CN1387503A - 羟基二十碳四烯酸盐,用于治疗干眼病的组合物和方法 - Google Patents

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Abstract

公开了HETE盐,HETE的制备方法,稳定和有效的HETE组合物的制备方法,HETE组合物和用于治疗干眼病的方法。

Description

羟基二十碳四烯酸盐，用于治疗干眼病的组合物和方法
本发明涉及稳定的羟基二十碳四烯酸盐衍生物，含有这些盐衍生物的组合物和制备方法以及用于治疗干眼病(dry eye)的用途。
发明背景
干眼病，在类属上还称为干燥性角结膜炎，是每年困扰数百万美国人的常见眼科疾病。这种情况由于生育能力终止后激素的变化在绝经后妇女中特别普遍。干眼病可以不同的严重程度侵害个人。在轻度的情况下，病人会有烧灼感，干燥感，以及如经常由在眼睑和眼表面之间的小物体附着引起的持续刺激。在严重的情况下，视力可以显著被损害。其它疾病，如干燥综合症和瘢痕性类天疱疮表现出干眼病并发症。
虽然干眼病似乎可以由许多不相关的致病原因导致，但所有该并发症的表现形式都具有一共同现象，即眼前泪膜的毁坏，这导致了暴露的外表面的失水和以上列举的许多症状(Lemp，Report of the National EyeInstitute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes， The CLAO Journal，第21卷，第4期，第221-231页(1995))。
医生已经采取了几种方法来治疗干眼病。一种普通的方法是使用所谓的人工眼泪(artificial tears)整天滴注来补充和稳定眼睛泪膜。其它方法包括使用提供眼泪代替物的眼插件或刺激内源性眼泪产生。
眼泪替代方法的实例包括使用含有水溶性聚合物使得溶液更粘稠和因此不易于由眼睛流出的缓冲的等渗盐水溶液。还通过提供泪膜的一种或多种组分如磷脂和油尝试了眼泪的重新构成。磷脂组合物已经表明可用于治疗干眼病；例如参阅McCulley和Shine，泪膜结构和干眼病， Contactologia，第20卷(4)，第145-49页(1998)；以及Shine和McCulley，Kerato-conjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipidabnormality， Archives of Ophthalmology，第116卷(7)，第849-52页(1998)。用于治疗干眼病的磷脂组合物的实例公开在美国专利4,131,651(Shah等人)，4,370,325(Packman)，4,409,205(Shively)，4,744,980和4,883,658(Holly)，4,914,088(Glonek)，5,075,104(Gressel等人)，5,278,151(Korb等人)，5,294,607(Glonek等人)，5,371,108(Korb等人)和5,578,586(Glonek等人)中。美国专利5,174,988(Mautone等人)公开了包括磷脂、推进剂和活性物质的磷脂给药体系。
美国专利3,991,759(Urquhart)公开了眼插件在干眼病治疗中的用途。其它半固体治疗包括使用角叉菜胶(美国专利5,403,841，Lang)，其在与天然形成的泪膜接触时胶凝。
另一方法涉及提供润滑物质代替人工眼泪。例如，美国专利4,818,537(Guo)公开了润滑性脂质体基组合物的用途，以及美国专利5,800,807(Hu等人)公开了用于治疗干眼病的含有甘油和丙二醇的组合物。
除了主要针对减轻与干眼病有关的症状的上述努力以外，还探寻了针对治疗干眼病状况的方法和组合物。例如，美国专利5,041,434(Lubkin)公开了性类固醇，如缀合雌激素用于治疗绝经后妇女干眼病状况的用途；美国专利5,290,572(MacKeen)公开了细碎钙离子组合物用于刺激眼前泪膜产生的用途；和美国专利4,966,773(Gressel等人)公开了一种或多种视黄醛衍生物的微细颗粒用于眼组织正常化的用途。
虽然这些方法已经获得了一些成功，然而在干眼病治疗中的问题依然存在。使用眼泪代替物，虽然暂时有效，但一般需要在病人觉醒的时间内重复应用。通常需要病人在一天的过程中施用人工眼泪溶液10-20次。这种做法是不仅是麻烦和耗时的，而且也可能是非常昂贵的。已经报道了与屈光外科手术相关的一过性干眼病症状在一些情况下在手术后可持续6周至6个月或者更长时间。
眼插件的使用也是成问题的。除了成本以外，它们常常是难以处理和不舒适的。此外，作为在眼睛中引入的外来物体，它们可能是导致感染的污染源。在其中该插件本身不产生和输送泪膜的情况下，仍然必需按规律和频繁给予人工眼泪。
鉴于上述情况，显然需要一种能够缓解症状以及治疗干眼病的潜在身体和生理缺陷的有效且方便的干眼病治疗方法。
粘蛋白是用葡糖胺基结构部分大量糖基化的蛋白。粘蛋白为上皮细胞，尤其粘膜上皮细胞提供了保护和润滑作用。已经表明粘蛋白由囊泡分泌，在人眼结膜上皮的表面上排出(Greiner等人，在接触透镜配戴者的结膜上皮细胞中的粘液分泌囊泡， Archives of Ophthalmology，第98卷，第1843-1846页(1980)；和Dilly等人，Surface Changes in the AnaestheticConjunctiva in Man，with Special Reference to the Production of Mucusfrom a Non-Goblet-Cell Source， British Journal of Opthalmology，第65卷，第833-842页(1981))。已经发现和克隆了存在于顶端和近顶端角膜上皮的许多人来源的粘蛋白(Watanabe等人，Human Corneal andconjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the ApicalSurface， Investigative Ophthalmology and Visual Science，第36卷，第2期，第337-344页(1995))。最近，Watanabe发现了由人眼的角膜顶端和近顶端细胞以及结膜上皮分泌的新粘蛋白(Watanabe等人， IOVS，第36卷，第2期，第337-344页(1995))。这些粘蛋白提供了润滑作用，并另外吸引和保持用于润滑和光的角膜屈光的水分和皮脂物质。
在包括肺气道通道的人体其它部分，和更尤其来自散布在气管/支气管上皮细胞之间的杯状细胞也产生和分泌粘蛋白。某些花生四烯酸代谢产物已经表明可刺激这些细胞中的粘蛋白产生。Yanni报道了用羟基二十碳四烯酸(“HETE”)衍生物增加大鼠肺的粘膜糖蛋白的分泌(Yanni等人，Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on RatTracheal Mucous Gel Layer Thickness， International Archives of Allergy and Applied Immunology，第90卷，第307-309页(1989))。类似地，Marom报道了用HETE衍生物在人肺中产生粘膜糖蛋白(Marom等人，HumanAirway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and MucousRelease， Journal of Clinical Investigation，第72卷，第122-127页(1983))。
