TWI283176B

TWI283176B - A pharmaceutical composition for treating dry eye or other disorders requiring the wetting of the eye

Info

Publication number: TWI283176B
Application number: TW089123630A
Authority: TW
Inventors: L Wayne Schneider; Raymond E Conrow; Daniel A Gamache; Terri Pasquine; John M Yanni
Original assignee: Alcon Inc
Priority date: 1999-11-09
Filing date: 2000-11-08
Publication date: 2007-07-01
Also published as: AU776187B2; AU1101401A; PT1228028E; BR0015436A; EP1228028A1; HK1045302A1; DE60021908D1; EP1228028B1; TR200201250T2; HK1045302B; JP2003513949A; AR032607A1; MXPA02004701A; DE60021908T2; WO2001034549A1; PL356093A1; KR20020050240A; DK1228028T3; CA2388044A1; ATE301630T1

Description

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283176 A7 —____21_五、發明說明（b 本發明係有關穩定的二十碳四烯酸鹽衍生物、含有該鹽類衍生物之組成物、以及製備與使用於治療乾眼的方法。發明背景乾眼’ 一般亦稱為乾性角膜結膜炎 (keratoconjunctivitis sicca)，其係為一種每年影響數百萬美國人之常見的眼科疾病。該狀況在停經後婦女中特別普遍，其乃因為生產停止之後荷爾蒙的改變所造成。乾眼可使個體因其不同之嚴重性而受苦。在輕微的例子中，病患可能感覺極度口渴、感覺乾燥以及持續的疼痛不適，該疼痛不適通常係由留置於眼瞼及眼睛表面間之小體所造成。在嚴重的例子中，視力可能受損。在其他諸如謝格連氏病 (Sjogren’s disease)及瘢痕天范瘡樣（cicatricial pemphigoid) 的疾病係清楚表現出乾眼的併發症。雖然已顯示乾眼症可能是由多數之不相關的致病因素所造成，但所有併發症的呈現卻具有一共通的現象，此即前眼淚膜的衰退，其會造成所暴露之外表面的脫水以及造成多數之上述的症狀（Lemp，iiepori 〇/ Me 五少尽 Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes, The CLAP Journal, volume 21, number 4, pages 221-231 (1995))。實施者已著手進行多種之方法以治療乾眼症。一常見之方法為使用一般所稱之人工淚液來補充及穩定該眼睛淚 (請先閱讀背面之注意‘ Γ . 寫本頁) r·裝 II--訂 ---— — ΙΛ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -4- 1283176 A7 B7 五、發明說明（2) 膜（ocular tear film)，其係全天候提供。其他的方法包括眼睛嵌入物（ocular inserts)的使用，其係提供一淚液取代劑或刺激内生淚液的產生。淚液取代劑方法的例子包括緩衝、等張生理食鹽溶液的使用，該溶液包括水溶性聚合物，該聚合物可使該溶液變得更黏稠且因而較不易自眼中流出。淚液的重組係欲藉由提供一或多種淚膜的成分，諸如磷脂及油，而達成。已顯示磷脂之組成物可用於治療乾眼，可見於McCulley及 Shine, Tear film structure and dry eye, Coptactologia, volume 20(4)，pages 145-49 (1998);以及 Shine 及 McCulley, Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality. Archives of Ophthalmology, volume 116(7)，pages 849-52 (1998) 〇用於治療乾眼之磷脂組成物的例子係揭露於美國專利第 4,131,651 (Shah et al.)、4,370,325 (Packman)、4,409,205 (Shively)、4,744,980及4,883,658 (Holly)、4,914,088 (Glonek)、5,075，104 (Gressel et al)、5,278，151 (Korb et al·)、5,294,607 (Glonek et al·)、5,371，108 (Korb et al·)及 5,578,586 (Glonek etal·)號中。美國專利第 5，174,988 (Mautone et al.)案係揭露與磷脂有關之磷脂藥物輸送系統、輸送物、及一活性物質。美國專利第3,991,759 (Urquhart)號係揭露用於治療乾眼之眼睛嵌入物的使用。其他半固體物的治療係包括愛蘭苔膠（carrageenans)的使用（美國專利第5,403,841號，本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項*<填寫本頁)

»1 mt >1· 1 I ϋ ·ϋ a— an ϋ ϋ 1 1 ί I 項II

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283176 A7 B7 五、發明說明（3)

Lang) ’該膠係與自然產生之淚膜相接觸。其他的方法係有關潤滑物質的提供以取代人工淚液。例如，美國專利第4,818,537號（Guo)係揭露該潤滑的、以微脂粒（liposome)為基礎之組成物，且美國專利第 5,800,807號（Hu et al.)係揭露該用於治療乾眼之含有甘油及丙二醇之組成物。除了上述之主要直接緩和與乾眼有關之症狀的成果外’現係以和乾眼狀況之治療有關的方法及組成物為目標。例如，美國專利第5,041，434號（Lubkin)所揭露之性類固醇（諸如綴合之雌性激素）的使用。以用於治療停經後婦女之乾眼的狀況；美國專利第5,290,572號（MacKeen)係揭示該微細之分裂之鈣離子組成物的使用，以刺激前眼淚膜的產生；美國專利第4,966,773號（Gresseletal·)係揭露一或多種用於眼組織正常化之微細顆粒之類視色素的使用。雖然此等方法已有部分成功，但治療乾眼之問題亦仍存在。淚液取代劑的使用雖暫時性的有效，但一般於病患清醒期間係需重覆使用。對病患而言，其於一天期間施予十至廿十次的人工淚液是很平常的。此一程序不僅麻煩且費時，且亦可能非常昂貴。眼睛嵌入物的使用亦是一種問題。除了成本的考量之外’其通常不易使用且較不舒服。再者，如外來小物體進入眼睛一樣’其等可能是導致感染之污染物的來源。於嵌入物不會自身產生及輸送淚膜的狀況下，人工淚液仍必須固定且頻繁地送入。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） I-----Γ If nt— (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) I I I I 訂-— — — — — — — Λ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 1283176 B7 _ 五、發明說明（4) 由上觀之，其明顯地需要一可有效且方便之治療乾眼的方法，其可緩和其症狀，同時，可治療乾眼之根本的物理及生理的缺失。粘蛋白係為由葡萄糖胺為基礎之部分而高度磷酸化之之蛋白。粘蛋白係可對上皮細胞（特別是黏膜之上皮細胞）提供保護及潤滑效果。已顯示粘蛋白係由小囊胞（vesicles) 所分泌且於人類眼睛之結膜上皮細胞的表面流出（Greiner et al.? Mucous Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses, Archives of Ophthalmology，volume 98, pages 1843-1846 (1980);及 Dilly et al., Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucous from a Non-Goblet-Cell Source, British Journal of Ophthalmology，volume 65, pages 833-842 (1981)) 〇已發現且選殖出多數人類衍生之粘蛋白，其等係位於頂部及尖下角膜上皮細胞處（Watanabe et al·，CorwM/ awd Conjunctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the 頂部 Surface, Investigative Ophthalmology and Visual Science，volume 36, number 2, pages 337-344 (1995))。最近，Watanabe發現一種新的钻蛋白，其係由角膜之頂部與尖下細胞以及人類眼睛之結膜上皮細胞所分泌（Watanabe et al·，IOVS，volume 36, number 2, pages 337-344 (1995))。此等粘蛋白係提供潤滑，且額外地亦吸吸且保持溼度並保持該用於潤滑及角膜光線折射的脂肪物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項^填寫本頁) 裝 l·—訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283176 Δ7 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（5)質。粘蛋白亦可由身體其他的部位所產生並分泌，包括肺氣循環路徑（lung airway passages)，且更特別的是由散佈於氣管/支氣管的上皮細胞間之杯狀細胞所產生並分泌之。已顯示在此等細胞中，部份廿碳四烯酸代謝物會刺激粘蛋白的產生。亞尼（Yanni)已發表於大白鼠肺中可藉由羥基二十碳四烯酸（“HETE”）的衍生物而增加黏膜糖蛋白的分泌攻\，Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on Rat Tracheal Mucous Gel Layer Thickness, International Archives of Allergy And Applied Immunology^ volume 90, pages 307-309 (1989)) ° 相同地，馬隆（Marom)亦發表，於人類肺中藉由HETE衍生物產生黏膜糖蛋白（Marom et al·，d/rwa少 Monohydroxy- eicosatetraenoic Acid Generation and Mucous Release, Journal of Clinical Investigation，volume 72, pages 122-127 (1983)) 〇該請求用於增加眼睛粘蛋白及/或淚液產生的物質包 stimulated glycocongjugate secretion from conjunctival goblet cells. Experimental Eye Research, volume 63，pages 27-34，（1996))、積弗内（gefarnate) (Nakmura et. al·， Gefarnate stimulates secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo, Experimental Eye

