JPH07508716A - シェーグレン症候群における眼のアンドロゲン療法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 名称　ンエーグレン症候群における眼のアンドロゲン療法光期塁分匠 本発明はシェーグレン症候群の症状の治療に関する。

本発明の基となった研究の一部分は合衆国政府の基金で行われた。したがって合 衆国政府は本発明に関して一定の権利を有する。

発期久宣立 眼の前方の涙液層は角膜の完全性の維持、微生物の侵襲に対する防御および視力 の保全に必須の役割を果たす（１）。これらの機能はそれぞれ、涙液層構造の安 定性、浸透圧および／または組成に完全に依存する。この涙液層は、下部のムチ ン基層、実質的な中央の水性成分および上部の脂質層を含む（１，２）。涙液層 の変動、欠乏または消失は、角膜上皮の難治性の乾燥、角膜の潰瘍および穿孔、 感染症の増加傾向、重篤な全（の視力障害および失明に繋がる可能性がある（２ ．３）。

世界中で数え切れないほどの人々が涙液層の機能不全に罹患しているが、これは 総称的に乾性用結膜炎（ＫＯ２）、または簡単に乾燥銀と診断されている（１． ２）。これらの涙腺異常は４つのカテゴリーに分類することができる＝　（ａ） 水性涙液欠乏、これは乾燥銀状態に最もしばしばみられる原因であり、涙腺疾患 から発生し、自己免疫疾患、先天性熱涙症、麻痺性低分泌または外分泌管閉塞を 含む；（ｂ）ム±Ｚ欠乏、これは種々の結膜搬痕化状態（例えばステイーベンズ −ジョンソン症候群、トラコーマ、類天庖瘉、熱性および化学火傷の他ビタミン Ａ欠乏症）で観察される：　（ｃ）ａｌｔＬＬこれは眼瞼炎症の間に発生するこ とがある（例えば慢性眼瞼炎）；および（ｄ）　眼艙機能低下（１）。

世界的なＫＯ３の最も大きな１つの原因は、トラコーマが蔓延している国々を除 けば／ニーグレン症候群である（２）。この症状（これは第二の最も普通の自己 免疫疾患である（７．１４））は、殆ど例外なく女性に発生し、主要涙腺および 付属涙腺への潜行性で進行性のリンパ球浸潤、豚房組織および分泌管組織の免疫 仲介性破壊並びにその結果としての持続性のＫＯ２の発生を特徴とする（７−１ ０）。原発性シェーグレン症候群（これは患者集団の約５０％が罹患する）では 、この疾患はまた唾液腺の免疫的破壊および重篤な口内乾燥症を伴う。二次的な ンエーグレン症候群では、この疾患は別の疾患を伴う。これらは最も普遍的には リューマチ様関節炎で、次に全身性紅斑性狼１（ＳＬＥ）　、強皮症、多発性筋 炎、多発性結節性動脈炎、ハンモト甲杖腺炎、慢性肝胆管疾患、慢性肺線維「、 高グロブリン血症性紫斑病、レイノー現象（２，１１）である。シェーグレン症 候群の進行中に、自己免疫疾患の余病は、外分泌腺および粘膜腺の濾胞性リンパ 球性腺炎、胆管硬変、硬化性胆管炎、膵炎、萎縮性胃炎、間質性腎炎、間質性肺 炎、末梢血管炎、Ｂ細胞リンパ腫、種々の中枢および末梢神経系並びに骨格筋合 併症をもたらす（１２，１３）。

シェーグレン症候群の病因は多数の因子の相互反応によるかもしれない。これら は、遺伝性、内分泌性神経性、ウィルス性および環境的起源を含む（１５，１６ ）。しかし、潜在的原因は、エプスタイン−バーウィルス（ＥＢＶ）および／ま たはサイトメガロウィルス（ＣＭＶ）の初発感染および再活性化に関係している かもしれない（１７−２０）。これらのヘルペスウィルスはシェーグレン症候群 患者の涙腺および唾液腺に存在しく１７−２０）、不適切なＨＬＡ−ＤＲ発現、 Ｔヘルパー／インデューサー細胞活性化、Ｂ細胞過活性およびこれら影響を受け ている組織で明らかな自己抗体産生を誘発するかもしれない（８）。

しかし、ヘルペスウィルス、またはレトロウィルスの作用がシェーグレン症候群 の原因であるか、または単に付随現象であるかは不明である（２３−２５）。

現在のところ、ンエーグレン症候群は、制御されるべき、未だ治療法のない臨床 的には付加逆な自己免疫疾患であると考えられている（１０）。学術文献では、 エストロゲン（４）、シクロスポリンＡ（６）またはグルココルチコイド（２６ ）の全身的もしくは局所的投与はこの疾患の眼の症状を軽減するかもしれないと 提唱されている。しかしながら、他の研究によれば、そのような医薬の接触は効 果がないか（２７−２９）　、さらに実際この疾患を進行させ、および／または 増幅させる可能性がある（２Ｂ、３０）。実際、エストロゲンの作用はノエーグ レン症候群の病因に含まれるかもしれない（３０，３１）。

他の者たちは、涙液刺激物質（例えばブロモヘキシン（３２）またはイソブチル メチルキサンチン（３３））は、眼の症状を改善するかもしれないと提唱してい る。これらの薬剤の効果は主観的で（３４）、タキフィラキシーに感受性で（４ ）、および／または機能的で対応する涙腺組織の要求によって限定されるかもし れない（４，３５）。

また全身的なアンドロゲン治療は、有望なシェーグレン症候群およびその付随障 害のための有望な治療を提供するがもしれないと提唱されている。この提案は、 自己免疫疾患は、エストロゲンは女性で疾患の重篤度を増し、アンドロゲンは男 性の自己免疫余病を抑制するという性的二分を通常示すという発見に基づいてい る（１５．１８．３Ｅ３−３８）。実際、全身的アンドロゲン療法は、ＳＬＥ、 甲状腺炎、多発性関節炎および重症筋無力症の動物モデルで自己免疫発現を効果 的に減少させるために用いられ（１６，３Ｂ−４３）、ヒトでも特発性血小板減 少性紫斑病でも同様に用いられた（４４）。しがし、原発性または二次性シェー グレン症候群またはＳＬＥの患者に全身的にアンドロゲンを投与することによっ ては、これら疾患の種々の末梢症状を修正することは出来ないこともまた研究に よって明らかにされた（４９．５４．５５．８２）。さらに、シェーグレン症候 群の女性患者の全身的アンドロゲン治療は、これらの患者を起こりえる望ましく ない副作用に曝す。これらの副作用は、男性化、月経不順（無月経を含む）、肝 機能不全、浮腫、血液異常、行動変化、および代謝変調を含む。同様に、男性の 長期的な全身性アンドロゲン治療は、多数の潜在的な副作用によって、危険性の あるものとして特徴付けられる。これらの理由がら、最近の報告は、全身的アン ドロゲン療法は、シェーグレン症候群の多発性免疫機能不全の治療には不適切で あることを示唆している（６３）。