宣称用于增加眼粘蛋白和/或眼泪产生的药剂包括血管活性肠肽(Dartt等人，Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycoconjugate secretionfrom conjunctival goblet cells， Experimental Eye Research，第63卷，第27-34页，(1996))，金合欢乙酸香叶醇酯(Nakmura等人，Gefarnatestimulates secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium invitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo，Experimental Eye Research，第65卷，第569-574页(1997))，脂质体(美国专利4,818,537)，雄激素(美国专利5,620,921)，促黑激素(美国专利4,868,154)，磷酸二酯酶抑制剂(美国专利4,753,945)，和视黄醛衍生物(美国专利5,455,265)。然而，这些化合物或治疗方法中的许多缺乏特异性、效力和效能，这些试剂没有一个已经上市作为用于治疗干眼病和相关眼表面疾病的治疗有效产品。
美国专利5,696,166(Yanni等人)公开了含有天然形成的HETE或它们的衍生物的组合物，以及用于治疗干眼病的方法。Yanni等人发现，当给药于病人时，包括HETE的组合物增加了眼粘蛋白分泌，并因此可用于治疗干眼病。Yanni等人公开了无差别地包括羧酸盐的一类HETE。实际上，在Yanni等人的专利中没有羧酸盐的实施例。反而，在所公开的那类化合物中唯一描述的是优选化合物12(S)-HETE游离酸和15(S)-HETE游离酸。本发明的发明人已经发现，在HETE组合物的制备中使用HETE游离酸能够导致组合物表现不适宜的存放期稳定性。本发明的发明人出人意料地发现，HETE的羧酸盐尤其可用于稳定HETE组合物的制备，和用于治疗干眼病的方法中。另外，虽然HETE组合物可用于治疗干眼病的潜在病因，但这些组合物在给药后不立即减轻干眼病的症状。在本发明的优选实施方案中，提供了即时和长期缓解干眼病的组合物。
发明概述
本发明涉及稳定的HETE盐。本发明还涉及稳定HETE衍生物的方法，含有稳定化HETE衍生物的组合物，以及这些组合物用于治疗干眼病和需要润湿眼睛的其它疾病，包括与屈光外科手术如LASIK手术相关的干眼病症状的用途。
更具体地说，本发明公开了通过将HETE衍生物转化成它们相应的盐来稳定这些化合物的方法，制备含有HETE衍生物的盐的组合物的方法，以及使用这些组合物治疗干眼病类疾病的方法。
优选的方法包括制备含有效量的15(S)-HETE钠盐和有效浓度的乙醇的组合物。组合物优选局部给药于眼睛。
在优选的实施方案中，HETE衍生物的盐用人工眼泪组分或磷脂配制，以便提供同时获得干眼病或需要润湿眼睛的其它疾病的即时和长期缓解的组合物。
附图说明
图1是说明15(S)-HETE钠盐与15(S)-HETE游离酸相比具有改进稳定性的图。
发明详述
现在已经发现，HETE盐比它们相应的酸更稳定，以及在药物组合物的制备中使用HETE盐改进了这些组合物的稳定性和存放期。本发明的含HETE盐的组合物可用于治疗干眼病类疾病。这里所使用的术语“HETE盐”是指在眼局部给药时刺激眼粘蛋白产生和/或分泌的任何化合物，并且具有下式(I)、(II)或(III)：
Figure A0081533800121
其中：
M+是选自Na+，K+，Li+，Cs+，(A)4N+中的可药用阳离子，
其中，A独立地是H，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，烷基(环烷基)，芳基，芳烷基，杂芳基，或(A)4N+形成杂芳基，杂环烯基或杂环烷基环；
Y是
Figure A0081533800131
其中R”是H或OR”是官能化改性羟基。
这里所使用的术语“可药用阳离子”是指适于通过任何常用方法治疗给药于病人而没有明显有害健康后果的任何阳离子(它与相应的羧酸根一起形成盐)；和“可眼用阳离子”是指适于眼部给药，即无毒和无刺激的任何可药用阳离子(它与相应的羧酸根一起形成盐)。
术语“游离羟基”是指OH。术语“官能化改性羟基”是指已经被官能化形成以下基团的OH：醚，其中烷基、芳基、环烷基、杂环烷基、链烯基、环烯基、杂环烯基、炔基或杂芳基取代了氢；酯，其中酰基取代了氢；氨基甲酸酯，其中氨基羰基取代了氢；或者碳酸酯，其中芳氧基-、杂芳氧基-、烷氧基-、环烷氧基-、杂环烷氧基-、链烯氧基-、环烯基氧基-、杂环烯基氧基-、或炔氧基-羰基取代了氢。优选的结构部分包括OH，OCH2C(O)CH3，OCH2C(O)C2H5，OCH3，OCH2CH3，OC(O)CH3和OC(O)C2H5。
术语“酰基”表示用具有连接于氧原子的双键和连接于另一碳原子的单键的碳原子连接的基团。
术语“烷基”包括饱和的和具有1-15个碳原子的直链或支链脂族烃基。烷基可以被其它基团，如卤素、羟基或烷氧基取代。优选的直链或支化烷基包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基和叔丁基。
术语“环烷基”包括连接成一个或多个环的直链或支链、饱和或不饱和脂族烃基，环可以是稠合或孤立的。这些环可以被其它基团，如卤素、羟基、烷氧基或低级烷基取代。优选的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语“链烯基”包括具有1-15个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链或支链烃基。链中的氢可以被其它基团，如卤素所取代。优选的直链或支化链烯基包括烯丙基，1-丁烯基，1-甲基-2-丙烯基和4-戊烯基。
术语“环烯基”包括连接成一个或多个含碳-碳双键的非芳族环的直链或支链、饱和或不饱和脂族烃基，所述环可以是稠合或孤立的。这些环可以被其它基团，如卤素、羟基、烷氧基或低级烷基所取代。优选的环烯基包括环戊烯基和环己烯基。
术语“烷氧基”表示通过氧连接基连接的烷基。
术语“羰基”表示双键连接于氧原子的碳原子，其中该碳原子具有两个游离价键。
术语“烷氧基羰基”表示由其氧原子键接于羰基的碳的烷氧基，羰基本身通过其碳原子键接于另一原子。
术语“氨基羰基”表示由其氮原子键接于羰基的碳原子的氨基，羰基本身通过其碳原子键接于另一原子。
术语“低级烷基”表示含1-6个碳原子(C1-C6)的烷基。
术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘。
术语“芳基”是指呈芳香性的碳基环。环可以是孤立的，如苯基，或稠合的，如萘基。环中的氢可以被其它基团，如低级烷基或卤素取代。
术语“杂芳基”是指在环中含有至少一个杂原子如O、S和N的芳族烃环。杂芳基环可以是孤立的，具有5-6个环原子，或稠合的，具有8-10个原子。杂芳基环的氢或具有开放价键的杂原子可以被其它基团，如低级烷基或卤素所取代。杂芳基的实例包括咪唑，吡啶，吲哚，喹啉，呋喃，噻吩，吡咯，四氢喹啉，二氢苯并呋喃和二氢苯并吲哚。
术语“杂环烷基”是指在环结构内含至少一个杂原子，如N、O或S的环烷基环。杂环烷基环的实例包括四氢吡喃，吡咯烷，哌啶，哌嗪，四氢噻吩，和吗啉。
术语“杂环烯基”是指在环结构内含至少一个杂原子，如N、O或S的环烯基环。杂环烯基环的实例包括二氢吡喃，吡咯啉和吡啶酮。
