 386-392 (1982)).
Los ácidos HETE libres se pueden sintetizar también por las vías de
síntesis orgánica tales como las descritas en Corey et al.,
12-Hydroxy-5,8,14-(Z)-10-(E)-eicosatetraenoic
Acid (12-HETE), The Logic of Chemical
Synthesis, John Wiley and Sons, secciones 12.9 y 12.11 (1989).
Por último, los ácidos HETE libres están disponibles en el comercio
a partir de varios proveedores incluyendo Sigma Chemical Co. (St.
Louis, Missouri) y Cayman Chemical (Ann Arbor, Michigan). La
concentración de compuestos peroxi en las materias primas de la sal
de HETE que se utiliza para preparar las formulaciones farmacéuticas
de la presente invención pueden tener impacto sobre la actividad
biológica de las sales de HETE. Aunque la relación exacta no ha sido
definida, es preferible utilizar suministros de materias primas de
sal de HETE que contengan compuestos peroxi a concentraciones no
mayores de aproximadamente 0,3 ppm. Los métodos para la
determinación de las concentraciones de peroxi son conocidos en la
técnica (p. ej., European Pharmacopoeia 1997 3ª ed., Método 2.5.5 -
Índice de peróxido).
Las sales de HETE de la presente invención se
preparan utilizando el Esquema 1 siguiente:
Esquema
1
Ácido \ HETE \
libre \ \xrightarrow{X-M} sal \ de \
HETE
En el Esquema 1 anterior, X-M,
que es una base compuesta por un ión M^{+} positivo, como se
describió anteriormente, se añade al ácido HETE libre puro o se
disuelve en un disolvente, p. ej., etanol. La relación molar de
X-M a ácido HETE libre variará normalmente desde
aproximadamente 1:1 a 2:1, pero preferentemente es, 1:1. La sal de
HETE resultante se filtra normalmente al vacío y se concentra por
evaporación rotatoria varias veces y por último se seca a alto vacío
para dar la sal de HETE pura.
Ejemplo de referencia
1
A una solución de 8,71 g (27,2 mmoles) de ácido
15(S)-HETE en 500 ml de etanol absoluto bajo
nitrógeno a temperatura ambiente se añadió una solución de 2,28 g
(27,2 mmoles) de bicarbonato de sodio en 60 ml de agua desionizada.
Se agitó la mezcla turbia resultante durante 1,5 horas hasta que
hubo cesado la evolución de gas y solo permanecía una turbidez
tenue, a continuación se filtró al vacío y se concentró por
evaporación rotatoria al vacío (baño, 24ºC). Se añadió etanol
absolulto para disolver el residuo y se concentró la solución como
en la etapa anterior. La etapa de
redisolución/filtración/concentración se llevó a cabo dos veces más.
El residuo se secó a continuación al vacío durante 16 horas, dando
9,23 g (99%) de la sal sódica de 15(S)-HETE
como un sólido blanco en polvo.
^{13}C-RMN (CD_{3}OD):
\delta 14,39 (CH_{3}), 23,68, 26,27, 26,56, 26,97, 27,33, 28,12,
32,97, 37,67, 38,42 (CH_{2}), 73,30, 126,22, 128,61, 129,22,
129,38, 129,71, 130,59, 130,78, 137,98 (CH), 181,36
(CO_{2}Na).
Ejemplo de referencia
2
Se añadió hidróxido de amonio (0,5 ml de una
solución acuosa 15 molar) a una solución de 0,35 g de
15(S)-HETE en 10 ml de etanol absoluto. La
solución resultante se concentró por evaporación rotativa al vacío.
Se añadió etanol absoluto (10 ml) al residuo y la solución
resultante se concentró por evaporación rotativa al vacío para dar
0,33 g de sal amónica de 15(S)-HETE como un
aceite.
La presente invención también está dirigida a
composiciones madre estables que comprenden una o más sales de HETE
y etanol. Los inventores han descubierto que almacenando las sales
de HETE en una solución etanólica proporciona mayor estabilidad de
las sales de HETE sobre las composiciones acuosas análogas o las
composiciones de sal de HETE pura. Dichas composiciones comprenden
una o más sales de HETE y una cantidad de etanol para solubilizar la
sal de HETE en solución. La sal de HETE, disuelta ahora en el
vehículo etanólico está en forma ionizada. Dichas composiciones
resultantes también están contempladas en la presente invención.
Preferentemente, las soluciones madre etanólicas contendrán etanol
anhidro, pero las soluciones etanólicas acuosas también están
contempladas más adelante. Generalmente, las soluciones madre
contendrán etanol en una concentración de aproximadamente 25 a 100%
volumen/volumen ("v/v"). Normalmente, dichas soluciones madre
contendrán sales de HETE en una concentración mayor en comparación
con las composiciones farmacéuticas de la presente invención.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención comprenden una o más sales de HETE en una cantidad eficaz
para segregar mucina en el ojo y eliminar o mejorar de este modo las
enfermedades xeroftálmicas en un mamífero. Generalmente, las sales
de HETE estarán contenidas en las composiciones farmacéuticas en
concentraciones que varían desde 0,00001 al 1 por ciento en
peso/volumen ("% p/v"), y preferentemente, desde 0,00001 al
0,01% p/v. Las composiciones que comprenden la sal de
15(S)-HETE en una concentración desde 0,00001
a 0,0001% p/v son las más preferidas.
