KR20020050240A - 하이드록시에이코사테트라에노에이트 염, 조성물 및 안구건조증 치료에서의 사용 방법 - Google Patents

하이드록시에이코사테트라에노에이트 염, 조성물 및 안구건조증 치료에서의 사용 방법 Download PDF

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구이도 콜러, 스테판 바슬러
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Abstract

본 발명은 HETE 염, HETE 염의 제조, 안정하고 효능있는 HETE 조성물의 제조, HETE 조성물 및 안구 건조증의 치료를 위한 사용 방법이 개시되어 있다.

Description

하이드록시에이코사테트라에노에이트 염, 조성물 및 안구 건조증 치료에서의 사용 방법 {Hydroxyeicosatetraenoate salts, compositions and methods of use in treating dry eye disorders}
일반적으로 건성각결막염(keratoconjunctivitis sicca)로도 알려진, 안구 건조(dry eye)는 매해 수백만명의 미국인이 걸리는 일반적인 안과학적 질환이다. 상기 질환은 생식 능력의 중단에 따른 호르몬 변화에 기인한 폐경기 후의 여성에게 특히 널리 퍼져있다. 안구 건조는 심한 정도가 다양하게 개인들을 괴롭힐 수 있다. 심하지 않은 경우, 환자는 눈꺼풀 및 눈 표면 사이에 있는 작은 물체에 의하여 종종 야기되는 것과 같은 화끈거림, 건조한 느낌 및 지속적인 아픔과 같은 경험을 할 수 있다. 심한 경우, 시력이 실질적으로 손상될 수 있다. 스조그렌 병(Sjogren's disease) 및 반흔성 유천포창(cicatricial pemphigoid)와 같은, 다른 질병은 안구 건조 합병증을 나타낸다.
안구 건조가 많은 무관한 병원성 원인으로부터 기인할 수 있는 것처럼 보일지라도, 합병증의 모든 증상(presentations)은 공통의 결과, 즉 안앞눈물막(pre-ocular tear film)의 파열을 야기하고, 이는 노출된 외부 표면의 건조 및 상기 개요된 많은 증상을 야기한다.(Lemp,Report of the National Eye Institute/Industry Workshop on Clinical Trials in Dry Eyes,The CLAO Journal, volume 21, number 4, pages 221-231 (1995)).
의사들은 안구 건조 치료에 대한 다양한 접근법을 취해왔다. 하나의 통상적인 접근은 낯 동안에 주입하는 소위 인공 눈물을 사용하여 안눈물막(ocular tear film)을 보충하고 안정화시키는 것이었다. 다른 접근은 눈물 대용물 또는 내생적 눈물 생성의 자극을 제공하는 안구 삽입물의 사용을 포함한다.
눈물 대용물 접근의 예는 용액을 더욱 점성있게 하고 따라서 눈에서 흘려지는 것을 더욱 어렵게 하는 수용성 중합체를 함유하는 완충의, 등장 식염수 용액의 사용을 포함한다. 눈물 재구성(reconstitution)이 인지질 및 오일과 같은 눈물막의 하나 이상의 성분을 제공함으로써 또한 시도되었다. 인지질 조성물은 안구 건조의 치료에서 유용하다는 것이 증명되었다; 예를 들어, McCulley and Shine,Tear film structure and dry eye,Contactologia,volume 20(4), pages 145-49 (1998); 및 Shine and McCulley,Keratoconjunctivitis sicca associated with meibomian secretion polar lipid abnormality,Archives of Ophthalmology,volume 116(7), pages 849-52 (1998) 참조. 안구 건조의 치료를 위한 인지질 조성물의 예는 미국 특허 제 4,131,651 호(Shah et al.), 제 4,370,325 호(Packman), 제 4,409,295 호(Shively), 제 4,744,980 호 및 제 4,883,658 호(Holly), 제 4,914,088호(Glonek), 제 5,075,104 호(Gressel et al.), 제 5,278,151 호(Korb et al.), 제 5,294,607 호(Glonek et al.), 제 5,371,108 호(Korb et al.) 및 제 5,578,586 호(Glonek et al.)에 개시되어 있다. 미국 특허 제 5,174,988 호(Mautone et al.)는 인지질, 추진제(propellants) 및 활성 물질을 포함하는 인지질 약물 운반 시스템을 개시한다.
미국 특허 제 3,991,759 호(Urquhart)는 안구 건조의 치료에서의 안구 삽입물의 용도를 개시한다. 다른 반고체 요법으로 겔이 자연적으로 발생하는 눈물막 위에 접촉하는 카라기난(carrageenans)의 투여(미국 특허 제 5,403,841 호, Lang)가 포함되어 왔다.
다른 접근으로 인공 눈물 대신에 윤활 물질의 제공이 포함된다. 예를 들어, 미국 특허 제 4,818,537 호(Guo)는 윤활의, 리포좀-기초한 조성물의 사용을 개시하고, 미국 특허 제 5,800,807 호(Hu et al.)는 안구 건조를 치료하기 위한 글리세린 및 프로필렌 글리콜을 함유하는 조성물을 개시한다.
안구 건조와 관련된 증상의 완화에 일차적으로 관련이 있는 상기 노력 외에, 안구 건조증의 치료와 관련된 방법 및 조성물을 또한 추구해 왔다. 예를 들어, 미국 특허 제 5,041,434 호(Lubkin)는 폐경기 이후의 여성에서 안구 건조 증상을 치료하기 위하여, 공액의(conjugated) 에르트로겐과 같은 성 스테로이드의 사용을 개시한다; 미국 특허 번호 제 5,290,572 호(Mackeen)는 안앞눈물막(pre-ocular tear film) 생성을 자극하는 정교하게 분리된 칼슘 이온 조성물의 사용을 개시한다; 그리고 미국 특허 제 4,966,773 호(Gressel et al.)는 안구 조직 정상화를 위한 하나이상의 레티노이드의 미세정제 입자의 사용을 개시한다.
이러한 접근들이 약간의 성공을 이루었다고 하더라도, 그럼에도 불구하고 안구 건조 치료에서의 문제는 남아 있다. 눈물 대용물의 사용은, 일시적으로 효과적이라고 할지라도, 일반적으로 환자가 깨어있는 시간동안 반복적인 투약을 필요로 한다. 환자가 낮 동안에 10 내지 20회의 인공 눈물의 투약을 해야하는 것은 통상적이다. 이러한 일은 번거롭고 시간 소비적일 뿐만 아니라, 잠재적으로 매우 비싸다. 굴절 수술(refractive surgery)과 관련된 안구 건조의 일시적인 증상은 어떤 경우에 6주에서 6개월 또는 그 이상동안 지속된다고 보고되었다.
안구 삽입물의 사용은 또한 문제가 있다. 비용 외에, 그것들은 종종 다루기 어렵고 불편하다. 또한, 외부 물체가 눈에 도입되는 것이므로, 감염을 발생시키는 오염의 원인이 될 수 있다. 삽입물이 스스로 눈물막을 생성 및 운반하지 못하는 상황에서, 인공 눈물은 여전히 통상적이고 빈번한 기초로 운반되어야만 한다.
상기에 비추어, 안구 건조의 근본적인 육체적 및 생리학적 결함을 치료할 수 있을 뿐만 아니라, 증상을 완화할 수 있는 안구 건조에 대한 효과적이고 편리한 치료가 명확하게 필요하다.
뮤신(mucin)은 글루코사민에 기초한 부분이 많이 글리코실화된 단백질이다. 뮤신은 상피 세포, 특히 점막의 상피 세포에 보호 및 윤활작용을 한다. 뮤신은 소포(vesicle)에 의해 분비되고, 인간 안구의 결막 상피의 표면에 분비되는 것으로 알려져 있다(Greiner et al.,Mucous Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses,Archives of Ophthalmology,volume 98, pages 1843∼1846 (1980); and Dilly et al.,Surface Changes in the Anaesthetic Conjunctiva in Man, with Special Reference to the Production of Mucus from a Non-Goblet-Cell Source,British Journal of Ophthalmology, volume 65, pages 833∼842 (1981)). 각막 첨단(apical) 및 첨단하(subapical) 표피에 존재하는 많은 인간 유래의 뮤신이 발견되었고, 클론되었다(Watanabe et al.,Human Corneal and Conjuctival Epithelia Produce a Mucin-Like Glycoprotein for the Apical Surface,Investigative Ophthalmology and Visual Science, volume 36, number 2, pages 337∼344 (1995)). 최근에 와타나베(Watanabe)는 인간 안구의 각막 첨단 및 첨단하 세포뿐만 아니라 결막상피를 통해 분비되는 새로운 뮤신을 발견하였다(Watanabe et al.,IOVS, volume 36, number 2, pages 337∼344 (1995)). 이러한 뮤신들은 윤활작용 및 부가적으로 윤활 및 빛의 각막 굴절을 위한 수분 및 피지물질의 흡착 및 유지작용을 한다.
