JP2003513949A - ドライアイ障害を処置する際のヒドロキシエイコサテトラエン酸塩、組成物および使用方法 - Google Patents

ドライアイ障害を処置する際のヒドロキシエイコサテトラエン酸塩、組成物および使用方法

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エル． ワイン シュナイダー，
レイモンド イー． コンロウ，
ダニエル エイ． ガマチェ，
テリ パスクイン，
ジョン エム． ヤンニ，
ハレッシュ ジー． バガット，
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アルコン，インコーポレイテッド
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Abstract

(57)【要約】 ＨＥＴＥ塩、ＨＥＴＥ塩の調製物、安定かつ効果的なＨＥＴＥ組成物の調整、ドライアイを処置するための組成物および使用方法が、開示される。ＨＥＴＥ誘導体は、５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、５（Ｒ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、１２（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、１２（Ｒ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、１５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、１５（Ｒ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物からなる群から選択される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、安定なヒドロキシエイコサテトラエン酸塩誘導体、このような塩誘
導体を含む組成物および調製方法ならびにドライアイの処置における使用に関す
る。
【０００２】 （発明の背景） ドライアイ（ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａとして
も一般に知られる）は、毎年数百万人のアメリカ人が冒される一般的な眼科学的
障害である。この症状は、受胎能休止後のホルモン変化に起因して、特に閉経後
の女性の間に広まっている。ドライアイは、様々な重篤度で個体に苦痛をもたら
し得る。穏やかな場合、患者は、灼熱感、乾燥した感覚、および眼瞼と眼表面と
の間にとどまる小さな物体によりしばしば引き起こされるような持続性の刺激を
経験し得る。重篤な場合、視力が実質的に損なわれ得る。他の疾患（例えば、シ
ェーグレン病および瘢痕性類天疱瘡）は、ドライアイの合併症を顕在化する。
【０００３】 ドライアイは、多くの無関係な病因から生じ得るようであるが、合併症の全て
の表象は共通の効果を共有し、すなわち、前眼（ｐｒｅ−ｏｃｕｌａｒ）涙液膜
の衰弱であり、これは、露出した外表面の脱水および多くの上記に概説した症状
を生じる（Ｌｅｍｐ，Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎ Ｅｙｅ Ｉ
ｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃ
ａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｄｒｙ Ｅｙｅｓ，Ｔｈｅ ＣＬＡＯ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ，第２１巻，第４号，２２１−２３１頁（１９９５））。
【０００４】 開業医は、ドライアイを処置するためにいくつかのアプローチを行ってきた。
１つの一般的なアプローチは、１日中点眼されるいわゆる人工涙液を使用する眼
用涙液膜の補充および安定化であった。別のアプローチとしては、涙液代用物を
生じる眼用挿入物の使用または内因性涙液産生の刺激が挙げられる。
【０００５】 涙液代用物アプローチの例としては、水溶性ポリマーを含有する緩衝化等張性
生理食塩水溶液の使用が挙げられ、このポリマーは、溶液をより粘性にし、それ
により眼から容易に流れなくする。涙液再構成はまた、涙液膜の１つ以上の成分
（例えば、リン脂質および油）を与えることにより試みられる。リン脂質の組成
物は、ドライアイ処置において有用であることが示されてきた：例えば、ＭｃＣ
ｕｌｌｅｙおよびＳｈｉｎｅ、Ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｓｔｒｕｃｔｕｒｅ ａｎ
ｄ ｄｒｙ ｅｙｅ、Ｃｏｎｔａｃｔｏｌｏｇｉａ、２０（４）巻、１４５〜４
９頁（１９９８）；ならびにＳｈｉｎｅおよびＭｃＣｕｌｌｅｙ、Ｋｅｒａｔｏ
ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ
ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｐｏｌａｒ ｌｉｐｉｄ ａｂｎ
ｏｒｍａｌｉｔｙ、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、１
１６（７）巻、８４９〜５２頁（１９９８）を参照のこと。ドライアイの処置の
ためのリン脂質の例は、米国特許第４，１３１，６５１号（Ｓｈａｈら）、同第
４，３７０，３２５号（Ｐａｃｋｍａｎ）、同第４，４０９，２０５号（Ｓｈｉ
ｖｅｌｙ）、同第４，７４４，９８０号および同第４，８８３，６５８号（Ｈｏ
ｌｌｙ）、同第４，９１４，０８８号（Ｇｌｏｎｅｋ）、同第５，０７５，１０
４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、同第５，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、第同第
５，２９４，６０７号（Ｇｌｏｎｅｋら）、同第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒ
ｂら）および同第５，５７８，５８６号（Ｇｌｏｎｅｋら）に開示される。米国
特許第５，１７４，９８８号（Ｍａｕｔｏｎｅら）は、リン脂質、噴霧剤および
活性物質を含むリン脂質薬物送達系を開示する。
【０００６】 米国特許第３，９９１，７５９号（Ｕｒｑｕｈａｒｔ）はドライアイの処置に
おける眼の挿入物の使用を開示する。他の半固形の治療は、カラギーナン（これ
は天然に存在する涙液膜と接触する際にゲル化する）の投与を含む（米国特許第
５，４０３，８４１（Ｌａｎｇ））。
【０００７】 別のアプローチは、人工涙液の代わりに潤滑物質の供給を含む。例えば、米国
特許第４，８１８，５３７号（Ｇｕｏ）は、リポソームベースの潤滑組成物の使
用を開示し、そして米国特許第５，８００，８０７号（Ｈｕら）は、ドライアイ
を処置するためのグリセリンおよびプロピレングリコールを含む組成物を開示す
る。
【０００８】 主にドライアイに関する症状の軽減に向けられる上記試みの他に、ドライアイ
の状態の処置に向けられる方法および組成物もまた探求されてきた。例えば、米
国特許第５，０４１，４３４号（Ｌｕｂｋｉｎ）は、閉経後の女性におけるドラ
イアイの状態を処置するための性ステロイド（例えば、抱合卵胞ホルモン）の使
用を開示する；米国特許第５，２９０，５７２号（ＭａｃＫｅｅｎ）は、前眼涙
液膜産生を刺激するための細かく分割したカルシウムイオン組成物の使用を開示
する；そして、米国特許第４，９６６，７７３号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）は、眼組
織の正常化のための１以上のレチノイドの微細な粒子の使用を開示する。
【０００９】 これらのアプローチは、いくつかの成功収めてきたが、それにもかかわらずド
ライアイの処置における問題が残る。涙液代用物の使用は、一次的に有効ではあ
るが、一般的に患者の覚醒している時間にわたって、反復した適用を必要とする
。患者が人工涙液を１日中１０〜２０回適用しなければならないことは珍しくな
い。このような行為は、混乱を起こさせ、そして時間の消費であるばかりでなく
非常に高価である可能性もある。屈折矯正手術と関連するドライアイの一過性症
状は、いくつかの場合に、手術後６週間〜６ヶ月以上続くことが報告された。
【００１０】 眼の挿入物の使用もまた問題である。費用を別にして、これらは、しばしば不
格好でありかつ不快である。さらに、眼に外来の物体を導入すると、これらは感
染を引き起こす汚染源となり得る。挿入物自体が涙液膜を産生かつ送達しない状
況においては、人工涙液はなお定期的にかつ頻回な基準で滴下されなければなら
ない。
【００１１】 上述の観点において、症状を改善し得、そしてドライアイの根底にある物理的
および生理学的欠陥を処置し得る、ドライアイのための効果的で簡便な処置の明
らかな必要性が存在する。
【００１２】 ムチンは、グルコサミンベース部分で高度にグリコシル化されたタンパク質で
ある。ムチンは、上皮細胞（特に粘膜の上皮細胞）に保護効果および潤滑効果を
もたらす。ムチンは、小胞により分泌され、そしてヒトの眼の結膜上皮の表面上
で放出されることが示された（Ｇｒｅｉｎｅｒら，Ｍｕｃｏｕｓ Ｓｅｃｒｅｔ
ｏｒｙ Ｖｅｓｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ Ｅｐｉｔｈｅｌ
ｉａｌ Ｃｅｌｌｓ ｏｆ Ｗｅａｒｅｒｓ ｏｆ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ
ｅｓ，Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，第９８巻、１８
４３−１８４６頁（１９８０）；およびＤｉｌｌｙら，Ｓｕｒｆａｃｅ Ｃｈａ
ｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａ
