JP2003513948A - １５−ｈｅｔｅの３−ヘテロ原子で置換され、かつ２個の炭素のホモログおよび使用方法 - Google Patents

１５−ｈｅｔｅの３−ヘテロ原子で置換され、かつ２個の炭素のホモログおよび使用方法

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JP2003513948A
JP2003513948A JP2001536499A JP2001536499A JP2003513948A JP 2003513948 A JP2003513948 A JP 2003513948A JP 2001536499 A JP2001536499 A JP 2001536499A JP 2001536499 A JP2001536499 A JP 2001536499A JP 2003513948 A JP2003513948 A JP 2003513948A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、化合物、組成物および使用方法に関する。本発明は、特に、ドライアイおよび眼の湿潤を必要とする他の障害（ＬＡＳＩＫ手術のような屈折手術に関連するドライアイの症状を含む）の処置のための組成物および方法に関する。より詳細には、本発明は、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ）−１５−ヒドロキシエイコサ−５，８，１１，１３−テトラエン酸（１５−ＨＥＴＥ）の３−ヘテロ原子で置換し、かつ２個の炭素を拡張したアナログを含む眼科的組成物、特定の誘導体、組成物および使用方法を開示する。この組成物は、好ましくは、眼に局所的に投与される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、新規なヒドロキシエイコサテトラエン酸関連化合物、組成物および
使用方法に関する。この化合物は、ドライアイを処置する際に、特に有用である
。
【０００２】 （発明の背景） ドライアイ（一般的に乾性角結膜炎（ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔ
ｉｓ ｓｉｃｃａ）としても公知）は、毎年数百万人のアメリカ人が発症する一
般的な眼科学的障害である。その状態は特に受精能の休止に続くホルモンの変化
に起因して閉経後の女性の間に広く分布する。ドライアイは、種々の重症度で個
体を苦しめ得る。軽症の場合、患者は、灼熱感、乾燥感、および、しばしばまぶ
たと眼の表面の間に小さな物体が入ることによって生じるような持続性の刺激を
経験し得る。重症の場合、実質的に視野が損なわれ得る。他の疾患、例えばシェ
ーグレン病および瘢痕性類天疱瘡はまた、ドライアイの合併症を発現し得る。
【０００３】 ドライアイは、多数の関係のない病理学的原因によりもたらされ得るようであ
るが、合併症の全ての症状は、前眼涙液膜の衰弱という共通の効果を共有し、こ
のことは露出された眼の外表面の脱水および多くの上記に概略された症状をもた
らす（Ｌｅｍｐ、Ｒｅｐｏｒｔ ｏｆ ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｅｙｅ Ｉ
ｎｓｔｉｔｕｔｅ／Ｉｎｄｕｓｔｒｙ Ｗｏｒｋｓｈｏｐ ｏｎ Ｃｌｉｎｉｃ
ａｌ Ｔｒｉａｌｓ ｉｎ Ｄｒｙ Ｅｙｅｓ、Ｔｈｅ ＣＬＡＯ Ｊｏｕｒｎ
ａｌ、２１巻、４号、２２１〜２３１頁（１９９５））。
【０００４】 開業医は、ドライアイの処置に対し、いくつかのアプローチを採用してきた。
一般的なアプローチの１つは、１日中点眼されるいわゆる人工涙液を使用して眼
の涙液膜を補給し、そして安定化させることであった。他のアプローチとして、
涙液の代用または内因性涙液産生の刺激を提供する眼の挿入物の使用が挙げられ
る。
【０００５】 涙液代用アプローチの例として、緩衝化された水溶性のポリマーを含む等張の
生理食塩水溶液の使用が挙げられ、このポリマーはこの溶液をより粘性にし、そ
れによりこの溶液は、眼によって容易に流されにくくなる。涙液の再構成をまた
、涙液膜の１以上の成分（例えば、リン脂質および油）を提供することにより試
みる。リン脂質の組成物は、ドライアイ処置において有用であることが示されて
きた：例えば、ＭｃＣｕｌｌｅｙおよびＳｈｉｎｅ、Ｔｅａｒ ｆｉｌｍ ｓｔ
ｒｕｃｔｕｒｅ ａｎｄ ｄｒｙ ｅｙｅ、Ｃｏｎｔａｃｔｏｌｏｇｉａ、２０
（４）巻、１４５〜４９頁（１９９８）；ならびにＳｈｉｎｅおよびＭｃＣｕｌ
ｌｅｙ、Ｋｅｒａｔｏｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖｉｔｉｓ ｓｉｃｃａ ａｓｓｏｃ
ｉａｔｅｄ ｗｉｔｈ ｍｅｉｂｏｍｉａｎ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｐｏｌａｒ
ｌｉｐｉｄ ａｂｎｏｒｍａｌｉｔｙ、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｐｈｔｈ
ａｌｍｏｌｏｇｙ、１１６（７）巻、８４９〜５２頁（１９９８）を参照のこと
。ドライアイの処置のためのリン脂質の組成物の例は、以下に開示される；米国
特許第４，１３１，６５１号（Ｓｈａｈら）、同第４，３７０，３２５号（Ｐａ
ｃｋｍａｎ）、同第４，４０９，２０５号（Ｓｈｉｖｅｌｙ）、同第４，７４４
，９８０号および同第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、同第４，９１４，
０８８号（Ｇｌｏｎｅｋ）、同第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、
同第５，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、同第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏ
ｎｅｋら）、同第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒｂら）、および同第５，５７８
，５８６号（Ｇｌｏｎｅｋら）。米国特許第５，１７４，９８８号（Ｍａｕｔｏ
ｎｅら）は、リン脂質、噴霧剤および活性物質を含むリン脂質薬物送達系を開示
する。
【０００６】 米国特許第３，９９１，７５９号（Ｕｒｑｕｈａｒｔ）はドライアイの処置に
おける眼の挿入物の使用を開示する。他の半固形の治療は、カラギーナン（これ
は天然に存在する涙液膜と接触する際にゲル化する）の投与を含む（米国特許第
５，４０３，８４１（Ｌａｎｇ））。
【０００７】 別のアプローチは、人工涙液の代わりに潤滑物質の供給を含む。例えば、米国
特許第４，８１８，５３７号（Ｇｕｏ）は、リポソームベースの潤滑組成物の使
用を開示し、そして米国特許第５，８００，８０７号（Ｈｕら）は、ドライアイ
を処置するためのグリセリンおよびプロピレングリコールを含む組成物を開示す
る。
【０００８】 主にドライアイに関する症状の軽減に向けられる上記試みの他に、潜在的なド
ライアイの状態の処置に向けられる方法および組成物もまた探求されてきた。例
えば、米国特許第５，０４１，４３４号（Ｌｕｂｋｉｎ）は、閉経後の女性にお
けるドライアイの状態を処置するための性ステロイド（例えば、抱合卵胞ホルモ
ン）の使用を開示する；米国特許第５，２９０，５７２号（Ｍａｃｋｅｅｎ）は
、前眼涙液膜産生を刺激するための細かく分割したカルシウムイオン組成物の使
用を開示する；そして、米国特許第４，９６６，７７３号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）
は、眼組織の正常化のための１以上のレチノイドの微細な粒子の使用を開示する