Las composiciones farmacéuticas de la sal de HETE
se formularán como soluciones, suspensiones y otras formas de
dosificación para administración tópica. Generalmente se prefieren
soluciones acuosas, basadas en la facilidad de formulación,
compatibilidad biológica (especialmente en vista de la enfermedad
que se debe tratar, es decir, trastornos de tipo xeroftálmico), así
como la capacidad de administrar fácilmente al paciente dichas
composiciones mediante instilación de una a dos gotas de las
soluciones en los ojos afectados. Sin embargo, las composiciones
farmacéuticas de la sal de HETE pueden ser también suspensiones,
geles viscosos o semiviscosos u otros tipos de composiciones sólidas
o semisólidas. Las suspensiones pueden ser preferidas para las sales
de HETE que son menos solubles en agua.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención contendrán también etanol. Tal como se utiliza en esta
memoria, "una concentración eficaz de etanol", se refiere a una
concentración que aumenta la eficacia biológica de las composiciones
de la sal de HETE cuando se dosifica por vía tópica al ojo. En
general, la concentración de etanol necesaria para el aumento de las
sales de HETE se cree que es algo proporcional a la concentración de
la(s)
sal(es) de HETE administrada(s). Si se administra una concentración relativamente alta de sal de HETE, p. ej., por encima del 0,01% p/v, la concentración de etanol en dichas composiciones puede ser proporcionalmente menor que las composiciones análogas que comprenden concentraciones menores de sales de HETE. En general, sin embargo, la concentración de etanol contenida en las composiciones de la presente invención variará desde aproximadamente 0,001 al 2% p/v. Las composiciones que contienen concentraciones de sal de HETE de aproximadamente 0,00001 a 0,01% p/v contendrán preferentemente etanol en una concentración de aproximadamente 0,005 al 0,20% p/v, y más preferentemente, aproximadamente de 0,02 a 0,10% p/v.
sal(es) de HETE administrada(s). Si se administra una concentración relativamente alta de sal de HETE, p. ej., por encima del 0,01% p/v, la concentración de etanol en dichas composiciones puede ser proporcionalmente menor que las composiciones análogas que comprenden concentraciones menores de sales de HETE. En general, sin embargo, la concentración de etanol contenida en las composiciones de la presente invención variará desde aproximadamente 0,001 al 2% p/v. Las composiciones que contienen concentraciones de sal de HETE de aproximadamente 0,00001 a 0,01% p/v contendrán preferentemente etanol en una concentración de aproximadamente 0,005 al 0,20% p/v, y más preferentemente, aproximadamente de 0,02 a 0,10% p/v.
Preferentemente, las composiciones farmacéuticas
de la presente invención contendrán también uno o más
tensioactivo(s). El/los tensioactivo(s)
puede(n) proporcionar estabilización química adicional de las
sales de HETE y puede(n) proporcionar además la estabilidad
física de las sales de HETE. En otras palabras, los tensioactivos
pueden ayudar a impedir la degradación química de las sales de HETE
y también impedir que las sales se unan a los recipientes en los que
se envasan las composiciones. Se pueden emplear varios tensioactivos
útiles en las formulaciones oftálmicas tópicas. Ejemplos de
tensioactivos comprenden, pero no se limitan: Cremophor® EL, éster
cetoestearílico de polioxil 20, aceite de ricino hidrogenado de
polioxil 40, éter laurílico de polioxil 23 y poloxámeros, p. ej.,
poloxámero 407. Un tensioactivo preferido es el estearato de
polioxil 40. La cantidad de tensioactivo variará, dependiendo de la
cantidad de sal(es) de HETE y de la presencia de cualquier
etanol incluido en la formulación. En general, sin embargo, la
concentración de tensioactivo(s) será aproximadamente de
0,001 a 2,0% p/v. Las composiciones farmacéuticas preferidas de la
presente invención contendrán aproximadamente 1% p/v de estearato de
polioxil 40.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención pueden incluir también otros varios ingredientes, tales
como agentes tonificantes, tampones, conservantes, codisolventes y
antioxidantes.
Se pueden emplear varios agentes tonificantes
para ajustar la tonicidad de la composición farmacéutica,
preferentemente a la de las lágrimas naturales. Por ejemplo, se
puede añadir cloruro de sodio, cloruro de potasio, cloruro de
magnesio, cloruro de calcio y/o manitol a la composición para
aproximarse a la tonicidad fisiológica. Dicha cantidad de agente
tonificante variará, dependiendo del agente concreto que se añada.
En general, sin embargo, las composiciones tendrán una concentración
de agente tonificante aproximadamente del 0,1 al 1,5% p/v. Las
composiciones farmacéuticas preferidas contendrán aproximadamente
0,75% p/v de cloruro de sodio.
Se puede añadir un sistema de tampón apropiado
(p. ej., fosfato de sodio, acetato de sodio, citrato de sodio,
borato de sodio o ácido bórico) para impedir el desplazamiento del
pH en condiciones de almacenamiento. La concentración concreta
variará, dependiendo del agente empleado. En general, dicha
concentración variará desde aproximadamente 0,02 a 2,0% p/v. Las
composiciones preferidas contendrán aproximadamente 0,25% p/v de
ácido bórico.
Los productos oftálmicos tópicos se envasan
normalmente en forma de multidosis. Se requieren por lo tanto
conservantes para impedir la contaminación microbiana durante al
utilización. Los conservantes adecuados comprenden: cloruro de
benzalconio, clorobutanol, bromuro de benzododecinio, metil
parabeno, propil parabeno, alcohol feniletílico, edetato disódico,
ácido sórbico, poliquaternium-1 u otros agentes
conocidos por los expertos en la materia. Dichos conservantes se
emplean normalmente en una concentración desde 0,001 hasta 1,0% p/v.
Las composiciones de dosis unitaria de la presente invención estarán
esterilizadas, pero normalmente no conservadas. Dichas
composiciones, por consiguiente, generalmente no contendrán
conservantes.
Se pueden añadir antioxidantes a las
composiciones de la presente invención para proteger las sales de
HETE de la oxidación durante el almacenamiento. Ejemplos de dichos
oxidantes incluyen, pero no se limitan a, vitamina E y sus análogos,
ácido ascórbico y derivados, e hidroxianisol butilado (BHA).