ｉｎ Ｍａｎ，ｗｉｔｈ Ｓｐｅｃｉａｌ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ ｔｈｅ
Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｕｃｏｕｓ ｆｒｏｍ ａ Ｎｏｎ−Ｇｏｂ
ｌｅｔ−Ｃｅｌｌ Ｓｏｕｒｃｅ，Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏ
ｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ，第６５巻，８３３−８４２頁（１９８１））。多数
のヒト由来のムチン（先端および先端下角膜上皮に存在する）が発見され、クロ
ーニングされた（Ｗａｔａｎａｂｅら，Ｈｕｍａｎ Ｃｏｒｎｅａｌ ａｎｄ
Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａ Ｐｒｏｄｕｃｅ ａ Ｍｕｃ
ｉｎ−Ｌｉｋｅ Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｆｏｒ ｔｈｅ Ａｐｉｃａｌ
Ｓｕｒｆａｃｅ，Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ
ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ，第３６巻，第２号，３３７−３４４頁
（１９９５））。最近、Ｗａｔａｎａｂｅは、新規なムチンを発見し、これは、
ヒトの眼の角膜先端細胞および先端下細胞ならびに結膜上皮を介して分泌される
（Ｗａｔａｎａｂｅら，ＩＯＶＳ，第３６巻，第２号，３３７−３４４頁（１９
９５））。これらのムチンは、潤滑性を提供し、そしてさらに、潤滑性および光
の角膜屈折のための水分および皮脂状物質を誘引そして保持する。
【００１３】 ムチンはまた、肺気道路を含む身体の他の部分で産生および分泌され、そして
より具体的には、気管／気管支上皮細胞間に広まる杯細胞から産生および分泌さ
れる。特定のアラキドン酸代謝物は、これらの細胞におけるムチン産生を刺激す
ることが示されてきた。Ｙａｎｎｉは、ヒドロキシエイコサテトラエン酸（「Ｈ
ＥＴＥ」）誘導体によるラット肺における粘膜糖タンパク質の増加した分泌を報
告した（Ｙａｎｎｉら、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌｙ Ａ
ｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｓ
ｏｎ Ｒａｔ Ｔｒａｃｈｅａｌ Ｍｕｃｏｕｓ Ｇｅｌ Ｌａｙｅｒ Ｔｈ
ｉｃｋｎｅｓｓ，Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ａｌ
ｌｅｒｇｙ Ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ，第９０巻，３０
７−３０９頁（１９８９））。同様に、Ｍａｒｏｍは、ＨＥＴＥ誘導体によるヒ
ト肺における粘膜糖タンパク質の産生を報告した（Ｍａｒｏｍら，Ｈｕｍａｎ
Ａｉｒｗａｙ Ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｘｙ−ｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ
Ａｃｉｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｕｃｏｕｓ Ｒｅｌｅａｓｅ，Ｊ
ｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ，第７２
巻，１２２−１２７頁（１９８３））。
【００１４】 眼のムチン産生および／または涙液産生を増加すると主張される薬剤はとして
は、以下が挙げられる：血管作用性腸ポリペプチド（Ｄａｒｔｔら，Ｖａｓｏａ
ｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ
ｇｌｙｃｏｃｏｎｇｊｕｇａｔｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｃｏｎｊｕ
ｎｃｔｉｖａｌ ｇｏｂｌｅｔ ｃｅｌｌｓ．Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙ
ｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，第６３巻：２７−３４，（１９９６））、ゲファルナー
ト（Ｎａｋｍｕｒａら，Ｇｅｆａｒｎａｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｓｅｃｒ
ｅｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｃｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｂｙ
ｃｏｒｎｅａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｐｒｏ
ｔｅｃｔｓ ｃｏｒｎｅａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ｆｒｏｍ ｄｅｓｓｉｃ
ａｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅａ
ｒｃｈ，第６５巻：５６９−５７４（１９９７））、リポソーム（米国特許第４
，８１８，５３７号）、アンドロゲン（米国特許第５，６２０，９２１号）、メ
ラニン細胞刺激ホルモン（米国特許第４，８６８，１５４号）、ホスホジエステ
ラーゼインヒビター（米国特許第４，７５３，９４５号）、およびレチノイド（
米国特許第５，４５５，２６５号）。しかし、これらの化合物または処置の多く
は、特異性、効力および有効性の欠如をこうむり、そしてこれらの薬剤は、ドラ
イアイおよび関連眼表面疾患を処置するために治療的に有用な製品としてこれま
でに販売されていない。
【００１５】 米国特許第５，６９６，１６６号（Ｙａｎｎｉら）は、ＨＥＴＥおよびその誘
導体を含む組成物、ならびにドライアイを処置するための使用方法を開示する。
Ｙａｎｎｉらは、ＨＥＴＥを含む組成物が、患者に投与された場合に、眼のムチ
ン分泌を増加し、従ってドライアイの処置において有用であることを発見した。
Ｙａｎｎｉらは、無差別に、カルボン酸塩を含むＨＥＴＥ類を開示する。事実、
カルボン酸塩の例は、Ｙａｎｎｉらの特許に含まれない。代わりに、開示された
種の示された化合物、１２（Ｓ）−ＨＥＴＥ−遊離酸および１５（Ｓ）−ＨＥＴ
Ｅ−遊離酸が、好ましい化合物である。本発明の発明者らは、ＨＥＴＥ組成物の
調製におけるＨＥＴＥ遊離酸の使用が、不適切な貯蔵寿命安定性を示す組成物を
もたらし得ることを見出した。本発明の発明者らは、ＨＥＴＥのカルボン酸塩が
安定なＨＥＴＥ組成物の調製およびドライアイの処置方法に特に有用であること
を、予期せず発見した。さらに、ＨＥＴＥ組成物は、潜在するドライアイの原因
を処置する際に治療的に有用であるが、このような組成物は、投与後にドライア
イを即座に緩和し得ない。本発明の好ましい実施形態において、即座および長期
のドライアイの回復を提供する組成物が、提供される。
【００１６】 （発明の要旨） 本発明は、安定なＨＥＴＥ塩に関する。本発明はまた、ＨＥＴＥ誘導体を安定
化する方法、安定化されたＨＥＴＥ誘導体を含む組成物、ならびにドライアイ障
害および眼の湿潤を必要とする他の障害（ＬＡＳＩＫ手術のような屈折矯正手術
と関連するドライアイの症状を含む）を処置するためのこれらの組成物の使用に
関する。
【００１７】 より詳細には、本発明は、化合物をそれらの対応する塩に変換することによっ
てＨＥＴＥ誘導体を安定化する方法、ＨＥＴＥ誘導体の塩を含む組成物を調製す
る方法、およびドライアイ型の障害を処置するためにこれらの組成物を用いる方
法を開示する。
【００１８】 好ましい方法は、有効量の１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ−ナトリウム塩および有効量
のエタノールを含有する組成物の調製を含む。この組成物は、好ましくは眼に局
所投与される。
【００１９】 好ましい実施形態において、ＨＥＴＥ誘導体の塩は、ドライアイ障害および眼
の湿潤を必要とする他の障害からの即座および長期の両方の回復を提供する組成
物を提供するために、人工涙液成分またはリン脂質を用いて処方される。
【００２０】 （発明の詳細な説明） ここで、ＨＥＴＥ塩がその対応する酸よりもより安定であり、そして薬学的組
成物の調製におけるＨＥＴＥ塩の使用がこのような組成物の安定性および貯蔵寿
命を改善することが発見された。本発明のＨＥＴＥ塩を含む組成物は、ドライア
イ障害の処置に有用である。本明細書中に使用される場合、用語「ＨＥＴＥ塩」
は、局所的な眼の適用に従って、眼のムチン産生および／または分泌を刺激する
任意の化合物をいい、以下の式（Ｉ）（ＩＩ）または（ＩＩＩ）の化合物である
：
【００２１】
【化７】 ここで： Ｍ+は、Ｎａ+、Ｋ+、Ｌｉ+、Ｃｓ+、（Ａ）4Ｎ+からなる群から選択される薬学
的に受容可能なカチオンであり、 ここでＡは、独立して、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、（シクロアルキル
）アルキル、アルキル（シクロアルキル）、アリール、アリールアルキル、ヘテ
ロアリールであるか、または（Ａ）4Ｎ+は、ヘテロアリール、ヘテロシクロアル
ケニルまたはヘテロシクロアルキル環を形成し； Ｙは、
【００２２】
【化８】 であり ここでＲ’’がＨであるか、またはＯＲ’’は官能基的に修飾されたヒドロ
キシ基である。
【００２３】 本明細書中に使用される場合、用語「薬学的に受容可能なカチオン」は、有意
に有害な健康の結果を伴わない任意の従来手段による患者への治療投与に適切で
ある（対応するカルボキシレートと一緒になって塩を形成する）任意のカチオン
を意味し；そして、「眼科的に受容可能なカチオン」は、眼科の適用に適した（
すなわち、非毒性であり、そして非刺激的である）（対応するカルボキシレート