式(I)、(II)和(III)化合物的单一对映体以及它们的外消旋和非外消旋混合物包括在本发明范围内。单一对映体能够从适当的对映体纯或富含对映体的起始原料通过如下所述那些的方式来对映选择性合成。另外，它们可以从外消旋/非外消旋或非手性起始原料来进行对映选择性合成。(Asymmetric Synthesis；J.D.Morrison和J.W.Scott，Eds.；Academic PressPublishers：纽约，1983-1985，第1-5卷；Principles of Asymmetric Synthesis；R.E.Gawley和J.Aube，Eds.；Elsevier Publishers：阿姆斯特丹，1996)。它们还可以通过许多已知方法，例如通过用手性HPLC纯化样品(APractical Guide to Chiral Separations by HPLC；G.Subramanian，Ed.；VCH Publishers：纽约，1994；Chiral Separations by HPLC；A.M.Krstulovic，Ed.；Ellis Horwood Ltd.Publishers，1989)，或者通过用酶对映选择性水解羧酸酯样品(Ohno，M.；Otsuka，M. Organic Reactions，第37卷，第1页(1989))来从外消旋和非外消旋混合物中分离。本领域熟练技术人员清楚，外消旋和非外消旋混合物可以通过几种方式获得，不带限制地包括非对映选择性合成，部分拆分，乃至混合具有不同对映体比率的样品。在不偏离本发明的原则和不牺牲其优点情况下，可以在附带权利要求书的范围内根据这些细节做出变更。还包括在本发明范围内的是基本不含它们各自的对映体的单一异构体。
本发明的优选HETE盐是其中M+选自Na+、K+、NH4 +、苄基三甲基铵离子、四丁基铵离子和苯基三甲基铵离子中的那些。本发明的最优选化合物是：
Figure A0081533800151
15-羟基-[15S-(5Z，8Z，11Z，13E)]-5，8，11，13-二十碳四烯酸-钠盐-(“15(S)-HETE-钠盐”)；和15-羟基-[15R-(5Z，8Z，11Z，13E)]-5，8，11，13-二十碳四烯酸-钠盐-(“15(R)-HETE-钠盐”)。
本发明的HETE盐从各自的HETE游离酸制备(即，从式I、II和III的化合物，其中M是H+)。
HETE游离酸一般从花生四烯酸获得。某些HETE游离酸在本领域中是已知的，而且在活体外已被分离，并可通过生物合成和合成方式来制备。HETE游离酸通过脂肪氧化酶或其它酶的作用和随后通过内源性过氧化物酶的作用还原以内源方式制备。已知存在有几种脂肪氧化酶，并根据它们氧化的碳位来命名。这些酶包括5-脂肪氧化酶，12-脂肪氧化酶和15-脂肪氧化酶。已经发现其它酶如细胞色素P-450催化“R-型”HETE氧化产物。各脂肪氧化酶催化在各自碳上的氢过氧基的加成。在氢过氧化(形成诸如5-氢过氧基二十碳四烯酸(“5-HPETE”)，12-HPETE和15-HPETE之类的分子)之后，花生四烯酸酯衍生物通过各种过氧化物酶还原成所得的醇。所得分子包括5-HETE，12-HETE和15-HETE游离酸。
HETE游离酸能够通过生物合成，即体外合成来获得。这些方法包括使用各自的脂肪氧化酶，O2，花生四烯酸和适合的还原剂( 参阅，Martini等人，Regiocontrol of Soybean Lipoxygenase Oxygenation.Application tothe Chemoenzymatic Synthesis of Methyl 15(S)-HETE and Dimethyl5(S)-HETE. Journal of Organic Chemistry，第61卷，第9062-9604页(1 996)；Graff等人，Activation of Soluble Splenic Cell Guanylate Cyclase byProstaglandin Endoperoxides and Fatty Acid Hydroperoxides， Journal of Biological Chemistry，第253卷，第7662-7676页(1978)和Graff，制备15-L-氢过氧化-5，8，11，13--二十碳四烯酸(15-HPETE)， Methods in Enzymology，第86卷，第386-392页(1982))。HETE游离酸还可以通过如在Corey等人，12-羟基-5，8，14-(Z)-10-(E)-二十碳四烯酸(12-HETE)， The Logic of Chemical Synthesis，John Wiley and Sons，第12.9和12.11节(1989)中所述的有机合成路线来合成。最后，HETE游离酸可从包括Sigma ChemicalCo.(St.Louis，Missouri)和Cayman Chemical(Ann Arbor.Michigan)的各种来源商购。在用于制备本发明的药物制剂的HETE盐原料中过氧化物的水平可能会对HETE盐的生物活性具有影响。虽然还没有确定精确的关系，但优选使用过氧化物水平不高于大约0.3ppm的HETE盐原料供料。测定过氧化物水平的方法在本领域中是已知的(例如，EuropeanPharmacopoeia 1997 3rd Ed.，Method 2.5.5-Peroxide Value)。
使用以下方案1来制备本发明的HETE盐：
方案1
在以上方案1中，将呈包括如上所述的正离子M+的碱形式的X-M加入到纯HETE游离酸中，或者加入到溶解在溶剂例如乙醇中的HETE游离酸中。X-M与HETE游离酸的摩尔比一般是在大约1∶1-2∶1的范围内，但优选1∶1。所得HETE盐通常在真空下过滤和通过旋转蒸发几次来浓缩，最后在高度真空下干燥，获得了纯HETE盐。
实施例1
15(S)-HETE-钠盐的制备
在氮气氛和室温下，向8.71g(27.2mmol)15(S)-HETE酸在500mL无水乙醇中的溶液中加入2.28g(27.2mmol)碳酸氢钠在60mL去离子水中的溶液中。将所得混浊混合物搅拌1.5小时，直至停止放出气体和仅留有轻微的混浊为止，然后在真空下过滤和通过在真空下旋转蒸发(浴，24℃)浓缩。加入无水乙醇以溶解残余物，以及溶液如前一步骤那样浓缩。再进行两次重新溶解/过滤/浓缩步骤。残余物然后在真空下干燥16小时，获得了9.23g(99％)的呈白色粉状固体的15(S)-HETE钠盐。13C-NMR(CD3OD)：δ14.39(CH3)，23.68，26.27，26.56，26.97，27.33，28.12，32.97，37.67，38.42(CH2)，73.30，126.22，128.61，129.22，129.38，129.71，130.59，130.78，137.98(CH)，181.36(CO2Na).
实施例2
15(S)-HETE-铵盐的制备
将氢氧化铵(0.5mL的15M水溶液)加到0.35g的15(S)-HETE在10mL无水乙醇中的溶液中。所得溶液通过在真空下旋转蒸发来浓缩。将无水乙醇(10mL)加入到残余物中，以及所得溶液通过在真空下旋转蒸发来浓缩，获得0.33g的油状15(S)-HETE的铵盐。
本发明还涉及包括一种或多种HETE盐和乙醇的稳定储备组合物。发明人发现，在乙醇溶液中储存HETE盐提供了比类似水性组合物或纯HETE盐组合物更高的HETE盐的稳定性。这些组合物包括一种或多种HETE盐和使HETE盐溶解在溶液中的一定量乙醇。溶解在乙醇载体中的HETE盐以离子形式存在。这些最终组合物也在本发明范围内。优选乙醇储备溶液含有无水乙醇，但在以下也考虑了乙醇水溶液。一般而言，储备溶液含有浓度大约25-100％体积/体积(“v/v”)的乙醇。通常，这些储备溶液以高于本发明药物组合物的浓度含有HETE盐。
本发明的药物组合物包含当给药于眼睛时，以有效使眼睛分泌粘蛋白和因此消除或改进干眼病状况的量的一种或多种HETE盐。这里所使用的术语“药物有效量”是指改进哺乳动物干眼病病情的一种或多种HETE盐的量。一般而言，HETE盐以大约0.00001-大约1％重量/体积(“％w/v”)，优选大约0.00001-0.01％w/v的浓度含于药物组合物中。包含浓度为大约0.00001-0.0001％w/v的15(S)-HETE盐的组合物是最优选的。
HETE盐药物组合物将作为溶液、悬浮液和用于局部给药的其它剂型配制。根据配制的容易性、生物相容性(尤其就所要治疗的疾病，例如干眼病类疾病来说)以及患者通过在被感染眼中滴注1-2滴溶液易于给入这种组合物的能力来说，水溶液一般是优选的。然而，HETE盐药物组合物还可以是悬浮液，粘稠或半粘稠凝胶，或其它类型的固体或半固体组合物。悬浮液对于不太溶于水中的HETE盐来说是优选的。