En una realización preferida, las composiciones
farmacéuticas de la presente invención incluyen una o más lágrimas
artificiales o componentes de fosfolípido para proporcionar alivio
inmediato mientras las sales de HETE estimulan la producción natural
de lágrima. En esta realización, las composiciones de la presente
invención proporcionan un método de dos puntas para el tratamiento
de la xeroftalmía. La lágrima artificial o el componente de
fosfolípido de las composiciones proporciona alivio inmediato y
temporal de la xeroftalmía lubricando y hidratando el ojo y el
componente derivado de HETE de las composiciones proporciona
farmacoterapia estimulando la reconstrucción de las lágrimas
naturales del paciente mediante la estimulación de la secreción
ocular de mucina. Una ventaja de las composiciones según esta
realización, que proporciona alivio tanto inmediato como temporal
así como alivio xeroftálmico a largo plazo, es que no necesitan
administrarse con la frecuencia típica de las composiciones de
fosfolípido no terapéuticas. En su lugar, las composiciones de la
presente invención se pueden administrar tan poco como una a dos
veces al día hasta como mucho sólo aproximadamente ocho a diez veces
al día, dependiendo de la gravedad del trastorno xeroftálmico.
Otra ventaja de las composiciones que contienen
una sal de HETE y una lágrima artificial o componentes de
fosfolípido es que las composiciones proporcionan facilidad de
utilización sobre las composiciones para terapia independientes y
únicas. En un paciente que incluso intente conseguir alivio
xeroftálmico tanto a corto plazo como a largo plazo, el paciente
necesitaría manipular dos regímenes independientes de dosificación
de la composición. Con dicho régimen de dos composiciones, el
usuario encuentra dificultades para manejar dos composiciones
independientes y seguir los diferentes regímenes de dosificación.
Además, debido al posible solapamiento de la administración, un
usuario de dos sistemas independientes puede sobredosificar de forma
inadvertida una composición o la otra, o sobrediluir efectivamente
una composición o la otra por dosificación simultánea de las dos
composiciones. La presente invención resolvería dichos problemas
proporcionando una composición única,
multi-terapéutica para el tratamiento de
enfermedades y trastornos de tipo xeroftálmico.
Tal como se utiliza en la presente memoria,
"una o más lágrimas artificiales o componentes de fosfolípidos"
se refiere a aquellos componentes que: (i) lubrican,
"hidratan", se aproximan a la consistencia de las lágrimas
endógenas o si no proporcionan alivio temporal de los síntomas y de
las enfermedades xeroftálmicos en el momento de la administración
ocular; (ii) son seguros; y (iii) proporcionan un vehículo de
administración apropiado para la administración tópica de una
cantidad eficaz de uno o más derivados de HETE. Tal como se utiliza
en la presente memoria, "una cantidad eficaz de una o más lágrimas
artificiales o componentes de fosfolípidos" se refiere la
cantidad que: (i) lubrica, "hidrata", se aproxima a la
consistencia de las lágrimas endógenas o si no proporciona alivio
temporal de los síntomas y enfermedades xeroftálmicos en el momento
de la administración ocular. En general, la concentración de la
lágrima artificial o de los componentes de fosfolípido en las
composiciones de la presente invención variarán desde 0,01 a 1,0%
p/v (componente de fosfolípido) o 2,0% p/v (componente no
fosfolipídico). Las cantidades preferidas variarán desde 0,05 a 0,1%
p/v (componentes de fosfolípido) y desde 0,1 a 0,5% p/v (componente
no
fosfolipídico).
fosfolipídico).
Los componentes de fosfolípido útiles en las
composiciones de la presente invención son cualquiera de los
compuestos de fosfolípidos naturales o sintéticos que comprenden un
eje central de glicerol-éster de ácido fosfórico o de esfingosina.
Ejemplos de fosfolípidos de la presente invención son los de la
fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
- en la que, X^{21} y X^{22} son iguales o diferentes y son O, NH(C=O), O(C=O), o un enlace directo;
- R^{22} es H o CH=CH(CH_{2})_{12}CH_{3};
- X^{21}-R_{1} es OH, o R_{1} es alquil o alquenil C_{12-26} sustituido o no sustituido;
- R_{2} es alquilo o alquenil C_{12-26} sustituido o no sustituido; y
- R_{3} es OH, OCH_{2}CH(NH_{3}^{+})COO, OCH_{2}CH_{2}NH_{3}^{+}, OCH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}, OCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH u O-inositol.
Los fosfolípidos pueden estar presentes como
compuestos racémicos o no racémicos. Los fosfolípidos preferidos son
aquellos en los que X^{21}-R_{1} y/o
X^{22}-R_{2} comprenden ésteres o amidas de
ácidos grasos. Los ácidos grasos naturales son saturados,
monosaturados o poliinsaturados. Ejemplos de restos de ácidos grasos
comprenden, pero no se limitan a, laurato, miristato, palmitato,
palmitoleato, estearato, oleato, linoleato, linolenato, eicosanoato,
docosanoato y lignocerato. Los tipos de fosfolípido preferidos son
las fosfatidiletanolaminas, fosfatidilcolinas, fosfatidilserinas,
fosfatidilinositoles y esfingomielinas. Ejemplos de fosfolípidos
específicos comprenden: 1,2-dipalmitoil fosfatidil
colina ("DPPC"), 1,2-dipalmitil fosfatidil
glicerol ("DPPG"), N-estearil esfingomielina,
N-palmitil esfingomielina, N-oleil
esfingomielina, 1,2-distearoil fosfatidil
etanolamina ("DSPE"), 1,2-diestearoil
fosfatidil inositol ("DSPI"),
1-estearoil-2-palmitoil
fosfatidil etanolamina ("SPPE"),
1-estearoil-2-palmitoil
fosfatidil colina ("SPPC"), 1,2-dipalmitoil
fosfatidil etanolamina ("DPPE"), 1,2-dioleoil
fosfatidil etanolamina ("DOPE"), 1,2-dioleoil
fosfatidil serina ("DOPS"), y 1,2-dipalmitoil
fosfatidil serina ("DPPS"). Los excipientes de fosfolípido más
preferidos son las fosfatidiletanolaminas y las esfingomielinas. Los
fosfolípidos están disponibles en varias fuentes naturales y se
pueden sintetizar por métodos bien conocidos en la técnica; véase
por ejemplo, Tsai et al., Biochemistry, volumen 27,
página 4619 (1988); y Dennis et al., Biochemistry,
volumen 27, página 10185 (1993).