と一緒になって塩を形成する）任意の薬学的に受容可能なカチオンを意味する。
【００２４】 用語「遊離のヒドロキシ基」は、ＯＨを意味する。用語「官能基的に改変され
たヒドロキシ基」は、以下を形成するために官能基化されたＯＨを意味する：エ
ーテル（その中で、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキ
ル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、ま
たはヘテロアリール基が水素に対して置換される）；エステル（その中で、アシ
ル基が水素に対して置換される）；カルバメート（その中で、アミノカルボニル
基が水素に対して置換される）；またはカーボネート（その中で、アリールオキ
シ−カルボニル基、ヘテロアリールオキシ−カルボニル基、アルコキシ−カルボ
ニル基、シクロアルコキシ−カルボニル基、ヘテロシクロアルコキシ−カルボニ
ル基、アルケニルオキシ−カルボニル基、シクロアルケニルオキシ−カルボニル
基、ヘテロシクロアルケニルオキシ−カルボニル基、またはアルキニルオキシ−
カルボニル基が水素に対して置換される）。好ましい部分として、ＯＨ、ＯＣＨ 2 Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣ（Ｏ）
ＣＨ3、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ2Ｈ5が挙げられる。
【００２５】 用語「アシル」は、酸素原子との二重結合および別の炭素原子との単結合を有
する炭素原子によって連結されている基を表す。
【００２６】 用語「アルキル」は、単鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含み、そし
て１〜１５個の炭素原子を有する。このアルキル基は、他の基（例えば、ハロゲ
ン、ヒドロキシル、またはアルコキシ）で置換され得る。好ましい単鎖または分
枝鎖のアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
およびｔ−ブチルが挙げられる。
【００２７】 用語「シクロアルキル」は、単鎖または分枝鎖の、飽和または不飽和の、結合
して１以上の環を形成している脂肪族炭化水素基を含み、このシクロアルキルは
、融合され得るか、孤立であり得る。この環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒ
ドロキシル、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましい、シ
クロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルおよ
びシクロヘキシルが挙げられる。
【００２８】 用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む１〜１５
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を含む。鎖の水素は、他の
基（例えば、ハロゲン）で置換され得る。好ましい直鎖のまたは分枝鎖のアルケ
ニル基として、アリル、１−ブテニル、１−メチル−２−プロペニルおよび４−
ペンテニルが挙げられる。
【００２９】 用語「シクロアルケニル」は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和の脂肪族
炭化水素基を含み、これは結合して炭素−炭素二重結合を含む１以上の非芳香族
環を形成し、これは融合または孤立され得る。この環は、他の基（例えば、ハロ
ゲン、ヒドロキシル、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ま
しいシクロアルケニル基として、シクロペンテニルおよびシクロヘキシニルが挙
げられる。
【００３０】 用語「アルコキシ」は、酸素結合を通して結合したアルキル基を表す。
【００３１】 用語「カルボニル基」は、酸素原子に二重結合した炭素原子を表し、ここで炭
素原子は２つの遊離の原子価を有する。
【００３２】 用語「アルコキシカルボニル」は、その酸素原子からカルボニル基の炭素に結
合したアルコキシ基を示し、このカルボニル基自身は、その炭素原子を通して別
の原子に結合される。
【００３３】 用語「アミノカルボニル」は、その窒素原子からカルボニル基の炭素原子へ結
合されたアミノ基を表し、そのカルボニル基はそれ自身がその炭素原子を通して
別の原子へ結合される。
【００３４】 用語「低級アルキル」は、１〜６の炭素（Ｃ1〜Ｃ6）を含むアルキル基を表す
。
【００３５】 用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。
【００３６】 用語「アリール」は、芳香族である炭素ベースの環を言う。環は、孤立され得
る（例えば、フェニル）か、または融合され得る（例えば、ナフチル）。環の水
素は、他の基（例えば、低級アルキル、またはハロゲン）で置換され得る。
【００３７】 用語「ヘテロアリール」は、環中に少なくとも１つのヘテロ原子（例えば、Ｏ
、Ｓ、またはＮ）を含む芳香族炭化水素環を言う。ヘテロアリール環は、（５〜
６の環原子）孤立され得るか、または（８〜１０の炭素原子）融合され得る。ヘ
テロアリール環の水素または開放原子価を有するヘテロ原子は、他の基（例えば
、低級アルキルまたはハロゲン）で置換され得る。ヘテロアリール基の例として
、イミダゾール、ピリジン、インドール、キノリン、フラン、チオフェン、ピロ
ール、テトラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン、およびジヒドロベンズイ
ンドールが挙げられる。
【００３８】 用語「ヘテロシクロアルキル」は、環構造内に少なくとも１つのヘテロ原子（
例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含むシクロアルキル環をいう。ヘテロシクロアル
キル環の例としては、テトラヒドロピラン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジ
ン、テトラヒドロチオフェン、およびモルホリンが挙げられる。
【００３９】 用語「ヘテロシクロアルケニル」は、環構造内に少なくとも１つのヘテロ原子
（例えば、Ｎ、Ｏ、またはＳ）を含むシクロアルケニル環をいう。ヘテロシクロ
アルケニル環の例としては、ジヒドロピラン、ピロリン、ピリドンが挙げられる
。
【００４０】 式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物の個々のエナンチオマー、なら
びにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に含まれる
。個々のエナンチオマーは、鏡像異性的に純粋または鏡像異性に富んだ適切な開
始物質から、例えば、以下に記載される手段によりエナンチオ選択的に合成され
得る。あるいは、これらは、ラセミ／非ラセミの開始物質またはアキラルな開始
物質からエナンチオ選択的に合成され得る（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈ
ｅｓｉｓ；Ｊ．Ｄ．ＭｏｒｒｉｓｏｎおよびＪ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ編；Ａｃａｄｅ
ｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８３〜１
９８５、１〜５巻；Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙ
ｎｔｈｅｓｉｓ；Ｒ．Ｅ．ＧａｗｌｅｙおよびＪ．Ａｕｂｅ編；Ｅｌｓｅｖｉｅ
ｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ａｍｓｔｅｒｄａｍ、１９９６）。これらはまた、
多くの公知の方法によりラセミ混合物および非ラセミ混合物から単離され得る（
例えば、キラルＨＰＬＣによるサンプルの精製（Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕ
ｉｄｅ ｔｏ Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ ＨＰＬＣ；Ｇ．
Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ編；ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ
、１９９４；Ｃｈｉｒａｌ Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ ＨＰＬＣ；Ａ．Ｍ
．Ｋｒｓｔｕｌｏｖｉｃ編；Ｅｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｌｔｄ．Ｐｕｂｌｉ
ｓｈｅｒｓ、１９８９）、または酵素によるカルボン酸エステルサンプルのエナ
ンチオ選択的加水分解（Ｏｈｎｏ，Ｍ．；Ｏｔｓｕｋａ，Ｍ．Ｏｒｇａｎｉｃ
Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ、３７巻、１頁（１９８９）））。当業者は、ラセミ混合物
および非ラセミ混合物が、限定ではないが以下に挙げるいくつかの手段により得
ることができることを理解する：非エナンチオ選択性合成、部分的分解、または
異なる鏡像異性体比を有するサンプルの一様な混合。本発明の原理から逸脱する
ことなく、そして本発明の利点を犠牲にすることなく、添付の特許請求の範囲内
で、このような詳細からの逸脱がなされ得る。異性体のそれぞれのエナンチオマ
ーが実質的に存在しない個々の異性体はまた、本発明の範囲内に含まれる。
【００４１】 本発明の好ましいＨＥＴＥ塩は、Ｍ+が、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4 +、ベンジルトリ
メチルアンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオン、およびフェニル