优选的是，本发明的眼用组合物还含有乙醇。这里使用的“有效浓度的乙醇”是指当局部给药于眼睛时，增强HETE盐组合物的生物效力的浓度。一般而言，增强HETE盐效力所必需的乙醇浓度据信在某种程度上与HETE盐给药的浓度成正比。如果给予相对高浓度的HETE盐，例如在0.01％w/v以上，乙醇在这种组合物中的浓度可以按比例低于含有较低浓度的HETE盐的类似组合物。然而，一般来说，在本发明的组合物中含有的乙醇浓度在大约0.001-2％w/v的范围内。含有浓度大约0.00001-0.01％w/v的HETE盐的组合物优选含有浓度大约0.005-0.20％w/v，最优选大约0.02-0.10％w/v的乙醇。
优选的是，本发明的药物组合物还含有一种或多种表面活性剂。表面活性剂可以提供HETE盐的附加化学稳定作用和可以进一步提供HETE盐的物理稳定性。换句话说，表面活性剂可以有助于防止HETE盐的化学降解和还可以防止这些盐粘结于包装其组合物的容器。可以应用用于局部眼用制剂的各种表面活性剂。表面活性剂的实例包括但不限于：Cremophor®EL，聚烃氧基(polyoxyl)20鲸蜡基硬脂基醚，聚烃氧基40氢化蓖麻油，聚烃氧基23月桂基醚和聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物(poloxamer)407。优选的表面活性剂是聚烃氧基40硬脂酸酯。表面活性剂的量将根据在制剂中含有的HETE盐的量和乙醇的存在与否来变化。然而，表面活性剂浓度一般是大约0.001-2.0％w/v。本发明的优选药物组合物含有大约0.1％w/v的聚烃氧基40硬脂酸酯。
本发明的组合物还可以包括各种其它成分，如渗透压调节剂(tonicityagent)，缓冲剂，防腐剂，助溶剂和抗氧化剂。
可以使用各种渗透压调节剂来调节药物组合物的渗透压(tonicity)，优选调节至天然眼泪的渗透压。例如，可以将氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙和/或甘露糖醇加入到组合物中，达到接近生理渗透压。这种渗透压调节剂的量将根据所加入的特定试剂来变化。然而，组合物一般具有浓度为大约0.1-1.5％w/v的渗透压调节剂。优选的药物组合物将含有大约0.75％w/v的氯化钠。
可以加入适宜的缓冲体系(例如，磷酸钠，乙酸钠，柠檬酸钠，硼酸钠或硼酸)，以防止pH在储存条件下偏移。具体浓度将根据所用试剂来变化。然而，这种浓度一般是在大约0.02-2.0％w/v的范围内。优选的组合物将含有大约0.25％w/v的硼酸。
局部眼用产品一般包装成多剂量形式。因此需要防腐剂以防止在使用过程中微生物的污染。适宜的防腐剂包括：洁尔灭，三氯叔丁醇，溴化苄基十二烷基二甲基铵，羟苯甲酸甲酯，羟苯甲酸丙酯，苯乙醇，乙二胺四乙酸二钠，山梨酸，聚季盐(polyquaternium)-1，或本领域中那些熟练人员已知的其它试剂。这些防腐剂一般以0.001-1.0％w/v的水平使用。本发明的单位剂量组合物应是无菌的，但一般是未防腐的。因此，这些组合物一般不含有防腐剂。
可以将抗氧化剂加入到本发明组合物中，以保护HETE盐在储存过程中不被氧化。这些抗氧化剂的实例包括但不限于维生素E及其类似物，抗坏血酸和衍生物，以及丁基化羟基茴香醚(BHA)。
在优选的实施方案中，本发明的药物组合物包括一种或多种人工眼泪或磷脂组分以提供即时缓解，同时HETE盐刺激天然眼泪(natural tears)产生。在该实施方案中，本发明的组合物提供了治疗干眼病的一石二鸟之方法。组合物的人工眼泪或磷脂组分通过润滑和润湿眼睛提供了干眼病的即时、短暂的缓解，以及组合物的HETE衍生物组分通过刺激眼部粘蛋白的分泌来刺激病人天然眼泪的重建以提供药物治疗。根据该实施方案(同时提供了即时、短暂缓解以及长期干眼病缓解)的组合物的优点是它们不需以高频率给药，而这是非治疗性磷脂组合物的典型特征。替而代之，根据干眼病病情的严重程度，本发明的组合物可以少至每日给药1-2次到多至每日仅给药大约8-10次。
含有HETE盐和人工眼泪或磷脂组分的组合物的另一优点是组合物提供了用单独一种治疗组合物的使用方便性。为了使得病人甚至试图获得短期和长期干眼病缓解，病人需要巧妙处理两种单独组合物的给药方案。用这样两种组合物的给药方案，使用者会因处理两种单独的组合物和遵照不同的给药方案而感到麻烦。另外，由于可能给药重叠，两种单独体系的使用者可能会因粗心过量用一种组合物或另一组合物，或通过两种组合物的伴随给药而实际上过度稀释一种组合物或另一种组合物。本发明通过提供单一的多疗法组合物用于治疗干眼病类疾病和障碍而解决了这些问题。这里所使用的“一种或多种人工眼泪或磷脂组分”是指具有以下特征的那些组分：(i)在眼部给药时，润滑，“润湿”，接近内源性眼泪的稠度，或另外提供干眼病症状和病情的暂时缓解；(ii)是安全的；和(iii)提供了用于有效量的一种或多种HETE衍生物的局部给药的合适输送载体。这里所使用的“有效量的一种或多种人工眼泪或磷脂组分”是指在眼部给药时，润滑，“润湿”，接近内源性眼泪的稠度，或另外提供干眼病症状和病情的暂时缓解的量。一般而言，人工眼泪或磷脂组分在本发明组合物中的浓度是在大约0.01至大约1.0％w/v(磷脂组分)或2.0％w/v(非磷脂组分)的范围内。优选量是在大约0.05至大约0.1％w/v(磷脂组分)和0.1至0.5％w/v(非磷脂组分)的范围内。
可用于本发明组合物中的磷脂组分是包括甘油-磷酸酯或神经鞘磷脂骨架的任何天然或合成磷脂化合物。本发明的磷脂的实例具有结构式(IV)：
其中，X21和X22是相同或不同的，并且是O，NH(C＝O)，O(C＝O)，或直接键；
R22是H或CH＝CH(CH2)12CH3；
X21-R1是OH，或R1是C12-26取代的或未取代的烷基或链烯基；
R2是C12-26取代的或未取代的烷基或链烯基；和
R3是OH，OCH2CH(NH3 +)COO-，OCH2CH2NH3 +，OCH2CH2N+(CH3)3，OCH2CH(OH)CH2OH和O-肌醇。
磷脂可以作为外消旋或非外消旋化合物存在。优选的磷脂是其中X21-R1和/或X22-R2包括脂肪酸酯或酰胺的那些。天然脂肪酸是饱和的、单不饱和的或多不饱和的。脂肪酸残基的实例包括但不限于月桂酸酯，肉豆蔻酸酯，棕榈酸酯，棕榈油酸酯，硬脂酸酯，油酸酯，亚油酸酯，亚麻酸酯，二十烷酸酯，二十二烷酸酯，和二十四烷酸酯。优选的磷脂类型是磷脂酰乙醇胺，磷脂酰胆碱，磷脂酰丝氨酸，磷脂酰肌醇和神经鞘磷脂。具体磷脂的实例包括：1，2-二棕榈酰基磷脂酰胆碱(“DPPC”)，1，2-二棕榈基磷脂酰甘油(“DPPG”)，N-硬脂基神经鞘磷脂，N-棕榈基神经鞘磷脂，N-油基神经鞘磷脂，1，2-二硬脂酰基磷脂酰乙醇胺(“DSPE”)，1，2-二硬脂酰基磷脂酰肌醇(“DSPI”)，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(“SPPE”)，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(“SPPC”)，1，2-二棕榈酰基磷脂酰乙醇胺(“DPPE”)，1，2-二油酰基磷脂酰乙醇胺(“DOPE”)，1，2-二油酰基磷脂酰丝氨酸(“DOPS”)，和1，2-二棕榈酰基磷脂酰丝氨酸(“DPPS”)。最优选的磷脂载体是磷脂酰乙醇胺和神经鞘磷脂。磷脂可以从各种天然来源获得，也可以通过本领域中已知的方法合成；例如参阅，Tsai等人， Biochemistry，第27卷，第4619页(1988)；和Dennis等人， Biochemistry，第32卷，第10185页(1993)。
各种非磷脂人工眼泪组分是已知的，并且在眼部给药时用于提供润滑，“润湿”，接近内源性眼泪的稠度，或另外提供干眼病症状和病情的暂时缓解。这些化合物可以提高组合物的粘度，包括但不限于：单体多元醇，如甘油，丙二醇，乙二醇，聚合多元醇如聚乙二醇，羟丙基甲基纤维素(“HMPC”)，羧甲基纤维素钠，和羟丙基纤维素(“HPC”)；透明质酸；硫酸软骨素；葡聚糖，如葡聚糖70；水溶性蛋白，如明胶；和乙烯基聚合物，如聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，聚乙烯吡咯酮和聚羧乙烯(carbomer)，如聚羧乙烯934P，聚羧乙烯941，聚羧乙烯940，聚羧乙烯974P。一般而言，组合物表现出1-400厘泊(“cps”)的粘度。优选的组合物显示出大约25cps的粘度。