。
【０００９】 これらのアプローチは、いくつかの成功収めてきたが、それにもかかわらずド
ライアイの処置における問題が残る。涙液代用物の使用は、一次的に有効ではあ
るが、一般的に患者の覚醒している時間にわたって、反復した適用を必要とする
。患者が人工涙液を１日中１０〜２０回適用しなければならないことは珍しくな
い。このような行為は、混乱を起こさせ、そして時間の消費であるばかりでなく
非常に高価である可能性もある。
【００１０】 眼の挿入物の使用もまた問題である。費用を別にして、これらは、しばしば不
格好でありかつ不快である。さらに、眼に外来の物体を導入すると、これらは感
染を引き起こす汚染源となり得る。挿入物自体が涙液膜を産生かつ送達しない状
況においては、人工涙液はなお定期的にかつ頻回な基準で滴下されなければなら
ない。
【００１１】 ムチンは、グルコサミンベースの部分で高度にグリコシル化されるタンパク質
である。ムチンは、上皮細胞（特にこ粘膜の上皮細胞）の保護効果および潤滑効
果を提供する。ムチンは、小胞によって分泌され、そしてヒトの眼の結膜の上皮
表面上の放出されることが示されてきた（Ｇｒｅｉｎｅｒら、Ｍｕｃｕｓ Ｓｅ
ｃｒｅｔｏｒｙ Ｖｅｓｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ Ｅｐｉ
ｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌｓ ｏｆ Ｗｅａｒｅｒｓ ｏｆ Ｃｏｎｔａｃｔ
Ｌｅｎｓｅｓ、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、９８巻
、１８４３〜１８４６頁（１９８０）；およびＤｉｌｌｙら、Ｓｕｒｆａｃｅ
Ｃｈａｎｇｅｓ ｉｎ ｔｈｅ Ａｎａｅｓｔｈｅｔｉｃ Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉ
ｖａ ｉｎ Ｍａｎ，ｗｉｔｈ Ｓｐｅｃｉａｌ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ ｔｏ
ｔｈｅ Ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ ｏｆ Ｍｕｃｕｓ ｆｒｏｍ ａ Ｎｏｎ−Ｇ
ｏｂｌｅｔ−Ｃｅｌｌ Ｓｏｕｒｃｅ、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ
Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、６５巻、８３３〜８４２頁（１９８１））。先
端の角膜（ａｐｉｃａｌ ｃｏｒｎｅａｌ）および先端下の角膜（ｓｕｂａｐｉ
ｃａｌ ｃｏｒｎｅａｌ）の上皮に常在する多数のヒト由来のムチンが、発見さ
れ、そしてクローン化されてきた（Ｗａｔａｎａｂｅら、Ｈｕｍａｎ Ｃｏｒｎ
ｅａｌ ａｎｄ Ｃｏｎｊｕｎｃｔｉｖａｌ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａ Ｐｒｏｄｕ
ｃｅ ａ Ｍｕｃｉｎ−Ｌｉｋｅ Ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎ ｆｏｒ ｔｈｅ
Ａｐｉｃａｌ Ｓｕｒｆａｃｅ、Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｖｅ Ｏｐｈｔｈａ
ｌｍｏｌｏｇｙ ａｎｄ Ｖｉｓｕａｌ Ｓｉｅｎｃｅ、３６巻、２号、３３７
〜３４４頁（１９９５））。近年、Ｗａｔａｎａｂｅは、ヒトの眼の角膜の先端
の細胞および角膜の先端下の細胞ならびに結膜上皮を介して分泌される新しいム
チンを発見した（Ｗａｔａｎａｂｅら、ＩＯＶＳ、３６巻、２号、３３７〜３４
４頁（１９９５））。これらのムチンは潤滑を提供し、そしてさらに潤滑および
角膜の光の屈折のための水分および皮脂状物質誘引し、かつ保持する。
【００１２】 ムチンはまた、肺気道経路を含むその他の体の一部において、そしてより詳細
には気管／気管支の上皮細胞の間に分散した杯細胞から産生され、そして分泌さ
れる。特定のアラキドン酸の代謝物は、これらの細胞におけるムチン産生を刺激
することが示されてきた。Ｙａｎｎｉは、ハイドロキシエイコサテトラエン酸（
「ＨＥＴＥ」）誘導体によりラットの肺の粘膜糖タンパク質の分泌が増加するこ
とを報告した（Ｙａｎｎｉら、Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｉｎｔｒａｖｅｎｏｕｓｌ
ｙ Ａｄｍｉｎｉｓｔｅｒｅｄ Ｌｉｐｏｘｙｇｅｎａｓｅ Ｍｅｔａｂｏｌｉ
ｔｅｓ ｏｎ Ｒａｔ Ｔｒａｃｈａｅｌ Ｍｕｃｏｕｓ Ｇｅｌ Ｌａｙｅｒ
Ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ、Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ
Ａｌｌｅｒｇｙ Ａｎｄ Ａｐｐｌｉｅｄ Ｉｍｍｕｎｏｌｏｇｙ ９０巻、
３０７〜３０９頁（１９８９））。同様に、Ｍａｒｏｍは、ＨＥＴＥ誘導体によ
るヒトの肺における粘膜糖タンパク質の産生を報告した（Ｍａｒｏｍら、Ｈｕｍ
ａｎ Ａｉｒｗａｙ Ｍｏｎｏｈｙｄｒｏｘｙ−ｅｉｃｏｓａｔｅｔｒａｅｎｏ
ｉｃ Ａｃｉｄ Ｇｅｎｅｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｍｕｃｏｕｓ Ｒｅｌｅａｓ
ｅ、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ
７２巻、１２２〜１２７頁（１９８３））。
【００１３】 眼のムチンおよび／または涙液産生の増加について主張される物質としては、
以下が挙げられる；血管作用性の腸管ポリペプチド（Ｄａｒｔｔら、Ｖａｓｏａ
ｃｔｉｖｅ ｉｎｔｅｓｔｉｎａｌ ｐｅｐｔｉｄｅ−ｓｔｉｍｕｌａｔｅｄ
ｇｌｙｃｏｃｏｎｇｊｕｇａｔｅ ｓｅｃｒｅｔｉｏｎ ｆｒｏｍ ｃｏｎｊｕ
ｎｃｔｉｖａｌ ｇｏｂｌｅｔ ｃｅｌｌｓ、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙ
ｅ Ｒｅｓｅａｒｃｈ、６３巻、２７〜３４頁（１９９６））、ゲファルナート
（Ｎａｋｍｕｒａら、Ｇｅｆａｒｎａｔｅ ｓｔｉｍｕｌａｔｅｓ ｓｅｃｒｅ
ｔｉｏｎ ｏｆ ｍｕｃｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｌｙｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ ｂｙ
ｃｏｒｎｅａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ａｎｄ ｐｒｏｔ
ｅｃｔｓ ｃｏｒｎｅａｌ ｅｐｉｔｈｅｌｉｕｍ ｆｒｏｍ ｄｅｓｓｉｃａ
ｔｉｏｎ ｉｎ ｖｉｖｏ、Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｅｙｅ Ｒｅｓｅｒｃ
ｈ、６５巻、５６９〜５７４頁（１９９７））、リポソーム（米国特許第４，８
１８，５３７号）、アンドロゲン（米国特許第５，６２０，９２１号）、ホルモ
ンを刺激するメラニン細胞（ｍｅｌａｎｏｃｙｃｔｅ）（米国特許第４，８６８
，１５４号）、ホスホジエステラーゼインヒビター（米国特許第４，７５３，９
４５号）、およびレチノイド（米国特許第５，４５５，２６５号）。しかし、多
くのこれらの化合物または処置は、特異性、有効性ならびに作用強度の欠如に苦
しみ、そしてこれらの物質は、ドライアイおよび関連する眼表面の疾患を処置す
るために治療的に有効な製品としては、今までのところ販売されていない。
【００１４】 米国特許第５，６９６，１６６（Ｙａｎｎｉら）は、天然に存在するＨＥＴＥ