他の者は、抗ウィルス化合物は、シェーグレン症候群の眼の病状について新しい 治療的試みを代表するかもしれないと提唱している。研究者らは、そのような化 合物は、涙腺組織のウィルス（例えばＥＢＶおよび／またはＣＭＶ）誘発感染（ これは腺の免疫関連機能不全をおそらく悪化させる）と対抗するうえで効果があ るかもしれないと推測している（１７．１９．２０）。この戦略の潜在的効果は しかし推測の域を出ない：現在の科学的な情報は、これらのウィルスがシェーグ レン症候群の病的変化または進行に直接巻き込まれるということを確実に示した というわけではない（２３−２５）。

したがって、シェーグレン症候群におけるＫＯ２の管理のために現在処方される 治療方針は、人工涙液代替物の頻繁な適用で、これは眼の前方表面に潤清さを与 える（３．４．５．９．１０）。残念ながら、この療法は治療にはならないし、 この固有の眼の免疫病変および結果として生じた不快な失明の虞のある疾患を軽 減しない（３）。

発期塁皿且 本発明の特徴は、一般にシェーグレン症候群におけるＫＯ２の管理についての新 規な試み、アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体の治療量を含む調製物の眼へ の適用である。この治療方法は、窮迫を引き起こすシェーグレン症候群の眼の症 状を軽減し、しかも全身的治療の発生の可能性のある、望ましくない副作用に患 者を曝すことがない。

本発明の１つの特徴は、乾性角結膜炎の症状を治療する方法であるが、これは、 有効量のアンドロゲンまたはアンドロゲン類似体を医薬的に許容できる物質中に 含む治療剤を提供し、当該治療剤を局所的に患者の眼の表面または眼の近傍に投 与することを含む。

好ましくは、この物質は燐酸緩衝食塩水または担体物質（例えばヒアルロン酸塩 ）で、アンドロゲンまたはアンドロゲン化合物は、通常と異なる構造特色をもつ か；またはこの化合物はテストステロン、４，５α−ジヒドロテストステロン、 １７β−ヒドロキシ−５α−アントロスタン、または１９−ノルテストステロン 誘導体であるか；またはこの化合物は窒素置換アンドロゲンである。

本発明の特徴はまた、本発明の方法に用いられる治療組成物である。

本発明の他の特徴および利点は、以下の好ましい実施例の説明および請求の範囲 から明瞭となろう。

い　の着口 本明細書で考察されるように、種々のアンドロゲン化合物が、シェーグレン症候 群の動物モデルの涙腺組織におけるリンパ球浸潤の程度を顕著に減少させる。涙 腺組織の自己免疫発現におけるアンドロゲン作用の性質は固有てあり、涙腺特異 的であるように思える。このホルモンの効果は、また一般的な全身性の抗炎［性 機能とは結合していないようにみえる。これら新しい発見に基づいて、本発明の 方法は、シェーグレン症候群の治療について古典的な治療方針、−切の投与治療 剤がこの疾患の全ての局面を制御することができるにちがいないという考えを拒 否することを含む。代わって、アンドロゲンと同じ可溶性の特性をもつステロイ ドホルモン（例えばグルココルチコイド）は局所的適用後に迅速に隣接する眼の 組織に浸入する（７８）ので、この疾患の低下する眼の徴候を治療するために、 治療量のアンドロゲンまたはアンドロゲン類似体を眼に局所的に適用することが 提唱される。治療的アンドロゲンの局所的適用は、全身的投与の望ましくない副 作用を患者に経験させることなく、シェーグレン症候群の最悪の眼の症状を軽減 させることができる。

過去１０年間、内分泌系は免疫発現において重大な調節的影響を示すことがます ます認識されるようになってきた（１５．１θ、３８１３７．４５．６４．６５ −６８．６９．７Ｏ−７８）。この内分泌腺制御の正確な正常は細胞特異的、組 織特異的の両方であるようにみえる（４５）。したがって、標的によって、ホル モン作用の結果は免疫機能の刺激であり、拮抗作用であり、また抑制であるかも しれない。さらにまた、免疫系における個々のホルモンの影響は、しばしば−膜 化されない。むしろ、実際は内分泌腺の影響は、種々の組織の免疫活性において 強化され、弱められ、または全く影響を誘発しないかもしれない（４５）。この 背景を考えるならば、選択されたホルモン（例えばアンドロゲン）の全身的投与 は、多面的な自己免疫疾患（例えばシェーグレン症候群または５ＬＥ）において 全ての免疫的欠陥を修正できるわけではないことは驚くに当たらないしかも、も し適切な内分泌療法が対応する特異的な組織に向けられるならば、ホルモン作用 は、その特定の組織に局在する免疫的病変を安全に、且つ効果的に軽減すること ができるであろう。シェーグレン症候群の最悪の眼の窮迫を引き起こす症状を解 除するための、対応する標的組織は涙腺である。眼の表面またはその近くに局所 的に適用された脂肪親和性の調節性ホルモンは、シェーグレン症候群患者の付属 涙腺組織および主要涙腺組織に直接作用し、これら組織の疾患に関連した腺の炎 症を抑制することができる。この効果は、全身的ホルモン活性とは完全に独立し ているであろう。この免疫内分泌相互作用の目的は：（ａ）隣接する涙腺組織の リンパ球浸潤を減少させ、それによって豚房細胞および分泌管細胞の免疫仲介性 破壊並びにそれらのりンバ球圧迫を軽減し；（ｂ）付属および／または眼瞼涙腺 が基本的な涙液量を分泌することを可能にし：さらに（Ｃ）これらホルモンの全 身的接触と平行する副作用を避けることである。実際、局所的なアンドロゲン治 療は涙腺組織の機能的領域を産出し、それによって涙液の排出を増強しさらに乾 燥眼の問題を修正する。

この薬剤戦略は以前には提唱されたことがなかった。これは、多分に免疫機能に おけるアンドロゲンの作用メカニズムは、胸腺および視床下部−下垂体軸からの 因子によって仲介されるかまたはそれに補助されるか、そうでなけらばリンパ球 に対する直接の影響を伴うと考えられたからである（３７．６５．８８．７７） 。