-L (請先閱讀背面之注意事項^填寫本頁) 1111111 線L· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7

1283176 五、發明說明（6)

Kfisearch, volume 65, pages 569-574 (1997))、微脂粒（美國專利第4,818,537號）、男性荷爾蒙（美國專利第5,620,921 號）、促黑激素（美國專利第4,868，154號）、磷酸二醋酶抑制劑（美國專利第4,753,945號）、以及類視色素（美國專利第5,455,265號）。然而，此等化合物或治療很多皆面臨專一性、功效、及效力上缺乏的問題，且就治療上可用於治療乾眼及其相關眼睛表面疾病的產物而言，此等物質皆未商品化。美國專利第5,696，166號（Yanni et al.)係揭露含有 HETEs之組成物及其等之衍生物以及使用於治療乾眼的方法。Yanni等人發現當該等含有HETEs的組成物投予至一病患身上時，其係可增加眼睛的粘蛋白分泌，因而可用於治療乾眼症。Yanni等人亦揭露一群包括羧酸鹽而無區別之HETEs。事實上，於Yanni等人的專利中並無羧酸鹽的實施例。此外，該所揭露之種類中僅記述的化合物係為較佳的化合物，即12(S)-HETE-游離酸及15(S)_HETE-游離酸。本發明的發明者係已發現，於HETE組成物的製備當中該HETE游離酸的使用會造成該等組成物產生不當的儲存期的穩定性。本發明的發明者亦未預期地發現該等 HETEs的羧酸鹽係可用於製備穩定的HETE組成物以及用於治療乾眼的方法中。此外，雖然HETE組成物可治療上地用於治療下述之乾眼的發生，但此等組成物並不會在供藥後馬上減輕乾眼的徵兆。於本發明一較佳具體實施例中’其係提供立即且長時間之乾眼的解除的組成物。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注咅？事項再填寫本頁) 裝 l· — — — 訂--I I I I---\ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283176 A7 B7 五、發明說明（7) 本發明之概要本發明係有關於穩定的HETE鹽類。本發明亦有關於穩定HETE衍生物的方法，含有該穩定之HETE衍生物的組成物，以及此等組成物於治療乾眼或其他需要眼睛濕潤之疾病上的使用。詳言之，本發明係揭露藉由將該等組成物轉化為其等相對之鹽類來穩定HETE衍生物的方法、製備含有該等 HETE衍生物鹽類之組成物的方法、以及使用該等組成物治療乾眼類型疾病的方法。較佳的方法係涉及該含有一有效量之15(S)-HETE-鈉鹽與一有效濃度之乙醇的組成物的製備。該組成物係局部地供給至眼睛以用於治療乾眼。於一較佳具體實施例中，HETE衍生物的鹽類係與一人工淚液成分或磷脂形成一配方，以提供可立即且長時間解除乾眼及其他需要眼睛濕潤之疾病的組成物。 (請先閱讀背面之注意事項裝-----^---訂---------· 寫1 Γ本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製圖式之說明第1圖係為用於說明相對於15(S)-HETE游離酸之 15(S)-HETE_鈉鹽之改良穩定性的圖式。發明之詳細說明本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -10- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1283176 A7 _B7_五、發明說明（8) 已發現HETE鹽類係比其等之相對酸類更為穩定，且將HETE鹽類使用於製備藥學組成物上可增進此等組成物之穩定性及儲存期。本發明之含有HETE鹽類的組成物係可用於治療乾眼症。此處所使用的名詞“HETE鹽類”係指在局部之眼睛施藥後，任何可刺激眼睛粘蛋白產生及/或分泌的化合物，且為下列之化學式（I)、（II)或（III):

(III);其中， M+係為藥學上可接受之陽離子，其係選自下列之族中： Na+、K+、Li+、Cs+、（A)4N+，其中，A係各自為Η、烷基、環烷基、（環烷基）烷基、烷基（環烷基）、芳基、芳烷基、雜芳基、或（Α)4Ν+係本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -11- (請先閱讀背面之注意事項^填寫本頁) ί 裝--------訂---------

^83176

發明說明（9) 形成一雜芳基、雜環烷烯基或雜環烷基環； γ係為、或 / H OR" R"〇其中R’’係為Η，或OR’，為官能性改良之羥基。此處所使用之名詞“藥學上可接受之陽離子，，係指任何陽離子（其與其相對之羧酸一起形成一鹽類），其可以任何傳統的方式而適於一病患的治療上供藥，且不會明顯毒害健康之結果；且該“眼科上可接受之陽離子，，係指任何藥學上可接爻之陽離子（其與其相對之羧酸一起形成一鹽類），其可適用於眼科的施用，諸如非毒性且非刺激性的。該名詞“游離羥基，，係指一 0H。該名詞“功能性改良的羥基”係指一 0H，其已被官能化而形成一醚，其中氫係被一烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、烯基、環烯基、雜環烯基、炔基、或雜芳基所取代；一酯，其中一醯基基係用於取代氫；一胺基甲酸酯，其中一胺羰基係用於取代氫；或一羧酸，其中一芳氧基_、雜芳氧基…烷氧基…環烷氧基-、雜環烷氧基-、烯氧基_、環烯氧基_、雜環烯氧基_、或炔氧基-羰基係用於取代氫。較佳之基團包括〇H、 och2c(o)ch3、och2c(o)c2h5、0CH3、och2ch3、〇c(o)ch3、及〇c(o)c2h5。該名詞“醯基’’係表示一基團，其藉由一具有一雙鍵之碳原子而連接至一氧原子上，且藉由一單鍵而連接至另一碳原子。 {請先閱讀背面之注意事項f(填寫本頁) 裝項» 訂---------：經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^83176 該名詞“烷基’’係包括直鏈或支鏈脂族烴基，其為飽和且具有1到15個碳原子。該烷基可被其他諸如，齒素、羥基或烷氧基之基團所取代。較佳之直鏈或支鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基及^丁基。該名詞“環烷基”包括直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂族烴基，其係連接以形成一或多個環，該環可為結合的或为開的。该環可被其他諸如，自素、羥基、烧氧基或低級烷基之基團所取代。較佳之環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、及環己基。該名詞“烯基”包括直鏈或支鏈的烴基，其具有1到i5 個碳原子，且具有至少一個碳_碳雙鍵。該鏈上的氫可被其他諸如_素之基團所取代。較佳之直鏈或支鏈的烯基包括烯丙基、1-丁烯基、1-甲基-2-丙烯基及4-戊烯基。該名詞“環烯基”包括直鏈或支鏈、飽和或不飽和的脂族烴基，其係連接以形成一或多個含有一碳_碳雙鍵之非· 芳香環，其可為結合或分離的。該等環可被其他諸如_素、經基、烧氧基或低級烷基之基團所取代。較佳之環稀基包括環戊烯基及環己烯基。該名詞“烧氧基”係表示一透過一氧連接而附接之烧基。該名詞“羰基’’係表示一雙鍵鍵結至一氧原子的碳原子’其中該碳原子具有二個自由價。該名詞“烷氧羰基，，係表示一烷氧基，其係自其之氧原子而鍵結至一羰基的碳，該羰基本身係透過本身之碳原子 -13-