本发明的药物组合物意欲用于给药于患有干眼病或干眼病症状的哺乳动物。因此，本发明的组合物将局部给药。一般而言，用于上述目的的剂量可以变化，但应以有效减轻干眼病症状，增加眼中粘蛋白产生和因此消除或改进干眼病病情的量。这里所使用的术语“治疗有效量”是指给药于患者且改进了患者干眼病病情的本发明组合物的量。通常，对于治疗干眼病或其它眼科疾病或障碍，本发明的药物组合物每日给药1-10次，每次1-2滴。优选组合物每日给药1-4次，每次1-2滴。
这里所使用的术语“可药用载体”是指安全的，并且提供了用于有效量的本发明至少一种HETE盐的所需给药途径的适当输送的任何配制料。
以下实施例描述了本发明的组合物。也可以制备示例组合物的变型，例如用另一种HETE盐代替15(S)-HETE-钠盐和/或改变HETE盐的浓度至大约0.00001-1％w/v之间，改变所存在的其它组分的浓度，和改变pH(例如在大约6-8之间)。
实施例3
成分  量(％w/v)
15(S)-HETE-钠盐  0.000034
乙醇  0.0505
聚烃氧基40硬脂酸酯  0.1
硼酸  0.25
氯化钠  0.75
乙二胺四乙酸二钠  0.01
聚季盐-1  0.001
NaOH/HCl  足量至pH＝7.5
净化水  足量至100％
通过以下方法制备以上组合物：称量批量的聚烃氧基40硬脂酸酯，硼酸，氯化钠，乙二胺四乙酸二钠，和聚季盐-1，并通过搅拌使其溶解在90％批量的净化水中。用NaOH和/或HCl将pH调至7.5±0.1。在黄光或降低的照明下，测定和加入作为在乙醇中的储备溶液的批量的15(S)-HETE钠盐和用于该批料所必需的附加量的乙醇。添加净化水以使该溶液达到100％(“足量”)。混合物搅拌5分钟以匀化，然后用无菌过滤膜过滤到无菌容器中。
优选的是，以上方法使用玻璃、塑料或其它非金属容器或衬有这些材料的容器进行。
实施例4和5的制剂可以通过类似于实施例3中所述的方法来制备。
实施例4
成分  量(％w/v)
15(S)-HETE-钠盐  0.000034
乙醇  0.0505
硼酸  0.25
氯化钠  0.75
乙二胺四乙酸二钠  0.01
聚季盐-1  0.001
NaOH/HCl  足量至pH＝7.5
净化水  足量至100％
实施例5
成分  量(％w/v)
15(S)-HETE-钠盐  0.000034
聚烃氧基40硬脂酸酯  0.1
乙醇  0.0505
硼酸  0.25
氯化钠  0.75
NaOH/HCl  足量至pH＝7.5
净化水  足量至100％
以下实施例6-7说明HETE盐与相应的HETE游离酸的稳定性。
实施例6
15(S)-HETE游离酸和15(S)-HETE-钠盐在环境空气中储存4天，并在完全黑暗中暴露于40℃的温度，或者暴露于环境温度和300英尺-烛光的光照(接近标准荧光室内光照)。在4天的暴露后，通过HPLC分析等分试样的剩余HETE的百分数，结果报道在表1中：
表1
样品 条件 初始量保留的％
 15(S)-HETE-游离酸(油) 环境温度，300F-C照明 2
 15(S)-HETE-游离酸(油) 40℃，黑暗 0
 15(S)-HETE-钠盐(固体) 环境温度，300F-C照明 58
 15(S)-HETE-钠盐(固体) 40℃，黑暗 86
以上数据说明，HETE作为游离酸在相对温和的条件下储存导致了高度的降解，而相应盐的储存相对稳定。因此，本实施例说明了用盐来稳定HETE和使用HETE盐来制备HETE组合物的用途。
实施例7
将15(S)-HETE游离酸和15(S)-HETE游离酸与大约等摩尔量的氢氧化钠(就地形成钠盐)的乙醇储备溶液等分加入到琥珀色玻璃小瓶中，并在氦气流下干燥。这些小瓶在环境气氛和室温下储存。在不同的时间下，每样各两小瓶用等分的50/50乙腈/水重新配制，并通过HPLC检测15(S)-HETE。结果表示在表2中，并用图1图解说明：
表2
时间(小时)  15(S)-HETE-钠盐(剩余％)  15(S)-HETE-游离酸(剩余％)
0  100  100
 5  94  4
 24  79  0
 55  66  0
 72  65  0
如上所述，15(S)-HETE的钠盐比相应的游离酸更稳定。
以下实施例说明乙醇对本发明的HETE盐的稳定效果。
实施例8
15(S)-HETE-钠盐作为纯固体在氩气氛围下或作为无水乙醇溶液在环境气氛下在琥珀色玻璃小瓶内在-20℃冰箱中或室温下储存。在不同的时间下，通过HPLC分析样品中初始15(S)-HETE的保留百分数。结果在表3中报道：
表3
样品 时间(周) 2.0  4.4  6.0  8.4
条件 初始量的％ 初始量的％ 初始量的％ 初始量的％
a15(S)-HETE-钠盐(固体) -20℃冰箱 99  97  95  92
a15(S)-HETE-钠盐(固体) 室温 72  61  42  28
 b15(S)-HETE-钠盐(1mg/mL无水乙醇溶液) -20℃冰箱 102  102  101  101
b15(S)-HETE-钠盐(1mg/mL无水乙醇溶液) 室温 101  101  101  101
b15(S)-HETE-钠盐(10mg/mL无水乙醇溶液) -20℃冰箱 101  102  101  101
b15(S)-HETE-钠盐(10mg/mL无水乙醇溶液) 室温 101  101  101  100
a在琥珀色玻璃小瓶内在氩气氛围下储存。
b在琥珀色玻璃小瓶内在环境气氛下储存。
以上数据证明，在乙醇中包含HETE钠盐的组合物在各种条件下都比相应的纯固体更稳定。因此，本实施例举例说明了用在乙醇中的溶液稳定HETE盐和使用在乙醇中的HETE盐储备溶液制备HETE盐药物组合物的用途。
以下实施例9-14(磷脂组合物)和15-23(非磷脂人工眼泪组分组合物)举例说明了本发明的特殊组合物。
实施例9
成分 量(％w/v)
15(S)-HETE钠盐 0.000034
乙醇 0.0505
 DPPC 0.05
 DPPE 0.05
聚烃氧基40硬脂酸酯 0.1
氯化钠 0.8
氯化钾 0.12
磷酸氢二钠 0.025
乙二胺四乙酸二钠 0.01
聚季盐-1 0.001+10％过量
净化水 足量
NaOH/HCl 足量至pH＝6-8
通过以下方法制备以上组合物。称量批量的DPPC、DPPG、氯化钠、氯化钾、磷酸氢二钠、乙二胺四乙酸二钠、聚季盐-1，并通过搅拌使其溶解在90％批量的净化水中。用NaOH和/或HCl将pH调至7.5±0.1。在黄光或降低的照明下，测定和加入作为在乙醇中的储备溶液的批量的15(S)-HETE钠盐和用于该批料所必需的附加量的乙醇。添加净化水足量至100％。混合物搅拌5分钟以匀化，然后用无菌过滤膜过滤到无菌容器中。
优选的是，以上方法使用玻璃、塑料或其它非金属容器或衬有这些材料的容器进行。
实施例10-14的制剂可以通过类似于实施例9中所述的方法来制备。
实施例10
成分 量(％w/v)
15(S)-HETE钠盐 0.000034
乙醇 0.0505
N-硬脂基神经鞘磷脂 0.1
氯化钠 0.8
氯化钾 0.12
磷酸氢二钠 0.025
乙二胺四乙酸二钠 0.01
聚季盐-1 0.001+10％过量
净化水 足量
NaOH/HCl 足量至pH＝6-8
实施例11
成分 量(％w/v)
HETE衍生物 0.00001-0.01
乙醇 0.005-0.20
DPPE 0.05
DSPE 1.0
氯化钠 0.8
氯化钾 0.12
磷酸氢二钠 0.025
乙二胺四乙酸二钠 0.01
聚季盐-1 0.001+10％过量
净化水 足量
NaOH/HCl 足量至pH＝6-8
实施例12