뮤신은 폐의 기도, 보다 상세하게는 기관/기관지의 상피 세포 중에 점재된 배상세포(goblet cell)를 포함하는 인체의 다른 부분에서 또한 생산되고 분비된다. 이러한 세포들에서 뮤신의 생산을 자극하기 위해 어떤 아라키돈산 대사물이 나타난다. 야니(Yanni)는 하이드록시에이코사테트라엔산(hydroxyeicosatetraenoic acid : HETE) 유도체에 의해 래트의 폐에서 점액성 당단백질의 분비가 증가된다고 보고했다(Yanni et al.,Effect of Intravenously Administered Lipoxygenase Metabolites on Rat Trachael Mucous Gel Layer Thickness,International Archives of Allergy And Applied Immunology, volume 90, pages 307∼309(1989)). 또한 마롬(Marom)은 HETE 유도체에 의한 인간 폐에서의 점액성 당단백질의 생산을 보고하였다(Marom et al.,Human Airway Monohydroxy-eicosatetraenoic Acid Generation and Mucus Release,Journal of Clinical Investigation, volume 72, pages 122∼127 (1983)).
안구의 뮤신 및/또는 눈물의 생산의 증가를 위해 청구된 다른 약제는 혈관에 작용하는 장성(intestinal) 폴리펩타이드(Dartt et al.,Vasoactive intestinal peptide-stimulated glycocongjugate secretion from conjunctival goblet cells,Experimental Eye Research, volume 63: pages 27∼34, (1996)), 게파네이트(gefarnate, Nakmura et al.,Gefarnate stimulates secretion of mucin-like glycoproteins by corneal epithelium in vitro and protects corneal epithelium from dessication in vivo,Experimental Eye Research, volume 65: pages 569∼574, (1997)), 리포좀(미국특허 제 4,818,537 호), 안드로겐(미국특허 제 5,620,921 호), 멜라노사이트 자극 호르몬(미국특허 제 4,868,154 호), 및 포스포디에스테라제 저해제(미국특허 제 4,753,945 호), 레티노이드(미국특허 제 5,455,265 호)를 포함한다. 그러나, 많은 이런 화합물 또는 치료법은 특이성, 효과 및 효능의 부족으로 고생하고, 이들 약제들은 안구건조 및 관련된 안구 표면의 질환을 치료하기 위한 치료학적으로 유용한 생산물로서 상품화된 것은 없다.
미국 특허 제 5,696,166 호(Yanni et al.)는 HETEs 및 그들의 유도체를 함유하는 조성물 및 안구 건조 치료를 위한 사용 방법을 개시한다. 야니 등은 HETEs를 포함하는 조성물이 환자에게 투여되었을 때 안구 뮤신 분비를 증가시키고 따라서안구 건조를 치료하는데 유용하다는 것을 발견하였다. 야니 등은 구별 없이, 카복실레이트 염을 포함하는 HETEs 종류를 개시한다. 사실, 카복실레이트 염의 예는 야니 등의 특허에 전혀 기재되어 있지 않다. 대신, 개시된 종류의 기재된 유일한 화합물은 바람직한 화합물, 12(S)-HETE-유리 산 및 15(S)-HETE-유리 산이다. 본 발명의 발명자들은 HETE 조성물의 제조에 있어서 HETE 유리 산의 사용은 부적절한 보존기간 안정성을 나타내는 조성물을 야기할 수 있음을 발견하였다. 본 발명의 발명자들은 HETEs의 카복실레이트 염은 안정한 HETE 조성물의 제조, 및 안구 건조를 치료하는 방법에서 특히 유용하다는 것을 예상치 못하게 발견하였다. 또한, HETE 조성물이 안구 건조의 근본적 원인의 치료에서 치료학적으로 유용하다고 할지라도, 이러한 조성물은 하기의 투여로 안구 건조의 증상을 즉시 완화시키지 못할 수 있다. 본 발명의 바람직한 예에서, 즉시 및 긴 시간의 안구 건조 제거를 제공하는 조성물이 제공된다.
본 발명은 안정한 하이드록시에이코사테트라에노에이트 염 유도체, 그러한 염 유도체를 함유하는 조성물 및 안구 건조 치료에서의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.
본 발명의 요약
본 발명은 안정한 HETE 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 HETE 유도체를 안정화하는 방법, 안정화된 HETE 유도체를 함유하는 조성물, 및 라식 수술과 같은 굴절 수술과 관련된 안구 건조의 증상을 포함하는, 안구에 수분을 필요로 하는 안구 건조 및 다른 질병의 치료를 위한 이러한 조성물의 사용에 관한 것이다.
보다 상세하게는, 본 발명은 화합물을 그것들의 대응 염으로 전환, HETE 유도체의 염을 함유하는 조성물을 제조함으로써 HETE 유도체를 안정화하는 방법, 및안구 건조 형태 질병을 치료하기 위한 조성물의 사용 방법을 개시한다.
바람직한 방법은 유효 양의 15(S)-HETE-소듐 염 및 유효 농도의 에탄올을 함유하는 조성물의 제조를 포함한다. 상기 조성물은 바람직하게는 눈에 국소적으로 투여한다.
바람직한 예에서, HETE 유도체의 염은 안구의 습윤화를 필요로 하는 안구 건조 또는 다른 질환으로부터 일시적 및 긴 기간의 완화를 주는 조성물을 제공하기 위하여 인공 눈물 성분 또는 인지질로 제형화된다.
도면의 설명
도 1은 15(S)-HETE 유리 산과 비교하여 15(S)-HETE-소듐 염의 개선된 안정도를 예시하는 그래프이다.
발명의 상세한 설명
HETE 염은 그것들의 대응하는 산보다 더욱 안정하고, 약제학적 조성물의 제조에서 HETE 염의 사용은 이러한 조성물의 안정도 및 보존기간을 개선시킨다는 것이 발견되었다. 본 발명의 HETE 염-함유 조성물은 안구 건조증의 치료에 유용하다. 본 명세서에서 사용되는, 용어 "HETE 염"은 국부의 안구 투여에 이은 안구 뮤신 생성 및/또는 분비를 자극하는 어떤 화합물을 의미하고, 하기 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ) 의 하나이다:
상기 식에서:
M+는 Na+, K+, Li+, Cs+, (A)4N+로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 양이온
(여기서, A는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알킬(사이클로알킬), 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴이고, 또는 (A)4N+는 헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알킬 환을 구성한다)이고;
Y는
이고, 여기서 R''은 H 또는 OR''은 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹이다.
본 명세서에서 사용되는, 용어 "약제학적으로 허용가능한 양이온"은, 건강 결과에 특별한 해로움없이 전통적인 어떤 방법으로 환자에게 치료학적 투여를 하는데 적절한 어떤 양이온을 말한다(대응하는 카복실레이트와 같이 염을 형성함); 그리고 "안과적으로 허용가능한 양이온"은 안과 투여에 적절한 즉, 무독성 및 무자극의 약제학적으로 허용가능한 양이온을 말한다(대응하는 카복실레이트와 같이 염을 형성함).
용어 "유리된 하이드록시 그룹"은 OH를 의미한다. 용어 "기능적으로 변형된 하이드록시 그룹"은 에테르(여기에서, 수소가 알킬, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 알케닐, 사이클로알케닐, 헤테로사이클로알케닐, 알키닐, 또는 헤테로아릴 그룹으로 치환된다); 에스테르(여기에서, 수소가 아실 그룹으로 치환된다); 카바메이트(여기에서, 수소가 아미노카보닐 그룹으로 치환된다); 카보네이트(여기에서, 수소가 아릴옥시-, 헤테로아릴옥시-, 알콕시-, 사이클로알콕시-, 헤테로사이클로알콕시-, 알케닐옥시-, 사이클로알케닐옥시-, 헤테로사이클로알케닐옥시-, 또는 알키닐옥시-카보닐 그룹으로 치환된다)를 형성하기 위하여 기능화된 OH를 의미한다. 바람직한 부위는 OH, OCH2C(O)CH3, OCH2OC(O)C2H5, OCH3, OCH2CH3, OC(O)CH3, 및 OC(O)C2H5을 포함한다.
용어 "아실(acyl)"은 산소 원자에 이중 결합 및 탄소 원자에 다른 단일 결합을 가지는 탄소 원자에 의하여 연결된 그룹을 나타낸다.
용어 "알킬"은 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖고 포화된 직쇄 또는 분지쇄 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. 알킬 그룹은 할로겐, 하이드록실 또는 알콕시와 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸 및 t-부틸을 포함한다.
용어 "사이클로알킬"은 융합(fuse) 되거나 분리될 수 있는, 하나 이상의 환을 형성하기 위하여 연결된 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화된 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. 상기 환은 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 또는 저급 일킬과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알킬 그룹은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다.