1283176 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ---———————- B7 ____ 五、發明說明（U) 而鍵結至另一原子。該名詞‘‘胺羰基，，係表示一胺基，其自其之氮原子而鍵結至一羰基之碳原子，該羰基本身係透過其之碳原子而鍵結至另一原子。該名岡“低級燒基”係表示含有一到6個碳之燒基。該名詞“鹵素’’係表示氟、氯、溴、或填。該名詞“芳基’’係指以碳為基礎之環，其為芳香族。該環可為分離的（諸如苯基）或結合的（諸如萘基）。該環上的氫可被其他基團，諸如低級烷基或卣素，所取代。該名詞“雜芳基”係指芳族烴環，其於環中含有至少一諸如〇、S、或N之雜原子。雜芳基環可為分離的（其具有5 到6個環原子）或結合的（其具有8到1〇個原子）。該雜芳基環上的氫或具有開放價數之雜原子係可被其他諸如低級烷基或鹵素之基團所取代。雜芳基的例子包括咪唑、吡啶、吲哚、喳啉、呋喃、噻吩、吡咯、四氫喳啉、二氫苯並呋喃、及二氫苯並吲哚。該名詞“雜環烧基”係指於該環構造中具有至少一雜原子（諸如N、0、或S)之環烷基環《雜環烷基環之例子包括四氫吡喃、吡咯烷、哌啶、哌嗉、四氫噻吩、及嗎福啉。該名詞“雜環烯基”係指於該環狀構造中含有至少一雜原子（諸如N、0、或S)的環烯基環。雜環烯基環的例子包括二氫°比喃、派嘻林、及經基派变。包括於本發明範圍内係有化學式⑴、（II)及（III)化合 (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝項

0 n ϋ I 訂 illl — ΙΙΛ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） -14- 1283176 A7 B7 五、發明說明（12) 物之各鏡像異構物，以及其等之外消旋及非外消旋之混合物。該各別之鏡像異構物可藉由下述之方法而自該合適之鏡像之純的起始物質或富含的起始物質鏡像選擇性地合成。此外，其可自外消旋/非外消旋或非手性的起始物質鏡像選擇性地合成办J. D· Morrison and J, W. Scott, Eds.; Academic Press Publishers: New York, 1983-1985, volumes 1-5; Principles of Asymmetric Synthesis9, R.E. Gawley and J. Aube, Eds.; Elsevier Publishers: Amsterdam，1996)。其等亦可藉由多數之已知的方法而自外消旋及非外消旋混合物中分離而得，該方法諸如藉由手性HPLC之樣品的純化（/ GwzWe Μ

Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian, Ed.; VCH Publishers: New York, 1994; Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Ed.; Ellis Horwood Ltd. Publishers, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1989)、或藉由一酵素之羧酸酯樣品的鏡像選擇性水解 (Ohno, M.; Otsuka, M. Organic Reactions· volume 37，page 1 (1989))。熟習此藝者將較偏好外消旋及非外消旋混合物，其係由多種方法而獲得，該方法包括（但不限於）：非鏡像選擇性合成、部分離析、或甚至於混合具有不同鏡像比例之樣品。於附隨之申請專利範圍中，其可能與說細内容有所差異，但並不背離本發明之原則且不捨棄其優點。本發明的範圍亦包括該等各別之異構體，其實質上不含有其等相對之鏡像異構物。本發明之較佳的HETE鹽類係為具有下列者，其中M+ -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283176 A7 B7 五、發明說明（13) 係選自於由Na、K 'mV、苯曱基二甲基⑽子、四丁基氨離子、以及苯三T基氨離子所構成之族巾。本發明最佳的化合物係為：

COO-Na+ Κί 〇Η 5,8，11，13-二十碳四烯酸、15-羥基_[158_(52,84112，13£)] 鈉鹽-(“15(S)-HETE-鈉鹽”）；以及 (請先閱讀背面之注意事項#i填寫本頁) _»裝 ¾填寫太

C00-Na+ HO Η 5,8，11，13-二十碳四稀酸、15_經基-[151(52,82，112，13丑）] 納鹽-(“15(R)-HETE -鈉鹽”）。本發明之HETE鹽類較佳係由各別的HETE游離酸製備而得（如由化學式I、II及III之合物所製得，其中M+為H)。該HETE游離酸典型上係由廿碳四婦酸衍生而得。部分的HETE游離酸係為熟悉此藝者所知且已可於活體外分離而得，其可由生物合成或合成方式製備而得。HETE游本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -16- 1283176 A7 B7 五、發明說明（14) 離酸係藉由脂肪氧合酶或其他酵素之活動及而後透過内源性過氧化酶之作用的還原反應而内源性地製得。多數的脂肪氧合酶係為已知且係由其氧化之碳的位置而命名之。此等酵素包括5-脂肪氧合酶、12-脂肪氧合酶以及15_脂肪氧合酶。其他酵素（諸如細胞色素P-450)係已被發現可催化“R-型” HETE氧化產物的形成。各脂肪氧合酶係催化於各別碳上之過氧氫基的加成作用。於過氧氫化後，其形成諸如5-過氧氫基二十碳四烯酸（“5-HPETE”）、12-HPETE、及15-HPETE之分子，該等廿碳四烯酸的衍生物係藉由多種過氧化酶而還原成該所得之醇類。該所得之分子包括5-HETE、12-HETE 及 15-HETE游離酸。 HETE游離酸可藉由活體内合成之生物合成而獲得。此等方法係涉及各別之脂肪氧合酶、〇2、廿碳四烯酸、及一合適之還原劑的使用（見 Martini et al·，of Soybean Lipoxygenase Oxygenation. Application to the Chemoenzymatic Synthesis of Methyl 15(S)-HETE and Dimethyl 5(S)·, 15(S)-HETE· Journal of Organic Chemistry, volume 61, pages 9062-9064 (1996); Graff et al., Activation of Soluble Splenic Cell Guanylate Cyclase by Prostaglandin Endoperoxides and Fatty Acid Hydroperoxides, Journal of Biological Chemistry^ volume 253, pages 7662-7676 (1978) and Graff, Preparation of 75-L-Hydroperoxy-5,8,11,13- eicosatetraenoic acid (15-HPETE)，Methods in Rnzymologyj volume 86, pages 386- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項_填寫本頁) -裝--------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -17- 1283176 A7 B7 五、發明說明（15) 392 (1982))。HETE游離酸亦可藉由有機合成的路徑而合成，諸如描述於(!；〇代丫61&1.，/2-//3；办(9：^-5,5,/心(％)-/0-(E)-eicosatetraenoic Acid (12-HETE)，The Logic of Chemical Synthesis, John Wiley and Sons, sections 12.9 and 12.1 1 (1989)中的方法。最後，HETE游離酸亦可商業化地自多種來源處購得，包括Sigma Chemical Co. (St. Louis， Missouri)及 Cayman Chemical (Ann Arbor，Michigan) 〇於 HETE鹽類原料（其係用於製備本發明之藥學配方）中之過氧化物的量在HETE鹽類生物活性上可能具有其重要性。雖然並未界定出該明確的關係，但較佳係使用含量不超過0.3ppm之過氧化物的HETE鹽類原料供應原。用於決定過氧含量的方法係為習知所知（e.g.，European Pharmacopoeia 1997 3rd Ed., Method 2.5.5 - Peroxide Value) o 本發明之HETE鹽類係使用下列路徑1之方式而製得：路徑1 HETE游離酸…?HETE鹽類於上述路徑1中，X_M係如上所述係為一含有正離子M+的鹼基，其係加至純的HETE游離酸中或溶於如乙醇之溶劑中。該X-M對HETE游離酸的莫耳比一般為約ι··ι至2:1的範圍間，但較佳係為1:1。該所得之HETE鹽類一般係於真空下過濾而得，且藉由多次之旋轉蒸發乾燥而濃縮之，且最本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