成分  量(％w/v)
 HETE衍生物  0.00001-0.01
 N-油基神经鞘磷脂  0.08
 DPPE  0.04
氯化钠  0.8
氯化钾  0.12
磷酸氢二钠  0.025
聚季盐-1  0.001+10％过量
净化水  足量
NaOH/HCl  足量至pH＝6-8
实施例13
成分 量(％w/v)
HETE衍生物 0.00001-0.01
DOPS 0.1
氯化钠 0.8
磷酸氢二钠 0.025
乙二胺四乙酸二钠 0.01
聚季盐-1 0.001+10％过量
NaOH/HCl 足量至pH＝6-8
实施例14
成分 量(％w/v)
HETE衍生物 0.00001-0.01
N-棕榈基神经鞘磷脂 0.1
氯化钠 0.8
磷酸氢二钠 0.025
乙二胺四乙酸二钠 0.01
聚季盐-1 0.001+10％过量
NaOH/HCl 足量至pH＝6-8
实施例15
成分 量(％w/v)
15(S)-HETE钠盐 0.000034
乙醇 0.0505
聚烃氧基40硬脂酸酯 0.1
 HPMC 0.3
葡聚糖70 0.1
洁尔灭 0.001+10％过量
氯化钠 0.77
氯化钾 0.12
乙二胺四乙酸二钠 0.05
净化水 足量
NaOH/HCl pH6-8
通过以下方法制备以上组合物。称量批量的HPMC、葡聚糖70、洁尔灭、氯化钠、氯化钾和乙二胺四乙酸二钠，并通过搅拌使其溶解在90％批量的净化水中。用NaOH和/或HCl将pH调至7.5±0.1。在黄光或降低的照明下，测定和加入作为在乙醇中的储备溶液的批量的15(S)-HETE钠盐和用于该批料所必需的附加量的乙醇。加入净化水，足量至100％。混合物搅拌5分钟以匀化，然后用无菌过滤膜过滤到无菌容器中。
优选的是，以上方法使用玻璃、塑料或其它非金属容器或衬有这些材料的容器进行。
实施例16-23的制剂可以通过类似于实施例15中所述方法的方法来制备。
实施例16
成分 量(％w/v)
15(S)-HETE钠盐 0.000034
乙醇 0.0505
聚烃氧基40硬脂酸酯 0.1
HPMC 0.3
葡聚糖70 0.1
氯化钠 0.8
氯化钾 0.12
磷酸氢二钠 0.025
乙二胺四乙酸二钠 0.01
聚季盐-1 0.001+10％过量
净化水 足量
NaOH/HCl 足量至pH6-8
实施例17
成分 量(％w/v)
15(S)-HETE钠盐 0.000034
乙醇 0.0505
聚烃氧基40硬脂酸酯 0.1
HPMC 0.3
葡聚糖70 0.1
氯化钠 0.52
氯化钾 0.12
磷酸氢二钠 0.35
净化水 足量
NaOH/HCl 足量至pH6-8
实施例18
成分 量(％w/v)
15(S)-HETE钠盐 0.000034
聚烃氧基40硬脂酸酯 0.1
HPMC 0.3
葡聚糖70 0.1
氯化钠 0.66
氯化钾 0.13
氯化钙 0.0053
氯化镁 0.0065
氯化锌 0.00015
碳酸氢钠 0.12
二氧化碳/NaOH/HCl 足量至pH6-8
净化水 足量
实施例19
成分 量(％w/v)
15(S)-HETE钠盐 0.000034
乙醇 0.0505
聚烃氧基40硬脂酸酯 0.1
HPMC 0.3
葡聚糖70 0.1
氯化钠 0.66
氯化钾 0.13
碳酸氢钠 0.12
二氧化碳/NaOH/HCl 足量至pH6-8
净化水 足量
实施例20
成分 量(％w/v)
15(S)-HETE钠盐 0.000034
聚烃氧基40硬脂酸酯 0.1
聚羧乙烯934P 0.3
甘露糖醇 4.5
净化水 足量
NaOH/HCl 足量至pH6-8
实施例21
成分 量(％w/v)
15(S)-HETE钠盐 0.000034
聚烃氧基40硬脂酸酯 0.1
聚羧乙烯934P 0.3
甘露糖醇 4.5
洁尔灭 0.008+5％过量
净化水 足量
NaOH/HCl 足量至pH6-8
实施例22
成分 量(％w/v)
15(S)-HETE钠盐 0.000034
HPMC 0.5
聚羧乙烯934P 0.175
甘露糖醇 4.5
净化水 足量
NaOH/HCl 足量至pH6-8
实施例23
成分 量(％w/v)
15(S)-HETE钠盐 0.000034
乙醇 0.0505
聚烃氧基40硬脂酸酯 0.1
HPMC 1.0
葡聚糖70 0.1
氯化钠 0.66
氯化钾 0.13
氯化钙 0.0053
氯化镁 0.0065
氯化锌 0.00015
碳酸氢钠 0.12
二氧化碳/NaOH/HCl 足量至pH6-8
净化水 足量
本发明不限于上述具体细节，而是在更宽的范围中。在不偏离本发明原则和牺牲其优点的情况下，在所附权利要求书的范围内从这些细节可以做出许多变更。

Claims (30)

1、一种治疗干眼病和需要润湿眼睛的其它疾病的药物组合物，包括根据结构式(I)、(II)或(III)的HETE衍生物：
其中：
X是OR或NHR’；
R是H，阳离子性可药用盐结构部分，取代或未取代的烷基，环烷基，(环烷基)烷基，芳基，芳烷基，其中取代基是选自以下的结构部分：烷基，卤素，羟基和官能化改性羟基；
R’是H，取代或未取代的烷基，环烷基，(环烷基)烷基，芳基，芳烷基，其中取代基是选自以下的结构部分：烷基，卤素，羟基和官能化改性羟基；和
Y是
其中R”是H或C(O)R’，
改进在于其中HETE衍生物是具有以下定义的改进稳定的HETE衍生物：
X＝可药用盐结构部分O-M+；
M+是选自Na+，K+，Li+，Cs+，(A)4N+中的可药用阳离子；和
A独立地是H，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，烷基(环烷基)，芳基，芳烷基，杂芳基，或(A)4N+一起形成杂芳基，杂环烯基或杂环烷基环。
2、权利要求1的药物组合物，其中HETE衍生物选自：5(S)-HETE-钠盐，5(R)-HETE-钠盐，12(S)-HETE-钠盐，12(R)-HETE-钠盐，15(S)-HETE-钠盐，15(R)-HETE-钠盐及其外消旋和非外消旋混合物。
3、权利要求2的药物组合物，其中HETE衍生物是15(S)-HETE-钠盐。
4、权利要求1的药物组合物，其中M+选自Na+、K+和NH4 +。
5、一种包括乙醇和根据式(I)、(II)或(III)的一种或多种HETE衍生物的改进稳定性的HETE衍生物组合物：
Figure A0081533800031
其中：
M+是选自Na+，K+，Li+，Cs+，(R)4N+中的可药用阳离子，
其中，R独立地是H，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，烷基(环烷基)，芳基，芳烷基，杂芳基，或(R)4N+一起形成杂芳基，杂环烯基或杂环烷基环；
Y是
其中R”是H或OR”是官能化改性羟基。
6、权利要求5的药物组合物，其中该组合物包括0.001-2％(w/v)的乙醇。
7、权利要求5的组合物，进一步包括一种或多种人工眼泪或磷脂组分。
8、权利要求7的组合物，其中组合物包括选自磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和神经鞘磷脂中的磷脂。
9、根据权利要求7的组合物，其中组合物包括下式的磷脂：
Figure A0081533800041
其中，X21和X22是相同或不同的，并且是O，NH(C＝O)，O(C＝O)，或直接键；
R22是H或CH＝CH(CH2)12CH3；
X21-R1是OH，或R1是C12-26取代的或未取代的烷基或链烯基；
R2是C12-26取代的或未取代的烷基或链烯基；和
R3是OH，OCH2CH(NH3 +)COO-，OCH2CH2NH3 +，OCH2CH2N+(CH3)3，OCH2CH(OH)CH2OH和O-肌醇。
10、权利要求9的组合物，其中磷脂选自：DPPC，DPPG，DSPI，SPPC，DPPE，DOPS，DSPE，SPPE，DOPE，DPPS，N-硬脂基神经鞘磷脂，N-棕榈基神经鞘磷脂和N-油基神经鞘磷脂。