トリメチルアンモニウムイオンからなる群より選択される。本発明の最も好まし
い化合物は：
【００４２】
【化９】 ５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸、１５−ヒドロキシ−［１５Ｓ−（
５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ）］−ナトリウム塩−（「１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ−
ナトリウム塩」）；および
【００４３】
【化１０】 ５，８，１１，１３−エイコサテトラエン酸、１５−ヒドロキシ−［１５Ｒ−（
５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ）］−ナトリウム塩−（「１５（Ｒ）−ＨＥＴＥ−
ナトリウム塩」）である。
【００４４】 本発明のＨＥＴＥ塩は、それぞれのＨＥＴＥ遊離酸から（すなわち、Ｍ+がＨ
である、式Ｉ、ＩＩおよびＩＩＩの化合物から）調製される。
【００４５】 ＨＥＴＥ遊離酸は、代表的に、アラキドン酸から誘導される。特定のＨＥＴＥ
遊離酸が当該分野で公知であり、そしてエキソビボで単離され、そして生合成的
および合成的に調製されている。ＨＥＴＥ遊離酸は、リポキシゲナーゼまたは他
の酵素の作用、そして続く内因性ペルオキシダーゼの作用を通じた還元によって
内因性に作製される。いくつかのリポキシゲナーゼは、存在することが公知であ
り、そしてそれらが酸化する炭素の位置に対して命名される。このような酵素と
しては、５−リポキシゲナーゼ、１２−リポキシゲナーゼ、および１５−リポキ
シゲナーゼが挙げられる。シトクロム Ｐ−４５０のような他の酵素は、「Ｒ型
」ＨＥＴＥ酸化生成物の形成を触媒することが観察されている。各リポキシゲナ
ーゼは、それぞれの炭素におけるヒドロペルオキシ基の付加を触媒する。ヒドロ
ペルオキシデーション後（これは、５−ヒドロペルオキシエイコサテトラエン酸
（「５−ＨＰＥＴＥ」）、１２−ＨＰＥＴＥおよび１５−ＨＰＥＴＥのような分
子を形成する）、アラキドネート誘導体は、種々のペルオキシダーゼによって還
元されて、アルコールを生じる。生じる分子としては、５−ＨＥＴＥ遊離酸、１
２−ＨＥＴＥ遊離酸、および１５−ＨＥＴＥ遊離酸が挙げられる。
【００４６】 ＨＥＴＥ遊離酸は、インビトロ合成によって、生合成的に得ることができる。
このような方法は、それぞれのリポキシゲナーゼ、Ｏ2、アラキドン酸、および
適切な還元剤の使用を含む（Ｍａｒｔｉｎｉら、Ｒｅｇｉｏｃｏｎｔｒｏｌ ｏ
ｆ Ｓｏｙｂｅａｎ Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ Ｏｘｙｇｅｎａｔｉｏｎ．Ａ
ｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｔｏ ｔｈｅ Ｃｈｅｍｏｅｎｚｙｍａｔｉｃ Ｓｙｎ
ｔｈｅｓｉｓ ｏｆ Ｍｅｔｈｙｌ １５（Ｓ）−ＨＥＴＥ ａｎｄ Ｄｉｍｅ
ｔｈｙｌ ５（Ｓ）−，１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ．Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第６１巻，９０６２−９０６４頁（１９９６）
；Ｇｒａｆｆら、Ａｃｔｉｖａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｏｌｕｂｌｅ Ｓｐｌｅｎｉ
ｃ Ｃｅｌｌ Ｇｕａｎｙｌａｔｅ Ｃｙｃｌａｓｅ ｂｙ Ｐｒｏｓｔａｇｌ
ａｎｄｉｎ Ｅｎｄｏｐｅｒｏｘｉｄｅｓ ａｎｄ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄ Ｈ
ｙｄｒｏｐｅｒｏｘｉｄｅｓ，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ
Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２５３巻，７６６２−７６７６頁（１９７８）ならびに
Ｇｒａｆｆ，Ｐｒｅｐａｒａｔｉｏｎ ｏｆ １５−Ｌ−Ｈｙｄｒｏｐｅｒｏｘ
ｙ−５，８，１１，１３−ｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ ａｃｉｄ（１５
−ＨＰＥＴＥ），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，第８６巻，３
８６−３９２頁（１９８２）を参照のこと）。ＨＥＴＥ遊離酸はまた、例えば、
Ｃｏｒｅｙら、１２−Ｈｙｄｒｏｘｙ−５，８，１４−（Ｚ）−１０−（Ｅ）−
ｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏｉｃ Ａｃｉｄ（１２−ＨＥＴＥ），Ｔｈｅ Ｌ
ｏｇｉｃ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅ
ｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，第１２．９および１２．１１節（１９８９）に記載され
るように有機合成経路によって合成され得る。最後に、ＨＥＴＥ遊離酸は、Ｓｉ
ｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ）お
よびＣａｙｍａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ（Ａｎｎ Ａｒｂｏｒ，Ｍｉｃｈｉｇａｎ
）を含む種々の供給源から市販される。本発明の薬学的処方物を調製するために
使用されるＨＥＴＥ塩の原料中のペルオキシ化合物のレベルは、ＨＥＴＥ塩の生
物学的活性に影響を有し得る。正確な関連性は規定されていないが、約０．３ｐ
ｐｍ未満のレベルのペルオキシ化合物を含むＨＥＴＥ塩原材料供給物を使用する
ことが好ましい。ペルオキシレベルを決定するための方法は、当該分野で公知で
ある（例えば、Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｏｅｉａ １９９７ 第
３版、Ｍｅｔｈｏｄ ２．５．５−Ｐｅｒｏｘｉｄｅ Ｖａｌｕｅ）。
【００４７】 本発明のＨＥＴＥ塩は、以下のスキーム１を用いて調製される：
【００４８】
【化１１】 。上記スキーム１において、Ｘ−Ｍ（これは、陽イオンＭ+を含む塩基である）
は、上記のようにニートなＨＥＴＥ遊離酸に添加されるか、または溶媒（例えば
、エタノール）に溶解されるかのいずれかである。Ｘ−Ｍ 対 ＨＥＴＥ遊離酸
のモル比は、代表的に約１：１〜２：１の範囲であるが、好ましくは１：１であ
る。生じるＨＥＴＥ塩は、代表的に、真空下でろ過され、そして数回のロータリ
ーエバポレーションによって濃縮され、そして最後に、高真空下で乾燥されて、
ニートなＨＥＴＥ塩を得る。
【００４９】 （実施例１） （１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ−ナトリウム塩の調製） 窒素下、室温において、５００ｍＬの無水エタノール中の８．７１ｇ（２７．
２ｍｍｏｌ）の１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ酸の溶液に、６０ｍＬの脱イオン水中の２
．２８ｇ（２７．２ｍｍｏｌ）の炭酸水素ナトリウムの溶液を加えた。得られる
濁った混合物を、ガス発生が止みそして僅かな濁りしか残らなくなるまで１．５
時間攪拌し、次いで、減圧下で濾過し、減圧下（浴、２４℃）で、ロータリーエ
バポレーションによって濃縮した。無水エタノールを加え、残渣を溶解し、そし
てこの溶液を前の工程のように濃縮した。この再溶解／濾過／濃縮工程を、２回
以上実施した。次いで、この残渣を減圧下で１６時間乾燥し、白色粉末固体とし
て、１５（Ｓ）−ＨＥＴＥのナトリウム塩を９．２３ｇ（９９％）得た。
【００５０】
【化１２】 （実施例２） （１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ−アンモニウム塩の調製） 水酸化アンモニウム（１５Ｍ水溶液の０．５ｍＬ）を、１０ｍＬの無水エタノ
ール中の０．３５ｇの１５（Ｓ）−ＨＥＴＥの溶液に加えた。得られた溶液を、
減圧下で、ロータリーエバポレーションによって濃縮した。無水エタノール（１
０ｍＬ）を、この残渣に加え、そして得られた溶液を減圧下でロータリーエバポ
レーションによって濃縮し、油状物として、１５（Ｓ）−ＨＥＴＥのアンモニウ
ム塩０．３３ｇを得た。
【００５１】 本発明はまた、１種以上のＨＥＴＥ塩およびエタノールを含む安定なストック
組成物に関する。本発明者らは、エタノール溶液中でＨＥＴＥ塩を保存すること
が、類似の水性組成物またはニートなＨＥＴＥ塩組成物を超えるＨＥＴＥ塩のよ
り大きな安定性を提供することを見出した。このような組成物は、１種以上のＨ
ＥＴＥ塩および溶液中にＨＥＴＥ塩を溶解するための量のエタノールを含む。本
明細書中で、エタノール性ベシクル中に溶解されたＨＥＴＥ塩は、イオン化され
た形態である。このような得られた組成物はまた、本発明によって考慮される。
好ましくは、このエタノールストック溶液は、無水エタノールを含むが、水性エ
タノール溶液も、本明細書中以下で考慮される。一般に、このストック溶液は、
約２５〜１００体積／体積（「ｖ／ｖ」）％の濃度でエタノールを含む。代表的
には、このようなストック溶液は、本発明の薬学的組成物より高い濃度でＨＥＴ
Ｅ塩を含む。
【００５２】 本発明の薬学的組成物は、眼に投与される際に、眼内でムチンを分泌させ、従
って、ドライアイ状態を排除または改善するのに有効な量の１種以上のＨＥＴＥ
塩を含む。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に有効な量」とは、哺乳
動物のドライアイ状態を改善する１種以上のＨＥＴＥ塩の量をいう。一般に、こ
のＨＥＴＥ塩は、薬学的組成物中に、約０．００００１〜約１重量／体積％（「
％ｗ／ｖ」）、そして好ましくは、約０．００００１〜０．０１重量／体積％の