용어 "알케닐"은 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 포함하고 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 그룹을 포함한다. 쇄의 수소는 할로겐과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 직쇄 또는 분지쇄 알케닐 그룹은 알릴, 1-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐 및 4-펜테닐을 포함한다.
용어 "사이클로알케닐"은 융합되거나 분리될 수 있는, 탄소-탄소 이중결합을 포함하는 하나 이상의 비-방향족 환을 형성하기 위하여 연결된 직쇄 또는 분지쇄, 포화 또는 불포화된 지방족 탄화수소 그룹을 포함한다. 상기 환은 할로겐, 하이드록실, 알콕시, 또는 저급 일킬과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알케닐 그룹은 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 포함한다.
용어 "알콕시"는 산소 링키지(linkage)를 통해 부착되어 있는 알킬 그룹을 나타낸다.
용어 "카보닐 그룹"은 산소 원자에 이중결합된, 두개의 유리원자가(freevalencies)를 갖는 탄소 원자를 나타낸다.
용어 "알콕시카보닐"은 그것의 산소 원자가 카보닐 그룹의 탄소에 결합하고, 카보닐 그룹 자체가 그것의 탄소 원자를 통하여 다른 원자에 결합하는 알콕시 그룹을 나타낸다.
용어 "아미노카보닐"은 질소 원자로부터 그 스스로 그의 탄소 원자를 통해 또 다른 원자에 결합된 카보닐 그룹의 탄소 원자로 결합된 아미노 그룹을 나타낸다.
용어 "저급 알킬"은 1 내지 6개의 탄소를 포함하는 알킬 그룹을 나타낸다(C1-C6).
용어 "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 요오도를 나타낸다.
용어 "아릴"은 방향족 탄소-기초 환을 언급한다. 환은 페닐과 같이 분리되거나, 나프틸과 같이 융합될 수 있다. 환의 수소는 저급 알킬, 할로겐과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 환중 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들면, O, S, 또는 N을 포함하는 방향족 탄화수소 환을 언급한다. 헤테로아릴 환은 5 내지 6개의 환 원자를 포함하면서 분리될 수 있거나, 8 내지 10개의 원자를 포함하면서 융합될 수 있다. 개방 원자가(open valency)를 갖는 헤테로아릴 환(들)의 수소 또는 헤테로원자는 저급 알킬 또는 할로겐과 같은 다른 그룹으로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 그룹의 예는 이미다졸, 피리딘, 인돌, 퀴놀린, 푸란, 티오펜, 피롤, 테트라하이드로퀴놀린, 디하이드로벤조푸란, 및 디하이드로벤진돌을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 환 구조 내에서 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들면, N, O, 또는 S을 포함하는 사이클로알킬 환을 언급한다. 헤테로사이클로알킬 환의 예는 테트라하이드로피란, 피롤리딘, 피레리딘, 피레라진, 테트라하이드로티오펜, 및 모포린을 포함한다.
용어 "헤테로사이클로알케닐" 환 구조 내에서 적어도 하나의 헤테로원자, 예를 들면, N, O, 또는 S를 포함하는 사이클로알케닐 환을 언급한다. 헤테로사이클로알케닐 환의 예는 디하이드로피란, 피롤리딘, 및 피리돈을 포함한다.
화학식 (Ⅰ), (Ⅱ) 및 (Ⅲ) 화합물의 개별적인 에난티오머뿐만 아니라, 그것들의 라세미(racemic) 및 비라세미 혼합물이 본 발명의 범위에 포함된다. 개별적인 에난티오머는 하기에 기재된 것과 같은 방법에 의하여 적절한 에난티오머적으로(enantiomerically) 순수 또는 농후한(enriched) 출발 물질으로부터 에난티오-선택적으로(enantioselectively) 합성될 수 있다. 또한, 그것들은 라세미/비라세미 또는 아키랄(achiral) 출발 물질으로부터 에난티오-선택적으로(enantioselectively) 합성될 수 있다.(Asymmetric Synthesis; J. D. Morrison and J. W. Scott, Eds.; Academic Press Publishers: New York, 1983-1985, volumes 1-5;Principles of Asymmetric Synthesis; R. E. Gawley and J. Aube, Eds.;Elsevier Publishers: Amsterdam, 1996). 그것들은 또한 많은 공지의 방법, 예를 들어 키랄(chiral) HPLC에 의한 샘플의 정제(A Practical Guide to Chiral Separations by HPLC; G. Subramanian, Ed.; VCH Publishers: New York, 1994;Chiral Separations by HPLC; A.M. Krstulovic, Ed.: Ellis Horwood Ltd.Publishers, 1989), 또는 효소에 의한 카복시 산 에스테르 샘플의 에난티오-선택적인(enantioselective) 가수분해(Ohno, M.;Otsuka, M.Organic Reactions, volume 37, page 1(1989))에 의하여 라세미 또는 비라세미 혼합물로부터 분리될 수 있다. 본 발명의 당업자들은 한계가 없이 비에난에난티오-선택적(nonenantioselective) 합성, 부분 용해, 또는 심지어 상이한 에난티오머 비율을 갖는 혼합 샘플을 포함하는, 다양한 방법에 의하여 수득될 수 있다는 것을 이해할 것이다. 발명의 원리로부터 벗어나지 않고 또한 그것의 장점을 희생하지 않고 수반되는 청구항의 범위 내에서 이러한 상세로부터 출발할 수 있다. 또한 실질적으로 각각의 에난티오머가 없는 개별적인 이성질체도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 바람직한 HETE 염은 M+가 Na+, K+, NH4 +, 벤질트리메틸암모늄 이온, 테트라부틸암모늄 이온, 및 페닐트리메틸 암모늄 이온으로 구성되는 그룹으로부터 선택되어지는 것들이다. 본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음이다:
5,8,11,13-에이코사테트라엔 산, 15-하이드록시-[15S-(5Z, 8Z, 11Z, 13E)]-나트륨 염-("15(S)-HETE-나트륨 염"); 및
5,8,11,13-에이코사테트라엔 산, 15-하이드록시-[15R-(5Z, 8Z, 11Z, 13E)]-나트륨 염-("15(R)-HETE-나트륨 염").
본 발명의 HETE 염은 개별적 HETE 유리산(즉, 거기서 M+가 H인, 화학식 Ⅰ, Ⅱ 및 Ⅲ의 화합물)으로부터 제조된다.
HETE 유리산은 전형적으로 아라키돈 산(arachidonic acid)으로부터 유도된다. 특정의 HETE 유리산은 본 분야에서 공지이고ex vivo로 분리되었을 뿐만 아니라 생합성적 또는 합성적으로 제조되었다. HETE 유리산은 지방산화효소(lipoxygenases) 또는 다른 효소의 활성 및 내생적 페록시다제의 활성을 통한 연속적인 환원(reduction)에 의하여 내생적으로 만들어진다. 몇몇의 지방산화효소의 존재가 알려져 있고, 그것이 산화시키는 탄소의 위치에 따라서 명명된다. 이러한 효소에는 5-지방산화효소, 12-지방산화효소 및 15-지방산화효소가 포함된다. 시토크롬 P-450과 같은 다른 효소는 "R-유형"의 HETE 산화된 생성물의 형성을 촉매하는 것이 관찰되었다. 각각의 지방산화효소는 각각의 탄소에서 하이드로페록시 그룹의 첨가를 촉매한다. 5-하이드로페록시에이코사테트라엔 산("5-HPETE"), 12-HPETE 및 15-HPETE와 같은 분자를 형성하는 하이드로페록시데이션(hydroperoxidation) 후에, 아라키도네이트 유도체는 다양한 페록시다제에 의해 생성된 알콜로 환원된다. 생성된 분자는 5-HETE, 12-HETE, 및 15-HETE 유리산을 포함한다.
HETE 유리산은in vitro합성에 의하여, 생합성적으로 수득될 수 있다. 이러한 방법은 각각의 지방산화효소, O2, 아라키돈 산 및 적절한 환원제의 사용을 포함했다(See, Martini et al.,Regiocontrol of Soybean Lipoxygenase Oxygenation. Application to the Chemoenzymatic Synthesis of Methyl 15(S)-HETE and Dimethyl 5(S)-, 15(S)-HETE. Jounal of Organic Chemistry, volume 61, paes 9062-9064(1996); Graff et al.,Activation of souluble Splenic Cell Guanylate Cylcase by Prostaglandin Endoperoxides and Fatty Acid Hydroperoxides, Journal of Biological Chemistry,volume 253, pages 7662-7676(1978) and Graff,Preparation of 15-L-Hydroperoxy-5,8,11,13- eicosatetraenoic acid (15-HPETE),Methods in Enzymology,volume 86, pages 386-392(1982)). HETE 유리산은 또한 Corey et al.,12-Hydroxy-5,8,14-(Z)-10-(E)-eicosatetraenoic Acid(12-HETE),The Logic of Chemical Synthesis, John Wiley and Sons, sections 12.9 and 12.11 (1989) 에 기재된 바와 같이 유기 합성 과정에 의하여 합성될 수 있다. 마지막으로, HETE 유리산은 시그마 케미컬 주식회사(St. Louis, Missouri) 및 케이먼 케미컬(Ann Arbor, Michigan)을 포함하는 다양한 공급사로부터 상업적으로 이용가능하다. 본 발명의 약제학적 제제를 제조하는데 사용되는 HETE 염 원료 물질에서 페록시 화합물의 수준은 HETE 유도체의 생물학적 활성에 영향을 줄 수 있다. 정확한 관계가 정의되지 않는다 할지라도, 약 0.3ppm 이하 수준의 페록시 화합물을 함유하는 HETE 염 원료 물질 공급원을 사용하는 것이 바람직하다. 페록시 수준을 결정하는 방법은 본 분야에서 공지이다(예를 들어, European Pharmacopoeia 1997 3rd Ed., Method 2.5.5-Peroxide Vlaue).