11、权利要求7的组合物，其中组合物包括选自单体多元醇；聚合多元醇；透明质酸；硫酸软骨素；葡聚糖；水溶性蛋白；和乙烯基聚合物中的人工眼泪组分。
12、权利要求11的组合物，其中人工眼泪组分选自甘油；丙二醇；乙二醇；聚乙二醇；羟丙基甲基纤维素；羧甲基纤维素钠；羟丙基纤维素；透明质酸；硫酸软骨素；葡聚糖70；明胶；聚乙烯醇；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯吡咯酮；聚羧乙烯943P；聚羧乙烯941；聚羧乙烯940；和聚羧乙烯974P。
13、权利要求5的组合物，其中组合物进一步包括选自表面活性剂、渗透压调节剂、缓冲剂、防腐剂、助溶剂和抗氧化剂中的一种或多种成分。
14、一种用于治疗干眼病和需要润湿眼睛的其它疾病的方法，包括将含有乙醇，可药用载体和药物有效量的根据式(I)、(II)或(III)的一种或多种HETE盐的组合物给药于哺乳动物：
其中：
M+是选自Na+，K+，Li+，Cs+，(R)4N+中的可药用阳离子，
其中，R独立地是H，烷基，环烷基，(环烷基)烷基，烷基(环烷基)，芳基，芳烷基，杂芳基，或(R)4N+一起形成杂芳基，杂环烯基或杂环烷基环；
Y是
其中R”是H或OR”是官能化改性羟基。
15、权利要求14的方法，其中HETE盐选自5(S)-HETE-钠盐，5(R)-HETE-钠盐，12(S)-HETE-钠盐，12(R)-HETE-钠盐，15(S)-HETE-钠盐，15(R)-HETE-钠盐及其外消旋和非外消旋混合物。
16、权利要求15的方法，其中HETE盐是15(S)-HETE-钠盐。
17、权利要求14的方法，其中M+选自Na+、K+和NH4 +。
18、权利要求14的方法，其中组合物包括足以增强HETE盐效力的量的乙醇。
19、权利要求14的方法，其中乙醇在组合物中的量是0.001-2％w/v。
20、权利要求19的方法，其中乙醇在组合物中的量是0.005-0.20％w/v。
21、权利要求16的方法，其中15(S)-HETE-钠盐以0.00001-0.01％w/v之间的浓度含于组合物中。
22、权利要求21的方法，其中组合物包括：
0.00001-0.01％w/v的15(S)-HETE钠盐；
0.0505％w/v的乙醇；
0.25％w/v的硼酸；
0.75％w/v的氯化钠；
0.01％w/v乙二胺四乙酸二钠；
0.001％w/v的聚季盐-1；和水。
23、权利要求22的方法，其中组合物进一步包括其量为0.001-2.0％w/v的聚烃氧基40硬脂酸酯。
24、权利要求14的方法，其中组合物进一步包括一种或多种人工眼泪或磷脂组分。
25、权利要求24的方法，其中组合物包括选自磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇和神经鞘磷脂中的磷脂。
26、权利要求24的方法，其中组合物包括下式的磷脂：
Figure A0081533800061
其中，X21和X22是相同或不同的，并且是O，NH(C＝O)，O(C＝O)，或直接键；
R22是H或CH＝CH(CH2)12CH3；
X22-R1是OH，或R1是C12-26取代的或未取代的烷基或链烯基；
R2是C12-26取代的或未取代的烷基或链烯基；和
R3是OH，OCH2CH(NH3 +)COO-，OCH2CH2NH3 +，OCH2CH2N+(CH3)3，OCH2CH(OH)CH2OH和O-肌醇。
27、权利要求26的方法，其中磷脂选自：DPPC，DPPG，DSPI，SPPC，DPPE，DOPS，DSPE，SPPE，DOPE，DPPS，N-硬脂基神经鞘磷脂，N-棕榈基神经鞘磷脂和N-油基神经鞘磷脂。
28、权利要求24的方法，其中组合物包括选自单体多元醇；聚合多元醇；透明质酸；硫酸软骨素；葡聚糖；水溶性蛋白；和乙烯基聚合物中的人工眼泪组分。
29、权利要求28的方法，其中人工眼泪组分选自甘油；丙二醇；乙二醇；聚乙二醇；羟丙基甲基纤维素；羧甲基纤维素钠；羟丙基纤维素；透明质酸；硫酸软骨素；葡聚糖70；明胶；聚乙烯醇；聚乙烯基吡咯烷酮；聚乙烯吡咯酮；聚羧乙烯934P；聚羧乙烯941；聚羧乙烯940；和聚羧乙烯974P。
30、权利要求14的方法，其中干眼病和需要润湿眼睛的其它疾病是与屈光外科手术相关的干眼病的症状。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105899485A (zh) * 2013-11-15 2016-08-24 尊严科学有限公司 多不饱和羟基脂肪酸的药学上可接受的盐

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020077358A1 (en) * 2000-10-23 2002-06-20 Alcon Universal Ltd. Use of hydroperoxyeicosatetraenoic acid derivatives following refractive surgery
US20030109508A1 (en) * 2001-10-11 2003-06-12 Alcon, Inc. Methods for treating dry eye
US20030109488A1 (en) * 2001-10-11 2003-06-12 Alcon, Inc. Methods for treating dry eye
AU2003221707A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Alcon, Inc. Topical use of hydroxyeicosatetraenoic acid compounds to treat psoriasis
US20030232858A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-18 Barker Ronnie C. Use of hydroxyeicosatetraenoic acid compounds to treat dry mouth
AU2003221715A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Alcon, Inc. Use of hydroxyeicosatetraenoic acid compounds to treat vaginal dryness
AU2003235454A1 (en) * 2002-06-14 2003-12-31 Alcon, Inc. Use of hydroxyeicosatetraenoic acid compounds to treat ophthalmic inflammatory disorders
WO2004026406A1 (en) * 2002-09-20 2004-04-01 Alcon, Inc. Use of cytokine synthesis inhibitors for the treatment of dry eye disorders
BR0306662A (pt) * 2002-10-18 2005-02-22 Joel S Echols Formulação lacrimal de três camadas
US20050187192A1 (en) * 2004-02-20 2005-08-25 Kucera Pharmaceutical Company Phospholipids for the treatment of infection by togaviruses, herpes viruses and coronaviruses
MXPA06011219A (es) 2004-03-29 2007-05-08 Univ South Florida Tratamiento efectivo de tumores y cancer con triciribina y compuestos relacionados.