請先閱讀背面之注意事ί 項赢| 再参填 I裝革頁I I I 訂經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -18- 1283176 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（16) 後於高度真空下乾燥而獲得該純的HETE鹽。實施例1 15(S)-HETE-鈉鹽的製備於氮氣及室溫下，將一配製於60 ml去離子水中之2.28 g (27.2 mmol)之碳酸氫鈣的溶液添加至一配製於500 ml 之絕對乙醇中之8.71 g (27.2 mmol)之15(S)-HETE酸的溶液中。該所得之混濁的混合物係攪拌1.5個小時，直到氣體揮發停止且僅存在微弱的混濁狀，而後，於真空下過滤之且於真空下藉由旋轉蒸發乾燥而濃縮之（於24°C的水浴中）。加入絕對乙醇以溶解該殘餘物，而後，係以如前述步驟中之方法而濃縮該溶液。再進行二次再溶解/過濾/濃縮的步驟。而後，於真空下乾燥該殘餘物16個小時，產生 9.23 g (99%)的15(S)-HETE鈉鹽，即為白色顆粒狀固體。 13C-NMR (CD3OD): δ 14.39 (CH3)，23.68, 26.27, 26.56， 26.97, 27.33, 28.12, 32.97, 37.67, 38.42 (CH2), 73.30, 126.22, 128.61，129.22, 129.38, 129.71，130.59, 130.78， 137.98 (CH)，181.36 (C02Na) 〇實施例2 jj(S)-HETE-氨鞔的臀偌將氫氣化氨（0·5 mL之1 5莫耳水溶液）加入至一配製於ι〇 mL絕對乙醇中之〇·35 g的15(S)-HETE的水溶液中。該所得之溶液係於真空下以旋轉蒸發乾燥濃縮之。將絕對乙醇 (10 mL)加至該殘餘物中，且於真空下藉由旋轉蒸發乾燥太紙張尺度適用中國圃宕煙進~ OfV7 /V始 < υ △ C / r 丄 ) \ Γ r

1283176 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（Π) 濃縮該所得之溶液，以產生〇·33 g之呈油狀的15(S)_HETE氨鹽。本發明亦有關於穩定保存之組成物，其包含一或多種 HETE鹽類及乙醇。本發明者已發現將hete鹽類儲存於乙醇溶液中可提供高於相似之水性組成物或純的HETE鹽類組成物的HETE鹽類的穩定性。此等組成物包含一或多種 HETE鹽類以及一足量之乙醇以於溶液中溶解該HETE，類。該溶於乙醇媒介物中之HETE鹽類係呈離子型式。此等所得之組成物亦可藉由本發明而達成。該乙醇儲存溶液較佳係含有無水乙醇，但於後亦可使用水性乙醇溶液。該儲存溶液一般係含有濃度約25至100%體積/體積（“v/v”）的乙醇。此儲存溶液一般係含有比本發明之藥學組成物之更高濃度的HETE鹽類。本發明之藥學組成物係包含一或多種HETE鹽類，其有效量係足以分泌眼中之粘蛋白，且當供藥至眼睛時，係可因此解除或改良乾眼的症狀。此處所使用之名詞“藥學有效量’’係指該一或多種HETE鹽類的量，其可改良哺乳動物中乾眼的症狀。該HETE鹽類一般係以約o.ooool至約i %重量/體積（“％ w/v”）的濃度範圍間而包含於藥學組成物中，且較佳係在於約0.00001至0.01% w/v間。最佳係為含有約0.00001至0.0001%评/¥濃度間之15(8)-1^丁£鹽類的組成物。該HETE鹽類之藥學組成物將被製成溶液、懸浮液及其他可用於局部供藥之藥劑型式。基於形成的容易、生物本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -20- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 裝 • H I ϋ 1111 訂·1111111· 1283176 A7 ^-------------- 五、發明說明（18) 適容性（特別是視欲被治療之疾病，如乾眼式的疾病）、以及一病患之易於施用的能力而言’水溶液一般係為較佳型式，此等組成物可藉由於一罹病之眼中滴入一或二滴溶液。然而’ δ亥Η E T E鹽類之樂學組成物亦可為懸浮液、黏稠狀、或半黏稠狀膠體、或其他固體或半固體組成物的型式。懸浮液對ΗΕΤΕ鹽類而言係較佳的，其較不溶於水中。本發明之藥學組成物較佳係亦含有乙醇。此處所使用之“ 一有效濃度之乙醇”係指當典型地供藥至眼睛時，一可增強ΗΕΤΕ鹽類之生物功效之濃度。一般而言，係相信用於增強ΗΕΤΕ鹽類的乙醇濃度係與被供給之ΗΕΤΕ鹽類的濃度成某種比例。假若供給一相對高濃度之ΗΕΤΕ鹽類，如高於0.01 % w/v，於此組成物中之乙醇濃度係成比例地低於含有較低濃度之ΗΕΤΕ鹽類的相似組成物。然而，一般而言，含於本發明之組成物中的乙醇濃度係在自約〇.〇〇^ 2% w/v的範圍間。含有約〇·〇〇〇〇ι_〇·01% w/v之ΗΕΤΕ鹽類濃度的組成物較佳係含有約0.005-0.20% w/v濃度的乙醇，且最佳係含有約0.02-0.10% w/v。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之藥學組成物較佳係亦含有一或多種界面活性劑。該界面活性劑可為ΗΕΤΕ鹽類提供額外的化學穩定性，且更可提供ΗΕΤΕ鹽類的物理穩定性。換言之，該界面活性劑可在避免ΗΕΤΕ鹽類的化學降解方面給予幫助，且亦可避免鹽類附著至容器上，其中該等組成物係為包封的。各種可使用於局部眼科配方之界面活性劑皆可使用。該界面活性劑的例子包括（但不限定於）：Cremophor® EL(聚氧 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283176

五、發明說明（19) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製乙基代蓖麻油）、聚氧20鯨蠟醇硬脂基醚、聚氧40氫化蓖麻油、聚氧23月桂基驗以及卜洛思門（p〇i〇xamers)，如卜洛思門（poloxamer) 407。較佳之界面活性劑為硬脂酸-4〇_ 聚煙氧基醋。界面活性劑的含量係隨包括於配方中之Hete 鹽類的濃度及任何乙醇的存在而變化之。然而，一般而言，界面活性劑的濃度約在〇. 〇〇 1到2 · 〇 % w/v。本發明之較佳的藥學組成物係含有約0.1% w/v的硬脂酸-40-聚烴氧基酯。本發明的藥學組成物亦可含有各種其他的成分，諸如，張力劑、緩衝液、保存劑、共溶劑以及抗氧化劑。可使用各種的張力劑以調整藥學組成物的張力，較佳係為自然淚液的張力。例如，氯化納、氣化鉀、氣化鎮、氣化鈣、以及/或甘露糖醇皆可加至組成物中以接近生理的張力。此一張力劑的含量係隨欲被添加之特定物質而變化之。然而，一般而言，該組成物將具有一約0H.5% w/v 之濃度的張力劑。較佳的藥學組成物將含有約0 75% w/v 的氣化鈉。可添加一合適的緩衝液系統（如，麟酸鈉、醋酸納、檸檬酸鈉、硼酸鈉或硼酸）以防止於儲存條件下PH的漂動。其特定的濃度將隨所使用之物質而變化之。一般而言，此一濃度係在約0.02到2.0% w/v的範圍間。較佳之組成物含有約0.25% w/v的硼酸。局部眼科產物一般係被包裝成多劑量的型式。因而需要保存劑以防止使用時微生物的污染。合適的保存劑包本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -22- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 51· η裝-----^—訂---------