範囲の濃度で含まれる。約０．００００１〜０．０００１重量／体積％の濃度の
１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ塩を含む組成物が、最も好ましい。
【００５３】 ＨＥＴＥ塩薬学的組成物は、溶液、懸濁液、および局所投与のための他の投与
形態として処方される。処方の容易さ、生物学的適合性（特に、処置される疾患
、すなわちドライアイ型の障害の点で）、および羅患した眼に１〜２滴の溶液を
滴下する手段による患者のこのような組成物を容易に投与する能力に基づいて、
水溶液が、一般に好ましい。しかし、ＨＥＴＥ塩薬学的組成物はまた、懸濁液、
粘性もしくは半粘性のゲル、または他の型の固体もしくは半固体の組成物であり
得る。ＨＥＴＥ塩に対して、水に可溶でない懸濁液が、好ましくあり得る。
【００５４】 好ましくは、本発明の薬学的組成物はまた、エタノールを含む、本明細書中で
使用される場合、「エタノールの有効濃度」とは、眼に対して局所的に投与され
る際、ＨＥＴＥ塩組成物の生物学的効力を増強する濃度をいう。一般に、ＨＥＴ
Ｅ塩の増強に必要なエタノールの濃度は、投与されるＨＥＴＥ塩の濃度に対して
幾分か比例すると考えられる。比較的高い濃度（例えば、０．０１重量／体積％
を超える）のＨＥＴＥ塩が投与される場合、このような組成物中のエタノールの
濃度は、より低い濃度のＨＥＴＥ塩を含む類似の組成物より比例して低い。しか
し、一般に、本発明の組成物中に含まれるエタノール濃度は、約０．００１〜２
重量／体積％の範囲である。約０．００００１〜０．０１重量／体積のＨＥＴＥ
塩濃度を含む組成物は、好ましくは、約０．００５〜０．２０重量／体積％、最
も好ましくは、約０．０２〜０．１０重量／体積％の濃度で、エタノールを含む
。
【００５５】 好ましくは、本発明の薬学的組成物はまた、１種以上の界面活性剤を含む。こ
の界面活性剤は、ＨＥＴＥ塩のさらなる化学的可溶化を提供し得、そしてＨＥＴ
Ｅ塩の物理的安定性をさらに提供し得る。換言すれば、界面活性剤は、ＨＥＴＥ
塩の化学的分解を防止するのを補助し得、そしてまた、それらの組成物が包装さ
れる容器に塩が結合するのを防止し得る。局所的な眼科処方物に有用な種々の界
面活性剤が、使用され得る。界面活性剤の例として、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録
商標）ＥＬ、ポリオキシル２０セトステアリルエーテル、ポリオキシル４０水素
化ヒマシ油、ポリオキシル２３ラウリルエーテルおよびポロキサマー（例えば、
ポロキサマー４０７）が挙げられるが、これらに限定されない。好ましい界面活
性剤は、ポリオキシル４０ステアレートである。界面活性剤の量は、処方物中に
含まれるＨＥＴＥの量および任意のエタノールの存在に依存して、変化する。し
かし、一般に、界面活性剤濃度は、約０．００１〜２．０重量／体積％である。
本発明の好ましい薬学的組成物は、約０．１重量／体積％のポリオキシル４０ス
テアレートを含む。
【００５６】 本発明の薬学的組成物としてまた、種々の他の成分（例えば、張度剤、緩衝液
、保存剤、共溶媒、および粘稠剤）が挙げられ得る。
【００５７】 種々の張度剤が組成物の張度を調整するために使用され得、好ましくは、眼科
的組成物に対しては、自然な涙液の張度に調整される。例えば、塩化ナトリウム
、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、および／またはマンニト
ールが、生理学的張度に近似させるために組成物へ添加され得る。このような張
度剤の量は、添加される特定の薬剤に依存して変化する。しかし、一般的には、
組成物は、約０．１〜１．５％ｗ／ｖの張度剤の濃度を有する。好ましい薬学的
組成物は、約０．７５％ｗ／ｖの塩化ナトリウムを含む。
【００５８】 適切な緩衝液系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナト
リウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）が保存条件下でｐＨが変動するのを防
ぐために添加され得る。使用される薬剤に依存して特定の濃度は変化する。一般
的には、このような濃度は約０．０２〜２．０％ｗ／ｖの範囲である。好ましい
組成物は、０．２５％ｗ／ｖのホウ酸を含む。
【００５９】 局所的な眼科的産物は、代表的には、多用量形態に包装される。従って、使用
の間の微生物汚染を防ぐために保存剤が必要とされる。適切な保存剤として以下
が挙げられる：塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、ベンゾドデシニウ
ムブロミド、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、
エデト酸二ナトリウム塩、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａ
ｔｅｒｎｉｕｍ−１）、または当業者に公知のその他の薬剤。このような保存剤
は、代表的には、０．００１〜１．０％ｗ／ｖのレベルで使用される。本発明の
用量単位の組成物は滅菌されているが、代表的には保存化されていない。従って
、このような組成物は、一般的には保存剤を含まない。
【００６０】 酸化防止剤は、貯蔵の間、ＨＥＴＥ塩を酸化から保護するために、本発明の組
成物に加えられ得る。このような抗酸化剤の例として、ビタミンＥおよびそのア
ナログ、アスコルビン酸および誘導体、ならびにブチル化されたヒドロキシアニ
ソール（ＢＨＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６１】 好ましい実施形態において、本発明の薬学的組成物は、１種以上の涙液成分ま
たはリン脂質成分を含み、ＨＥＴＥ塩が天然の涙液産生を刺激する間、迅速な回
復を提供する。この実施形態において、本発明の組成物は、ドライアイの処置に
対する二方面からのアプローチを提供する。この組成物の人工涙液成分またはリ
ン脂質成分は、眼を潤滑させ、そして濡らすことによって、ドライアイの迅速か
つ一時的な回復を提供し、そしてこの組成物のＨＥＴＥ誘導体成分は、ムチンの
眼分泌の刺激を通して患者の天然の涙液の再構成を刺激することによる薬学的治
療を提供する。迅速かつ一時的な回復、および長期のドライアイの回復の両方を
提供する、この実施形態に従う組成物の利点は、それらが高い頻度で非治療用リ
ン脂質組成物を投与する必要がないことである。実際に、本発明の組成物は、ド
ライアイ状態の重篤度に依存して、少なくて一日あたり１〜２回から、多くて１
日あたりたったの８〜１０回までで、投与され得る。
【００６２】 ＨＥＴＥ塩および人工涙液成分またはリン脂質成分を含む組成物の別の利点は
、この組成物が、個別の単一の治療組成物に対する使用の容易さを提供すること
である。患者が、短期および長期両方のドライアイ回復を得ようとさらに試みる
ために、患者は、２つの個別の組成物投与レジメンを操る必要がある。このよう
な２つの組成物レジメンを用いると、使用者は、２つの個別の組成物および以下
の異なる投与レジメンの取り扱いに困惑する。さらに、投与の起こり得る重複の
ために、２つの個別の系の使用者は、一方の組成物もしくは他方を不注意にも過
剰投与し得るか、または、２つの組成物の同時投与による一方の成分もしくは他
方を有効に過剰希釈し得る。本発明は、ドライアイ型の疾患および障害の処置に
対して単一の複数治療用組成物を提供することにより、このような課題を解決す
る。
【００６３】 本明細書中で使用される場合、「１種以上の人工涙液成分またはリン脂質成分
」とは、（ｉ）潤滑し、「濡らし」、内因性の涙液の粘稠度に近似し、またその
他に、眼への投与の際にドライアイの症状および状態の一時的な回復を提供し；
（ｉｉ）安全であり；そして（ｉｉｉ）１以上のＨＥＴＥ誘導体の有効量の局所
的投与のために適切な送達ビヒクルを提供する、成分をいう。本明細書中で使用
される場合、「１種以上の人工涙液成分またはリン脂質成分の有効量」は、潤滑
し、「濡らし」、内因性の涙液の粘稠度に近似し、またその他に、眼への投与の
際にドライアイの症状および状態の一時的な回復を提供する量をいう。一般に、
本発明の組成物中の人工涙液成分またはリン脂質成分の濃度は、約０．０１〜約
１．０重量／体積％（リン脂質成分）または２．０重量／体積％（非リン脂質成
分）の範囲にある。好ましい量は、約０．０５〜約０．１重量／体積％（リン脂
質成分）および０．１〜０．５重量／体積％（非リン脂質成分）の範囲である。
【００６４】 本発明の組成物において有用なリン脂質成分は、グリセロール−リン酸エステ
ルまたはスフィンゴシン骨格を含む天然のまたは合成の任意のリン脂質化合物で
ある。本発明の有用なリン脂質キャリアの例は、式（ＩＩ）である：
【００６５】
【化１３】 ここで、Ｘ21およびＸ22は、同じもしくは異なり、そしてＯ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）
、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、または直接結合であり； Ｒ22は、ＨまたはＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）12ＣＨ3であり； Ｘ21−Ｒ1はＯＨであるか、またはＲ1は、Ｃ12-26の置換または非置換のアル
キルまたはアルケニルであり； Ｒ2はＣ12-26の置換または非置換のアルキルまたはアルケニルのであり；そし
て Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ（ＮＨ3 +）ＣＯＯ-、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3 +、ＯＣ
Ｈ2ＣＨ2Ｎ+（ＣＨ3）3、ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、およびＯ−イノシト
ールである。
【００６６】 リン脂質は、ラセミ化合物または非ラセミ化合物として存在し得る。好ましい