Se conocen varios componentes de lágrima
artificial no fosfolipídicos y son útiles para proporcionar
lubricación, "hidrataciónn", aproximación a la consistencia de
las lágrimas endógenas o si no proporcionando alivio temporal de los
síntomas y enfermedades xeroftálmicos en el momento de la
administración ocular. Dichos compuestos pueden aumentar la
viscosidad de la composición, y comprenden, pero no se limitan a:
polioles monoméricos, tales como, glicerol, propilénglicol,
etilenglicol, polioles poliméricos, tales como, polietilénglicol,
hidroxipropilmetilcelulosa ("HPMC"), carboximetilcelulosa de
sodio e hidroxipropilcelulosa ("HPC"); ácido hialurónico;
sulfato de condroitina, dextranos, tal como, dextrano 70; proteínas
solubles en agua, tal como gelatina; y polímeros vinílicos, tales
como, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, povidona y
carbómeros, tales como, carbómero 934P, carbómero 941, carbómero 940
y carbómero 974P. En general, las composiciones presentarán una
viscosidad de 1 a 400 centipoises ("cp"). Las composiciones
preferidas presentarán una viscosidad de 25 cp.
Las composiciones farmacéuticas de la presente
invención se destinan a la administración de un mamífero que padece
xeroftalmía o síntomas de xeroftalmía. Como tales, las composiciones
de la presente invención se administrarán por vía tópica. En
general, las dosis utilizadas para los fines descritos anteriormente
variarán, pero estarán en una cantidad eficaz para aliviar los
síntomas de la xeroftalmía, aumentar la producción de mucina en el
ojo y eliminar o mejorar de este modo las enfermedades
xeroftálmicas. Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión
"cantidad terapéuticamente eficaz" se refiere a una cantidad de
composiciones de la presente invención administradas a un paciente
que mejora la enfermedad xeroftálmica del paciente. Generalmente, se
administrarán 1 a 2 gotas de las composiciones farmacéuticas de la
presente invención 1 a 10 veces al día para el tratamiento de la
xeroftalmía o de otras enfermedades o trastornos oculares.
Preferentemente, se administrarán 1 a 2 gotas de las composiciones 1
a 4 veces al día.
Tal como se utiliza en esta memoria, la expresión
"excipiente farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier
formulación que sea segura y proporcione la administración apropiada
por la vía de administración deseada de una cantidad eficaz de al
menos de una sal de HETE de la presente invención.
Los ejemplos siguientes describen composiciones
de la presente invención. Se pueden preparar también variaciones de
las composiciones ejemplificadas, p. ej., sustituyendo otra sal de
HETE por la sal sódica de 15(S)-HETE y/o
modificando la concentración de la sal de HETE entre aproximadamente
0,00001 y 1% p/v, variando las concentraciones de los demás
componentes presentes y modificando el pH (p. ej., entre
aproximadamente 6 y 8).
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Sal sódica de 15(S)-HETE | 0,000034 |
| Etanol | 0,0505 |
| Estearato de polioxil 40 | 0,1 |
| Ácido bórico | 0,25 |
| Cloruro de sodio | 0,75 |
| Edetato disódico | 0,01 |
| Poliquaternum-1 | 0,001 |
| NaOH/HCl | c.s., pH = 7,5 |
| Agua purificada | c.s. 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
La composición anterior se prepara por el método
siguiente: Las cantidades del lote de estearato de polioxil 40,
ácido bórico, cloruro de sodio, edetato disódico y
poliquaternum-1 se pesan y se disuelven en agitación
en el 90% de la cantidad de agua purificada del lote. El pH se
ajusta a 7,5 \pm 0,1 con NaOH y/o HCl. Bajo la luz amarilla o luz
reducida, se miden y se añaden la cantidad de sal sódica de
15(S)-HETE del lote como solución madre en
etanol y la cantidad adicional de etanol necesario para el lote. Se
añade agua purificada para llevar la solución al 100% ("c.s.").
Se agita la mezcla durante cinco minutos para homogeneizar y a
continuación se filtra a través de una membrana filtrante de
esterilización en un recipiente esterilizado.
Preferentemente, el procedimiento anterior se
realiza utilizando recipientes de vidrio, plástico u otros no
metálicos revestidos con dichos materiales.
Las formulaciones de los Ejemplos 4 y 5 se pueden
realizar por un método similar al descrito en el Ejemplo 3.
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Sal sódica de 15(S)-HETE | 0,000034 |
| Etanol | 0,0505 |
| Ácido bórico | 0,25 |
| Cloruro de sodio | 0,75 |
| Edetato disódico | 0,01 |
| Poliquaternum-1 | 0,001 |
| NaOH/HCl | c.s., pH = 7,5 |
| Agua purificada | c.s. 100% |
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Sal sódica de 15(S)-HETE | 0,000034 |
| Estearato de polioxil 40 | 0,1 |
| Etanol | 0,0505 |
| Ácido bórico | 0,25 |
| Cloruro de sodio | 0,75 |
| NaOH/HCl | c.s., pH = 7,5 |
| Agua purificada | c.s. 100% |
Los Ejemplos 6 a 7 siguientes ilustran la
estabilidad de la sal de HETE frente al ácido HETE libre
correspondiente.