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經濟部智慧財產局員工消費合作社印製括··氯化苯甲烴胺、氣代丁醇、漠化苯並十二烧離子 (benzododecinium bromide)、對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸丙酯、苯乙醇、乙二胺四乙酸二鈉、山梨酸、聚季胺-1:或其他熟於此技者已知之物質。此保存劑使用的量一般係自0.001到1·0% w/v。本發明之單位劑量組成物將被殺菌，但仍非為可保存的0因此，此組成物_般係不含有保存劑。本發明之組成物可添加抗氧化劑以防止於儲存期間 HETE鹽類的氧化。此等抗氧化劑的例子包括（但不限於）：維生素E及其類似物、抗壞血酸及其衍生物、以及丁化羥基甲氧基苯（BHA)。於一較佳具體實施例，本發明之藥學組成物係包括一或多種人工淚液或構脂成分以提供即刻的緩解，同時，使 HETE鹽類刺激自然淚液的產生。於此具體實施例中，本發明之組成物係為以乾眼的治療提供一種二分叉的方法。該組成物的人工淚液或磷脂成分係藉由潤滑及濕化眼睛而提供乾眼的即刻及時效性的緩解，且該HETE衍生物成分係藉由透過刺激眼睛粘蛋白的分泌來刺激病患自然淚液的再生以提供藥學上的治療。本具體實施例之組成物（其提供即刻、時效性及長時間乾眼的緩解）的優點在於，其不需高頻率的供藥，此對非治療性的磷脂組成物而言是常有的。此外，本發明之組成物可少至一天1至2次的供藥到多至約一天8至10次的供藥，其係取決於乾眼症狀的嚴重性。該含有一 HETE鹽類及一人工淚液或磷脂成分之組成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 丨»裳項再拮 — — — — — — — — —

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -23- 1283176 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（21) 物的另一優點在於，該組成物可提供分開、單種治療組成物使用上的簡便。為了使病患可欲獲得短時間及長時間二者上的乾眼緩解，病患必須巧妙處理二種分開組成物的劑量療法。於此一兩組成物療法中，使用者需累贅地處理二分開的組成物以及而後之不同劑的療法。此外，因其可能的重疊供藥，二分開系統的使用者可能不小心使一組成物或另一組成物超過劑量，或可能藉由二組成物之伴隨的劑量而有效地過分稀釋一組成物或另一組成物。本發明將藉由提供一用於治療乾眼類型之疾病及症狀的單一、多次治療型組成物。此處所使用之‘‘一或多種人工淚液或磷脂成分，，係指下列性質之成分：（i)於眼睛供藥時，潤滑、“濕化，，接近内生性淚液的濃度，或者為乾眼症狀及環境提供時效性的緩解；（ii)安全；以及（iii)提供一適合之用於一或多種HETE 衍生物之有效量的局部供藥的輸送媒介物。此處所使用之 “ 一或多種人工淚液或磷脂成分的有效量”係指於眼睛供藥時，潤滑、“濕化”接近内生性淚液的濃度，或者為乾眼症狀及環境提供時效性的緩解的量。一般而言，本發明之組成物中的人工淚液或鱗脂成分的濃度係在約0.01到約1.0% w/v (_脂成分）或2.0% w/v (非填脂成分）的範圍間。較佳的量係在約〇·〇5到約0.1% w/v (填脂成分）與0.1 一 0.5% w/v (非磷脂成分）的範圍間。使用於本發明之組成物中的填脂成分可為任何天然或合成的填脂成分，其包含一甘油-鱗酸醋或鞘胺醇骨架。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -24- - — — — — —----- — — — — II - ----— — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !283176

五、發明說明（22) 本發明之鱗脂的例子係為下式（ιν) r2&c- .X21—Ri

Η—C——X22一R2 H2C、〇—|_r3 OH (IV) 其中’ X及X22係為相同或不同，且為0、NH(c=0)、 o(c=o)、或一直鍵； R22 為 Η 或 CH=CH(CH2)12CH3 ; XlR1係為OH ’或Ri為Cl2-26之取代或未取代的烷基或烯基；以為心2·26取代或未取代的烷基或烯基；以及 R3 為 OH、0CH2CH(NH3+)C0CT、OCH2CH2NH3+、 OCH2CH2N+(CH3)3、〇CH2CH(OH)CH2OH 及〇-肌醇。 -------W---^-------^----^---------· (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製該磷脂可以外消旋或非外消旋化合物方式存在。較佳的磷脂係為下述者，其中X\Ri及/或X22_r2含有脂肪酸醋或醯胺。天然的脂肪酸係為飽和的、單不飽和或多不飽和的。脂肪酸殘基的例子包括，但不限於，月桂酸酯、肉豆蔻酸酯、棕櫚酸酯、棕櫚油酸酯、硬脂酸酯、油酸酯、亞油酸酯、亞麻酸酯、二十烷酸酯、二十二烷酸酯及二十四烷酸酯。較佳的磷脂型式為磷脂醯乙醇胺、磷脂醯膽驗、 1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) 1283176 A7 _____Β7 五、發明說明（23) 磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇及鞘磷脂。特殊的磷脂例子包括：1，2-二棕櫚醯磷脂醯膽鹼（“DPPC”）、1，2-棕搁基磷脂醯甘油（“DPPG”）、Ν-硬脂基鞘磷脂、Ν-十六烷醯鞘磷脂、 Ν-油醯鞘磷脂、ΐ，2-二硬脂醯基磷脂醯乙醇胺（“DSPE”）、 1，2-二硬脂醯基磷脂醯肌醇（“DSPI”）、1-硬脂醢基-2-棕櫚醯磷脂醯乙醇胺（“SPPE”）、1-硬脂醯基-2-棕櫚醯磷脂醯膽鹼（“8?卩(：”）、1，2-二棕櫚醯磷脂醯乙醇胺（“〇??丑”）、 1，2·二油醯基磷脂醯乙醇胺（“DOPE”）、1，2-二油醯基磷脂醯絲胺酸（“DOPS”）、以及1，2_二棕櫊醯磷脂醢絲胺酸 (“DPPS”）。最佳的填脂載體為構脂醯乙醇胺及鞘磷脂。填脂係可由多種天然來源而獲得，且亦可藉由此技者所知之方法合成而得，參見，如 Tsai et. al·，Biochemistry^ volume 27, page 4619 (1988);及Dennis et· al·，Biochemistry, volume 32, page 10185 (1993) ° 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製已知多種非磷脂人工淚液成分且亦可於眼睛供藥時，提供内源性淚液之濃度的潤滑、“濕化”的近似濃度，或為乾眼症狀及環境提供時效性的緩解。此化合物可增強組成物的黏稠度，且包括但不限於：單體多羥基化合物，諸如，甘油、丙二醇、乙二醇；聚合多經基化合物，諸如，聚乙二醇、羥基丙曱基纖維素（“HPMC”）、曱基纖維素羧酸鈉、及羥基丙基纖維素（“HPC”）；透明質酸；硫酸軟骨素（chondroitin sulfate);葡聚糖，諸如，葡聚糖70 ;水可溶蛋白質，諸如動物膠；以及乙烯聚合物，諸如，聚乙稀醇、聚乙婦洛烧_、〃比洛烧_(povidone)及卡波莫 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283176 A7