リン脂質は、Ｘ21−Ｒ1および／またはＸ22−Ｒ2が脂肪酸エステルまたはアミド
を含むリン脂質である。天然の脂肪酸は飽和、モノ不飽和またはポリ不飽和であ
る。脂肪酸残基の例としては、ラウレート、ミリステート、パルミテート、パル
ミトレート、ステアレート、オレエート、リノレート、リノレネート、エイコサ
ノエート、ドコサノエートおよびリグノセレートが挙げられるが、これらに限定
されない。好ましいリン脂質の型は、ホスファチジルエタノールアミン、ホスフ
ァチジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールおよびス
フィンゴミエリンである。特定のリン脂質の例としては、以下が挙げられる：１
，２−ジパルミトイルホスファチジルコリン（「ＤＰＰＧ」）、１，２−ジパル
ミチルホスファチジルグリセロール（「ＤＰＰＣ」）、Ｎ−ステアリルスフィン
ゴミエリン、Ｎ−パルミチルスフィンゴミエリン、Ｎ−オレイルスフィンゴミエ
リン、１，２−ジステアロイルホスファチジルエタノールアミン（「ＤＳＰＥ」
）、１，２−ジステアロイルホスファチジルイノシトール（「ＤＳＰＩ」）、１
−ステアロイル−２−パルミトイルホスファチジルエタノールアミン（「ＳＰＰ
Ｅ」）、１−ステアロイル−２−パルミトイルホスファチジルコリン（「ＳＰＰ
Ｃ」）、１，２−ジパルミトイルホスファチジルエタノールアミン（「ＤＰＰＥ
」）、１，２−ジオレオイルホスファチジル（ｐｈｏｐｈａｔｉｄｙｌ）エタノ
ールアミン（「ＤＯＰＥ」）、１，２−ジオレオイルホスファチジル（ｐｈｏｐ
ｈａｔｉｄｙｌ）セリン（「ＤＯＰＳ」）および１，２−ジパルミトイルホスフ
ァチジルセリン（「ＤＰＰＳ」）。最も好ましいリン脂質キャリアは、ホスファ
リジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンである。リン脂質は、種々の
天然の供給源から入手可能であり、そして当該分野で公知の方法により合成され
得る；例えば、Ｔｓａｉら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第２７巻，４６１９頁
（１９８８）；およびＤｅｎｎｉｓら，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，第３２巻，
１０１８５頁（１９９３）を参照のこと。
【００６７】 種々の非リン脂質の人工涙化合物は公知であり、そして流涙（「ぬれ」）の内
在性の涙の粘稠度の近似値を提供する際、またはさもなくば、眼投与のときに、
ドライアイの症状および状態の一時的な開放を提供する際に有用である。このよ
うな化合物は、組成物の粘稠性を増大し得、そしてこれらとしては、以下が挙げ
られるが、これらに限定されない：単量体ポリオール（例えば、グリセロール、
プロピレングリコール、エチレングリコール）；多量体ポリオール（例えば、ポ
リエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」）
、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびヒドロキシプロピルセルロー
ス（「ＨＰＣ」））；ヒアルロン酸；コンドロイチン硫酸；デキストラン（例え
ば、デキストラン７０）；水溶性タンパク質（例えば、ゼラチン）；およびビニ
ルポリマー（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン
およびカルボマー（例えば、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマ
ー９４０、カルボマー９７４Ｐ））。一般に、組成物は、１〜４００のセンチポ
アズ（「ｃｐｓ」）の粘稠性を示す。好ましい組成物は、約２５ｃｐｓの粘稠性
を示す。
【００６８】 本発明の薬学的組成物は、ドライアイまたはドライアイの症状に苦しむ哺乳動
物に投与することが意図される。このようなものとして、本発明の組成物は、局
所的に投与される。一般に、上記目的のために使用される用量は変化するが、ド
ライアイの症状の寛解し、眼内のムチン生成を増加させ、従ってドライアイ状態
を取り除くかまたは改善するに効果的な量である。本明細書中で使用される場合
、用語「治療有効量」とは、患者のドライアイ状態を改善する、患者へ投与され
る本発明の組成物の量をいう。一般に、本発明の薬学的組成物の１〜２滴が、ド
ライアイまたは他の眼の疾患もしくは障害の処置のために、一日あたり１〜１０
回投与される。好ましくは、１〜２滴の組成物が、一日あたり１〜４回投与され
る。
【００６９】 本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能なキャリア」は、安全
であり、そして、有効量の、本発明の少なくとも１つのＨＥＴＥ塩を投与する所
望の経路についての適切な送達を提供する任意の処方物をいう。
【００７０】 以下の実施例は、本発明の組成物を記載する。例示された組成物のバリエーシ
ョンも、調製され得る（例えば、別のＨＥＴＥ塩を１５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリ
ウム塩について置換して、および／またはＨＥＴＥ塩の濃度を約０．００００１
〜１％（ｗ／ｖ）の間に改変して、存在する他の成分の濃度を変更して、そして
ｐＨを改変して（例えば、約６〜８の間に））。
【００７１】
【表１】 上記組成物は、以下の方法により調製される：ポリオキシル４０ステアレート、
ホウ酸、塩化ナトリウム、エデト酸ナトリウム、およびポリクオタニウム（ｐｏ
ｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１のバッチ量を計量し、そしてバッチ量の９０％
の精製水中に攪拌により溶解した。ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌを用いて、ｐ
Ｈを７．５±０．１に調整する。黄色光または減光した光の下で、エタノール中
のストック溶液として、バッチ量の１５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、および
バッチに必要なさらなる量のエタノールを計量し、そして添加する。精製水を添
加して溶液を１００％にした（「ｑ．ｓ．」）。この混合物を、均一になるまで
５分間攪拌し、次いで、滅菌濾過膜を通して濾過し、滅菌レシピエントにした。
【００７２】 好ましくは、上記プロセスを、ガラス、プラスチックまたは他の非金属の容器
、あるいはそのような材料で裏打ちした容器を使用して行う。
【００７３】 実施例４および５の処方物を、実施例３に記載される方法と同様の方法により
作製し得る。
【００７４】
【表２】 以下の実施例６〜７は、対応するＨＥＴＥ遊離酸に対するＨＥＴＥ塩の安定性
を例示する。
【００７５】 （実施例６） １５（Ｓ）−ＨＥＴＥ遊離酸および１５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩を、４
日間、外気下で貯蔵し、そして暗闇中４０℃の温度か、または３００フートキャ
ンドルの光（およそ、標準的な蛍光室内灯）で外気温度のいずれかに曝した。４
日間の曝露後、サンプルのアリコートを、残ＨＥＴＥパーセントについて、ＨＰ
ＬＣにより分析した。そして結果を表１に報告する。
【００７６】
【表３】 上記データは、遊離塩としてのＨＥＴＥの貯蔵が、対応する塩の比較的安定な
貯蔵に対して、比較的穏やかな状態で高い程度の分解を生じることを例示する。
従って、本実施例は、塩としてのＨＥＴＥの安定化、およびＨＥＴＥ塩を使用す
るＨＥＴＥ組成物の調製の有用性を例示する。
【００７７】 （実施例７） １５（Ｓ）−ＨＥＴＥ遊離酸のエタノールストック溶液およびおよそ等モル濃
度量の水酸化ナトリウムとの１５（Ｓ）−ＨＥＴＥ遊離酸（インサイチュでナト
リウム塩を形成させるため）を、アンバーガラスバイアルへ小分けし、そしてヘ
リウム流下で乾燥させた。このバイアルを、外気環境下で室温にて貯蔵した。種
々の時点で、２つのバイアルの各々を、５０／５０のアセトニトリル／水のアリ
コートで再構成させ、そして１５（Ｓ）−ＨＥＴＥについてＨＰＬＣによりアッ
セイした。結果を表２に示し、そして図１に例示する：
【００７８】
【表４】 上記に例示するように、１５（Ｓ）−ＨＥＴＥのナトリウム塩は、対応する遊
離酸よりも安定である。
【００７９】 以下の実施例は、本発明のＨＥＴＥ塩に対するエタノールの安定化効果を例示
する。
【００８０】 （実施例８） １５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩を、アルゴン下で純粋な固体として、また
は外気環境下で無水エタノール中の溶液として、−２０℃の冷凍庫中または室温
にて、アンバーガラスバイアル中で貯蔵した。種々の時点で、サンプルを、残っ
ている初めの１５（Ｓ）−ＨＥＴＥのパーセントについてＨＰＬＣにより分析し
た。結果を表３に報告する。
【００８１】
【表５】 aアンバーガラスバイアル中でアルゴン下で貯蔵 bアンバーガラスバイアル中で外気環境下で貯蔵 上記データは、エタノール中のＨＥＴＥナトリウム塩を含む組成物が、対応す
る純粋な固体よりも種々の条件を通してより安定であったことを示す。従って、
本実施例は、エタノール溶液としてＨＥＴＥ塩を安定化すること、およびエタノ
ール中のＨＥＴＥ塩ストック溶液を使用してＨＥＴＥ塩の薬学的組成物を調製す
ることの有用性を例示する。
【００８２】 以下の実施例９〜１４（リン脂質組成物）および１５〜２３（非リン脂質の人
工的涙液成分組成物）は、本発明の特定の組成物を例示する。
【００８３】 （実施例９）
【００８４】
【表６】 上記の組成物を、以下の方法によって調製する。バッチ量のＤＰＰＣ、ＤＰＰ
Ｇ、塩化ナトリウム、塩化カリウム、二塩基性リン酸ナトリウム、二ナトリウム
ＥＤＴＡ、ポリクオタニウム−１を秤量し、そして攪拌することによってバッチ
量の９０％の精製水中に溶解する。このｐＨを、ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌ
を用いて、７．５±０．１に調整する。黄色光または減少させた照明下で、エタ
ノール中のストック溶液としてのバッチ量の１５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩
、およびこのバッチに必要なさらなる量のエタノールを測定し、そして添加する
。精製水を１００％まで適量（ｑ．ｓ．）加える。この混合物を、均質化のため
に５分間攪拌し、次いで滅菌濾過膜を通して滅菌レシピエントに濾過する。
【００８５】 好ましくは、上記のプロセスを、ガラス、プラスチックまたは他の非金属性容
器、あるいはこのよう材料で裏打ちされた容器を使用して行う。
【００８６】 実施例１０〜１４の処方物を、実施例９に記載の方法と同様の方法によって作
製し得る。
【００８７】 （実施例１０）
【００８８】
【表７】 （実施例１１）
【００８９】
【表８】 （実施例１２）
【００９０】
【表９】 （実施例１３）
【００９１】
【表１０】 （実施例１４）
【００９２】
【表１１】 （実施例１５）
【００９３】
【表１２】 上記の組成物を、以下の方法によって調製する。バッチ量のＨＰＭＣ、デキス
トラン７０、塩化ベンザルコニウム、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび二ナ
トリウムＥＤＴＡを秤量し、そして攪拌することによってバッチ量の９０％の精
製水に溶解する。ｐＨを、ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌを用いて７．５±０．
１に調整する。黄色光または減少させた照明下で、エタノール中のストック溶液
としてのバッチ量の１５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、およびこのバッチに必
要なさらなる量のエタノールを測定し、そして添加する。精製水を、１００％ま
で適量（ｑ．ｓ．）加える。この混合物を、均質化のために５分間攪拌し、次い
で滅菌濾過膜を通して滅菌レシピエントに濾過する。
【００９４】 好ましくは、上記のプロセスを、ガラス、プラスチックまたは他の非金属性容
器、あるいはこのよう材料で裏打ちされた容器を使用して行う。
【００９５】 実施例１６〜２３の処方物を、実施例１５に記載の方法と同様の方法によって
作製し得る。
【００９６】 （実施例１６）
【００９７】
【表１３】 （実施例１７）
【００９８】
【表１４】 （実施例１８）
【００９９】
【表１５】 （実施例１９）
【０１００】
【表１６】 （実施例２０）
【０１０１】
【表１７】 （実施例２１）
【０１０２】
【表１８】 （実施例２２）
【０１０３】
【表１９】 （実施例２３）
【０１０４】
【表２０】 そのより広い局面において、本発明は、上記に示され、そして記載される特定
の詳細には限定されない。本発明の原理から逸脱することなく、そしてその利点
を犠牲にすることなく、添付の特許請求の範囲内のこのような詳細からの逸脱が
なされ得る。
【図面の簡単な説明】
【図１】 図１は、１５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩 対 １５（Ｓ）−ＨＥＴＥ遊離
酸の改善された安定性をグラフに示す。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年９月２６日（２００１．９．２６）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】００１９
【補正方法】変更
【補正の内容】
【００１９】 好ましい実施形態において、ＨＥＴＥ誘導体の塩は、ドライアイ障害および眼
の湿潤を必要とする他の障害から、即座および長期の両方の救援を提供する組成
物を提供するために、人工の涙液成分またはリン脂質を用いて処方される。 本発明に従って、ＨＥＴＥ塩は、好ましくは、５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム
塩、５（Ｒ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、１２（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、１
２（Ｒ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、１５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、１５（
Ｒ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、ならびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混
合物からなる群から選択される。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/688 Ａ６１Ｋ 31/688 31/7004 31/7004 31/721 31/721 31/728 31/728 31/737 31/737 31/765 31/765 31/77 31/77 31/79 31/79 38/00 47/04 47/04 47/10 47/10 47/18 47/18 47/24 47/24 47/30 47/30 47/34 47/34 Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｋ 37/02 (31)優先権主張番号 ６０／１６４，３７０ (32)優先日 平成11年11月９日(1999．11．9) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＡＵ，ＢＲ，Ｃ Ａ，ＣＮ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＰＬ，ＴＲ，ＵＳ，ＺＡ (72)発明者 ガマチェ， ダニエル エイ． アメリカ合衆国 テキサス 76017， ア ーリントン， ハンターウッド レーン 5610 (72)発明者 パスクイン， テリ アメリカ合衆国 テキサス 76017， ア ーリントン， ハンターウッド レーン 5610 (72)発明者 ヤンニ， ジョン エム． アメリカ合衆国 テキサス 76028， バ ールソン， ドニーブルック ドライブ 2821 (72)発明者 バガット， ハレッシュ ジー． アメリカ合衆国 テキサス 76132， フ ォート ワース， エルムクレスト コー ト 6437 Ｆターム(参考） 4C076 AA11 CC10 DD01 DD22 DD23 DD30 DD37 DD51 EE13 EE23 FF12 FF14 FF15 FF16 FF39 FF51 FF63 4C084 AA02 BA44 DC50 ZA33 4C086 AA01 AA02 DA01 DA41 DA42 EA05 EA25 EA26 FA02 FA03 MA02 MA03 MA05 MA17 MA58 NA14 ZA33 4C206 AA01 AA02 CA05 MA02 MA03 MA05 MA37 MA78 ZA33

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ドライアイ障害および眼の湿潤を必要とする他の障害を処置
    するための薬学的組成物であって、以下の式（Ｉ）（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に
    従うＨＥＴＥ誘導体を含み： 【化１】 ここで： Ｙは、 【化２】 であり、 ここでＲ’’は、ＨまたはＣ（Ｏ）Ｒ’であり、 Ｒ’は、Ｈ，置換または非置換のアルキル、シクロアルキル、（シクロア
    ルキル）アルキル、アリール、アリールアルキルであり、ここで、該置換は、ア
    ルキル、ハロゲン、ヒドロキシおよび官能基的に修飾されたヒドロキシからなる
    群から選択される部分で作製され、そして Ｘは、薬学的に受容可能な塩部分Ｏ-Ｍ+であり、ここで、 Ｍ+は、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4 +からなる群から選択される薬学的に受容可能
    なカチオンであり、 該薬学的組成物は、エタノールをさらに含有する、 薬学的組成物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の薬学的組成物であって、ここで、前記ＨＥ
    ＴＥ誘導体は、５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、５（Ｒ）−ＨＥＴＥナトリウ
    ム塩、１２（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、１２（Ｒ）−ＨＥＴＥナトリウム塩
    、１５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、１５（Ｒ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、な
    らびにこれらのラセミ混合物および非ラセミ混合物からなる群から選択される、
    薬学的組成物。
  3. 【請求項３】 前記ＨＥＴＥ誘導体が、１５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩
    である、請求項２に記載の薬学的組成物。
  4. 【請求項４】 前記組成物が、０．００１〜２％（ｗ／ｖ）エタノールを含
    有する、請求項１に記載の薬学的組成物。
  5. 【請求項５】 １つ以上の人工涙液の成分またはリン脂質成分をさらに含有
    する、請求項１に記載の組成物。
  6. 【請求項６】 前記組成物が、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファ
    チジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールおよびスフ
    ィンゴミエリンからなる群から選択されるリン脂質を含有する、請求項５に記載