、またはその誘導体を含む組成物、およびドライアイを処置するために使用する
方法を開示する。Ｙａｎｎｉらは、ＨＥＴＥを含む組成物が患者に投与される場
合に眼性ムチン分泌を増加させ、それにより、ドライアイを処置するのに有用で
あることを発見した。
【００１５】 β−酸化代謝経路の阻害により、投与された化合物についての作用の持続期間
を延長させるために、３−オキサプロスタグランジンが調製されている（Ｂｕｃ
ｈｍａｎｎら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，第３１巻、第３４２５頁
（１９９０））。同様に、α鎖の２個の炭素の拡張物の結合は、β−酸化代謝経
路の１サイクルにより、活性化合物を得ることを可能にする。式（ＩＩ）の化合
物：
【００１６】
【化１４】 は、Ｈａｖｉｖ，Ｆ．ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，第３０巻、第２５４頁（１
９８７）において報告されている。しかし、この化合物は、ドライアイの処置の
ために有用であると報告されていない。
【００１７】 上記を考慮すると、ドライアイに対して、症状を緩和し、そしてドライアイの
潜在的な物理的欠乏症および生理学的欠乏症を処置し得る、ドライアイのための
有効で、便利な処置のための必要性が存在する。
【００１８】 （発明の要旨） 本発明は、化合物、組成物および使用方法に関する。本発明は、特に、ドライ
アイおよび眼の湿潤を必要とする他の障害（ＬＡＳＩＫ手術のような屈折手術に
関連するドライアイの症状を含む）の処置のための組成物および方法に関する。
より詳細には、本発明は、（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ）−１５−ヒドロキシ
エイコサ−５，８，１１，１３−テトラエン酸（１５−ＨＥＴＥ）の３−ヘテロ
原子で置換され、かつ２個の炭素を拡張したアナログを含む眼科的組成物、特定
の誘導体、組成物および使用方法を開示する。この組成物は、好ましくは、眼に
局所的に投与される。
【００１９】 本発明の組成物は、天然に存在するＨＥＴＥ関連化合物よりもより安定である
と考えられる。
【００２０】 （本発明の詳細な説明） 本発明は、新規な１５−ＨＥＴＥの３−ヘテロ原子で置換され、かつ２個の炭
素原子のホモログ同属体、およびそれらのアナログ誘導体、組成物、および使用
方法に関する。他の利用の中で、この化合物は、眼の局所的適用後に、眼のムチ
ン産生および／または分泌を刺激すると考えられており、従って、ドライアイを
処置するのに有用であると考えられている。これらの化合物は、式Ｉの化合物：
【００２１】
【化１５】 であり、ここで： Ｒ1は、（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ2Ｒ3、（ＣＨ2）nＣＨ2ＯＲ4、
（ＣＨ2）nＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ3、（ＣＨ2）nＣＨ2Ｈａｌ、（Ｃ
Ｈ2）nＣＨ2ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＨ2ＳＲ20、（ＣＨ2）nＣＯＳＲ21または（Ｃ
Ｈ2）n−２，３，４，５−テトラゾール−１−イルであり、ここで： Ｒは、Ｈであるか、または、ＣＯ2Ｒは、薬学的に受容可能な塩もしくは薬学
的に受容可能なエステルを形成し； ＮＲ2Ｒ3およびＮＲ5Ｒ6は、同じかまたは異なり、遊離のアミノ基または官能
基で修飾されたアミノ基を含み（例えば、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5およびＲ6は、同じかも
しくは異なり、そしてＨ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、
ＯＨ、もしくはアルコキシであり、ただし、Ｒ2およびＲ3の多くても１個のみが
ＯＨもしくはアルコキシであり、そしてＲ5およびＲ6の多くても１個のみがＯＨ
もしくはアルコキシである）； ＯＲ4は、遊離のヒドロキシ基または官能基で修飾されたヒドロキシ基を含み
（例えば、Ｒ4は、Ｈ、アシル；アルキル；シクロアルキル；アラルキル；また
はアリールである）； Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり； ＳＲ20は、遊離のチオール基または官能基で修飾されたチオール基を含み； Ｒ21は、Ｈであるか、または、ＣＯＳＲ21は、薬学的に受容可能な塩もしくは
薬学的に受容可能なチオエステルを形成し； ｎは、０または２であり； Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）p、ＮＲ7またはＣＨ2であり、ただし、ｎが０である場合、
Ｘは、ＣＨ2ではあり得ず； ｐは、０、１または２であり； ＮＲ7は、遊離のアミノ基または官能基で修飾されたアミノ基を含み（例えば、
Ｒ7は、Ｈ、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、アリール、ＯＨまたはア
ルコキシである）； Ａ−Ｂ、Ｄ−Ｅ、Ｇ−ＴおよびＪ−Ｋは、同一であるか、または異なり、そして
ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり、ただし、Ａ−Ｂ、Ｄ−Ｅ、Ｇ−Ｔ
およびＪ−Ｋの少なくとも１個は、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃでなければならず；
そして Ｙは、Ｃ（Ｏ）（すなわちカルボニル）であるか、またはＹは
【００２２】
【化１６】 であり、ここで、Ｒ9Ｏは、遊離のヒドロキシ基または官能基で修飾されたヒド
ロキシ基を構成する。
【００２３】 式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物：
【００２４】
【化１７】 を除いて新規である。
【００２５】 式（Ｉ）の化合物はまた、グリセリルエステルまたはスフィンゴミエリンアミ
ドとしてリン脂質に組み込まれ得る。式（Ｉ）の化合物のリン脂質スフィンゴミ
エリンアミドは、代表的には、スフィンゴミエリン骨格のアミノ基にその炭素１
個のカルボキシレートを介してアミド化された式（Ｉ）の化合物を含む。式（Ｉ
）のリン脂質エステルは種々のリン脂質を含む。式（Ｉ）の化合物のリン脂質の
エステルは、代表的には、リン脂質のグリセロール骨格のｓｎ−１位置もしくは
ｓｎ−２位置のアルコールまたはその両方に、その炭素１個のカルボキシレート
を介してエステル化された式（Ｉ）の化合物を含む。グリセリルエステルクラス
のｓｎ−１位置もしくはｓｎ−２位置が、式（Ｉ）の化合物のエステルを含まな
い場合は、グリセロール骨格のこのような炭素の位置は、置換または非置換のＣ 12-30 のアルキルまたはアルケニル（１以上の二重結合を含むアルケニル基）；
アルキル（シクロアルキル）アルキル；アルキル（シクロアルキル）；アルキル
（ヘテロアリール）；アルキル（ヘテロアリール）アルキル；またはアルキル−
Ｍ−Ｑ；と結合したメチレン、エーテルまたはエステル部分を含み；ここで、置
換基は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、または官能基で修飾されたヒドロキシで
あり；Ｍは、ＯまたはＳであり；そしてＱはＨ、アルキル、アルキル（シクロア
ルキル）アルキル、アルキル（シクロアルキル）、アルキル（ヘテロアリール）
またはアルキル（ヘテロアリール）アルキルである。しかし、グリセロール骨格
の少なくとも１つのｓｎ−１位置またはｓｎ−２位置のアルコールは、以下の炭
素１個のカルボキシレートを介した式（Ｉ）の化合物を有するエステルを形成し