본 발명의 HETE 염은 하기 도식 1을 사용하여 제조된다:
도식 1
상기 도식 1에서, 양이온 M+가 포함되는 염기인, X-M은, 상기와 같이, HETE 유리산에 첨가되거나, 에탄올과 같은 용매에 용해될 수 있다. X-M의 HETE 유리산에 대한 몰비율은 전형적으로 약 1:1 내지 2:1의 범위이지만, 바람직하게는 1:1이다. 생성된 HETE 염을 전형적으로 진공 하에서 여과하고 회전식 증발에 의하여 여러번 응축하고 마지막으로 정제 HETE 염을 생성하기 위하여 고진공 하에서 건조시킨다.
실시예 1
15(S)-HETE-나트륨 염의 제조
실온 질소 하에서 60 mL 탈이온수 내의 중탄산나트륨 2.28g (27.2 mmol) 용액을 500 mL 무수 에탄올 내의 15(S)-HETE 산 8.71g (27.2 mmol) 용액에 첨가하였다. 생성된 흐린 혼합물을 가스 방출이 멈추고 흐림이 희미하게만 남을 때까지 1.5 시간동안 교반하였고, 다음 진공 하에서 여과하고 진공하에서 회전 증발(rotary evaporation)에 의해 농축시켰다(베쓰, 24℃). 잔류물을 용해시키기 위하여 무수 에탄올을 첨가하였고, 용액을 이전 단계와 같이 응축하였다. 용해/여과/응축 단계를 두번 더 수행하였다. 잔류물을 다음 진공 하에서 16시간 동안 건조시켰고, 하얀분말 고체로서 9.23g (99%)의 15(S)-HETE 나트륨 염을 수득하였다.
13C-NMR (CD3OD): δ14.39(CH3), 23.68, 26.27, 26.56, 26.97, 27.33, 28.12, 32.97, 37.67, 38.42 (CH2), 73.30, 126.22, 128.61, 129.22, 129.38, 129.71, 130.59, 130.78, 137.98(CH), 181.36(CO2Na).
실시예 2
15(S)-HETE-암모늄 염의 제조
수산화 암모늄(0.5 mL의 15 몰 수성 용액)을 10 mL의 무수 에탄올 내의 0.35g의 15(S)-HETE 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 진공 하에서 회전 증발에 의해 농축하였다. 무수 에탄올(10mL)을 잔류물에 첨가하고 결과 용액을 진공 하에서 회전 증발에 의해 농축하여 오일로서 0.33g의 15(S)-HETE 암모늄 염을 수득하였다.
본 발명은 또한 하나 이상의 HETE 염 및 에탄올을 포함하는 안정한 스탁(stock) 조성물에 관한 것이다. 발명자들은 에탄올 용액에 HETE 염을 저장하는 것이 유사한 수성 조성물, 또는 HETE 염 조성물에서보다 더 큰 HETE 염 안정성을 제공한다는 것을 발견하였다. 이러한 조성물은 하나 이상의 HETE 염 및 HETE를 용액에 용해시킬 정도의 에탄올 양을 포함한다. 이제 에탄올 운반체에 용해된, HETE 염은 이온화된 형태이다. 본 발명은 또한 이러한 결과 조성물에 의도한다. 바람직하게는, 에탄올성 스탁 용액은 무수 에탄올을 함유할 것이지만, 수성 에탄올 용액도 또한 아래에서 의도된다. 일반적으로, 스탁 용액은 약 25 내지 100%부피/부피("v/v")의 농도로 에탄올을 함유할 것이다. 전형적으로, 이러한 스탁 용액은 본 발명의 약제학적 조성물에 비해 상대적으로 높은 농도로 HETE 염을 함유할 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 눈에 투여되는 경우 눈에서 뮤신을 분비하게 하여 따라서 안구 건조 증상을 제거하거나 개선시키는 유효 용량의 하나 이상의 HETE 염을 포함한다. 이 명세서에 기재된, 용어 "약제학적 유효 용량"은 포유류에서 안구 건조증을 개선시키는 하나 이상의 HETE 염의 양을 말한다. 일반적으로, HETE 염은 0.00001 내지 약 1 퍼센트 중량/부피("% w/v"), 및 바람직하게는 0.00001 내지 0.01% w/v의 농도 범위로 약제학적 조성물에 함유될 것이다. 약 0.00001~0.0001% w/v의 농도로 15-(S)-HETE를 포함하는 조성물이 가장 바람직하다.
HETE 염 약제학적 조성물은 국부 투여를 위하여 용액, 현탁액 및 다른 복용 형태로 제형화될 것이다. 제형화의 용이성, 생물학적 적합성(특히 치료해야 할 질병, 즉, 안구 건조-형태 질병), 감염된 눈에 한두 방울을 적하함으로써 조성물을 쉽게 투여하는 환자의 능력에 기초하여, 수성 용액이 일반적으로 바람직하다. 하지만, HETE 염 약제학적 조성물은 또한 현탁액, 점성 또는 반-점성 겔, 또는 다른 유형의 고체 또는 반-고체 조성물일 수 있다. 현탁액은 물에 덜 용해성인 HETE 염에 대하여 바람직하다.
바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 또한 에탄올을 함유할 것이다. 본 명세서에 기재된, "에탄올의 유효 농도"는 눈에 국부적으로 투여되는 경우 HETE 염 조성물의 생물학적 효능을 증가시키는 농도를 말한다. 일반적으로, HETE 염의증가에 필요한 에탄올의 농도는 투여되는 HETE 염의 농도에 다소 비례한다고 믿어진다. 상대적으로 높은 농도의 HETE 염, 예를 들어 0.01% w/v 이상의 농도로 투여되는 경우, 이 조성물에서의 에탄올의 농도는 낮은 농도의 HETE 염을 함유하는 유사 조성물보다 비례적으로 적을 것이다. 일반적으로, 하지만, 본 발명의 조성물에 함유되어 있는 에탄올 농도는 약 0.001~2% w/v 범위일 것이다. 약 0.00001-0.01% v/v의 농도의 HETE 염을 함유하는 조성물은 바람직하게는 약 0.005-0.20% v/v, 보다 바람직하게는, 약 0.02~0,10% w/v 농도의 에탄올을 함유할 것이다.
바람직하게, 본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 계면활성제를 또한 함유할 것이다. 계면활성제는 HETE 염에 추가적인 화학적 안정을 제공할 수 있고 또한 HETE 염에 물리적 안정을 제공할 수 있다. 다시 말해서, 계면활성제는 HETE 염의 화학적 분해를 방지하는 것을 돕고 또한 염이 그의 조성물이 포장되는 용기에 결합되는 것을 방지한다. 국소적 안과적 제제에 다양한 계면활성제가 사용될 수 있다. 계면활성제의 예는 하기와 같지만, 이에 제한되는 것은 아니다: 크레모포 이엘(CremophorREL), 폴리옥실 20 세토 스테아릴 에테르, 폴리옥실 40 캐스터 오일, 폴리옥실 23 라우릴 에테르 및 폴록사머 407(poloxamer 407)이 조성물에 사용될 수 있다. 바람직한 계면활성제는 폴리옥실 40 스테아레이트이다. 계면활성제의 양은 제제에 포함되어 있는 HETE 염의 양 및 에탄올의 존재에 의존하여, 변할 것이다. 일반적으로, 하지만, 계면활성제 농도는 약 0.001 내지 2.0% w/v일 것이다. 본 발명의 바람직한 조성물 약 0.1% w/v 의 폴리옥실 40 스테아레이트를 함유할 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 다양한 다른 성분, 예를 들어 삼투압조절제(tonicity agents), 완충액(buffers), 방부제(preservatives), 공-용매(co-solvents) 및 산화방지제(antioxidants)를 포함한다.