Ejemplo de referencia
6
El ácido 15(S)-HETE libre
y la sal sódica de 15(S)-HETE se almacenaron
al aire ambiente durante cuatro días y se expusieron a una
temperatura de 40ºC en completa oscuridad o a temperatura ambiente y
300 candelas-pie de luz (aproximadamente luz de
ambiente fluorescente estándar). Tras el cuarto día de exposición,
se analizó el porcentaje de HETE restante en alícuotas de las
muestras por HPLC y los resultados se describen en la Tabla 1:
| Muestra | Condición | % de cantidad inicial restante |
| ácido 15(S)-HETE libre (aceite) | Temp. Ambiente, luz de 300 F-C | 2 |
| ácido 15(S)-HETE libre (aceite) | 40^{o}C, oscuridad | 0 |
| sal sódica de 15(S)-HETE (sólida) | Temp. Ambiente, luz de 300 F-C | 58 |
| sal sódica de 15(S)-HETE (sólida) | 40^{o}C, oscuridad | 86 |
Los datos anteriores ilustran que el
almacenamiento de los HETE como ácidos libres produce un alto grado
de degradación en condiciones relativamente suaves frente al
almacenamiento relativamente estable de las sales correspondientes.
Por lo tanto, este ejemplo ilustra la utilidad de la estabilización
de los HETE como sales y de la preparación de las composiciones de
HETE que utilizan las sales de HETE.
Soluciones madre etanólicas de ácido
15(S)-HETE libre y ácido
15(S)-HETE libre con una cantidad
aproximadamente equimolar de hidróxido de sodio (para formar la sal
sódica in situ) se tomaron alícuotas en viales de vidrio
ámbar y se secaron bajo una corriente de helio. Se almacenaron los
viales a temperatura ambiente bajo la atmósfera ambiente. Se
redisolvieron en varias veces dos viales de cada alícuota de
acetonitrilo/agua 50/50 y se analizó
15(S)-HETE por HPLC. Los resultados se
presentan en la Tabla 2 y se ilustran en la Figura 1:
| Tiempo (horas) | Sal sódica de 15(S)-HETE (% restante) | Ácido 15(S)-HETE libre (% restante) |
| 0 | 100 | 100 |
| 5 | 94 | 4 |
| 24 | 79 | 0 |
| 55 | 66 | 0 |
| 72 | 65 | 0 |
Tal como se ilustró anteriormente, la sal sódica
de 15(S)-HETE es más estable que el
correspondiente ácido libre.
El ejemplo siguiente ilustra los efectos
estabilizantes del etanol en las sales de HETE de la presente
invención.
La sal sódica de
15(S)-HETE en forma sólida pura o como
soluciones en etanol absoluto a atmósfera ambiente se almacenó en
viales de vidrio ámbar en un congelador a -20ºC o a temperatura
ambiente. Se analizó varias veces el porcentaje de
15(S)-HETE restante en las muestras por HPLC.
Los resultados se describen en la Tabla 3:
| Muestra | Tiempo (semanas) | 2,0 | 4,4 | 6,0 | 8,4 |
| Condición | % de inicial | % de inicial | % de inicial | % de inicial | |
| ^{a} sal sódica de 15(S)-HETE | Congelador a -20ºC | 99 | 97 | 95 | 92 |
| (sólida) | |||||
| ^{a} sal sódica de 15(S)-HETE | Temp. ambiente | 72 | 61 | 42 | 28 |
| (sólida) | |||||
| ^{b} sal sódica de 15(S)-HETE | Congelador a -20ºC | 102 | 102 | 101 | 101 |
| (1 mg/ml en etanol absoluto) | |||||
| ^{b} sal sódica de 15(S)-HETE | Temp. ambiente | 101 | 101 | 101 | 101 |
| (1 mg/ml en etanol absoluto) | |||||
| ^{b} sal sódica de 15(S)-HETE | Congelador a -20ºC | 101 | 102 | 101 | 101 |
| (10 mg/ml en etanol absoluto) | |||||
| ^{b} sal sódica de 15(S)-HETE | Temp. ambiente | 101 | 101 | 101 | 100 |
| (10 mg/ml en etanol absoluto) | |||||
| ^{a} Almacenada bajo argón en viales de vidrio ámbar. | |||||
| ^{b} Almacenada bajo atmósfera ambiente en viales de vidrio ámbar. |
\newpage
Los datos anteriores demuestran que las
composiciones que comprenden sales sódicas de HETE en etanol fueron
más estables entoda la variedad de condiciones que los sólidos puros
correspondientes. . Por lo tanto, este ejemplo ilustra la utilidad
de la estabilización de las sales deHETE como soluciones en etanol y
de la preparación de las composiciones farmacéuticas de la sal de
HETE que utilizan las soluciones madre de sal de HETE en etanol.
Los Ejemplos 9 a 14 (composiciones de
fosfolípido) y 15 a 23 (composiciones no fosfolipídicas del
componente de la lágrima artificial) siguientes ilustran las
composiciones específicas de la presente invención.