眼の局所的適用療法の正当性のために必要な極めて重要なことは、アンドロゲン はノエーグレン症候群の涙腺の免疫病変を抑制するということを示すことである 。さらに、このアンドロゲン作用は涙腺組織を標的とし、−膜化された全身的な 影響とは独立していることを示すことが重要である。下記に提示する実施例にお いて、これら３つの基準は全て満たされることを示している。すなわち、アンド ロゲンはンエーグレン症候群の涙腺の免疫病変を確かに抑制し、アンドロゲン作 用は涙腺組織を標的とし、さらにアンドロゲン作用は一般化された全身的効果と は独立している。

実施例ニ ジ　−　レン　の　−マウス　の −パに　（アン゛ロ　ンの５ 以下の実験の目的は、アンドロゲン療法が、シェーグレン症候群の開始後涙腺に おける自己免疫疾患の進行を抑制するかまたは反対にするかを決定することであ った。この実験では最後まで成獣の雌のＭＲＬ／Ｍｐ−１ｐ　ｒ／　ｌ　ｐｒ　 （ＭＲＬ／１ｐｒ）マウス（これはンエーグレン症蚊群（５０，５１）とＳＬＥ 　（７９，８０）の両方の動物モデルである）を用いた。ヒトの場合のように、 これらのマウスの涙腺組織は、血管周囲および管の周囲領域に広範囲な多数の濾 胞性リンパ球浸潤、顕著な腺の破壊および明瞭な線維症を含んでいる（６０，５ １）。

生理的レベルまたは超生理的レベルのテストステロンを局所的ではなく全身的に 投与した。なぜならば、マウスの涙腺の場所へは眼の表面から到達できないから である。結果は、アンドロゲンは雌のＭＲＬ／１１）ｒマウスの涙腺の自己免疫 発現に顕著な影響を与えることを示した。１７日または３４日間のテストステロ ンの投与は、涙腺＃Ｊ１織のリンパ球浸潤を劇的に減少させ、このホルモン作用 は時間依存性で、浸潤物のサイズと範囲の両方において著名な減少をもたらした 。さらにまた、ホルモン療法は、豚房上皮および分泌管上皮の炎症誘発破壊を逆 行させるようであった。興味深いことには、テストステロンの生理的用量と超生 理的用量との間で、実験結果に顕著な相違はなかった。対照的に、偽薬処置マウ スの涙腺では、実験の経過中にリンパ球浸潤は段々増加していった。テストステ ロン療法はまた、下顎骨下の腺の免疫病変を顕著に減少させたが、この影響の程 度は涙腺組織で認められたものより小さかった。

実施例ＩＩ ン　−　レン　の　マウスモール　の −１パに　【　アン゛口゛ンの５ この実験の目的は、別の自己免疫のンエーグレン症候群の動物モデル（ＮＺＢ／ ＮＺＷＦ１　（Ｆｌ）マウス）（５２，５９）を用いることによって、涙腺疾患 に対するアンドロゲン治療の効果を評価することであった。ヒトの場合のように 、このマウス株（これは基本的なり細胞欠陥を示す）の涙腺は密なリンパ球凝集 塊を宵しく５０．５２）　、この凝集塊は専らＢおよびヘルパーＴ細胞を含んで いる（５８）。さらにまた、このネズミの疾患は豚房組織および分泌管組織の濾 胞性崩壊並びに明瞭な眼球表面の乾燥を伴う。対照的に、ＭＲＬ／ｌｐｒモデル の免疫機能不全は異なる病因を持つようで、Ｔ細胞細胞の基本的な免疫調節疾患 を伴う（４７）。

自己免疫の雌のＦ１マウスを全身的に賦形剤または種々の濃度のテストステロン で、病気の開始後転　１７．３４または５１日間処置した。繰り返せば、ホルモ ン治療のための全身的ルートはＦ１マウスの涙腺組織は眼球表面から到達するこ とができないので用いた。結果は、実験経過中にコントロールマウスではリンパ 球浸潤の程度は劇的に増加することを示した。しかし、テストステロン投与は、 涙腺におけるリンパ球蓄積の顕著な時間依存性の減少を誘発した。アンドロゲン 療法の３４から５１日後、リンパ球浸潤の程度は、偽薬処置組織のそれと比べて ２２から４６倍抑制された。このホルモンの影響は、濾胞性浸潤の数、個々の濾 胞の範囲および涙腺標本当たりのリンパ球浸潤尾総量の減少を伴った。一定の群 では、テストステロンとの接触はまた、処置前に同じマウスで測定されたものと 比べて涙液量の上昇を刺激した。殆ど例外なく、生理的および超生理的テストス テロン治療のＦ１マウスの涙腺自己免疫発現の影響は、実質的に同じ自己免疫疾 患の抑制であった。

実施例ＩＩＩ ン　−　レン　のアン５０　ン　の　：マウスの−の）ンパ　・　、に　【　ホ ルモンの≦先の実験は、アンドロゲン処置は、ンエーグレン症候群のマウスモデ ルの涙腺におけるリンパ球浸潤を劇的に削減することを示した。この実験の目的 は、このアンドロゲン作用が、涙ｌ１１ｉ１組織において特定のリンパ球集団ま たはクラスＩＩ抗原（すなわちＩａ）発現の選択的抑制を伴うか否かを決定する ことであった。実験の最後まで、自己免疫の雌のＭＲＬ／Ｍ＋）−１ｐｒ／ｌ　 ｐｒマウスに、疾患の開始後０．１７または３４日間偽薬またはテストステロン 含有化合物を全身的に投与した。結果は、アンドロゲンとの接触は、ＭＲＬ／ｌ ｐｒマウスの涙腺の炎症細胞集団に定員的および定性的影響の両方を与えること を示した。したがって、偽薬ではなくテストステロンの治療は、Ｔ細胞、ヘルパ ーＴ細胞、サプレッサー／細胞毒性子細胞、Ｉａ陽性リンパ球およびＢ細胞の総 数の急激な減少を誘発した。アンドロゲン投与はまた、Ｂ２２０＋（すなわちお そらく未成熟Ｔ）細胞の涙腺における濃度を、その頻度と同様顕著に減少させた 。