다양한 삼투압조절제는 약제학적 조성물의 삼투압을, 바람직하게는 자연 눈물의 그것으로 조정하기 위하여 사용될 수 있다. 예를 들어, 생리학적 삼투압에 근사화 시키기 위하여 염화나트륨, 염화칼륨, 염화마그네슘, 염화칼슘 및/또는 만니톨을 조성물에 첨가할 수 있다. 삼투압조절제의 양은 첨가되는 특정한 약제에 의존하여 변할 것이다. 일반적으로, 하지만, 조성물은 약 0.1~1.5% w/v의 삼투압조절제 농도를 가질 것이다. 바람직한 약제학적 조성물은 약 0.75% w/v 의 염화나트륨을 함유할 것이다.
적절한 완충 시스템(예를 들어, 인산나트륨, 아세트산나트륨, 시트르산나트륨, 붕산나트륨 또는 붕산)은 저장 조건 하에서 pH 변동을 방지하기 위하여 첨가될 수 있다. 특정 농도는 사용되는 제제에 따라서, 변할 것이다. 일반적으로, 이런 농도는 약 0.02 내지 2.0% w/v 범위일 것이다. 바람직한 조성물은 약 0.25% w/v의 붕산을 함유할 것이다.
국부적 안과 생성물은 전형적으로 다중복용 형태로 포장된다. 따라서 사용동안에 미생물의 오염을 방지하기 위하여 방부제가 필요하다. 적절한 방부제는 벤잘코니움 클로라이드, 클로로부탄올, 벤조도데시니움 브로마이드, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 페닐에틸 알콜, 에데테이트 디소듐, 소르브산, 폴리쿼터늄-1, 또는 다른 본 분야의 당업자에게 공지인 약제를 포함한다. 이러한 방부제는 전형적으로0.001 내지 1.0% w/v의 수준으로 사용된다. 본 발명의 단위 복용 조성물은 무균일 것이지만, 전형적으로 보존되지 않는다. 따라서, 이러한 조성물은 일반적으로 방부제를 함유하지 않을 것이다.
산화방지제는 저장 동안에 HETE 염이 산화되는 것을 방지하기 위하여 본 발명의 조성물에 추가될 수 있다. 이러한 산화방지제의 예는 비타민 E 및 그의 유사체, 아스코르브산 및 유도체, 및 부틸화된 하이드록시아니솔(BHA)을 포함하지만, 여기에 한정되는 것은 아니다.
바람직한 예에서, 본 발명의 약제학적 조성물은 HETE 염이 자연 눈물 생성을 자극하는 동안에 즉시의 경감을 제공하기 위한 하나 이상의 인공 눈물 또는 인지질 성분을 포함한다. 이 예에서, 본 발명의 조성물은 안구 건조 치료에 대한 두 갈래의 접근을 제공한다. 조성물의 인공눈물 또는 인지질 성분은 윤활화하고 눈에 수분을 제공함으로써 즉시의, 일시의 경감을 제공하며, 조성물의 HETE 유도체 성분은 뮤신의 안구 분비 자극을 통하여 환자의 자연 눈물의 재생성을 자극함으로써 약제학적 치료를 제공한다. 즉시의, 일시적 경감뿐만 아니라 긴 시간의 안구 건조 경감을 제공하는, 이 예에 관한 조성물의 장점은 그것들이 비치료적 인지질 조성물로 상징되는 높은 빈도로 투여될 필요가 없다는 것이다. 대신에, 본 발명의 조성물은 안구 건조 증상의 정도에 따라서, 하루에 1 내지 2회에서 하루에 약 8회 내지 10회까지 투여될 수 있다.
HETE 염 및 인공 눈물 또는 인지질 성분을 함유하는 조성물의 다른 장점은 조성물이 분리된, 단일의 치료 조성물보다 쉬운 사용을 제공하는 것이다. 환자가단기 및 장기 안구 건조 경감을 얻을려고 시도하기 위하여, 환자는 두개의 분리된 조성물 복용 식이요법(regimens)을 병용할 필요가 있다. 이런 두 조성물 식이요법으로, 사용자는 두 별개의 조성물 및 하기 상이한 복용 식이요법을 다루는데 방해를 받는다. 또한, 가능한 투여의 중복때문에, 두 별개 시스템의 사용자는 부주의하게 한 조성물 또는 다른 조성물을 과복용하거나, 두 조성물의 상반된 복용으로 유효하게 하나의 조성물 또는 다른 조성물을 과희석할 수 있다. 본 발명은 안구 건조-형태 질병의 치료를 위한 하나의, 다중-치료학적 조성물을 제공함으로써 이러한 문제를 해결할 수 있다.
본 명세서에서 사용되는, "하나 이상의 인공 눈물 또는 인지질 성분"은 (ⅰ) 윤활, "수분제공", 내생적 눈물의 지속성에 접근하고, 또는 다른 점에서 안구 투여에 대해 안구 건조 증상의 일시적인 경감을 제공하는; (ⅱ) 안전하고; 및 (ⅲ) 유효 성분의 하나 이상의 HETE 유도체의 투여를 위한 적절한 운반체를 제공하는 그러한 조성물이다. 본 명세서에서 사용되는, "유효 용량의 하나 이상의 인공 눈물 또는 인지질 성분"은 윤활, "수분제공", 내생적 눈물의 지속성에 접근하고, 또는 다른 점에서 안구 투여에 대해 안구 건조 증상의 일시적인 경감을 제공하는 양을 말한다. 일반적으로, 본 발명의 조성물에서 인공 눈물 또는 인지질 성분의 농도는 약 0.01 내지 약 1.0% w/v(인지질 성분) 또는 2.0% w/v(비인지질 성분)의 범위이다. 바람직한 양은 약 0.05 내지 약 0.1% w/v(인지질 성분) 또는 0.1~0.5% w/v(비인지질 성분)의 범위이다.
본 발명의 조성물에서 사용되는 인지질 성분은 글리세롤 인산 에스테르 또는스핀고신 백본(sphingosine backbone)을 포함하는 모든 자연적 또는 합성적 인지질 성분이다. 본 발명의 인지질의 예는 화학식 (Ⅳ)이다:
상기 식에서, X21및 X22는 동일하거나 상이하며, O, NH(C=O), O(C=O), 또는 직접 결합이고;
R22는 H 또는 CH=CH(CH2)12CH3이고;
X21-R1은 OH, 또는 R1은 C12-26치환 또는 비치환된 알킬 또는 알케닐이고;
R2는 C12-26치환 또는 비치환된 알킬 또는 알케닐; 및
R3는 OH, OCH2CH(NH3 +)COO-, OCH2CH2NH3 +, OCH2CH2N+(CH3)3, OCH2CH(OH)CH2OH 및 O-이노시톨이다.
인지질은 라세미 또는 비라세미 화합물으로서 존재할 수 있다. 바람직한 인지질은 그내에 X21-R1및/또는 X22-R2가 지방산 에스테르 또는 아미드를 포함하는 것들이다. 천연 지방산은 포화, 단일불포화 또는 다중불포화이다. 지방산 잔기의 예는 라우레이트(laurate), 미리스테이트(myristate), 팔미테이트(palmitate), 팔미톨리에이트(palmitoleate), 스테아레이트(stearate), 올리에이트(oleate), 리놀리에이트(linoleate), 리놀리네이트(linolenate), 에이코사노에이트(eicosanoate), 도코사노에이트(docosanoate) 및 리그노세레이트(lignocerate) 를 포함하지만, 여기에 한정되지는 않는다. 바람직한 인지질 유형은 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜코린, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨 및 스핑고미엘린이다. 특이적인 인지질의 예는 1,2-디팔미토일 포스파티딜 콜린("DPPC"), 1,2-디팔미틸 포스파티딜 글리세롤("DPPG"), N-스테아릴 스핑고미엘린, N-팔미틸 스핑고미엘린, N-올레일 스핑고미엘린, 1,2-디스테아로일 포스파티딜 에탄올아민("DSPE"), 1,2-디스테아로일 포스파티딜 이노시톨("DSPI"), 1-스테아로일-2-팔미토일 포스파티딜 에탄올아민("SPPE"), 1-스테아로일-2-팔미토일 포스파티딜 콜린 ("SPPC"), 1,2-디파림토일 포스파티딜 에탄올아민("DPPE"), 1,2-디올레오일 포스파티딜 에탄올아민("DOPE"), 1,2-디올레오일 포스파티딜 세린("DOPS"), 및 1,2-디팔미토일 포스파티딜 세린("DPPS")을 포함한다. 가장 바람직한 인지질 담체는 포스파티딜에탄올아민 및 스핑고미엘린이다. 인지질은 다양한 자연 자원으로부터 이용할 수 있고 본 분야에서 공지인 방법에 의하여 합성할 수 있다; 예를 들어, Tsaiet al.,Biochemistry, volume 27, page 4619 (1988); 및 Denniset al., Biochemistry,volume 32, page 10185 (1993) 참조.