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Sal sódica de 15(S)-HETE | 0,000034 |
| Etanol | 0,0505 |
| DPPC | 0,05 |
| DPPE | 0,05 |
| Estearato de polioxil 40 | 0,1 |
| Cloruro de sodio | 0,8 |
| Cloruro de potasio | 0,12 |
| Fosfato dibásico de sodio | 0,025 |
| EDTA disódico | 0,01 |
| Poliquaternum-1 | 0,001 + 10% en exceso |
| Agua purificada | c.s. |
| NaOH/HCl | c.s. para pH 6-8 |
La composición anterior se prepara por el método
siguiente. Las cantidades del lote de DPPC, DPPG, cloruro de sodio,
cloruro de potasio, fosfato dibásico de sodio, EDTA disódico,
poliquaternium-1, se pesan y se disuelven por
agitación en el 90% de la cantidad de agua purificada del lote. El
pH se ajusta a 7,5 \pm 0,1 con NaOH y/o HCl. Bajo la luz amarilla
o luz reducida, se miden y se añaden la cantidad de sal sódica de
15(S)-HETE del lote como solución madre en
etanol y la cantidad adicional de etanol necesario para el lote. Se
añade agua purificada hasta c.s.para 100%. Se agita la mezcla
durante cinco minutos para homogeneizar y a continuación se filtra a
través de una membrana filtrante de esterilización en un recipiente
esterilizado.
Preferentemente, el procedimiento anterior se
realiza utilizando recipientes de vidrio, plástico u otros no
metálicos revestidos con dichos materiales.
Las formulaciones de los Ejemplos 10 a 14 se
pueden realizar por un método similar al descrito en el Ejemplo
9.
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Sal sódica de 15(S)-HETE | 0,000034 |
| Etanol | 0,0505 |
| N-estearil esfingomielina | 0,1 |
| Cloruro de sodio | 0,8 |
| Cloruro de potasio | 0,12 |
(Continuación)
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Fosfato dibásico de sodio | 0,025 |
| EDTA disódico | 0,01 |
| Poliquaternum-1 | 0,001 + 10% en exceso |
| Agua purificada | c.s. |
| NaOH/HCl | c.s. para pH 6-8 |
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Derivado de HETE | 0,00001-0,01 |
| Etanol | 0,005-0,20 |
| DPPE | 0,05 |
| DSPE | 1,0 |
| Cloruro de sodio | 0,8 |
| Cloruro de potasio | 0,12 |
| Fosfato dibásico de sodio | 0,025 |
| EDTA disódico | 0,01 |
| Poliquaternum-1 | 0,001 + 10% en exceso |
| Agua purificada | c.s. |
| NaOH/HCl | c.s. para pH 6-8 |
Ejemplo de referencia
12
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Derivado de HETE | 0,00001-0,01 |
| N-oleil esfingomielina | 0,08 |
| DPPE | 0,04 |
| Cloruro de sodio | 0,8 |
| Cloruro de potasio | 0,12 |
| Fosfato dibásico de sodio | 0,025 |
| Poliquaternum-1 | 0,001 + 10% en exceso |
| Agua purificada | c.s. |
| NaOH/HCl | c.s. para pH 6-8 |
Ejemplo de referencia
13
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Derivado de HETE | 0,00001-0,01 |
| DOPS | 0,1 |
| Cloruro de sodio | 0,8 |
| Fosfato dibásico de sodio | 0,025 |
| EDTA disódico | 0,01 |
| Poliquaternum-1 | 0,001 + 10% en exceso |
| NaOH/HCl | c.s. para pH 6-8 |
Ejemplo de referencia
14
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Derivado de HETE | 0,00001-0,01 |
| N-palmitil esfingomielina | 0,1 |
| Cloruro de sodio | 0,8 |
| Fosfato dibásico de sodio | 0,025 |
| EDTA disódico | 0,01 |
| Poliquaternum-1 | 0,001 + 10% en exceso |
| NaOH/HCl | c.s. para pH 6-8 |
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Sal sódica de 15(S)-HETE | 0,000034 |
| Etanol | 0,0505 |
| Estearato de polioxil 40 | 0,1 |
| HPMC | 0,3 |
| Dextrano 70 | 0,1 |
| Cloruro de benzalconio | 0,001 + 10% en exceso |
| Cloruro de sodio | 0,77 |
| Cloruro de potasio | 0,12 |
| EDTA disódico | 0,05 |
| Agua purificada | c.s. |
| NaOH/HCl | pH 6-8 |
La composición anterior se prepara por el método
siguiente. Las cantidades del lote de HPMC, dextrano 70, cloruro de
benzalconio, cloruro de sodio, cloruro de potasio y EDTA disódico se
pesan y se disuelven por agitación en el 90% de la cantidad de agua
purificada del lote. Se ajusta el pH a 7,5 \pm 0,1 con NaOH y/o
HCl. Bajo la luz amarilla o luz reducida, se miden y se añaden la
cantidad de sal sódica de 15(S)-HETE del lote
como solución madre en etanol y la cantidad adicional de etanol
necesario para el lote. Se añade agua purificada hasta c.s.para
100%. Se agita la mezcla durante cinco minutos para homogeneizar y a
continuación se filtra a través de una membrana filtrante de
esterilización en un recipiente esterilizado.
Preferentemente, el procedimiento anterior se
realiza utilizando recipientes de vidrio, plástico u otros no
metálicos revestidos con dichos materiales.
Las formulaciones de los Ejemplos 16 a 23 se
pueden realizar por un método similar al descrito en el Ejemplo
15.