    の組成物。
  7. 【請求項７】 請求項５に記載の組成物であって、ここで、該組成物は、以
    下の式： 【化３】 のリン脂質を含有し、 ここで、Ｘ21およびＸ22は、同じであるかまたは異なり、そしてこれらは、Ｏ
    、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）または直接の結合であり； Ｒ22は、ＨまたはＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）12ＣＨ3であり； Ｘ21−Ｒ1は、ＯＨであるか、またはＲ1は、Ｃ12〜26の置換もしくは非置換の
    アルキルもしくはアルケニルであり； Ｒ2は、Ｃ12〜26の置換もしくは非置換のアルキルもしくはアルケニルであり
    ；そして Ｒ3は、ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ（ＮＨ3 +）ＣＯＯ-、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3 +、ＯＣＨ2 ＣＨ2Ｎ+（ＣＨ3）3、ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨもしくはＯ−イノシトール
    である、 組成物。
  8. 【請求項８】 請求項７に記載の組成物であって、前記リン脂質は、ＤＰＰ
    Ｃ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰＩ、ＳＰＰＣ、ＤＰＰＥ、ＤＯＰＳ、ＤＳＰＥ、ＳＰＰＥ
    、ＤＯＰＥ、ＤＰＰＳ、Ｎ−ステアリルスフィンゴミエリン、Ｎ−パルミチルス
    フィンゴミエリンおよびＮ−オレイルスフィンゴミエリンからなる群から選択さ
    れる、組成物。
  9. 【請求項９】 請求項５に記載の組成物であって、該組成物は、モノマー性
    ポリオール；ポリマー性ポリオール；ヒアルロン酸；コンドロイチン硫酸；デキ
    ストラン；水溶性タンパク質；およびビニルポリマーからなる群から選択される
    人工涙液の成分を含有する、組成物。
  10. 【請求項１０】 請求項９に記載の組成物であって、前記人工涙液の成分は
    、グリセロール；プロピレングリコール；エチレングリコール；ポリエチレング
    リコール；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシメチルセルロース
    ナトリウム；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒアルロン酸；コンドロイチン硫
    酸；デキストラン７０；ゼラチン；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリド
    ン；ポビドン；カルボマー９３４Ｐ；カルボマー９４１；カルボマー９４０；お
    よびカルボマー９７４Ｐからなる群から選択される、組成物。
  11. 【請求項１１】 請求項１〜１０のいずれか１項に記載の組成物であって、
    該組成物は、界面活性剤、張性剤、緩衝液、防腐剤、共溶媒、および抗酸化剤か
    らなる群から選択される１つ以上の成分をさらに含有する、組成物。
  12. 【請求項１２】 ドライアイ障害および眼の湿潤を必要とする他の障害を処
    置するための医薬の調製のための、エタノールおよび薬学的に受容可能なキャリ
    アと一緒になった、以下の式（Ｉ）（ＩＩ）または（ＩＩＩ）に従う１つ以上の
    ＨＥＴＥ塩の使用であって： 【化４】 ここで、 Ｍ+は、Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4 +からなる群から選択される薬学的に受容可能なカ
    チオンであり、 Ｙは、 【化５】 であり、 ここでＲ’’は、Ｈであるか、またはＯＲ’’は、官能基的に修飾された
    ヒドロキシ基である、 使用。
  13. 【請求項１３】 請求項１２に記載の使用であって、ここで、前記ＨＥＴＥ
    塩は、５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、５（Ｒ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、１
    ２（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、１２（Ｒ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、１５（
    Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、１５（Ｒ）−ＨＥＴＥナトリウム塩、ならびにこ
    れらのラセミ混合物および非ラセミ混合物からなる群から選択される、使用。
  14. 【請求項１４】 前記ＨＥＴＥ塩が、１５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩で
    ある、請求項１３に記載の使用。
  15. 【請求項１５】 前記医薬が、ＨＥＴＥ塩の効果を増強するに十分な量のエ
    タノールを含有する、請求項１２に記載の使用。
  16. 【請求項１６】 前記医薬中のエタノールの量が、０．００１〜２％ｗ／ｖ
    である、請求項１２に記載の使用。
  17. 【請求項１７】 前記医薬中のエタノールの量が、０．００５〜０．２０％
    ｗ／ｖである、請求項１６に記載の使用。
  18. 【請求項１８】 １５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩が、前記医薬中に０．
    ００００１〜０．０１％ｗ／ｖの間の濃度で含まれる、請求項１４に記載の使用
    。
  19. 【請求項１９】 請求項１８に記載の使用であって、前記医薬は、以下： ０．００００１〜０．０１％ｗ／ｖの１５（Ｓ）−ＨＥＴＥナトリウム塩； ０．０５０５％ｗ／ｖのエタノール； ０．２５％ｗ／ｖのホウ酸； ０．７５％ｗ／ｖの塩化ナトリウム； ０．０１％ｗ／ｖのエデト酸二ナトリウム； ０．００１％ｗ／ｖのポリクオタニウム−１；および 水 を含有する、使用。
  20. 【請求項２０】 前記医薬が、ポリオキシル４０ステアレートを０．００１
    〜２．０％ｗ／ｖの量でさらに含有する、請求項１９に記載の使用。
  21. 【請求項２１】 前記医薬が、１種以上の人工涙液の成分またはリン脂質成
    分を含有する、請求項１２〜２０のいずれかに記載の使用。
  22. 【請求項２２】 前記医薬が、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファ
    チジルコリン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトールおよびスフ
    ィンゴミエリンからなる群から選択されるリン脂質を含有する、請求項２１に記
    載の使用。
  23. 【請求項２３】 請求項２１に記載の使用であって、ここで、前記医薬は、
    以下の式： 【化６】 のリン脂質を含有し、 ここで、Ｘ21およびＸ22は、同じであるかまたは異なり、そしてこれらは、Ｏ
    、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）または直接の結合であり； Ｒ22は、ＨまたはＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）12ＣＨ3であり； Ｘ21−Ｒ1は、ＯＨであるか、またはＲ1は、Ｃ12〜26の置換もしくは非置換の
    アルキルもしくはアルケニルであり； Ｒ2は、Ｃ12〜26の置換もしくは非置換のアルキルもしくはアルケニルであり
    ；そして Ｒ3は、ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ（ＮＨ3 +）ＣＯＯ-、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3 +、ＯＣＨ2 ＣＨ2Ｎ+（ＣＨ3）3、ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨもしくはＯ−イノシトール
    である、 使用。
  24. 【請求項２４】 請求項２３に記載の使用であって、前記リン脂質は、ＤＰ
    ＰＣ、ＤＰＰＧ、ＤＳＰＩ、ＳＰＰＣ、ＤＰＰＥ、ＤＯＰＳ、ＤＳＰＥ、ＳＰＰ
    Ｅ、ＤＯＰＥ、ＤＰＰＳ、Ｎ−ステアリルスフィンゴミエリン、Ｎ−パルミチル
    スフィンゴミエリンおよびＮ−オレイルスフィンゴミエリンからなる群から選択
    される、使用。
  25. 【請求項２５】 請求項２１に記載の使用であって、前記医薬は、モノマー
    性ポリオール；ポリマー性ポリオール；ヒアルロン酸；コンドロイチン硫酸；デ
    キストラン；水溶性タンパク質；およびビニルポリマーからなる群から選択され
    る人工涙液の成分を含有する、使用。
  26. 【請求項２６】 請求項２５に記載の使用であって、前記人工涙液の成分は
    、グリセロール；プロピレングリコール；エチレングリコール；ポリエチレング
    リコール；ヒドロキシプロピルメチルセルロース；カルボキシメチルセルロース
    ナトリウム；ヒドロキシプロピルセルロース；ヒアルロン酸；コンドロイチン硫
    酸；デキストラン７０；ゼラチン；ポリビニルアルコール；ポリビニルピロリド
    ン；ポビドン；カルボマー９３４Ｐ；カルボマー９４１；カルボマー９４０；お
    よびカルボマー９７４Ｐからなる群から選択される、使用。
  27. 【請求項２７】 請求項１２〜２６のいずれかに記載の使用であって、前記
    ドライアイ障害および眼の湿潤を必要とする他の障害が、屈折矯正手術と関連す
    るドライアイの症状である、使用。
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