他の観察（４５，４７，４８，５Ｂ）と比較するとき、これらの発見は、テスト ステロンの抗炎症性活性は、固有で涙腺特異的である可能性を提唱する。第二（ 至）、涙腺組織のアンドロゲン誘発免疫抑制は、末梢りンバ節には及ばないが（ ５Ｂ、５７）、このことは、このステロイドホルモンは、全身的または粘膜部位 へのリンパ球移動またはそこでの増殖における一般的な抑制を引き起こさないこ とを示唆している。第二監、テストステロンとの接触は、ＭＲＬ／ｌｐｒマウス の下顎骨下の腺のリンパ球浸潤の程度を減少させるが（４７）、このホルモンの 影響の性質は涙腺で認められたものとは異なり、アンドロゲンおよび薬剤に対す る唾液腺の濾胞性浸潤の全体的な感受性は、涙腺組織で認められたものとは全く 異なるようにみえる（４７）。１．（至）、アンドロゲンは、涙腺の免疫機能に 対して顕著な制御を示すが、必ずしも唾液腺または全身組織に対してはそうでは ない（４５）。

実施例ＩＶ シ　−　レン　の　マ　スモールの １−　に　【　スーロ　゛　１　（の≦以下の実験の目的は、他のステロイドホ ルモンまたは免疫抑制剤は、涙腺の自己免疫におけるテストステロンの効果を繰 り返すことができるか否かを決定することであった。雌のＭＲＬ／］　１）ｒマ ウスを疾患の開始後２１日間、全身的な賦形剤、ステロイドまたは免疫抑制化合 物で処理した。この実験で調べた医薬は以下を含む：　（ａ）テストステロン、 これは涙腺の炎症を顕著に減少させることが示された；　（ｂ）１９−ノルテス トステロン、弱い男性化活性をもつ同化アンドロゲン；　（Ｃ）ダナゾール、合 成ステロイドで、ヒトのある種の免疫疾患の治療に用いられ（８１）、ＭＲＬ／ ｌｐｒまうすで特定の末梢免疫欠陥を減少さ−せることが分かっている（６０） ；　（ｄ）１７β−エストラジオール、女性の性ステロイドで、ノエーグレン症 候群の眼の疾患の有望な治療として仮定されている（４）：　（ｅ）非アンドロ ゲン性合成ステロイド、これはＦ１マウスの唾液腺のリンパ球浸潤を明瞭に抑制 し、他の全身的自己免疫欠陥を修正する；（ｆ）シクロスポリンＡ１抗炎症性物 質で、ＭＲＬ／ｌｐｒマウスの特異的な末梢免疫機能不全を軽減しくθ１）、シ ェーグレン症候群の涙腺疾患およびＫＯ２の有効な治療剤として提唱されている （８）；　（ｇ）デキサメタシン、有望な抗炎症性グルココルチコイドで、ンエ ーグレン症候群の涙腺の免疫病変に対する可能性のある治療剤として提唱されて いる（２Ｂ）；および（ｈ）シクロホスファミド、免疫抑制剤で、ＭＲＬ／Ｉ　 ｐｒマウスの全身および唾液腺部位の種々の自己免疫余病を減少させる。比較実 験の結果は、同化アンドロゲン、１９−ノルテストステロン、またはシクロホス ファミドの投与によって、涙腺組織の濾胞性浸潤範囲、濾胞の数および浸潤リン パ球の％におけるテストステロンの抑制効果は再現されたが、エストラジオール 、ダナゾール、非アルドステロン性合成ステロイド、ンクロスボリンＡまたはデ キサメタシンによる治療では再現されなかった。さらに、テストステロン、１９ −ノルテストステロンおよびシクロホスファミドは、デキサメタシンと同様、下 顎骨下の腺のリンパ球浸潤を減少させた。しかし、いずれのアンドロゲンも、婢 臓並びに穎の上部および腸間膜リンパ節を含むりンバ組織の重大な炎症には緩衝 しなかった。アンドロゲン単独処置はまた、涙液へのＩｇＡ抗体の涙腺排出増加 を促進する。これらの抗体は、細菌の集落形成、ウィルス付着、寄生虫の浸入お よび黴または毒素誘発障害から眼球表面を保護するが（４Ｂ）、典型的にはシェ ーグレン症侯群の粘膜部位では減少する（５３）。

これら総合された発見は、全体として、アンドロゲンまたは他の同化類似体は、 ンエーグレン症候群の動物モデルの涙腺における自己免疫発現を抑制することを 示している。アンドロゲン作用はまた、一般的全身性の効果とは独立した組織特 異的応答を示すようにみえ、したがって、眼への局所的な治療を正当化する。シ クロホスファミド（全身的投与に際して涙腺組織のリンパ球浸潤を減少させる唯 一の非アンドロゲン）は、その作用態様故に、適切なヒトの局所治療であるとは 考えられない。このアルキル化剤（これは、細胞性ＤＮＡの直接修飾によって自 己免疫機能を抑制すると考えられる）は、活性を得る前に肝でまず代謝されなけ ればならない。したがって、シクロホスファミドは局所適用では局所的作用が可 能ではない。

■途 シェーグレン症候群または涙腺の他の自己免疫疾患をもつ患者へのアンドロゲン またはその類似体の局所適用は、付属涙腺組織および主要涙腺の眼瞼葉（これは 眼球表面に隣接している）における免疫病理学的欠陥を直接抑制することができ る。最も適切な治療用化合物の選択は、与えられたホルモンの免疫活性、潜在的 な副作用および投与形態によって左右される。例えば、局所的テストステロンは 涙腺の炎症を減少させるうえで極めて有効であろうし、そのメチル化類似体は、 眼内圧のようなパラメーターについて有害な副作用を持たないように思える（８ ７）。しかし、医薬としてのテストステロンの利用は禁忌を示すかもしれない二 種々の末梢組織におけるこのホルモンの代謝は、エストロゲンへの芳香族化を伴 うかもしれず（８６）、これは進行中の自己免疫疾患を悪化させるかもしれない 。さらに、投与に関しては、アンドロゲンが担体賦形剤（例えばヒアルロン酸塩 ）と複合体を形成することができる場合は、窒素付加類似体が考えられよう。

したがって、雌のＭＲＬ／ｌ　ｐｒマウスの涙腺自己免疫疾患発現を抑制する、 種々の修飾および／または同化アンドロゲンの効力を比較した。動物に疾患の開 始後６週間、全身的に賦形剤または指定のアンドロゲンを投与した。このテスト で調べたアンドロゲンは以下を含む＝　（ａ）テストステロン；（ｂ）ジヒドロ テストステロン（またアロジヒドロテストステロン、アンドロスタノーロン、ス タノロン、５α−ジヒドロステストステロンとも呼ばれる）；　（Ｃ）フルオキ シメステロン；（ｄ）スタノゾロール：　（ｅ）ノルテストステロンプロピオネ ート；　（ｆ）デヒドロエビ−アンドロステロン（アンドロゲン前駆体、アンド ロステノロン、デヒドロインアンドロステロン、ＤＨＥＡ、）ランスデヒドロア ンドロチロンとも呼ばれる）；　（ｇ）オキサンドロトン；（ｈ）メチルジヒド ロテストステロン（メチルアンドロスタノロンとも呼ばれる）；　（ｉ）オキシ メトロン；　（Ｄ　５α−アントロスタン−１７β−オル−３−オキシム；　（ ｋ）５α−アントロスタン−１，７α−オル−３−オン−アセテ−）；　（１） ２．（５α）−アンドロステン−１７β−オル；　（ｍ）５α−アントロスタン −２α−メチル−１７β−オル−３−オン；および（ｎ）メチルテストステロン 。