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Sal sódica de 15(S)-HETE | 0,000034 |
| Etanol | 0,0505 |
| Estearato de polioxil 40 | 0,1 |
| HPMC | 0,3 |
| Dextrano 70 | 0,1 |
| Cloruro de sodio | 0,8 |
| Cloruro de potasio | 0,12 |
| Fosfato dibásico de sodio | 0,025 |
| EDTA disódico | 0,01 |
| Poliquaternum-1 | 0,001 + 10% en exceso |
| Agua purificada | c.s. |
| NaOH/HCl | c.s. para pH 6-8 |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Sal sódica de 15(S)-HETE | 0,000034 |
| Etanol | 0,0505 |
| Estearato de polioxil 40 | 0,1 |
| HPMC | 0,3 |
| Dextrano 70 | 0,1 |
| Cloruro de sodio | 0,52 |
| Cloruro de potasio | 0,12 |
| Fosfato dibásico de sodio | 0,35 |
(Continuación)
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| EDTA disódico | 0,01 |
| Poliquaternum-1 | 0,001 + 10% en exceso |
| Agua purificada | c.s. |
| NaOH/HCl | c.s. para pH 6-8 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
18
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Sal sódica de 15(S)-HETE | 0,000034 |
| Estearato de polioxil 40 | 0,1 |
| HPMC | 0,3 |
| Dextrano 70 | 0,1 |
| Cloruro de sodio | 0,66 |
| Cloruro de potasio | 0,13 |
| Cloruro de calcio | 0,0053 |
| Cloruro de magnesio | 0,0065 |
| Cloruro de cinc | 0,00015 |
| Bicarbonato de sodio | 0,12 |
| Dióxido de carbono/NaOH/HCl | c.s. para pH 6-8 |
| Agua purificada | c.s. |
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Sal sódica de 15(S)-HETE | 0,000034 |
| Etanol | 0,0505 |
| Estearato de polioxil 40 | 0,1 |
| HPMC | 0,3 |
| Dextrano 70 | 0,1 |
| Cloruro de sodio | 0,66 |
| Cloruro de potasio | 0,13 |
(Continuación)
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Bicarbonato de sodio | 0,12 |
| Dióxido de carbono/NaOH/HCl | c.s. para pH 6-8 |
| Agua purificada | c.s. |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
20
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Sal sódica de 15(S)-HETE | 0,000034 |
| Estearato de polioxil 40 | 0,1 |
| Carbómero 934P | 0,3 |
| Manitol | 4,5 |
| Agua purificada | c.s. |
| NaOH/HCl | c.s. para pH 6-8 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
21
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Sal sódica de 15(S)-HETE | 0,000034 |
| Estearato de polioxil 40 | 0,1 |
| Carbómero 934P | 0,3 |
| Manitol | 4,5 |
| Cloruro de benzalconio | 0,08 + 5% en exceso |
| Agua purificada | c.s. |
| NaOH/HCl | c.s. para pH 6-8 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
22
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Sal sódica de 15(S)-HETE | 0,000034 |
| HPMC | 0,5 |
| Carbómero 934P | 0,175 |
(Continuación)
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Manitol | 4,5 |
| Agua purificada | c.s. |
| NaOH/HCl | c.s. para pH 6-8 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de referencia
23
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | Cantidad (% p/v) |
| Sal sódica de 15(S)-HETE | 0,000034 |
| Etanol | 0,0505 |
| Estearato de polioxil 40 | 0,1 |
| HPMC | 1,0 |
| Dextrano 70 | 0,1 |
| Cloruro de sodio | 0,66 |
| Cloruro de potasio | 0,13 |
| Cloruro de calcio | 0,0053 |
| Cloruro de magnesio | 0,0065 |
| Cloruro de cinc | 0,00015 |
| Bicarbonato de sodio | 0,12 |
| Dióxido de carbono/NaOH/HCl | c.s. para pH 6-8 |
| Agua purificada | c.s. |
Claims (27)
1. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de la xeroftalmía y de otros trastornos que requieren
hidratación del ojo, que comprende un derivado de HETE según las
fórmulas (I), (II) o (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
- Y
- es
- en las que R'' es H o C(O)R',
- R' es H, alquilo sustituido o no sustituido, cicloalquilo, (cicloalquil)alquilo, arilo, arilalquilo, en los que la sustitución se realiza con un fragmento seleccionado del grupo que consta de: alquilo, halógeno, hidroxi e hidroxi funcionalmente modificado, y
- X es un grupo salino O^{-}M^{+} farmacéuticamente aceptable, en el que
- M^{+} es un catión farmacéuticamente aceptable seleccionado del grupo que consta de: Na^{+}, K^{+} y NH_{4}^{+},
la composición farmacéutica
comprende además
etanol.
2. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que el derivado de HETE se selecciona del
grupo que consta de: sal sódica de 5(S)-HETE,
sal sódica de 5(R)-HETE, sal sódica de
12(S)-HETE, sal sódica de
12(R)-HETE, sal sódica de
15(S)-HETE, sal sódica de
15(R)-HETE y sus mezclas racémicas y no
racémicas.
3. La composición farmacéutica según la
reivindicación 2,en la que el derivado de HETE es la sal sódica de
15(S)-HETE.
4. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, en la que la composición comprende 0,001 al 2%
(p/v) de etanol.
5. La composición farmacéutica según la
reivindicación 1, que comprende además uno o más componentes de
lágrima artificial o de fosfolípidos.
6. La composición según la reivindicación 5, en
la que la composición comprende un fosfolípido seleccionado del
grupo que consta de fosfatidiletanolaminas, fosfatidilcolinas,
fosfatidilserinas, fosfatidilinositoles y esfingomielinas.
7. La composición según la reivindicación 5, en
la que la composición comprende un fosfolípido de fórmula:
- en la que, X^{21} y X^{22} son iguales o diferentes y son O, NH(C=O), O(C=O), o un enlace directo;
- R^{22} es H o CH=CH(CH_{2})_{12}CH_{3};
- X^{21}-R_{1} es OH, o R_{1} es alquil o alquenil C_{12-26} sustituido o no sustituido;
- R_{2} es alquilo o alquenil C_{12-26} sustituido o no sustituido; y
- R_{3} es OH, OCH_{2}CH(NH_{3}^{+})COO, OCH_{2}CH_{2}NH_{3}^{+}, OCH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}, OCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH u O-inositol.