五、發明說明（24) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (carbomers)，諸如，卡波莫934P、卡波莫941、卡波莫940、卡波莫974P。一般而言，該等組成物係展現1至4〇〇厘泊 (“cps”）的黏稠度。較佳的組成物係展現約25 cps的黏稠度。本發明之藥學組成物係欲用於供給至一遭受乾眼之哺乳動物上。於此，本發明之組成物將局部供藥。一般而言，為了上述之目的所用之劑量係會改變，但為一可減輕乾眼症狀、增加眼中粘蛋白產生的有效量，且因而可解除或改良乾眼的症狀。此處所使用的名詞“治療上之有效量，，係指本發明之組成物供給至病患時的量，其可改良病患乾眼的狀況。一般而言，本發明之1-2滴的藥學組成物係可每天供給1-10次以用於治療乾眼或其他眼睛疾病或症狀。較佳係每天供給1-2滴的組成物1-4次。此處所使用的名詞“藥學上可接受之載體，，係指任何配方’其為安全的，且為本發明之至少一有效量的HETE鹽類所欲的供藥路徑提供一合適的輸送管道。下述之實施例將内於描述本發明之組成物。可製備各種例示的组成物，如以其他HETE鹽類取代15(S)-HETE-鈉鹽以及/或改變HETE鹽類的濃度至約o.ooooi到1% w/v之間’改變其他存在之成分的濃度以及變化pH值（如位於約 6-8 間）〇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） -27- (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本買> 1 裝----r---|訂---------^ 1283176 A7

五、發明說明（25) 實施例3 成分含董（％ w/v) 15(幻-HETE-鈉鹽 0.000034 乙醇 0.0505 硬脂酸-40-聚烴氧基酯 0.1 硼酸 0.25 氣化納 0.75 乙二胺四乙酸二鈉 0.01 聚季胺-1 0.001 NaOH/HCl q.s·，pH = 7.5 純水 q.s. 100% 上述之組成物係以下列之方法製備：稱量該硬脂酸-40-聚烴氧基酯、硼酸、氯化鈉、乙二胺四乙酸二鈉、及聚季胺-1的批次量且藉由攪拌而溶於90%之批次量（batch quantity)的純水中。該pH係以NaOH及/或HC1調整至7.5土經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇· 1 °於黃光或還原光下，測量並加入該配製於乙醇中以作為儲存溶液之15(S)-HETE鈉鹽的批次量以及批次所需之乙醇的添加量。加入純水以使溶液到達1(“q s，，）。挽掉該混合物5分鐘以均質化之，且而後透過一滅菌過渡薄膜而過濾至一滅菌容器中。上述之方法較佳係使用玻璃、塑膠、或其他非金屬容器或此等材料製成之容器進行之。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -28- 1283176 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（26) 實施例4和5的配方可藉由上述實施例3中之相似的方法進行之。實施例4 成分含董（％ W/V) 15(幻-HETE•鈉鹽 0.000034 乙醇 0.0505 硼酸 0.25 氯化納 0.75 乙二胺四乙酸二鈉 0.01 聚季胺-1 0.001 NaOH/HCl q.s., pH = 7.5 純水 q.s. 100% 實施例5 成分含董（¾ w/v) 15(5>ΗΕΤΕ·鈉鹽 0.000034 硬脂酸-40-聚烴氧基酯 0.1 乙醇 0.0505 硼酸 0.25 氣化鈉 0.75 NaOH/HCl q.s., pH = 7.5 純水 q.s. 100% 下列實施例6-7係說明HETE鹽類與其相對之HETE游本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -29-

1283176 A7 B7 五、發明說明（2?) 離酸的穩定性。實施例6 15(S)-HETE游離酸及15(S)-HETE-鈉鹽係於空氣中儲存4天且暴露於完全黑暗中、溫度為40°C，或暴露於室溫且300呎燭光的燈下（接近標準螢光室燈光）。於4天的暴露之後，以HPLC分析一滴樣品以算出存在之HETE，且結果係記錄於第1表中：請先閱讀背面之注

項秦I 再#h 填Τί f裝頁I 第1表樣品條件存在之初始含董％ 15(5>HETE-游離酸（油）室溫，300 F-C光 2 15(5>ΗΕΤΕ-游離酸（油） 40° C，黑暗 0 15(5>ΗΕΤΕ•鈉鹽（固體）室溫，300 F-C光 58 15(5>HETE-鈉鹽（固體） 40° C，黑暗 86 訂上述的數據說明在一相對溫和之環境下，以游離酸型式儲存之HETE係比相對穩定之鹽類造成一更高程度的降解。因此，此例子說明以鹽類穩定HETEs及使用HETE鹽類製備HETE組成物的可行性。實施例7 15(S)-HETE游離酸之乙醇的儲存溶液及一具有接近之相等莫耳含量之氫化鈉的15(S)-HETE游離酸（以原位形成鈉本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）

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五、發明說明（28) 鹽）係取樣至一琥珀色玻璃瓶中且於氦蒸氣下乾燥之。該玻璃瓶係於室壓下儲存於室溫處。於各時間下，二玻璃瓶各以滴50/50乙腈/水重新組合之且以HPLC分析15(S)· HETE。結果係顯示於第2表中且說明於第1圖中：第2表時間 (小時λ 15(*9)-ΗΕΤΕ^Έ~ (存在％) 15(5>ΗΕΤΕ·游離酸 (存在％) 0 100 100 5 94 4 24 79 0 55 66 0 72 65 ~== — 0 如上之說明，15(S)-HETE的鈉鹽係比相對之游離酸更為穩定。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製下列之實施例係說明乙醇對本發明之HETE鹽類的穩定效果。實施例8 於氬氣下以純固體方式存在之15(S)-HETE-鈉鹽或於周圍空氣下溶於絕對乙醇中以溶液之方式存在之15(S)-HETE-鈉鹽係於琥珀色之玻璃瓶中儲存於-20〇C的冷凍室 -31- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283176