KR100642425B1 (ko) * 2004-07-09 2006-11-03 (유) 이도건설 친수호안 구조
EP1793836A4 (en) * 2004-10-01 2008-09-03 Richard L Lindstrom OPHTHALMIC COMPOSITIONS WITH LUBRICANTS, DETERMINANTS AND GLYCOSAMINOGLYCAN AND METHOD FOR THEIR USE
US7638142B2 (en) * 2005-10-12 2009-12-29 Vitamin Science, Inc. Therapeutic composition for the treatment of dry eye syndrome
WO2010064636A1 (ja) * 2008-12-02 2010-06-10 ロート製薬株式会社 眼科用組成物
GB0907413D0 (en) 2009-04-29 2009-06-10 Equateq Ltd Novel methods
ES2672238T3 (es) * 2011-01-26 2018-06-13 Allergan, Inc. Composición androgénica para el tratamiento de una afección oftálmica
IL212725A (en) * 2011-05-05 2016-06-30 Resdevco Res And Dev Co Glycerol Preparation for Non-surgical Conjunctivochalysis
HUE052793T2 (hu) * 2013-02-01 2021-05-28 Allergan Inc Nátrium-hialuronátot és karboximetil-cellulózt tartalmazó mûkönny

Family Cites Families (38)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3991759A (en) 1975-10-28 1976-11-16 Alza Corporation Method and therapeutic system for treating aqueous deficient dry eye
US4131651A (en) 1977-10-25 1978-12-26 Barnes-Hind Pharmaceuticals, Inc. Treatment of dry eye
US4409205A (en) 1979-03-05 1983-10-11 Cooper Laboratories, Inc. Ophthalmic solution
US4370325A (en) 1979-03-30 1983-01-25 Dermik Laboratories Pharmaceutical compositions and method of treatment
AU546872B2 (en) 1982-06-16 1985-09-26 Unilever Plc Skin treatment compositions containing a fatty acid or ester
US4421748A (en) 1982-07-13 1983-12-20 Trager Seymour F Artificial tear aid
GB8319073D0 (en) 1983-07-14 1983-08-17 Efamol Ltd Fatty acid compositions
US4753945A (en) 1986-02-19 1988-06-28 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with phosphodiesterase inhibitors
US4868154A (en) 1986-02-19 1989-09-19 Eye Research Institute Of Retina Foundation Stimulation of tear secretion with melanocyte stimulating hormones
US4883658A (en) 1986-04-28 1989-11-28 Holly Frank J Ophthalmic solution for treatment of dry-eye syndrome
US4744980A (en) 1986-04-28 1988-05-17 Holly Frank J Ophthalmic solution for treatment of dry eye syndrome
US4818537A (en) 1986-10-21 1989-04-04 Liposome Technology, Inc. Liposome composition for treating dry eye
US4966773A (en) 1986-11-25 1990-10-30 Alcon Laboratories, Inc. Topical ophthalmic compositions containing microfine retinoid particles
US5278151A (en) 1987-04-02 1994-01-11 Ocular Research Of Boston, Inc. Dry eye treatment solution
US4914088A (en) 1987-04-02 1990-04-03 Thomas Glonek Dry eye treatment solution and method
US4921644A (en) 1988-02-29 1990-05-01 Technology Unlimited, Inc. Mucin directed lipsome
US4906467A (en) 1988-03-24 1990-03-06 New York Medical College Novel, long-duration treatment for glaucoma
US4923700A (en) 1988-06-03 1990-05-08 Kaufman Herbert E Artificial tear suspension
US5064655A (en) 1989-02-24 1991-11-12 Liposome Technology, Inc. Liposome gel composition and method
US5075104A (en) 1989-03-31 1991-12-24 Alcon Laboratories, Inc. Ophthalmic carboxy vinyl polymer gel for dry eye syndrome
US5174988A (en) 1989-07-27 1992-12-29 Scientific Development & Research, Inc. Phospholipid delivery system
JPH05503527A (ja) 1990-02-22 1993-06-10 マクノート・ピーティーワイ・リミテッド 人工涙液
US5041434A (en) 1991-08-17 1991-08-20 Virginia Lubkin Drugs for topical application of sex steroids in the treatment of dry eye syndrome, and methods of preparation and application
ZA912797B (en) 1990-05-29 1992-12-30 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution
ATE132366T1 (de) 1990-05-29 1996-01-15 Boston Ocular Res Zusammensetzung zur behandlung von dry eye erkrankungen
US5102670A (en) 1990-09-14 1992-04-07 Abraham Nader G Method for treating eye disorders by reducing 12(r)-hydroxyeicosatetraenoic acid and 12(r)-dihydroxyeicosatrienoic acid levels
ATE141502T1 (de) 1991-01-15 1996-09-15 Alcon Lab Inc Verwendung von karrageenan in topischen ophthalmologischen zusammensetzungen
ZA927277B (en) 1991-10-02 1993-05-19 Boston Ocular Res Dry eye treatment process and solution.
EP0546728A3 (en) 1991-12-13 1993-09-08 Alcon Laboratories Inc Physiological tear compositions and methods for their preparation
CA2133966C (en) 1992-04-21 1997-09-09 David A. Sullivan Ocular androgen therapy in sjogren's syndrome
US5290572A (en) 1992-08-06 1994-03-01 Deo Corporation Opthalmic composition for treating dry eye
US5358706A (en) 1992-09-30 1994-10-25 Union Carbide Chemicals & Plastics Technology Corporation Muco-adhesive polymers
US5455265A (en) 1993-02-11 1995-10-03 Allergan, Inc. Method of treatment with compounds having selective agonist-like activity on RXR retinoid receptors
US5389383A (en) 1993-06-18 1995-02-14 Allergan, Inc. Method for treating hypoxia-associated ocular complications
US5696166A (en) * 1995-10-31 1997-12-09 Yanni; John M. Compositions containing hydroxyeicosatetraenoic acid derivatives and methods of use in treating dry eye disorders
DE69723473T2 (de) 1996-10-15 2004-05-27 The Liposome Co., Inc. Peptid-lipid konjugate, liposomen und liposomale arzneimittelverabreichung
US5800807A (en) 1997-01-29 1998-09-01 Bausch & Lomb Incorporated Ophthalmic compositions including glycerin and propylene glycol
ES2255987T3 (es) 1999-03-01 2006-07-16 Milcin Therapeutics Llc Preparaciones oftalmicas conteniendo mucina.

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105899485A (zh) * 2013-11-15 2016-08-24 尊严科学有限公司 多不饱和羟基脂肪酸的药学上可接受的盐
CN105899485B (zh) * 2013-11-15 2018-10-19 尊严科学有限公司 多不饱和羟基脂肪酸的药学上可接受的盐
CN109232278A (zh) * 2013-11-15 2019-01-18 Ds生物制药有限公司 多不饱和羟基脂肪酸的药学上可接受的盐

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US6429227B1 (en) 2002-08-06
CA2388044A1 (en) 2001-05-17
BR0015436A (pt) 2002-07-16
TWI283176B (en) 2007-07-01
HK1045302A1 (en) 2002-11-22
AU1101401A (en) 2001-06-06
ATE301630T1 (de) 2005-08-15

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