なければならない。好ましくは、リン脂質−式（Ｉ）エステルは、ホスファチジ
ルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、ホスファチジルセリン、およびホ
スファチジルイノシトール型のエステルである。最も好ましいリン脂質−式（Ｉ
）エステルは、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、また
はホスファチジルイノシトールのｓｎ−２位置でアルコールにその炭素１個のカ
ルボキシレートを介してエステル化される式（Ｉ）の化合物を含む。リン脂質−
式（Ｉ）エステルおよびスフィンゴミエリンアミドは、当該分野で公知の種々の
リン脂質合成法を使用して合成され得る；例えば、Ｔｓａｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍ
ｉｓｔｒｙ、２７巻、４６１９頁（１９８８）；およびＤｅｎｎｉｓら、Ｂｉｏ
ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３２巻、１０１８５頁（１９９３）を参照のこと。
【００２６】 本発明の化合物の個々のエナンチオマー、ならびにこれらのラセミ混合物およ
び非ラセミ混合物は、本発明の範囲内に含まれる。個々のエナンチオマーは、鏡
像異性的に純粋または鏡像異性に富んだ適切な開始物質から、例えば、以下に記
載される手段によりエナンチオ選択的に合成され得る。あるいは、これらは、ラ
セミ／非ラセミの開始物質またはアキラルな開始物質からエナンチオ選択的に合
成され得る（Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｊ．Ｄ．Ｍｏｒｒｉ
ｓｏｎおよびＪ．Ｗ．Ｓｃｏｔｔ編；Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ Ｐｕｂｌ
ｉｃｈｅｒｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９８３〜１９８５、１〜５巻；Ｐｒｉｎｃ
ｉｐｌｅｓ ｏｆ Ａｓｙｍｍｅｔｒｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ；Ｒ．Ｅ．Ｇａ
ｗｌｅｙおよびＪ．Ａｕｂｅ編；Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ａ
ｍｓｔｅｒｄａｍ、１９９６）。これらはまた、多くの公知の方法によりラセミ
混合物および非ラセミ混合物から単離され得る（例えば、キラルＨＰＬＣによる
サンプルの精製（Ａ Ｐｒａｃｔｉｃａｌ Ｇｕｉｄｅ ｔｏ Ｃｈｉｒａｌ
Ｓｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ ＨＰＬＣ；Ｇ．Ｓｕｂｒａｍａｎｉａｎ編；Ｖ
ＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ：Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、１９９４；Ｃｈｉｒａｌ Ｓ
ｅｐａｒａｔｉｏｎｓ ｂｙ ＨＰＬＣ；Ａ．Ｍ．Ｋｒｓｔｕｌｏｖｉｃ編；Ｅ
ｌｌｉｓ Ｈｏｒｗｏｏｄ Ｌｔｄ．Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ、１９８９）、また
は酵素によるカルボン酸エステルサンプルのエナンチオ選択的加水分解（Ｏｈｎ
ｏ，Ｍ．；Ｏｔｓｕｋａ，Ｍ．Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎ、３７巻、１
頁（１９８９）））。当業者は、ラセミ混合物および非ラセミ混合物が、以下に
挙げるいくつかの手段により得られ得ることを理解するが、限定ではない：非エ
ナンチオ選択性合成、部分的分解、または異なる鏡像異性体比を有するサンプル
のさらなる混合。本発明の原理から逸脱することなく、そして本発明の利点を犠
牲にすることなく、添付の特許請求項の範囲内で、このような詳細を逸脱され得
る。異性体のそれぞれのエナンチオマーが実質的に存在しない個々の異性体はま
た、本発明の範囲内である。
【００２７】 本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に受容可能な塩」、「薬学的に受
容可能なエステル」、および「薬学的に受容可能なチオエステル」は、それぞれ
、任意の塩、エステル、またはチオエステルを意味し、健康への顕著に有害な結
果を伴わずに任意の従来の手段による患者への治療的投与に適し；そして「眼科
的に受容可能な塩」、「眼科的に受容可能なエステル」および「眼科的に受容可
能なチオエステル」は、それぞれ任意の眼科的に受容可能な塩、エステル、また
はチオエステルを意味し、眼の適用に適する（すなわち、非毒性および非刺激性
）。
【００２８】 用語「遊離のヒドロキシ基」は、ＯＨを意味する。用語「官能基で修飾された
ヒドロキシ基」は、以下を形成するために官能基化されたＯＨを意味する：エー
テル（その中で、アルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル
、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、アルキニル、また
はヘテロアリール基が水素に対して置換される）；エステル（その中で、アシル
基が水素に対して置換される）；カルバメート（その中で、アミノカルボニル基
が水素に対して置換される）；またはカーボネート（その中で、アリールオキシ
−カルボニル基、ヘテロアリールオキシ−カルボニル基、アルコキシ−カルボニ
ル基、シクロアルコキシ−カルボニル基、ヘテロシクロアルコキシ−カルボニル
基、アルケニルオキシ−カルボニル基、シクロアルケニルオキシ−カルボニル基
、ヘテロシクロアルケニルオキシ−カルボニル基、またはアルキニルオキシ−カ
ルボニル基が水素に対して置換される）。好ましい部分として、ＯＨ、ＯＣＨ2
Ｃ（Ｏ）ＣＨ3、ＯＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｃ2Ｈ5、ＯＣＨ3、ＯＣＨ2ＣＨ3、ＯＣ（Ｏ）
ＣＨ3、およびＯＣ（Ｏ）Ｃ2Ｈ5が挙げられる。
【００２９】 用語「遊離のアミノ基」は、ＮＨ2を意味する。用語「官能基で修飾されたア
ミノ基」は以下を形成するために官能基化されたＮＨ2を意味する：アリールオ
キシ−アミノ基、ヘテロアリールオキシ−アミノ基、アルコキシ−アミノ基、シ
クロアルコキシ−アミノ基、ヘテロシクロアルコキシ−アミノ基、アルケニル−
アミノ基、シクロアルケニル−アミノ基、ヘテロシクロアルケニル−アミノ基、
アルキニル−アミノ基またはヒドロキシ−アミノ基（ここで適切な基は、水素の
１つに対して置換される）；アリール−アミノ基、ヘテロアリール−アミノ基、
アルキル−アミノ基、ヘテロアルキル−アミノ基、ヘテロシクロアルキル−アミ
ノ基、アルケニル−アミノ基、シクロアルケニル−アミノ基、ヘテロシクロアル
ケニル−アミノ基、またはアルキニル−アミノ基（ここで適切な基は、１つのま
たは両方の水素に対して置換される）；アミド（その中で、アシル基が１つの水
素に対して置換される）；カルバメート（その中で、アリールオキシ−カルボニ
ル基、ヘテロアリールオキシ−カルボニル基、アルコキシ−カルボニル基、シク
ロアルコキシ−カルボニル基、ヘテロシクロアルコキシ−カルボニル基、アルケ
ニル−カルボニル基、シクロアルケニル−カルボニル基、ヘテロシクロアルケニ
ル−カルボニル基、またはアルキニル−カルボニル基が水素の１つに対して置換
される）；あるいは、尿素（その中で、アミノカルボニル基が水素の１つに対し