8. La composición según la reivindicación 7, en
la que el fosfolípido se selecciona del grupo que consta de DPPC,
DPPG, DSPI, SPPC, DPPE, DOPS, DSPE, SPPE, DOPE, DPPS,
N-estearil esfingomielina,
N-palmitil esfingomielina y N-oleil
esfingomielina.
9. La composición según la reivindicación 5, en
la que la composición comprende un componente de lágrima artificial
seleccionado del grupo que consta de polioles monoméricos; polioles
poliméricos; ácido hialurónico; sulfato de condroitina; dextranos;
proteínas solubles en agua y polímeros vinílicos.
10. La composición según la reivindicación 9, en
la que el componente de lágrima artificial se selecciona del grupo
que consta de glicerol; propilénglicol; etilenglicol;
polietilénglicol; hidroxipropilmetilcelulosa; carboximetilcelulosa
de sodio; hidroxipropilcelulosa; ácido hialurónico; sulfato de
condroitina; dextrano 70; gelatina; alcohol polivinílico;
polivinilpirrolidona; povidona; carbómero 934P; carbómero 941;
carbómero 940 y carbómero 974P.
11. La composición según cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 10, en la que la composición comprende además 1
a 10 ingredientes seleccionados del grupo que consta de
tensioactivos, agentes tonificantes, tampones, conservantes,
codisolventes y antioxidantes.
12. Utilización de una o más sales de HETE según
las fórmulas (I), (II) o (III):
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que,
M^{+} es un catión farmacéuticamente aceptable
seleccionado del grupo que consta de: Na^{+}, K^{+} y
NH_{4}^{+},
Y es
en las que R'' es H u OR'' es un
grupo hidroxi funcionalmente modificado, junto con etanol y un
excipiente farmacéuticamente aceptable, para la preparación de un
medicamento destinado al tratamiento de la xeroftalmía y de otros
trastornos que requieren la hidratación del
ojo.
13. La utilización según la reivindicación 12, en
la que la sal de HETE se selecciona del grupo que consta de: sal
sódica de 5(S)-HETE, sal sódica de
5(R)-HETE, sal sódica de
12(S)-HETE, sal sódica de
12(R)-HETE, sal sódica de
15(S)-HETE, sal sódica de
15(R)-HETE y sus mezclas racémicas y no
racémicas.
14. La utilización según la reivindicación 13, en
la que la sal de HETE es la sal sódica de
15(S)-HETE.
15. La utilización según la reivindicación 12, en
la que el medicamento comprende una cantidad de etanol suficiente
para aumentar la eficacia de la sal de HETE.
16. La utilización según la reivindicación 12, en
la que la cantidad de etanol en el medicamento es de 0,001 a 2%
p/v.
17. La utilización según la reivindicación 16, en
la que la cantidad de etanol en el medicamento es de 0,005 a 0,20%
p/v.
18. La utilización según la reivindicación 14, en
la que la sal sódica de 15(S)-HETE está
contenida en el medicamento en una concentración comprendida entre
0,00001 y 0,01% p/v.
19. Utilización según la reivindicación 18, en la
que el medicamento comprende:
20. La utilización según la reivindicación 19, en
la que el medicamento comprende además estearato de polioxil 40 en
una cantidad de 0,001 al 2,0% p/v.
21. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 20, en la que el medicamento comprende además
uno o más componentes de lágrima artificial o fosfolipídicos.
22. La utilización según la reivindicación 21, en
la que el medicamento comprende un fosfolípido seleccionado del
grupo que consta de fosfatidiletanolaminas, fosfatidilcolinas,
fosfatidilserinas, fosfatidilinositoles y esfingomielinas.
23. La utilización según la reivindicación 21, en
la que el medicamento comprende un fosfolípido de fórmula:
- en la que, X^{21} y X^{22} son iguales o diferentes y son O, NH(C=O), O(C=O), o un enlace directo;
- R^{22} es H o CH=CH(CH_{2})_{12}CH_{3};
- X^{21}-R_{1} es OH, o R_{1} es alquil o alquenil C_{12-26} sustituido o no sustituido;
- R_{2} es alquilo o alquenil C_{12-26} sustituido o no sustituido; y
- R_{3} es OH, OCH_{2}CH(NH_{3}^{+})COO, OCH_{2}CH_{2}NH_{3}^{+}, OCH_{2}CH_{2}N^{+}(CH_{3})_{3}, OCH_{2}CH(OH)CH_{2}OH u O-inositol.
24. La utilización según la reivindicación 23, en
la que el fosfolípido se selecciona del grupo que consta de DPPC,
DPPG, DSPI, SPPC, DPPE, DOPS, DSPE, SPPE, DOPE, DPPS,
N-estearil esfingomielina,
N-palmitil esfingomielina y N-oleil
esfingomielina.
25. La utilización según la reivindicación 21, en
la que la composición comprende un componente de lágrima artificial
seleccionado del grupo que consta de polioles monoméricos; polioles
poliméricos; ácido hialurónico; sulfato de condroitina; dextranos;
proteínas solubles en agua y polímeros vinílicos.
26. La utilización según la reivindicación 25, en
la que el componente de lágrima artificial se selecciona del grupo
que consta de glicerol; propilénglicol; etilenglicol;
polietilénglicol; hidroxipropilmetilcelulosa; carboximetilcelulosa
de sodio; hidroxipropilcelulosa; ácido hialurónico; sulfato de
condroitina; dextrano 70; gelatina; alcohol polivinílico;
polivinilpirrolidona; povidona; carbómero 934P; carbómero 941;
carbómero 940 y carbómero 974P.
27. La utilización según cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 26, en la que la xeroftalmía y otros
trastornos que requieren humectación del ojo son síntomas de
xeroftalmía relacionados con la cirugía refractaria.
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