다양한 비인지질 인공 눈물 성분은 공지이고 윤활, "수분제공", 내생적 눈물의 지속성에 접근하고, 또는 다른 점에서 안구 투여시 안구 건조 증상의 일시적인경감을 제공함에 있어 유용하다. 이러한 화합물은 조성물의 점성을 높일 수 있고, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 에틸렌 글리콜과 같은 모노머성 폴리올(monomeric polyols); 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스("HPMC"), 카복시 메틸셀룰로스 소듐, 및 하이드록시 프로필셀룰로스("HPC")와 같은 폴리머성 폴리올(polymeric polyols); 히아루론 산(hyaluronic acid); 콘드로이틴 설페이트(chondroitin sulfate); 덱스트란 70과 같은 덱스트란; 젤라틴과 같은 수용성 단백질; 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리딘, 포비돈과 같은 비닐 폴리머 및 카보머 934P, 카보머 941, 카보머 940, 카보머 974P와 같은 카보머를 포함하지만 여기에 한정되지는 않는다. 일반적으로, 조성물은 1 내지 400 센티포이즈(centipoises;"cps")의 점성을 나타낼 것이다. 바람직한 조성물은 약 25 cps의 점성을 나타낼 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 안구 건조 또는 안구 건조 증상으로부터 고통받는 포유류에게 투여하기 위하여 의도되었다. 그와 같이, 본 발명의 조성물은 국소적으로 투여될 것이다. 일반적으로, 상기 목적을 위해 사용되는 복용량은 변할 것이지만, 안구 건조 증상을 경감하기 위한 유효 용량 내일 것이고, 눈에서 뮤신 생성을 증가시키고 따라서 안구 건조 증상을 제거 또는 개선시킬 것이다. 본 명세서에서 사용되는, 용어 "치료학적 유효 용량"은 환자에게 투여되는 경우, 환자의 안구 건조 증상을 개선시키는 본 발명의 조성물의 양이다. 일반적으로, 안구 건조 또는 다른 안구 질병의 치료를 위해서 1-2 방울의 본 발명의 약제학적 조성물이 하루에 1-10회 투여될 것이다. 바람직하게는 1-2 방울의 조성물이 하루에 1-4회 투여될 것이다.
여기에서 사용되는, 용어 "약제학적으로 허용가능한 담체"는 안전하고, 유효 용량의 본 발명의 적어도 하나의 HETE 염의 바람직한 투여 경로를 위한 적절한 운반을 제공하는 모든 제제를 말한다.
하기 실시예는 본 발명의 조성물을 기술한다. 예시된 조성물의 변이체는 또한 제조될 수 있는데, 예를 들어 15(S)-HETE-나트륨 염을 다른 HETE 염으로 치환하기, HETE 염의 농도를 약 0.00001 내지 1% w/v사이까지 조정하기, 다른 화합물의 용도를 변화시키기, 및 pH 조정하기(예를 들어, 약 6-8 사이) 등이다.
실시예 3
성 분 양(% w/v)
15(S)-HETE-나트륨 염 0.000034
에탄올 0.0505
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
붕산 0.25
염화나트륨 0.75
다이소듐 에데테이트 0.01
폴리쿼터늄-1 0.001
NaOH/HCl pH=7.5 적량
정제수 적량 100%
상기 조성물은 하기 방법으로 제조된다. 폴리옥실 40 스테아레이트, 붕산(boric acid), 염화나트륨, 다이소듐 에데테이트(disodium edetate), 및 폴리쿠아테르니움-1(polyquaternium-1)의 배치양(batch quantities)의 무게를 측정하고 정제수 배치량의 90%에서 교반하여 용해시킨다. pH는 NaOH 및/또는 HCl로 7.5±0.1으로 조정한다. 노란 불빛 또는 감소된 빛 아래에서, 에탄올에서 스탁 용액(stock solution)으로서 선택된 15(S)-HETE-나트륨 염의 배치양 및 배치에 필요한 추가적인 에탄올의 양을 측정하고 첨가한다. 정제수를 100%까지 적량을 첨가한다. 혼합물을 5분동안 균질이 되게 교반하고 무균 필터 막을 통과시켜 무균 용기로 여과한다.
바람직하게는, 상기 과정은 유리, 플라스틱 또는 다른 비금속성 용기 또는 이러한 물질들로 만들어진 용기를 사용하여 수행된다.
실시예 4 및 5의 제재는 실시예 3에 기재된 것과 유사한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 4
성 분 양(% w/v)
15(S)-HETE-나트륨 염 0.000034
에탄올 0.0505
붕산 0.25
염화나트륨 0.75
다이소듐 에데테이트 0.01
폴리쿼터늄-1 0.001
NaOH/HCl pH=7.5 적량
정제수 적량 100%
실시예 5
성 분 양(% w/v)
15(S)-HETE-나트륨 염 0.000034
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
에탄올 0.0505
붕산 0.25
염화나트륨 0.75
NaOH/HCl pH=7.5 적량
정제수 적량 100%
하기 실시예 6-7은 대응하는 HETE 유리산과 비교하여 HETE 염의 안정도를 예시한다.
실시예 6
15(S)-HETE-유리산 및 15(S)-HETE-나트륨 염을 4일 동안 주위(ambient) 온도하에서 저장하고 완전 암흑의 40℃ 온도, 또는 주위 온도 및 300 풋-캔들(foot-candles)의 빛(대략 표준 형광 실내 불빛;Standard Fluorescent Room Light) 모두에 노출시켰다. 4일간의 노출 다음에, 샘플의 나머지(aliquots)은 퍼센트 잔류 HETE를 조사하기 위해서 HPLC에 의하여 분석되었고 결과는 표 1에 나타내 있다:
표 1
샘 플 조 건 남는 초기양의 %`
15(S)-HETE-유리산(오일) 주위 온도, 300 F-C 빛 2
15(S)-HETE-유리산(오일) 40℃, 암실 0
15(S)-HETE-나트륨 염(고체) 주위 온도, 300 F-C 빛 58
15(S)-HETE-나트륨 염(고체) 40℃, 암실 86
상기 데이터는 상대적으로 온화한 조건에서 대응하는 염의 상대적으로 안정한 저장과 비교하여 유리산으로서 HETEs의 저장은 높은 정도의 분해를 결과시킨다는 것을 예시한다. 따라서, 이 실시예는 염으로서 HETEs를 안정화하는 및 HETE 염을 이용하여 HETE 조성물을 제조하는 이용법을 예시한다.
실시예 7
15(S)-HETE-유리산 및 15(S)-HETE-유리산의 에탄올성 스탁 용액을 대략 같은 몰(equimolar) 양의 수산화나트륨과 같이(in situ나트륨 염을 형성하기 위해서) 호박 유리병에 담고 헬륨의 흐름하에서 건조시켰다. 병을 주위 대기하의 실온에서 저장하였다. 다양한 시간에서, 두 병 각각을 50/50 아세토니트릴(acetonitrile)/물의 수적(aliquot)으로 액상화시켰고 15(S)-HETE를 위해서 HPLC로 조사하였다. 결과는 표 2에 기재하였고 도 1에 도시하였다:
표 2
시간(시) 15(S)-HETE-나트륨 염(% 잔류물) 15(S)-HETE-유리 산(% 잔류물)
0 100 100
5 94 4
24 79 0
55 66 0
72 65 0
상기에서 예시하는 바와 같이, 15(S)-HETE의 나트륨 염이 대응하는 유리산보다 더욱 안정하다.
하기 실시예는 본 발명의 HETE 염에 대하여 에탄올의 안정화 효과를 예시한다.
실시예 8
아르곤 하에서 고체로 또는 주위 대기 하의 무수에탄올에서 용액으로서 15(S)-HETE-나트륨 염을 -20℃ 냉동고 또는 실온에서 호박 유리병에 저장하였다. 다양한 시간에서, 샘플을 초기 15(S)-HETE 잔여량 퍼센트를 측정하기 위하여 HPLC에 의하여 분석되었다. 결과는 표 3에 나타내었다:
표 3
샘플 시간(주) 2.0 4.4 6.0 8.4
조건 초기의 % 초기의 % 초기의 % 초기의 %
a15(S)-HETE-나트륨 염(고체) -20℃ 냉동 99 97 95 92
a15(S)-HETE-나트륨 염(고체) 실온 72 61 42 28
b15(S)-HETE-나트륨 염(에탄올에서 1mg/mL) -20℃ 냉동 102 102 101 101
b15(S)-HETE-나트륨 염(에탄올에서 1mg/mL) 실온 101 101 101 101
b15(S)-HETE-나트륨 염(에탄올에서 10mg/mL) -20℃ 냉동 101 102 101 101
b15(S)-HETE-나트륨 염(에탄올에서 10mg/mL) 실온 101 101 101 100
a호박색 유리병에 아르곤으로 저장함.
b호박색 유리병에 주위 공기(ambient atmosphere)로 저장함.