アンドロゲン性化合物のこの特異的な群の免疫活性を比較する正当性は以下の通 りである： 第二風、これらのホルモンは、ビダ（Ｖｌｄａ）が開示したように（８８、この 文献は参照により本明細書に含まれる）、主要な構造的サブクラスを代表してい る。このサブクラスは、（ａ）通常と異なる構造的特徴を存するアンドロゲン性 化合物（例えば１７α−メチル−１７β−ヒドロキシ−２−オキサ−５α−アン トロスタン−３−オン、またはオキサンドロロンとも呼ばれる）；　（ｂ）テス トステロン誘導体（例えばメチルテストステロン）　；　（ｃ）４＋　５α−ジ ヒドロテストステロン誘導体（オキシメトロン）；　（ｄ）環Ａの未飽和を含む １７β−ヒドロキシ−５α−アントロスタン誘導体でテストステロン誘導体は除 く（例えば２．（５α）−アンドロステン−１７β−オル）；　（ｅ）１９−ノ ルジ誘導体ステロン読導体（例えば１９−ノルテストステロンプロピオネート） を含む。

一定の構造的特性はより最適な免疫抑制特性を付与する可能性があり、これは、 ヒトに使用する特定のアンドロゲンを選択するための利点であろう。

第二風、標準物（典型的にはテストステロン）と比較して、これらのアンドロゲ ンは以下の特徴を育する化合物を含む：（ａ）はるかに大きい同化活性と結合さ れた強化アンドロゲン活性（例えば男性化）を存する（例えばフルオキシメステ ロン）；　（ｂ）アンドロゲン性効果は変化なく同化作用は増強（例えばオキシ メトロン、ジヒドロテストステロン）：　（Ｃ）アンドロゲン能は減少し同化活 性は変化無しく例えば１９−ノルテストステロンプロピオネート）；および（ｄ ）同化活性の増強によって平行してアンドロゲン性能は減少（例えばオキサンド ロロン、スタノゾロール）。したがって、この分析は、男性化よりもはるかに大 きい同化活性をもつアンドロゲンを同定し、ンエーグレン症候群の眼の症状の治 療に利用できるはずである（例えばオキサンドロロンは、メチルテストステロン の３２２％の同化活性をもち、２４％のアンドロゲン性活性をもつ（８８））。

もちろん、同化効果それ自体は、涙腺の自己免疫症状のアンドロゲン抑制に関与 しない可能性もある。しかしＮ　ＭＲＬ／ｌ　ｐｒマウスの１９−ノルテストス テロンに関する結果は、この同化アンドロゲン（涙腺で極めて低いアンドロゲン 性活性を存する（８８））は、涙腺のリンパ球浸潤を軽減することにおいてテス トステロンと等しく有効であった。

第三様、これらの化合物は、窒素置換アンドロゲン、５α−アントロスタン−１ ７β−オル３−オキシム（これはジヒドロテストステロン（非常に有望なアンド ロゲン）の３−ケトン基に対する窒素誘導体の置換によって製造される）（８８ ）を含む。この置換はアンドロゲン活性を抑制しないで（８Ｂ）、局所適用用に ヒアルロン酸塩へのステロイドの結合を許容するかもしれない。興味深いことに は、種々の他の窒素付加アンドロゲンは、同化活性は増強しているが、アンドロ ゲン性活性は減少していることが示された。これらの化合物は、典型的には３− ｆｉ！換を含むが、ステロイド環吠構造には窒素は取り込まれていない。

これはアンドロゲン作用を消失させるようにみえる（８８）。

代表的化合物の効果のテスト結果、全ての種類のアンドロゲン（経口的であれ、 修飾または同化類似体であれ）が、程度は種々であるけれども、涙腺自己免疫疾 患の発現抑制に有効であった。さらに別のルーチンな検査によって、特定の適用 のための最適な始原化合物を決定することができる。

滴剤（例えば遊離ホルモンまたは匣形剤物質との複合体）または軟膏の形で投与 できるアンドロゲン療法は、アンドロゲン／細胞相互作用のメカニズムと持続時 間を考えれば、頻繁な適用を必要としないはずである。特定の化合物の投与は、 医薬的に許容できる物質中で、眼球表面または眼の隣接領域に対してルーチンな 方法で行われるであろう。許容できる物質は、緩衝溶液（例えば、燐酸緩衝食塩 水）または不活性な担体化合物を含む。至適用量および投与態様は、容易に慣用 的なプロトコルで決定できる。この治療は、（ａ）隣接涙腺組織のリンパ球浸潤 を減少させ、それによって豚房細胞および分泌管細胞の免疫仲介性破壊並びにそ れらの細胞のリンパ球圧迫を軽減し、（ｂ）付属涙腺および／または眼瞼涙腺が 基本量の涙液を分泌することを可能にしくわずか０．１μｌ／分（正常の１／１ ０）の涙液分泌速度によって良好な条件下で安定な涙液層を維持することができ ると概算される（１））、さらに（Ｃ）外因性の涙液刺激に反応して表面容積を 高めることができる機能的涙腺組織の利用可能な領域をつくることができる。

アンドロゲンの局所投与は、これらホルモンとの全身的接触と平行する多数の副 作用を回避するであろう。これら副作用は、男性化、月経不順（例えば無月経） 、肝機能不全、浮腫、血液異常、行動変化および代謝変調を含む。さらに、治療 による涙液の基本的分泌増加は、シエーグレン症候群または他の自己免疫患者集 団における視力補助器（例えばコンタクトレンズ）の使用を可能にする。

本発明を好ましい実施例と合わせて詳述している間に、通常の技術を宵する者は 、前述の記載によって種々の変更、同等物の置き換え、さらに本明細書中の組成 物および方法に対するその他の変更を実施することができるであろう。したがっ て、特許によって付与される保護は添付の請求の範囲およびその同等物に含まれ る定義によってのみ限定されるであろう。