て置換される。これらの置換のパターンの組み合わせとして、例えば、ＮＨ2（
その中で、１つの水素がアルキル基により置き換わり、そして他の水素がアルコ
キシカルボニル基より置き換わる）はまた、官能基で修飾されたアミノ基の定義
下にあり、本発明の範囲内に含まれる。好ましい部分として、ＮＨ2、ＮＨＣＨ3 、ＮＨＣ2Ｈ5、Ｎ（ＣＨ3）2、ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ3、ＮＨＯＨ，およびＮＨ（Ｏ
ＣＨ3）が挙げられる。
【００３０】 用語「遊離のチオール基」は、ＳＨを意味する。用語「官能基で修飾されたチ
オール基」は、以下を形成するために官能基化されたＳＨを意味する；チオエス
テル（ここでアルキル、アリール、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、ア
ルケニル、シクロアルケニル、へテルシクロアルケニル、アルキニルまたはヘテ
ロアリール基は水素に対して置換される）；またはチオエステル（この中で、ア
シル基は水素に対して置換される）。好ましい部分として、ＳＨ、ＳＣ（Ｏ）Ｃ
Ｈ3、ＳＣＨ3、ＳＣ2Ｈ5、ＳＣＨ2Ｃ（Ｏ）Ｃ2Ｈ5、およびＳＣＨ2Ｃ（Ｏ）ＣＨ 3 が挙げられる。
【００３１】 用語「アシル」は、酸素原子に対して二重結合を有し、そして別の炭素原子に
対して単結合を有する炭素原子により結合された基を表す。
【００３２】 用語「アルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族炭化水素基を含み、１〜
１５の炭素原子を有する。アルキル基は、１以上のヘテロ原子、例えば、酸素、
窒素、または硫黄により割り込まれ得、そして例えば以下に挙げる他の基で置換
され得る：例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、シクロアルキル、アリ
ールオキシ、またはアルコキシ。好ましい直鎖または分枝鎖のアルキル基として
、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、およびｔ−ブチルが挙げ
られる。
【００３３】 用語「シクロアルキル」は、直鎖または分枝鎖の飽和または非飽和脂肪族炭化
水素基を含み、これは結合して、１個以上の環を形成し、これは融合または孤立
され得る。環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリール
オキシ、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいシクロア
ルキル基として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシク
ロヘキシルが挙げられる。
【００３４】 用語「ヘテロシクロアルキル」は、環内に少なくとも１つのヘテロ原子（例え
ば、Ｏ、Ｓ、またはＮ）を含むシクロアルキル環をいい、融合または孤立され得
る。環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシ、アリール、アリールオキシ
、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいヘテロシクロア
ルキル基として、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ピペラジニル、および
テトラヒドロピラニルが挙げられる。
【００３５】 用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む１〜１５
個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を含み、その鎖は１以上の
ヘテロ原子により必要に応じて割り込まれる。鎖の水素は、他の基（例えば、ハ
ロゲン）で置換され得る。好ましい直鎖のまたは分枝鎖のアルケニル基として、
アリル、１−ブテニル、１−メチル−２−プロペニルおよび４−ペンテニルが挙
げられる。
【００３６】 用語「シクロアルケニル」は、直鎖または分枝鎖の飽和または不飽和の脂肪族
炭化水素基を含み、これは結合して炭素−炭素二重結合を含む１以上の非芳香族
環を形成し、これは融合または孤立され得る。この環は、他の基（例えば、ハロ
ゲン、ヒドロキシ、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好まし
いシクロアルケニル基として、シクロペンテニルおよびシクロヘキシニルが挙げ
られる。
【００３７】 用語「ヘテロシクロアルケニル」は、環中に１以上のヘテロ原子（例えば、Ｏ
、Ｎ、またはＳ）を含むシクロアルケニル環を言い、融合または孤立され得る。
この環は、他の基（例えば、ハロゲン、ヒドロキシル、アリール、アリールオキ
シ、アルコキシ、または低級アルキル）で置換され得る。好ましいヘテロシクロ
アルケニル基として、ピロリジニル、ジヒドロピラニル、およびジヒドロフラニ
ルが挙げられる。
【００３８】 用語「カルボニル基」は、酸素原子に二重結合した炭素原子を表し、ここで炭
素原子は２つの遊離の原子価を有する。
【００３９】 用語「アミノカルボニル」は、遊離のまたは官能基で修飾されたアミノ基を言
い、その窒素原子からカルボニル基の炭素原子へ結合され、そのカルボニル基は
それ自身がその炭素原子を介して別の原子へ結合される。
【００４０】 用語「低級アルキル」は、１〜６の炭素（Ｃ1〜Ｃ6）を含むアルキル基を表す
。
【００４１】 用語「ハロゲン」は、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを表す。
【００４２】 用語「アリール」は、芳香族である炭素ベースの環を言う。環は、孤立され得
る（例えば、フェニル）か、または融合され得る（例えば、ナフチル）。環の水
素は、他の基（例えば、低級アルキル、ハロゲン、遊離のまたは官能基化された
ヒドロキシ、トリハロメチルなど）で置換され得る。好ましいアリール基として
、フェニル、３−（トリフルオロメチル）フェニル、３−クロロフェニル、およ
び４−フルオロフェニルが挙げられる。
【００４３】 用語「ヘテロアリール」は、環中に少なくとも１つのヘテロ原子（Ｏ、Ｓ、ま
たはＮ）を含む芳香族炭化水素環を言う。ヘテロアリール環は、（５〜６の環原
子）孤立され得るか、または（８〜１０の炭素原子）融合され得る。ヘテロアリ
ール環の水素または開放原子価を有するヘテロ原子は、他の基（例えば、低級ア
ルキルまたはハロゲン）で置換され得る。ヘテロアリール基の例として、イミダ
ゾール、ピリジン、インドール、キノリン、フラン、チオフェン、ピロール、テ
トラヒドロキノリン、ジヒドロベンゾフラン、およびジヒドロベンズインドール
が挙げられる。
【００４４】 用語「アリールオキシ」、「ヘテロアリールオキシ」、「アルコキシ」、「シ
クロアルコキシ」、「ヘテロシクロアルコキシ」、「アルケニルオキシ」、「シ
クロアルケニルオキシ」、「ヘテロシクロアルケニルオキシ」、および「アルキ
ニルオキシ」は、アリール、ヘテロアリール、アルキル、シクロアルキル、ヘテ
ロシクロアルキル、アルケニル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルケニル、
またはアルキニル基をそれぞれ表し、酸素結合を介して結合される。
【００４５】 用語「アルコキシカルボニル」、「アリールオキシカルボニル」、「ヘテロア
リールオキシカルボニル」、「シクロアルコキシカルボニル」、「ヘテロシクロ
アルコキシカルボニル」、「アルキニルオキシカルボニル」、「シクロアルキニ
ルオキシカルボニル」、「ヘテロシクロアルキニルオキシカルボニル」、および
「アルキニルオキシカルボニル」は、アルコキシ、アリールオキシ、ヘテロアリ