상기 데이터는 다양한 조건에서 에탄올 내에서 HETE 나트륨 염을 포함하는 조성물이 대응하는 고체보다 보다 안정하다는 것을 설명한다. 따라서, 이 실시예는 에탄올에서 용액으로서 HETE 염을 안정화하고 및 에탄올에서 HETE 염 스탁 용액을 사용하는 HETE 염 약제학적 조성물을 제조하는 이용법을 예시한다.
하기 실시예 9-14(인지질 조성물) 및 15-23(비인지질 인공 눈물 성분 조성물)은 본 발명의 특이적인 조성물을 예시한다.
실시예 9
성 분 양(% w/v)
15(S)-HETE-나트륨 염 0.000034
에탄올 0.0505
DPPC 0.05
DPPE 0.05
폴리옥실40 스테아레이트 0.1
염화나트륨 0.8
염화칼륨 0.12
이염기 인산나트륨 0.025
다이소듐 EDTA 0.01
폴리쿼터늄-1 0.001+10% 초과
정제수 적량
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
상기 조성물은 하기 방법에 의하여 제조된다. DPPC, DPPG, 염화나트륨, 염화칼륨, 이염기 인산나트륨(dibasic sodium phosphate), 다이소듐 EDTA, 폴리쿠아테늄-1의 배치양(batch quantities)의 무게를 재고 90%의 배치양의 정제수에서 교반하여 용해시켰다. pH를 NaOH 및/또는 HCl으로 7.5±0.1까지 조정하였다. 노란빛 또는 약한 빛 아래에서, 에탄올에서 스탁(stock) 용액으로서 15(S)-HETE 나트륨 염의 배치양 및 배치에 필요한 에탄올의 추가적인 양을 측정하고 첨가한다. 정제수를 100%까지 적량을 첨가한다. 혼합물을 5분동안 균질화하기 위해 교반하고 다음 필터막을 통과시켜 무균 용기로 여과시킨다.
바람직하게는, 상기 과정은 유리, 플라스틱 또는 다른 비금속 용기 또는 이러한 물질로 만들어진 용기를 사용하여 수행될 수 있다.
실시예 10-14의 제제는 실시예 9에서 기술된 것과 비슷한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 10
성 분 양(% w/v)
15(S)-HETE-나트륨 염 0.000034
에탄올 0.0505
N-스테아릴 스핀고메이린 0.1
염화나트륨 0.8
염화칼륨 0.12
이염기 인산나트륨 0.025
다이소듐 EDTA 0.01
폴리쿼터늄-1 0.001+10% 초과
정제수 적량
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
실시예 11
성 분 양(% w/v)
HETE 유도체 0.00001-0.01
에탄올 0.005-0.20
DPPE 0.05
DSPE 1.0
염화나트륨 0.8
염화칼륨 0.12
이염기 인산나트륨 0.025
다이소듐 EDTA 0.01
폴리쿼터늄-1 0.001+10% 초과
정제수 적량
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
실시예 12
성 분 양(% w/v)
HETE 유도체 0.00001-0.01
N-올레일 스핀고미에린 0.08
DPPE 0.04
염화나트륨 0.8
염화칼륨 0.12
이염기 인산나트륨 0.025
폴리쿼터늄-1 0.001+10% 초과
정제수 적량
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
실시예 13
성 분 양(% w/v)
HETE 유도체 0.00001-0.01
DOPS 0.1
염화나트륨 0.8
이염기 인산나트륨 0.025
다이소듐 EDTA 0.01
폴리쿼터늄-1 0.001+10% 초과
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
실시예 14
성 분 양(% w/v)
HETE 유도체 0.00001-0.01
N-팔미틸 스핀고미에린 0.1
염화나트륨 0.8
이염기 인산나트륨 0.025
다이소듐 EDTA 0.01
폴리쿼터늄-1 0.001+10% 초과
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
실시예 15
성 분 양(% w/v)
15(S)-HETE-나트륨 염 0.000034
에탄올 0.0505
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
HPMC 0.3
덱스트란 70 0.1
벤잘코니움 클로라이드 0.001+10% 초과
염화나트륨 0.77
염화칼륨 0.12
다이소듐 EDTA 0.05
정제수 적량
NaOH/HCl pH 6-8
상기 조성물은 하기 방법에 의하여 제조된다. HPMC, 덱스트란 70(dextran70), 벤잘코늄 클로라이다(benzalkonium chloride), 염화나트륨, 염화칼륨 및 다이소듐 EDTA의 배치양(batch quantities)의 무게를 재고 90%의 배치양의 정제수에서 교반하여 용해시켰다. pH를 NaOH 및/또는 HCl으로 7.5±0.1까지 조정하였다. 노란빛 또는 약한 빛 아래에서, 에탄올에서 스탁(stock) 용액으로서 15(S)-HETE 나트륨 염의 배치양 및 배치에 필요한 에탄올의 추가적인 양을 측정하고 첨가한다. 정제수를 100%까지 적량을 첨가한다. 혼합물을 5분동안 균질화하기 위해 교반하고 다음 필터막을 통과시켜 무균 용기로 여과시킨다.
바람직하게는, 상기 과정은 유리, 플라스틱 또는 다른 비금속 용기 또는 이러한 물질로 만들어진 용기를 사용하여 수행될 수 있다.
실시예 16-23의 제제는 실시예 15에서 기술된 것과 비슷한 방법으로 제조될 수 있다.
실시예 16
성 분 양(% w/v)
15(S)-HETE-나트륨 염 0.000034
에탄올 0.0505
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
HPMC 0.3
덱스트란 70 0.1
염화나트륨 0.8
염화칼륨 0.12
이염기 인산나트륨 0.025
다이소듐 EDTA 0.01
폴리쿼터늄-1 0.001+10% 초과
정제수 적량
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
실시예 17
성 분 양(% w/v)
15(S)-HETE-나트륨 염 0.000034
에탄올 0.0505
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
HPMC 0.3
덱스트란 70 0.1
염화나트륨 0.52
염화칼륨 0.12
이염기 인산나트륨 0.35
정제수 적량
NaOH/HCl pH 6-8까지 적량
실시예 18
성 분 양(% w/v)
15(S)-HETE-나트륨 염 0.000034
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
HPMC 0.3
덱스트란 70 0.1
염화나트륨 0.66
염화칼륨 0.13
염화칼슘 0.0053
염화마그네슘 0.0065
염화아연 0.00015
중탄산나트륨 0.12
이산화탄소/NaOH/HCl pH6-8까지 적량
정제수 적량
실시예 19
성 분 양(% w/v)
15(S)-HETE-나트륨 염 0.000034
에탄올 0.0505
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
HPMC 0.3
덱스트란 70 0.1
염화나트륨 0.66
염화칼륨 0.13
중탄산나트륨 0.12
이산화탄소/NaOH/HCl pH6-8까지 적량
정제수 적량
실시예 20
성 분 양(% w/v)
15(S)-HETE-나트륨 염 0.000034
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
카보머 934P 0.3
만니톨 4.5
정제수 적량
NaOH/HCl pH6-8까지 적량
실시예 21
성 분 양(% w/v)
15(S)-HETE-나트륨 염 0.000034
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
카보머 934P 0.3
만니톨 4.5
벤잘코니움 클로라이드 0.008+5% 초과
정제수 적량
NaOH/HCl pH6-8까지 적량
실시예 22
성 분 양(% w/v)
15(S)-HETE-나트륨 염 0.000034
HPMC 0.5
카보머 934P 0.175
만니톨 4.5
정제수 적량
NaOH/HCl pH6-8까지 적량
실시예 23
성 분 양(% w/v)
15(S)-HETE-나트륨 염 0.000034
에탄올 0.0505
폴리옥실 40 스테아레이트 0.1
HPMC 1.0
덱스트란 70 0.1
염화나트륨 0.66
염화칼륨 0.13
염화칼슘 0.0053
염화마그네슘 0.0065
염화아연 0.00015
중탄산나트륨 0.12
이산화탄소/NaOH/HCl pH6-8까지 적량
정제수 적량
넓은 측면에서 본 발명은 상기에 기재한 특이적인 상세에 한정되지 않는다. 발명의 원리로부터 벗어나지 않고 또한 그것의 장점을 희생하지 않고 수반되는 청구항의 범위 내에서 이러한 상세로부터 변경될 수 있다.

Claims (30)

  1. 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)에 따른 HETE 유도체를 포함하는 안구 건조증 및 안구의 습윤화를 필요로 하는 다른 질병을 치료하기 위한 약제학적 조성물에 있어서,
    HETE 유도체가
    X가 약제학적으로 허용가능한 염 부위 O-M+이고;
    M+는 Na+, K+, Li+, Cs+, (A)4N+:로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 양이온이고;
    A는 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알킬(사이클로알킬), 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 (A)4N+이 함께 헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알킬 환을 구성하는;
    개선된 안정성을 갖는 HETE 유도체인 것을 특징으로 하는 조성물:
    상기 식에서:
    X는 OR 또는 NHR＇이고;
    R은 H, 양이온의 약제학적으로 허용가능한 염 부위, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 아릴, 아릴알킬 (여기서, 치환은 알킬, 할로겐, 하이드록시 및 기능적으로 변형된 하이드록시:로 구성되는 그룹으로부터 선택된 부위로 이루어진다)이고;
    R＇는 H, 치환 또는 비치환된 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 아릴, 아릴알킬 (여기서 치환은 알킬, 할로겐, 하이드록시 및 기능적으로 변형된 하이드록시:로 구성되는 그룹으로부터 선택된 부위로 이루어진다)이고;
    Y는
    이고, 여기서 R''은 H 또는 C(O)R'이다.