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ｔｔｓ、自己免疫疾患のＭＲＬ／ｌ　ｐｒマウスモデルにおけるダナゾールの効 果：Ａｇｅｎｔｓ　Ａｃｔｌｏｎｓ、　ｌｉｄ：１６４−１７０（１９８８）。

６１、　Ｊ、　Ｄ、　Ｍｏｕｎｔｚ、　Ｈ，Ｒ，５ＩＷｉｔｈ、　Ｒ，Ｌ、　Ｗ ｉｌｄｅｒ、　Ｊ、　Ｐ、　Ｒｅｅｖｅｓ　＆　Ａ、　Ｄ、@Ｓｔ ｅｌｎｂｅｒｇ＋　ＭＲＬ−１ｐｒマウスのＣ３−Ａ治療：自己抗体の産生にも 拘らず免疫病変は改善する：Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、　ｌ；ｉｆｉ：１５７−１ ６３（＋９８７）。

６２、　Ｒ，Ａ、■ａｚｅｌｔｏｎ、　Ａ、　Ｂ、　ＭｃＣｒｕｄｅｎ、　Ｒ， Ｄ、　５ｔｕｒｒｏｃｋ　＆　Ｗ、　Ｈ，Ｓｔｌｍｓｏｎ。

全身性紅斑性狼瘉における免疫応答のホルモンによる操作二同化ステロイド、１ ９−ノルテストステロンの薬剤の試み：　Ａｎｎａｌｓ、　Ｒｈｅｕｍ、　Ｄｉ ｓ、　４Ｚ：ｌ５５−１５７（１９８３）ｆ３３．　Ｒ，Ｌａｈｌｔａ、性ホル モン、シェーグレン症候群および免疫応答：　Ｔｈｅ　Ｎ。

ｌ５ｔｕｒｅ　５ｅｅｋｅｒｓ　Ｎｅｖｓｌｅｔｔｅｒ　ｌｊ：Ｉ（１９９＋） 。

６４、　Ｊ、　Ｃｏｍ５ａ、　Ｈ，Ｌｅｏｎｈａｒｄｔ　＆　Ｈ，Ｗｅｋｅｒｌ ｅ、免疫応答のホルモン協１１：Ｒｅｖ、　Ｐｈｙｓｌｏｌ　、　Ｂｌｏｃｈｅ ｍ、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ　、　９２：ｌｌ５−１９出９８２）。

（３５，Ｃ，Ｊ、　Ｇｒｏｓｓｍａｎ、性ステロイドによる免疫系の調節：　Ｅ ｎｄｏｃｒ、　Ｒｅｖ、、　影４３５−４５５（＋９８４）。

６　Ｂ、　Ａ、　Ｍｕｎｃｋ、　Ｐ、　Ｍ、　Ｇｕｙｒｅ　＆　Ｎ、　Ｊ、　１ （ｏｌｂｒｏｏｋ、ストレスにおけるグルココルチコイドの生理学的機能と薬理 作用に対する関係：　Ｅｎｄｏｃｒ、　Ｒｅｖ、、　５：２５−４４（１９８４ ）。

６７、　Ｈ，Ｏ，Ｂｅ５ｅｄｏｖｓｋｙ＋　Ａ、　Ｅ、　ｄｅｌ　Ｒｅｙ　＆　 Ｅ、　５ｏｒｋｌｎ、免疫−神経内分泌の相互作用：　Ｊ、　Ｉｍｍｕｎｏｌ、 　１３５ニア５Ｏ−７５４（＋９８５）。

８８、１．　Ｂｅｒｃｚｌ、下垂体機能と免疫：　ｌ−１３４ページ、ＣＲＣブ レス、Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、フロツグ（１９８６）。

８９、１．　Ｂｅｒｃｚｌ　＆　Ｋ、　Ｋｏｖａｃｓ、ホルモンと免疫、ｌ−３ ３２ページ、　ＮＴＰプレスリミテッド、ランカスター、英国（＋９ｓ７）。

７０、　Ｂ、　Ｄ、　Ｊａｎｃｏｖｌｋ、　Ｂ、　Ｍ、　Ｍａｒｋｏｙｌｃ　＆ 　Ｎ、　Ｉｌ、　５ｐｅｃｔｏｒ＋神経免疫相互作用：　Ａｎｎ、　Ｎ、　Ｙ、 　Ａｃａｄ、　Ｓｃ１．４９Ｇ：ニューヨークアカデミ−サイエンス、ニューヨ ーク（１！１１８７）。

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７２．　Ｓ、　Ｆｒｅｌｅｒ　ｇ、′神経内分泌免疫ネットワーク”（”　Ｔｈ ｅ　Ｎｅｕｒｏｅｎｄｏｃｒｌｎｅ−１ｍ＋＋ｕｎｅ　Ｎｅｔｗｏｒｋ”）　、 ｌ−２ｆｉ６ページ、ＣＲＣプレス、Ｂｏｃａ　Ｒａｔｏｎ、フロリダ（１９９ ０）７３、　Ｊ、　Ｌ　Ｍａｄｄｅｎ、　Ｋ、　Ｍａｓｅｋ、　Ｇ、　Ｎｌ５ｔ ｌｃｏ［、′中枢神経系、神経内分泌と免疫系間の相互作用”（Ｉｎｔｅｒａｃ ｔｌｏｎｓＡ＋ｌｌｏｎｇ　Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｎｅｒｖｏｕｓ　Ｓｙｓｔｅｍ、 　ＮｅｕｒｏｅｎｄB ｃｒｌｎｅ　ａｎｄ　Ｉｍｍｕｎｅ　Ｓｙｓｔｅｍｓ”）、ｌ−４Ｅｉ４ページ 、ピタゴラプレス、ロー？（１９８９）。

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７　Ｅｔ、　Ｒ，Ｈ，５ｔｅａｄ、　Ｊ、　Ｂｌｅｎｅｎｓｔｏｃｋ　＆　Ａ、 　Ｍ、　５ｔａｎｌｓｚ、粘膜免疫の神経ペプチドによる調節：　Ｉａｏｅｕｎ ｏｌ、　Ｒｅｖ、　ＩＱＱ：３３３−３５９）１９８７）。

７７、　Ｅ、　Ｊ、　Ｇｏｌｓｔｅｙｎ　＆　Ｍ、　Ｊ、　Ｆｒ１ｔｚｌｅｒ、 レビュー：正常な免疫過程と自己免疫における胸腺−視床下部一下垂体一性腺軸 の役割：　Ｊ、　Ｒｈｅｕｍ、ハ：９８２−９９０（１９８７）、 ７８、内科医のデスクリファレンス、４６版、メディカルエコノミロスデータ、 モントバレ、ニューヨ−ク（＋９９２）。