ールオキシ、シクロアルコキシ、ヘテロシクロアルコキシ、アルケニルオキシ、
シクロアルケニルオキシ、ヘテロシクロアルケニルオキシ、またはアルキニルオ
キシ基をそれぞれ表し、その酸素原子からカルボニル基の炭素に結合され、カル
ボニル基それ自身は、炭素原子を介して別の原子に結合されている。
【００４６】 本発明の好ましい化合物は、式Ｉの化合物を含み、 ここで： Ｒ1は（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒであり、ここでＲはＨであるか、またはＣＯ2Ｒは、眼
科的に受容可能な塩もしくは眼科的に受容可能なエステルを形成し； Ｘは、ＯまたはＣＨ2であり、ただし、ｎが０である場合、Ｘは、ＣＨ2ではあり
得ず；そして Ｙは、以下：
【００４７】
【化１８】 である。
【００４８】 特に好ましい化合物は、式ＩＩおよび以下に示される式：
【００４９】
【化１９】 の化合物であり、これらの調製については、以下の実施例１−２に詳述される。
【００５０】 （実施例１） （１の合成）
【００５１】
【化２０】 （（５Ｚ，８Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ）−（１５Ｓ）−１５−ヒドロキシ−３−オ
キサ−エイコサ−５，８，１１，１３−テトラエン酸（１）） 市販のプロパルギルアルコール（３）の混合物を、ｔ−ブチルブロモ酢酸、水
酸化ナトリウム、およびテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムクロリド（トルエン：
水中）で処理することにより、エーテル４を得、これを０℃で水素化ジイソブチ
ルアルミニウム（ＴＨＦ中）を用いてアルコール５に還元する。４−（ジメチル
アミノ）ピリジンおよびイミダゾール存在下でｔ−ブチルジメチルクロロシラン
（ＣＨ2Ｃｌ2中）で５をシリル化することで、シリルエーテル６を得、続いて、
これを、エチルマグネシウムブロミド、銅ブロミド、および（２Ｚ）−１，４−
ジクロロ−２−ブテンを用いて処理することによって、エンイン７を提供する。
アセトン中で７をＮａＩを用いて処理することで、ヨージド８を得、これを、触
媒量のＣｕＢｒの存在下でＭｅ3ＳｉＣ≡ＣＭｇＢｒを用いて処理することで、
エンジエン９を得る。９（Ｐｄ／ＢａＳＯ4、キノリン、ヘキサン溶媒）のＬｉ
ｎｄｌａｒ水素添加により、ｃｉｓ，ｃｉｓ−ジエン１０を得、次いで、これを
Ｊｏｎｅｓ剤（アセトン中）を用いて処理し、続いて、得られた酸をＣＨ2Ｎ2を
用いて処理し、エステル１１を提供する。１１の１２への脱シリル化は、ＫＦ（
ＤＭＦ中）を使用して達成する。ＨＮＥｔ2中の触媒量のＰｄ（ＰＰｈ3）4およ
びＣｕＩの存在下で、（１Ｅ）−（３Ｓ）−１−ブロモ−３−（ｔ−ブチルジメ
チルシロキシ）−１−オクテン［この化合物の調製に関して、Ｎｉｃｏｌｏａｕ
，Ｋ．Ｃ．；Ｗｅｂｂｅｒ，Ｓ．Ｅ．Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９８４，
１０６，１５０３を参照のこと］と１２を連結することで、トリエン１３を得、
これを、Ｌｉｎｄｌａｒ条件下（Ｐｄ／ＢａＳＯ4、キノリン、ヘキサン溶媒）
で水素添加し、テトラエン１４を得る。１４をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウム
フルオリド（ＴＨＦ中）で処理し、続いて得られたヒドロキシエステルをＫＯＨ
（ＴＨＦ／水中）を用いてけん化することにより、１を得る。
【００５２】 （実施例２） （２の合成）
【００５３】
【化２１】 （（５Ｚ，１１Ｚ，１３Ｅ）−（１５Ｓ）−１５−ヒドロキシ−３−オキサ−
エイコサ−５，１１，１３−トリエン酸（２）） １，６−ヘキサンジオール（１５）を、４−（ジメチルアミノ）ピリジンおよ
びイミダゾールの存在下で、ｔ−ブチルジフェニルシリルクロリド（ＤＭＦ中）
を用いて処理することにより、シリルエーテル１６を得、これを、クロロクロム
酸ピリジニウム（ＣＨ2Ｃｌ2）を使用して酸化し、アルデヒド１７を提供する。
ＰＰｈ3およびＺｎの存在下で、１７をＣＢｒ4を用いてＣｏｒｅｙ−Ｆｕｃｈｓ
濃縮することで、ジブロモオレフィン１８ｓを得、これを、触媒量のＰｄＣｌ2
（ＰＰｈ3）2およびＣｕＩ（ＨＮＥｔ2中）の存在下で、（３Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−１−オクチン［この化合物の調製に関して、Ｍｉｄｌａｎｄら、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ，４０：１３７１（１９８４）を参照のこと］と連結して、エン
イン１９を得る。１９のｃｉｓ，ｔｒａｎｓ−ジエンアルコール２０への還元は
、トルエン中のＮａ［Ｈ2Ａｌ（ＣＨ2ＣＨ2ＯＣＨ3）2］を使用して達成される
。２０をｔｅｔｒａ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリド（テトラヒドロフラン
中）で処理することで、ジオール２１を得、これを、触媒量の２，２，６，６−
テトラメチル−Ｎ−ピペラジンオキシルフリーラジカル（ＴＥＭＰＯ）および化
学量論量のＮ−クロロスクシンイミドを使用してアルデヒド２２に酸化する。ビ
ス（トリメチルシリル）アミドカリウムおよび１８−クラウン−６の存在下で、
（ＣＦ3ＣＨ2Ｏ）2Ｐ（Ｏ）ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3（ＴＨＦ中、−７８℃）を用いて２
２を濃縮することにより、エノエート（ｅｎｏａｔｅ）２３を得、これを、水素
化ジイソブチルアルミニウムを用いてアリルアルコール２４に還元する。Ｂｕ4
ＮＣｌおよびＫＯＨ（水／トルエン中）の存在下でｔ−ブチルブロモアセテート
を用いて２４をアルキル化することで、エステル２５を得、これを、水酸化リチ
ウム（ＴＨＦ／水中）を用いてけん化することで、２を得る。
【００５４】 純粋な塩がそれに対応する純粋な酸よりもより適切であると考えられるため、
式（Ｉ）の化合物の塩の形態が好ましい。本発明の好ましい塩は、式（Ｉ）中の
末端カルボキシレート（すなわち、Ｒ1がＣＯ2Ｒである）が、以下から選択され
るカチオンを有する塩を形成する：Ｎａ+、Ｋ+、ＮＨ4 +、ベンジルトリメチルア
ンモニウムイオン、テトラブチルアンモニウムイオン、およびフェニルトリメチ
ルアンモニウムイオン。
【００５５】 以後、本明細書中で使用される場合、用語「式（Ｉ）の化合物」は、上記の式
（Ｉ）の化合物、および／またはリン脂質の式（Ｉ）エステルまたはリン脂質の
式（Ｉ）アミドを言う。本発明の組成物は、１以上の式（Ｉ）の化合物および薬
学的に受容可能なキャリアを含む。組成物は、当該分野で公知の方法に従って標
的化された特定の疾患または障害の予防、処置または回復のために所望される特
定の投与経路に対して処方される。本明細書中で使用される場合、用語「薬学的
に受容可能なキャリア」とは安全であり、そして標的化された疾患または障害の
予防、処置または回復のために有効な量の１以上の式（Ｉ）の化合物の適切な送
達を提供する処方物を言う。
【００５６】 本明細書中で使用される場合、用語「薬学的に有効な量」とは、患者に投与さ
れた場合に、疾患もしくは障害、またはこれらに関係した状態を予防、処置、ま
たは回復する１以上の式（Ｉ）の化合物の量を言う。本明細書中で使用される場
合、「眼科的に有効な量」とは、患者に投与された場合に、眼科的疾患もしくは
障害、またはそれらに起因する状態を予防、処置または回復する式（Ｉ）の１以
上の化合物の量を言う。緑内障および／または高眼圧の処置のために、このよう
な有効量は眼内圧（「ＩＯＰ」）を下げ、そして／またはこれらに関する状態を