  2. 제 1 항에 있어서, HETE 유도체가 5(S)-HETE-나트륨 염, 5(R)-HETE-나트륨 염, 12(S)-HETE-나트륨 염, 12(R)-HETE-나트륨 염, 15(S)-HETE-나트륨 염, 15(R)-HETE-나트륨 염 및 그의 라세미 및 비라세미 혼합물: 으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  3. 제 2 항에 있어서, HETE 유도체가 15(S)-HETE-나트륨 염인 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, M+가 Na+, K+및 NH4 +로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
  5. 에탄올 및 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)에 따른 하나 이상의 HETE 유도체를 포함하는 개선된 안정성을 갖는 HETE 유도체 조성물:
    상기 식에서,
    M+는 Na+, K+, Li+, Cs+, (R)4N+:로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 양이온
    (여기서, R은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알킬(사이클로알킬), 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 (R)4N+이 함께 헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알킬 환을 구성한다)이고;
    Y는
    이고, 여기서 R''은 H 또는 OR'은 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹이다.
  6. 제 5 항에 있어서, 조성물이 0.001~2% (w/v) 에탄올을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제 5 항에 있어서, 하나 이상의 인공 눈물 또는 인지질 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨 및 스핑고미엘린으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 인지질을 포함하는 조성물.
  9. 제 7 항에 있어서, 화학식(Ⅳ) 의 인지질을 포함하는 조성물:
    여기서, X21및 X22이 동일하거나 상이하고 O, NH(C=O), O(C=O), 또는 직접결합이고;
    R22가 H 또는 CH=CH(CH2)12CH3이고;
    X21-R1이 OH이거나 R1이 C12-26치환 또는 비치환 알킬 또는 알케닐이고;
    R2가 C12-26치환 또는 비치환 알킬 또는 알케닐이고;
    R3가 OH, OCH2CH(NH3 +)COO-, OCH2CH2NH3 +, OCH2CH2N+(CH3)3, OCH2CH(OH)CH2OH 및 O-이노시톨이다.
  10. 제 9 항에 있어서, 인지질이 DPPC, DPPG, DSPI, SPPC, DPPE, DOPS, DSPE, SPPE, DOPE, DPPS, N-스테아릴 스핑고미엘린, N-팔미틸 스핑고미엘린 및 N-올레일 스핑고미엘린: 으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  11. 제 7 항에 있어서, 모노머성 폴리올; 폴리머성 폴리올; 히아루론 산; 콘드로이틴 설페이트; 덱스트란; 수용성 단백질; 및 비닐 폴리머로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 인공 눈물 성분을 포함하는 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서, 인공 눈물 성분이 글리세롤; 프로필렌 글리콜; 에틸렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; 하이드록시프로필메틸 셀룰로스; 카복시 메틸셀룰로스 소듐; 하이드록시 프로필셀룰로스; 히아루론 산; 콘드로이틴 설페이트; 덱스트란 70; 젤라틴; 폴리비닐 알콜; 폴리비닐피롤리돈; 포비돈; 카보머 934P; 카보머 941; 카보머 940; 및 카보머 974P로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  13. 제 5 항에 있어서, 계면활성제, 삼투압조절제, 완충제, 방부제, 공용매 및 산화방지제로 구성되는 그룹으로부터 선택되어지는 하나 이상의 성분을 추가로 포함하는 조성물.
  14. 에탄올, 약제학적으로 허용가능한 담체 및 약제학적 유효 용량의 화학식 (Ⅰ), (Ⅱ) 또는 (Ⅲ)에 따른 하나 이상의 HETE 염을 포함하는 조성물을 포유류에 투여하는 것을 포함하는 안구 건조증 및 안구의 습윤화를 필요로 하는 다른 질병의 치료 방법:
    상기 식에서,
    M+는 Na+, K+, Li+, Cs+, (R)4N+:로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 약제학적으로 허용가능한 양이온
    (여기서 R은 독립적으로 H, 알킬, 사이클로알킬, (사이클로알킬)알킬, 알킬(사이클로알킬), 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 또는 (R)4N+이 함께 헤테로아릴, 헤테로사이클로알케닐 또는 헤테로사이클로알킬 환을 구성한다)이고;
    Y는
    이고, 여기서 R''은 H 또는 OR''은 기능적으로 변형된 하이드록시 그룹이다.
  15. 제 14 항에 있어서, HETE 염이 5(S)-HETE-나트륨 염, 5(R)-HETE-나트륨 염, 12(S)-HETE-나트륨 염, 12(R)-HETE-나트륨 염, 15(S)-HETE-나트륨 염, 15(R)-HETE-나트륨 염 및 그의 라세미 및 비라세미 혼합물: 로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서, HETE 염이 15(S)-HETE-나트륨 염인 방법.
  17. 제 14 항에 있어서, M+가 Na+, K+및 NH4 +로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
  18. 제 14 항에 있어서, 조성물이 HETE 염의 효능을 증진시키기에 충분한 양의 에탄올을 포함하는 방법.
  19. 제 14 항에 있어서, 조성물에서의 에탄올의 양이 0.001~2% w/v 인 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 조성물에서의 에탄올 양이 0.005~0.20% w/v 인 방법.
  21. 제 16 항에 있어서, 15(S)-HETE-나트륨 염이 0.00001-0.01% w/v의 농도로 조성물에 함유되어 있는 방법.
  22. 제 21 항에 있어서, 조성물이
    0.00001~0.01% w/v의 15(S)-HETE-나트륨 염;
    0.0505% w/v의 에탄올;
    0.25% w/v의 붕산;
    0.75% w/v의 염화나트륨;
    0.01% w/v의 다이소듐 에데테이트;
    0.001% w/v의 폴리쿼터늄-1; 및 물
    을 포함하는 방법.
  23. 제 22 항에 있어서, 조성물이 0.001 내지 2.0% w/v 양의 폴리옥실 40 스테아레이트를 추가로 포함하는 방법.
  24. 제 14 항에 있어서, 조성물이 하나 이상의 인공 눈물 또는 인지질 성분을 추가로 포함하는 방법.
  25. 제 24 항에 있어서, 조성물이 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜콜린, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨 및 스핑고미엘린으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 인지질을 포함하는 방법.
  26. 제 24 항에 있어서, 조성물이 화학식(Ⅳ)의 인지질을 포함하는 방법:
    여기서, X21및 X22이 동일하거나 상이하고 O, NH(C=O), O(C=O), 또는 직접결합이고;
    R22가 H 또는 CH=CH(CH2)12CH3이고;
    X21-R1이 OH이거나 R1이 C12-26치환 또는 비치환 알킬 또는 알케닐이고;
    R2가 C12-26치환 또는 비치환 알킬 또는 알케닐이고;
    R3가 OH, OCH2CH(NH3 +)COO-, OCH2CH2NH3 +, OCH2CH2N+(CH3)3, OCH2CH(OH)CH2OH 및 O-이노시톨이다.
  27. 제 26 항에 있어서, 인지질이 DPPC, DPPG, DSPI, SPPC, DPPE, DOPS, DSPE, SPPE, DOPE, DPPS, N-스테아릴 스핑고미엘린, N-팔미틸 스핑고미엘린 및 N-올레일 스핑고미엘린: 으로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
  28. 제 24 항에 있어서, 조성물이 모노머성 폴리올; 폴리머성 폴리올; 히아루론 산; 콘드로이틴 설페이트; 덱스트란; 수용성 단백질; 및 비닐 폴리머로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 인공 눈물 성분을 포함하는 방법.
  29. 제 28 항에 있어서, 인공 눈물 성분이 글리세롤; 프로필렌 글리콜; 에틸렌 글리콜; 폴리에틸렌 글리콜; 하이드록시프로필메틸 셀룰로스; 카복시 메틸셀룰로스 소듐; 하이드록시 프로필셀룰로스; 히아루론 산; 콘드로이틴 설페이트; 덱스트란 70; 젤라틴; 폴리비닐 알콜; 폴리비닐피롤리돈; 포비돈; 카보머 934P; 카보머 941; 카보머 940; 및 카보머 974P로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 방법.
  30. 제 14 항에 있어서, 안구 건조증 및 안구의 습윤화를 필요로 하는 다른 질병이 굴절 수술과 관련된 안구 건조 증상인 방법.
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