７９、　Ｂ、　Ｓ、　Ａｎｄｒｅｖｓ＋　Ｒ，Ａ、　ＥＩｓｅｎｂｅｒｇ＋　Ａ 、　Ｎ、　Ｔｈｅｏｆｌｌｏｐｏｕｌｏｓ、　Ｓ、　Ｉｚｕ戟@、　Ｃ 、Ｂ、　Ｗｌｌｓｏｎ、　Ｐ、　Ｊ、　ＭｃＣｏｎａｈｅｙ、　Ｅ、　Ｄ、　Ｍ ｕｒｐｈｙ、　Ｊ、　Ｂ、　Ｒｏｔｈｓ　＆　Ｆ、　Ｊ、　cｌｘｏｎ。

偶発的なネズミの狼唐様症状：いくつかの　下部における臨床的免疫病理的症状 ：　Ｊ、　Ｅｘｐ、　Ｍｅｄ、、　、１ｉｉｊ：１１９８−１２１５（＋９７８ ）。

８０、　Ａ、　Ｎ、　Ｔｈｅｏｆｌｌｏｐｏｕｌｏｓ　＆　Ｆ、　Ｊ、　Ｄｌｘ ｏｎ、全身性紅斑性狼癒のネズミモデル：　Ａｄｖ、夏ｍｍｕｎｏ１．　３７： ２［１９−３９０（１９８５）。

８１、　Ｊ、　Ａ、　Ｇｅ１ｆａｎｄ、　Ｒ，Ｊ、　５ｈｅｒｌｎｓ、　Ｄ、　 Ｗ、　Ａｉｌｉｎｇ　＆　Ｍ、　Ｍ、　Ｆｒａｎｋ、ダナゾールによる遺伝性血 管性浮腫の治療：　Ｎｅｗ　Ｅｎｇ、　Ｊ、　Ｍｅｄ、、　１ｉｉ１：１４４４ −１４４８（１９７Ｇ）。

８２、　Ｒ，Ｊｏｎｓｓｏｎ、　Ａ、　Ｔａｒｋｏｖｓｋｌ　＆に、　Ｂａｃｋ ＩＩａｎ、ＭＲＬ／Ｍｐ−１ｐ　ｒ／　１ｐｒマウスの自己免疫疾患の唾液腺炎 における免疫調節治療の効果：　ＡｇｅｎｔＳ　Ａｃｔｔｏｎｓ、　距：３ＧＢ −３７４（＋９８８）。

８３、　Ｈ，Ｒ，Ｓｍ１ｔｈ、　Ｔ、　Ｍ、　Ｃｈｕｓｅｄ　＆　Ａ、　Ｄ、　 Ｓｔｅｌｎｂｅｒｇ、ＭＲＬ−１ｐｒ／　１ｐｒマウスのシクロホスファミド透 光変化：細胞組成、免疫機能および疾患への影＠　：　Ｃ１Ｉｎ、　Ｉｍｍｕｎ ｏｐａｔｈｏｌ　、　３０：５ｌ−ｆｉｌ（１９８４）。

８４、　Ｍ、　５ｈｌｒａｋｌ、　Ｍ、　Ｆｕｊｌｗａｒａ　＆　Ｓ、　ＴＯ１ ｕｒａ＋　ＭＲＬ／　ｌマウスにおけるシクリホスファミドの長期投与、工、免 疫学的異常と狼厘腎炎の発生における影響：ＣｌＩｎ、　Ｅｘｐ、　Ｉ＋ｎｕｎ ｏ１．５５：３３３−３３９（＋９８４）。

８５、　Ｒ，Ｒ，Ｂａｒｔｌｅｔｔ、　Ｓ、　Ｐｏｐｏｖｌｃ　＆　Ｒ，Ｘ、　 Ｒａ１ｓｓ、　ＭＲＬ／　ｌ　ｐ　ｒマウスにおける自己免疫の発生とこのネズ ミの疾患における薬剤の効果：５ｃａｎｄ、　Ｊ、　Ｒｈｅｕｍａｔｏｌ、（補 遺）　、７５：２９０−２９９（１９８８１゜８　Ｂ、　Ｊ、　Ｄ、　Ｗｌｌｓ ｏｎ　＆　Ｄ、　Ｗ、　Ｆｅ１ｔｅｎ編、′内分連字のウィリアムスのテキスト ”（Ｗｌｌｌｌａｍｓ　Ｔｅｘｔｂｏｏｋ”）　、ＷＢ　５ａｕｎｄｅｒｓ　Ｃ ｏｍｐａｎｙ　１　フィラデルフィア（１９８５）８７、　Ｐ、　Ａ、　Ｋｎｅ ｐｐｅｒ、　Ｊ、　Ａ、　Ｃｏ１１ｌｎｓ　＆　Ｒ，Ｆｒｅｄｅｒｌｃｋ、ウサ ギの眼のＩＯＰとＧＡＧｓにおけるデキサメタシン、プロジェステロンおよびテ ストステロンの効果：　Ｉｎｖｅｓｔ、　Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ　、　Ｖｌｓ、 　Ｓｃｌ　、　韮：１０９３−１１００（＋９８５）。

８８、　Ｊ、　Ａ、　Ｖｌｄａ、　”アンドロゲンと同化薬剤′（Ａｎｄｒｏｇ ｅｎｎｓ　ａｎｄ　ＡｎａｂｏｌｌｃＡｇｅｎｔｓ”）、アカデミツクプレス、 ニューヨーク（１９６９）。

８９、　Ｃ１Ｃａｖａｌｌｅｒｏ、去勢ラットの眼窩外涙腺を用いたアンドロゲ ンけんていにおける種々のステロイドの相対的有効性：　Ａｃｔａ　Ｅｎｄｏｃ ｒｌｎｏｌ、（コペンハーゲン）、蓮田９−１３１（１９［ｉ７）　。

補正書の翻訳文提出書 （特許法第１８４条の８） ■１国際出願番号 ＰＣＴ／ＵＳ９３１０３８０１ 、発明の名称 シェーグレン症候群における眼のアンドロゲン療法３、特許出願人 住　所　アメリカ合衆国　０２１１４　マサチューセッツ州ボストン　スタニフ ォード　ストリート２０名　称　ザ　スキーベンズ　アイ　リサーチ　インステ イテユート、インコーポレイテッド 国　打　アメリカ合衆国 ４、代理人 住　所　〒１０７東京都港区南青山−丁目１番１号５、補正書の提出年月日 請求の範囲 １、　乾性角結膜炎における涙液欠乏の治療方法であって、局所適用においてア ンドロゲン性効果をもつがエストロゲン効果をもたないアンドロゲンまたはアン ドロゲン類似体の治療的に有効な量を医薬的に許容できる物質中に含む治療薬を 提供し；さらに、当該治療薬を患者の眼球表面または眼の直ぐ近傍に局所的に投 与することを含む、涙液欠乏の治療方法。