回復する。本明細書中で使用される場合、「緑内障および／または高眼圧の処置
に対する有効な量」とは、患者に投与された場合に、ＩＯＰを下げ、そして／ま
たはそれらに関する状態を回復する１以上の式（Ｉ）の化合物の量を言う。ドラ
イアイの処置のため、このような有効な量は、眼においてムチンの分泌を刺激し
、従って、眼に投与した場合にドライアイの状態を取り除き、または改善する。
本明細書中で使用される場合、「ドライアイに対して有効な量」とは、患者に投
与された場合に、ドライアイの疾患もしくは障害、またはそれらに関する状態を
予防、処置または回復する１以上の式（Ｉ）の化合物の量を言う。一般的に、式
（Ｉ）の化合物は、本発明の組成物中に約０．００００１〜１０パーセント重量
／容量（「％ｗ／ｖ」）の濃度範囲で含まれる。ドライアイの処置を含む好まし
い眼科的組成物は、１以上の式（Ｉ）の化合物を約０．００００１〜０．０１％
ｗ／ｖの濃度で含む。
【００５７】 本発明は、特にドライアイを処置する有用な組成物に関する。好ましくは、こ
のような組成物は、局所投与のための溶液、懸濁液および他の投薬量形態として
処方される。処方のし易さ、生物学的な適合性（特に処置されるべき疾患（例え
ば、ドライアイ型の疾患および障害）を考慮して）、そして影響された眼に溶液
の１〜２滴を滴下する手段によりこのような組成物を容易に患者が投与し得るこ
とに基づいて、水溶液が一般的に好まれる。しかし、組成物はまた、懸濁液、粘
性のゲルもしくは半粘性のゲル、またはその他の型の固体または半固体の組成物
であり得る。懸濁液は、水に溶けにくい式（Ｉ）の化合物に対して好まれ得る。
【００５８】 好ましくは、本発明の眼科的組成物はまた、エタノールを含む。本明細書中で
使用される場合、「エタノールの有効濃度」とは、インビボで式（Ｉ）の組成物
の生物学的有効性を増強する濃度をいう。一般的に、式（Ｉ）の化合物の増強の
ために必要なエタノール濃度は、投与される式（Ｉ）の化合物の濃度と幾分比例
すると考えられる。比較的高い濃度の式（Ｉ）の化合物が投与される場合（例え
ば、０．０１％ｗ／ｖ）、このような組成物のエタノール濃度は、より低い濃度
の式（Ｉ）の化合物を含む類似の組成物より比例的に低濃度であり得る。しかし
、一般的に、本発明の眼科的組成物中に含まれるエタノールの濃度は、約０．０
０１〜２％ｗ／ｖの範囲である。約０．００００１〜０．０２％ｗ／ｖの濃度の
式（Ｉ）を含む組成物は、好ましくは、約０．００５〜０．２％ｗ／ｖの濃度の
エタノール含み、最も好ましくは、約０．０２〜０．１％ｗ／ｖの濃度のエタノ
ールを含む。
【００５９】 好ましくは、本発明の組成物はまた、界面活性剤を含む。局所的な眼科的処方
物の有用な種々の界面活性剤が使用され得る。界面活性剤は、式（Ｉ）の化合物
のさらなる化学的安定性を提供し得、そしてさらに化合物の物理的安定性を提供
する。言いかえれば、界面活性剤は、式（Ｉ）の化合物の化学的変性を防ぐ補助
となり得、そしてまたこれらの組成物が包装される容器に、化合物が結合するの
を防ぐ。本明細書中で使用される場合、「界面活性剤の有効濃度」とは、式（Ｉ
）の化合物の化学的および物理的安定性を増強させる濃度を言う。界面活性剤の
例として、Ｃｒｅｍｏｐｈｏｒ（登録商標）ＥＬ、ポリオキシル２０セトステア
リルエーテル、ポリオキシル４０水素化ヒマシ油、ポリオキシル２３ラウリルエ
ーテル、およびポロキサマー（ｐｏｌｏｘａｍｅｒ）４０７が挙げられ、組成物
中で使用され得るが、これらに限定されない。好ましい、界面活性剤は、ポロオ
キシル４０ステアレートである。式（Ｉ）化合物の濃度に依存して界面活性剤の
濃度は変わり、そして処方物中に任意にエタノールが存在する。しかし、一般的
に、界面活性剤の濃度は約０．００１〜２．０％ｗ／ｖである。本発明の好まし
い組成物は、約０．１％ｗ／ｖのポリキシル４０ステアレートを含む。
【００６０】 本発明の組成物としてまた、種々の他の成分（例えば、張度剤、緩衝液、保存
剤、共溶媒、および．粘稠剤）が挙げられる。
【００６１】 種々の張度剤が組成物の張度を調整するために使用され得、好ましくは、眼科
的組成物に対しては、自然な涙液の張度に調整される。例えば、塩化ナトリウム
、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、デキストロース、および
／またはマンノースが、組成物を生理学的張度に近似させるために添加され得る
。このような張度剤の量は、添加される特定の薬剤に依存して変化する。しかし
、一般的には、組成物は、約０．１〜１．５％ｗ／ｖの濃度の張度剤を有する。
０．７５％ｗ／ｖの塩化ナトリウムが好ましい。
【００６２】 適切な緩衝液系（例えば、リン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、クエン酸ナト
リウム、ホウ酸ナトリウムまたはホウ酸）が保存条件下でｐＨが変動するのを防
ぐために添加され得る。使用される薬剤に依存して特定の濃度は変化する。しか
し、一般的には、このような濃度は約０．０２〜２．０％ｗ／ｖの範囲である。
好ましい組成物は、０．２５％ｗ／ｖのホウ酸を含む。
【００６３】 保存中の式（Ｉ）の化合物を酸化から保護するために本発明の組成物に抗酸化
剤が、添加され得る。このような抗酸化剤の例として、ビタミンＥならびにその
アナログ、アスコルビン酸ならびに誘導体、およびブチル化されたヒドロキシア
ニソール（ＢＨＡ）が挙げられるが、これらに限定されない。
【００６４】 ドライアイ型の疾患および障害の処置のために処方された組成物はまた、ドラ
イアイ型の状態の迅速かつ短期の回復を提供するように設計された水性のキャリ
アを含む。このようなキャリアは、リン脂質キャリアもしくは人工涙液キャリア
、または両方の混合物として処方され得る。本段落および次に続く段落で使用さ
れる場合、用語「リン脂質」は、リン脂質キャリアのリン脂質のみを言う。それ
は、式（Ｉ）の化合物を言わず、つまり式（Ｉ）の化合物を含まない。「リン脂
質キャリア」および「人工涙液キャリア」は、以下の水性組成物を言う：（ｉ）
１以上のリン脂質（リン脂質キャリアの場合）または他の化合物（潤滑し、「濡
らし」、内因性の涙液の粘稠度に近似させ、自然な涙液の確立を補助し、またそ
の他に、眼への投与に関してドライアイの症状および状態の一時的な回復を提供
する）を含む；（ｉｉ）安全である；そして（ｉｉｉ）有効量の式（Ｉ）の１以
上の化合物の局所的投与のために適切な送達ビヒクルを提供する。人工涙液キャ
リアとして有用な人工涙液組成物の例として、市販の産物、例えば、Ｔｅａｒｓ
Ｎａｔｕｒａｌｅ（登録商標）、Ｔｅａｒｓ ＮａｔｕｒａｌｅＩＩ（登録商
標）、Ｔｅａｒｓ Ｎａｔｕｒａｌｅ Ｆｒｅｅ（登録商標）、およびＢｉｏｎ
Ｔｅａｒｓ（登録商標）（Ａｌｃｏｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．
，Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ，Ｔｅｘａｓ）が挙げられるが。これらに限定されない
。リン脂質キャリアの処方物の例として、米国特許第４，８０４，５３９号（Ｇ
ｕｏら）、同第４，８８３，６５８号（Ｈｏｌｌｙ）、同第４，９１４，０８８
号（Ｇｌｏｎｅｋ）、同第５，０７５，１０４号（Ｇｒｅｓｓｅｌら）、同第５
，２７８，１５１号（Ｋｏｒｂら）、同第５，２９４，６０７号（Ｇｌｏｎｅｋ
ら）、同第５，３７１，１０８号（Ｋｏｒｂら）、同第５，５７８，５８６号（
Ｇｌｏｎｅｋら）に開示されるこれらが挙げられる；上記特許は、これらが本発
明のリン脂質キャリアとして有用なリン脂質組成物を開示する程度に本明細書中
で参考として援用する。
【００６５】 リン脂質キャリアの有用なリン脂質は、グリセロール−リン酸エステルまたは