或儲存於室溫。於各時間下，以HPLC分析樣品，存在之初始15(S)-HETE。結果係顯示於第3表中：第3表

〔請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝--------訂--------- #- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a於氬下儲存於琥珀色的玻璃瓶中。 b於室壓下儲存於琥珀色的玻璃瓶中上述之數據說明，於多種不同的條件下，兮人‘ μ s有配製於乙醇中之HETE鈉鹽的組成物係比其等相對雇 w <吨固體組成物更為穩定。因此，此實施例係說明配製於乙醇中、溶液方式穩定HETE鹽類之可行性以及使用該配製於乙醇本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -32- 1283176 A7 B7 五、發明說明（3() 中之HETE鹽類儲存溶液製備HETE鹽類藥學組成物的可行性。下列之實施例9-14 (磷脂組成物）及15-23 (非磷脂人工淚液成分之組成物）係說明本發明之特定的組成物。實施例9 成分含董（¾ w/v) 15(6>HETE 鈉鹽 0.000034 乙醇 0.0505 DPPC 0.05 DPPE 0.05 硬脂酸-40_聚烴氧基酯 0.1 氣化納 0.8 氣化鉀 0.12 二價構酸鈉 0.025 EDTA 二鈉 0.01 聚季胺_1 0.001 + 超過 10% 純水 Qs NaOH/HCl qs 至 pH 6-8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製上述之組成物係藉由下列之方法而製得。稱量該 DPPC、DPPG、氣化鈉、氯化鉀、二價磷酸鈉、EDTA二鈉、聚季胺-1之批次量且藉由攪拌而溶於90%之批次量 (batch quantity)的純水中。該pH係以NaOH及/或HC1調整 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1283176 A7 五、發明說明（3 至7·5±0·1。於黃光或還原光下，測量並加入該配製於乙醇中以作為儲存溶液之15(S)-HETE鈉鹽的批次量以及批次所需之乙醇的添加量。加入純水至100% q.s.。攪拌該混合物5分鐘以均質化之，且而後透過一滅菌過濾薄膜而過渡至一滅菌容器中。上述之方法較佳係使用玻璃、塑膠、或其他非金屬容器或此等材料製成之容器進行之。實施例10 - 14的配方可以描述於實施例9中相似的方法進行之。實施例10 (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製成分含量（¾ w/v) 15⑸-HETE鈉鹽 0.000034 乙醇 0.0505 N·十八烷醯鞘磷脂 0.1 氣化鈉 0.8 氣化鉀 0.12 二價峨酸鈉 0.025 EDTA 二鈉 0.01 聚季胺-1 0.001 + 超過 10% 純水 Qs NaOH/HCl qs 至 pH 6-8 Γ -----^---訂---------· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -34 - 1283176 A7 B7 五、發明說明（32) 實施例11 成分含董（％w/v) HETE衍生物 0.00001-0.01 乙醇 0.005-0.20 DPPE 0.05 DSPE 1.0 氯化鈉 0.8 氣化鉀 0.12 二價磷酸鈉 0.025 EDTA 二鈉 0.01 聚季胺-1 0_001 + 超過 10% 純水 Qs NaOH/HCl qs 至pH 6-8 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) F:裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例12 成分含置（¾ w/v) HETE衍生物 0.00001-0.01 N-油醯鞘磷脂 0.08 DPPE 0.04 氣化納 0.8 氣化鉀 0.12 二價磷酸鈉 0.025 聚季胺-1 0.001 + 超過 10% 純水 Qs NaOH/HCl qs 至 pH 6-8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -35- 1283176 A7 B7 五、發明說明（9 實施例13 成分含量（％ w/v) HETE衍生物 0.00001-0.01 DOPS 0.1 氣化鈉 0.8 二價磷酸鈉 0.025 EDTA 二鈉 0.01 聚季胺_1 0.001 + 超過 10% NaOH/HCl qs 至 pH 6-8 實施例14 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製成分含量(¾ w/v) HETE衍生物 0.00001-0.01 N-十六烷醯鞘磷脂 0.1 氣化鈉 0.8 二價磷酸鈉 0.025 EDTA 二鈉 0.01 聚季胺-1 0.001 + 超過 10% NaOH/HCl qs 至 pH 6·8 l·---訂---------. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -36- 1283176 ^_I___ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（巧實施例15 成分含董（¾ w/v) 15(5VHETE 鈉鹽 0.000034 乙醇 0.0505 硬脂酸-40-聚烴氧基酯 0.1 HPMC 0.3 葡聚糖70 0.1 氣化苯曱烴胺 0.001 + 超過 10% 氣化納 0.77 氣化鉀 0.12 EDTA 二鈉 0.05 純水 Qs NaOH/HCl pH 6-8 上述之組成物係以下列之方法製得。稱量該HpMC、葡聚糖70、氣化苯甲烴胺、氣化納、氯化钟及EDTa二納的批次量且藉由攪拌而溶於90%之批次量（batch quantity) 的純水中。該pH係以NaOH及/或HC1調整至7·5±〇·1。於黃光或還原光下，測量並加入該配製於乙醇中以作為儲存溶液之15(S)-HETE納鹽的批次量以及批次所需之乙醇的添加量。加入純水至100% q.s^攪拌該混合物5分鐘以均質化之，且而後透過一滅菌過濾薄膜而過濾至一滅菌容器本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

-37- 1283176 A7 --------------B7五、發明說明（3 中。上述之方法較佳係使用玻璃、塑膠、或其他非金屬容器或此等材料製成之容器進行之。實施例16 - 2 3的配方可以描述於實施例丨5中相似的方法進行之。實施例16 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I:--裝經濟部智慧財產局員工消費合作社印製入成分 : 含量（¾ w/v) 15⑸-HETE鈉鹽 0.000034 乙醇 0.0505 硬脂酸-40·聚烴氧基酯 0.1 HPMC 0.3 葡聚糖70 0.1 氣化鈉 0.8 氣化鉀 0.12 二價磷酸鈉 0.025 EDTA 二鈉 0.01 聚季胺-1 0.001 + 超過 10% 純水 Qs NaOH/HCl Qs 至 pH 6-8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -38- 1283176 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（36) 實施例17 成分含量(¾ w/v) 15(α-ΗΕΤΕ 鈉鹽 0.000034 乙醇 0.0505 硬脂酸-40-聚烴氧基酯 0.1 HPMC 0.3 葡聚糖70 0.1 氣化鈉 0.52 氯化钟 0.12 二價磷酸鈉 0.35 純水 Qs NaOH/HCl Qs至 pH 6-8 實施例18 成分含量（％ w/v) 15(6>HETE 鈉鹽 0.000034 硬脂酸·40_聚烴氧基酯 0.1 HPMC 0.3 葡聚糖70 0.1 氯化鈉 0.66 氣化鉀 0.13 氣化約 0.0053 氣化鎂 0.0065 氣化鋅 0.00015 碳酸氫鈣 0.12 二氧化碳/Na〇H/HCl Qs至 pH 6-8 純水 Qs 請先閱讀背面之注

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -39- 1283176 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（37) 實施例19 成分含量（％ W/V) 15(Θ-ΗΕΤΕ 鈉鹽 0.000034 乙醇 0.0505 硬脂酸-40_聚烴氧基酯 0.1 HPMC 0.3 葡聚糖70 0.1 氣化鈉 0.66 氣化鉀 0.13 碳酸氫鈣 0.12 二氧化碳/NaOH/HCl qs 至 pH 6-8 純水 Qs 實施例20 成分含量(¾ w/v) 15(S)-HETE 鈉鹽 0.000034 硬脂酸-40·聚烴氧基酯 0.1 卡波莫934P 0.3 甘露糖醇 4.5 純水 Qs NaOH/HCl qs 至 pH 6-8 ------Γ l· Γ Ρ» I I I I K----訂---— II--- (請先閱讀背面之注意事項寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -40- 1283176 A7 B7 五、發明說明（38) 實施例21 成分含董（¾ w/v) 15(5>HETE 鈉鹽 0.000034 硬脂酸_40_聚烴氧基酯 0.1 卡波莫934P 0.3 甘露糖醇 4.5 氣化苯甲烴胺 0.008 + 5% 超過純水 Qs NaOH/HCl Qs至 pH 6-8 (請先閱讀背面之注意事項耳填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實施例22 成分含董（¾ w/v) 15(5>HETE 納鹽 0.000034 HPMC 0.5 卡波莫934P 0.175 甘露糖醇 4.5 純水 Qs NaOH/HCl qs 至 pH 6·8 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -41- 1283176 A7 B7 五、發明説明（39 ) 實施例23 成分含量w/v) 15(6>HETE 鈉鹽 0.000034 乙醇 0.0505 硬脂酸-40-聚烴氧基酯 0.1 HPMC 1.0 葡聚糖70 0.1 氣化鈉 0.66 氣化鉀 0.13 氣化#5 0.0053 氣化鎂 0.0065 氣化鋅 0.00015 碳酸氫鈣 0.12 二氧化碳/NaOH/HCl qs 至 pH 6-8 純水 Qs 經濟部中央標準局員工消費合作社印製於本發明之較廣層面上，本發明並不限於上述之特定的詳細内容。於附隨之申請專利範圍中，其可能與說細内容有所差異，但並不背離本發明之原則且不捨棄其優點。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -42- 83. 3.10,000