２、　当該投与段階において、当該治療薬が眼の眼球表面に適用される、請求の 範囲第１項の方法。

３、　当該投与段階において、当該治療薬が眼球表面の近傍の眼の領域に適用さ れる、請求の範囲第１項の方法。

４、　当該提供段階において、当該医薬的に許容できる物質がヒアルロン酸塩を 含む、請求の範囲第１項の方法。

５、　当該提供段階において、当該医薬的に許容できる物質が燐酸緩衝食塩水を 含む、請求の範囲第１項の方法。

６、　当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が、通常と異なる構造的特色 をもつアンドロゲン性化合物を含むアンドロゲンの構造的サブクラス由来である 、請求の範囲第１項の方法。

７、　当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が１７α−メチル−１７β− ヒドロキシ−２−オキサ−５α−アントロスタン−３−オンである、請求の範囲 第６項の方法。

８、　当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体がテストステロン誘導体であ る、請求の範囲第１項の方法。

９、　当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が４，５α−ジヒドロテスト ステロン誘導体である、請求の範囲第４項の方法。

１０、当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が、環Ａの未飽和を含冑する １７β−ヒドロキシ−５α−アントロスタン誘導体である、請求の範囲第１項の 方法。

１１、　当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が１９−ノルテストステロ ン誘導体である、請求の範囲第１項の方法。

１２、　当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が窒素置換アンドロゲンで ある、請求の範囲第１項の方法。

１３、　局所適用においてアンドロゲン性効果をもつがエストロゲン効果をもた ない有効量のアンドロゲンまたはアンドロゲン類似体、および当該アンドロゲン またはアンドロゲン類似体を当該患者の眼球表面または眼の直ぐ近傍に局所的に 投与するための賦形剤を含む医薬的に許容できる物質を含む、患者の眼の乾性角 結膜炎の症状を治療する治療組成物。

１４、　当該賦形剤がヒアルロン酸塩である、請求の範囲第１３項の組成物。

１５、　当該賦形剤が燐酸緩衝食塩水である、請求の範囲第１３項の組成物。

１６、　当該アンドロゲ／またはアンドロゲン類似体が、通常と異なる構造的特 色をもつアンドロゲン性化合物を含むアンドロゲンの構造的サブクラス由来であ る、請求の範囲第１３項の組成物。

１７、　当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が１７α−メチル−１７β −ヒドロキシ−２−オキサ−５α−アントロスタン−３−オンである、請求の範 囲第１６項の組成物。

１８、　当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体がテストステロン誘導体で ある、請求の範囲第１３項の組成物。

１９、当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が４，５α−ジヒドロテスト ステロン誘導体である、請求の範囲第１３項の組成物。

２０、　当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が、環Ａの未飽和を含有す る１７β−ヒドロキシ−５α−アントロスタン誘導体である、請求の範囲第１３ 項の組成物。

２１、　当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が１９−ノルテストステロ ン誘導体である、請求の範囲第１３項の組成物。

２２、　当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が窒素置換誘導体である、 請求の範囲第１３項の組成物。

Claims (22)

【特許請求の範囲】
1. １．乾性角結膜炎における涙液欠乏の治療方法であって、治療的に有効な量のア ンドロゲンまたはアンドロゲン類似体を医薬的に許容デきル物質中に含む治療薬 を提供し；さらに、当該治療薬を患者の眼球表面または眼の直ぐ近傍に局所的に 投与することを含む、涙液欠乏の治療方法。
2. ２．当該投与段階において、当該治療薬が眼の眼球表面に適用される、請求の範 囲第１項の方法。
3. ３．当該投与段階において、当該治療薬が眼球表面の近傍の眼の領域に適用され る、請求の範囲第１項の方法。
4. ４．当該提供段階において、当該医薬的に許容できる物質がヒアルロン酸塩を含 む、請求の範囲第１項の方法。
5. ５．当該提供段階において、当該医薬的に許容できる物質が燐酸緩衝食塩水を含 む、請求の範囲第１項の方法。
6. ６．当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が通常と異なる構造的特色を有 する、請求の範囲第１項の方法。
7. ７．当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が１７α−メチル−１７β−ヒ ドロキシ−２−オキサ−５α−アンドロスタン−３−オンである、請求の範囲第 ６項の方法。
8. ８．当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体がテストステロン誘導体である 、請求の範囲第１項の方法。
9. ９．当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が４，５α−ジヒドロテストス テロン誘導体である、請求の範囲第１項の方法。
10. １０．当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が、環Ａの未飽和を含有する １７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン誘導体である、請求の範囲第１項の 方法。
11. １１．当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が１９−ノルテストステロン 誘導体である、請求の範囲第１項の方法。
12. １２．当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が窒素置換アンドロゲンであ る、請求の範囲第１項の方法。
13. １３．有効量のアンドロゲンまたはアンドロゲン類似体、および当該アンドロゲ ンまたはアンドロゲン類似体を当該患者の眼球表面または眼の直ぐ近傍に局所的 に投与するための賦形剤を含む医薬的に許容できる物費を含む、患者の眠の乾性 角結膜炎の症状を治療する治療組成物。
14. １４．当該賦形剤がヒアルロン酸塩である、請求の範囲第１３項の組成物。
15. １５．当該賦形剤が燐酸緩衝食塩水である、請求の範囲第１３項の組成物。
16. １６．当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が通常と異なる構造的特色を 有する、請求の範囲第１３項の組成物。
17. １７．当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が１７α−メチル−１７β− ヒドロキシ−２−オキサ−５α−アンドロスタン−３−オンである、請求の範囲 第１６項の組成物。
18. １８．当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体がテストステロン誘導体であ る、請求の範囲第１３項の組成物。
19. １９．当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が４，５α−ジヒドロテスト ステロン誘導体である、請求の範囲第１３項の組成物。
20. ２０．当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が、環Ａの未飽和を含有する １７β−ヒドロキシ−５α−アンドロスタン誘導体である、請求の範囲第１３項 の組成物。
21. ２１．当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が１９−ノルテストステロン 誘導体である、請求の範囲第１３項の組成物。
22. ２２．当該アンドロゲンまたはアンドロゲン類似体が窒素置換誘導である、請求 の範囲第１３項の組成物。