Claims

128317f ί修 a 六、申請專利範圍第08W23630號專利再審查案申請專利範圍修正本修正日期：95年11月 1.-㈣療乾眼或其他需要眼睛濕潤之㈣上使用的醫藥組成物，其包含乙醇及-或多種HETE衍生物，該hete街生物係如式（I)、（ 11)或（I丨J: 〇 Υ、、〇_Μ+ (I)； (II);及〇其中 (III)； Μ係為樂學上可接受之陽魅 ^ 伐又之％離子，其係選自下列所構成之族中：Na+、r、Lr、Cs+、UM+，其中A係各自為H、Lh烧基、環烷基、（環烧基）燒基、燒基（環燒基）、芳基、芳烷基、雜芳基、或 (Α)α係一起形成一雜芳基、雜環烷烯基或雜環烷基環； Y係為 -43- 1283176

六、申請專利範圍 H OR" R.O η ; 其中R係為Η、Ci_i5炫基、芳基、環燒基、雜環烧基、 Cw5烯基、環烯基、雜環烯基、炔基、雜芳基、醯基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、雜環烷氧羰基、烯氧羰基、環烯氧羰基、雜環烯氧羰基或炔 %/tpf 乳羰基。 2·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物包含 0.001-2% (w/v)乙醇。 3·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物包含一磷脂，其係選自於由磷脂醯乙醇胺、磷脂醯膽鹼、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇及鞘磷脂所構成之族中。 4·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物係包含下式之磷脂： Η--Q-)(22--R2 0 H2C、〇一|jLr3 OH (IV) 其中，χ21及X22係為相同或不同，且為0、NH(OO)、 0(00)、或一直鍵； R22 為 Η 或，CH(ch〇12CH3; X -Ri係為0H，或l為之取代或未取代的烧基 -44- 1283176 六、申請專利範圍或烯基； 1為Cm6取代或未取代的烷基或烯基；且 Rs 為 0H、och2ch(nh3+)coo-、0Ch2CH2NH3+、och2ch2n+(ch3)3、 OCH2CH(OH)CH2〇H 及 0-肌醇。 5·如申咕專利範圍第4項之組成物，其中該磷脂.係選自於下列所構成之族群中：DPPC、DPPG、DSPI、SPPC、DPPE、 DOPS、DSPE、SPPE、DOPE、DPPS、N-硬脂基勒磷脂、 N-十六烷醯鞘磷脂及N—油醯鞘磷脂。 6·如申請專利範圍第1項之組成物，其中該組成物包含一成分選自下列所構成之族群中：單體多羥基化合物、聚合多羥基化合物、透明質酸、硫酸軟骨素、葡聚糖、水可溶蛋白質及乙烯聚合物。 7·如申咕專利範圍第1項之組成物，其中該組成物包含一成分選自下列所構成之族群中··甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、羥基丙甲基纖維素、甲基纖維素羧酸鈉、羥基丙基纖維素、透明質酸、硫酸軟骨素、葡聚糖7〇、動物膠、聚乙稀醇、聚乙稀σ比洛烧酮 (polyvinylpyrrolidone);吡咯烷酮（povidone)、卡波莫（carbomer) 934P、卡波莫（carbomer) 941、卡波莫（carbomer) 940、及卡波莫（carbomer) 974P。 8· —種用於治療乾眼之藥學組成物，其包含乙醇、一藥學上可接受之載體及一或多種藥學有效量之ΗΕΤΕ鹽類，該 ΗΕΤΕ鹽類係如式（I)、（丨丨）或（丨丨j) ·· 45- 1283176 六、申請專利範圍

(I);

(II);及

其中 M+係為藥學上可接受之陽離子，其係選自下列所構成之族中：Na+、Γ、Li+、Cs+、（A)4N+，其中A係各自為Η、C115烷基、環烷基、（環烷基）烧基、烧基（環烧基）、芳基、芳烧基、雜芳基、或 (A)4N+係一起形成一雜芳基、雜環烷烯基或雜環烷基環； Y係為 H OR" R"0 Η ；其中R’ ’係為Η、匕-15烷基、芳基、環烷基、雜環烷基、 -46- 1283176 六、申請專利範圍 1 ^ 烯基、壞烯基、雜環埽基、快基、雜芳基、酿基、芳氧羰基、雜芳氧羰基、烷氧羰基、環烷氧羰基、雜環燒氧幾基、料μ基、料氧㈣、雜料㈣基或块氧羰基。 •如申明專利範圍第8項之藥學組成物，其中該ΗΕΤΕ鹽類係選自於由下列構成之族群中：5(S)-HETE—鈉鹽、 5(R)-HETE-鈉鹽、12(S)-HETE-鈉鹽、12(R)-HETE-鈉鹽、 15(S)-HETE-鈉鹽、15(R)—HETE—鈉鹽及其等外消旋與非外消旋之混合物。 I 〇·如申請專利範圍第9項之藥學組成物，其中該ΗΕΤΕ鹽類係為15(S)-ΗΕΤΕ-鈉鹽。 II ·如申凊專利範圍第8項之藥學組成物，其中係選自於由Na+、Γ及NH4+所構成之族群中。 12·如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該組成物中的乙醇量係為0. 001-2% w/v。 13·如申請專利範圍第12項之藥學組成物，其中該組成物中的乙醇量係為0.005-0. 20% w/v。 14·如申請專利範圍第1〇項之藥學組成物，其中該 15(S)-HETE-鈉鹽係以〇· 00001—0· 〇1% w/v間之濃度包含於該組成物中。 15 ·如申請專利範圍第14項之藥學組成物，其中該組成物包含： 0.00001-0.01% w/v 的 15(S)-HETE 鈉鹽；〇· 0505% w/v 的乙醇； -47- 1283176 六、申請專利範圍 0. 25% w/v的硼酸； 0. 75% w/v的氯化納； 0.01% w/v的乙二胺四乙酸二鈉； 0.001% w/v的聚季胺-1 ;及水。

16·如申請專利範圍第15項之藥學組成物，其中該組成物更包含一量為0.001到2.0% w/v的硬脂酸-40-聚烴氧基醋。 17 ·如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該組成物包含一磷脂，其係選自於由磷脂醯乙醇胺、璘脂醯膽驗、磷脂醯絲胺酸、磷脂醯肌醇及鞘磷脂所構成之族中。 18.如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該組成物係包含下式之磷脂： Η-C——X22一R2 h2c^〇J_R3

OH (IV) 其中，X21及X22係為相同或不同，且為0、NH(C=0)、〇(〇〇)、或一直鍵； R22 為 Η 或 CH = CH(CH2)12CH3 ; 乂21-1^係為OH，或L為Cl2_26之取代或未取代的烷基或烯基；仏為C^26取代或未取代的烷基或烯基；且 r3 為 0H、〇CH2CH(NH3+)c〇(T、0CH2CH2NH3+、 -48- 1283176 六、申請專利範圍〇CH編+(CH3)”_2CH(OH)CH2〇H&0—肌醇。 19.如申睛專利範圍第18項之藥學組成物，其中該麟脂係選自於下列所構成之族群中·· Dppc、DppG、Dsp丨、sppc、 DPPE、dops、dspe、sppE、d〇PE、dpps、n—硬脂基勒磷脂、N-十六烷醯鞘磷脂及N—油醯鞘磷脂。單體多經基化合硫酸軟骨素、葡其中該組成物包 20·如申請專利範圍第8項之藥學組成物，其中該組成物包含一成分選自下列所構成之族群中物、聚合多經基化合物、透明質酸聚糖、水可溶蛋白質及乙烯聚合物 21 ·如申请專利範圍第8項之藥學組成物含一成分選自下列所構成之族群中：甘油、丙二醇、乙二醇、聚乙二醇、羥基丙甲基纖維素、甲基纖維素羧酸鈉、經基丙基纖維素、透明質酸、硫酸軟骨素、葡聚糖70、動物膠、聚乙埽醇、聚乙婦ϋ比嘻烧_ (polyvinylpyrrolidone);吡咯烷酮（povid〇ne)、卡波莫（carbomer) 934P、卡波莫（carb〇mer) 941、卡波莫 (carbomer) 940、及卡波莫（carbomer) 974P。