スフィンゴミエリン骨格を含む天然のまたは合成の任意のリン脂質化合物である
。本発明の有用なリン脂質キャリアの例として式（ＩＩ）が挙げられる：
【００６６】
【化２２】 ここで、Ｘ21およびＸ22は、同じもしくは異なり、そしてＯ、ＮＨ（Ｃ＝Ｏ）
、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）、または直接結合であり； Ｒ22は、ＨまたはＣＨ＝ＣＨ（ＣＨ2）12ＣＨ3であり； Ｘ21−Ｒ1はＯＨであるか、またはＲ1は、Ｃ12-26の置換または非置換のアル
キルまたはアルケニルであり； Ｒ2はＣ12-26の置換または非置換のアルキルまたはアルケニルのであり；そし
て Ｒ3はＨ、ＯＨ、ＯＣＨ2ＣＨ（ＮＨ3 +）ＣＯＯ-、ＯＣＨ2ＣＨ2ＮＨ3 +、ＯＣ
Ｈ2ＣＨ2Ｎ+（ＣＨ3）3、ＯＣＨ2ＣＨ（ＯＨ）ＣＨ2ＯＨ、およびＯ−イノシト
ールである。 リン脂質は、ラセミ化合物または非ラセミ化合物として存在し得る。好ましいリ
ン脂質は、Ｘ21−Ｒ1および／またはＸ22−Ｒ2が脂肪酸エステルまたはアミドを
含むリン脂質である。天然の脂肪酸は、飽和、モノ不飽和、またはポリ不飽和で
ある。脂肪酸残基の例としてラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、パルミ
トレイン酸、ステアリン酸、オレイン酸、リノール酸、リノレン酸、エイコサン
酸、ドコサン酸、およびリグノセリン酸が挙げられるが、限定ではない。好まし
いリン脂質の型は、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルコリン、
ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、およびスフィンゴミエリ
ンである。特定のリン脂質の例として：１，２−ジパルミトイルホスファチジル
コリン（「ＤＰＰＣ」）、１，２−ジパルミチルホスファチジルグリセロール（
「ＤＰＰＧ」）、Ｎ−ステアリルスフィンゴミエリン、Ｎ−パルミチルスフィン
ゴミエリン、Ｎ−オレイルスフィンゴミエリン、１，２−ジステアロイルホスフ
ァチジルエタノールアミン（「ＤＳＰＥ」）、１，２−ジステアロイルホスファ
チジルイノシトール（「ＤＳＰＩ」）、１−ステアロイル−２−パルミトイルホ
スファチジルエタノールアミン（「ＳＰＰＥ」）、１−ステアロイル−２−パル
ミトイルホスファチジルコリン（「ＳＰＰＣ」）、１，２−ジパルミトイルホス
ファチジルエタノールアミン（「ＤＰＰＥ」）、１，２−ジオレオイルホスファ
チジルエタノールアミン（「ＤＯＰＥ」）、１，２−ジオレオイルホスファチジ
ルセリン（「ＤＯＰＳ」）、および１，２−ジパルミトイルホスファチジルセリ
ン（「ＤＰＰＳ」）が挙げられる。最も好ましいリン脂質のキャリアは、ホスフ
ァチジルエタノールアミンおよびスフィンゴミエリンである。リン脂質は種々の
天然の供給源から利用可能であり，そして当該分野で公知の方法により合成され
得る；例えば、Ｔｓａｉら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、２７巻、４６１９頁（
１９８８）；およびＤｅｎｎｉｓら、Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、３２巻、１０
１８５頁（１９９３）を参照のこと。
【００６７】 潤滑し、「濡らし」、内因性の涙液の粘稠度に近似させ、自然な涙液の確立を
補助し、またその他に、眼への投与に関してドライアイの症状および状態の一時
的な回復を提供するように設定されたその他の化合物は、当該分野で公知である
。このような化合物は組成物の粘性を高め得、そしてこのような化合物として、
以下が挙げられるがこれらに限定されない：単量体のポリオール（例えば、グリ
セロール、プロピレングリコール、エチレングリコールなど）；重合体のポリオ
ール（例えば、ポリエチレングリコール、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
（「ＨＰＭＣ」）、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピ
ルセルロース（「ＨＰＣ」）、デキストラン（例えば、デキストラン７０など）
）；水溶性タンパク質（例えば、ゼラチン）；およびポリビニルアルコールのよ
うなビニルポリマー、ポリビニル／ピロリドンポビドンおよびカルボマー（例え
ば、カルボマー９３４Ｐ、カルボマー９４１、カルボマー９４０、カルボマー９
７４Ｐ）。
【００６８】 その他の化合物もまた、本発明の眼科的組成物にキャリアの粘性を増加するた
めに添加され得る。粘性増強剤の例として、以下が挙げられるが限定ではない：
多糖（例えば、ヒアルロン酸およびその塩、硫酸コンドロイチンおよびその塩、
デキストラン、種々のセルロースファミリーのポリマー）；ビニルポリマー；お
よびアクリル酸ポリマー。一般的に、リン脂質キャリアまたは人工涙液キャリア
組成物は、１〜４００センチポイズ（「ｃｐｓ」）の粘度を示す。人工涙液また
はリン脂質キャリアを含む好ましい組成物は、約２５の粘度を示す。
【００６９】 局所的な眼科的産物は、代表的には、多用量形態に包装される。従って、使用
の間の微生物汚染を防ぐために保存剤が必要とされる。適切な保存剤として以下
が挙げられる：塩化ベンズアルコニウム、クロロブタノール、ベンゾドデシニウ
ムブロミド、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、
エデト酸二ナトリウム塩、ソルビン酸、ポリクオタニウム−１（ｐｏｌｙｑｕａ
ｔｅｒｎｉｕｍ−１）、または当業者に公知のその他の薬剤。このような保存剤
は、代表的には、０．００１〜１．０％Ｗ／ｖのレベルで使用される。本発明の
用量単位の組成物は滅菌されているが、代表的には保存化されていない。従って
、このような組成物は、一般的には保存剤を含まない。
【００７０】 本発明の好ましい組成物は、ドライアイを患う患者（ヒト）への投与に対して
企図される。好ましくは、このような組成物は局所的に投与される。一般的に、
上記目的のために使用される用量は変化するが、眼のムチン産生を増加させる有
効量であり、従って、ドライアイの状態を終結し、または改善する。一般的に、
このような組成物の１〜２滴が、ドライアイまたはその他の眼の疾患または障害
の処置のために１日当たり１〜１０回投与される。好ましくは、組成物の１〜２
滴が１日当たり１〜４回投与される。
【００７１】 本発明はまた、１以上の式（Ｉ）の化合物およびエタノールを含む安定な保存
組成物に関する。理論に縛られないが、エタノールの溶液中に式（Ｉ）の化合物
を保存することは、類似の水性組成物に対してより顕著な安定性を有する式（Ｉ
）の化合物、または純粋な式（Ｉ）の化合物の組成物を提供する。このような組
成物は、１以上の式（Ｉ）の化合物および溶液中の式（Ｉ）の化合物を安定化す
る量のエタノールを含む。好ましくは、エタノールの保存溶液は、無水エタノー
ルを含むが、水性のエタノール溶液もまた本発明により企図される。一般的に、
保存溶液は、約２５〜１００％体積／体積（ｖ／ｖ）の濃度でエタノールを含む
。代表的には、このような保存溶液は、本発明の薬学的組成物と比較して高い濃
度で式（Ｉ）の化合物を含む。
【００７２】 以下の実施例１〜５は、本発明の好ましい組成物を記載する。組成物の実際の
ｐＨは、変化し得（例えば、６〜８の間）、そして例示された組成物中に含まれ
る種々の成分の濃度は変化し得るが、示される適切な量で組成物中に含まれる。
【００７３】 （実施例１）
【００７４】
【表１】 上記組成物は、以下の方法により好まれる。バッチ量のポリオキシル４０ステ
アレート、ホウ酸、塩化ナトリウム、エデト酸二ナトリウム塩、およびポリクオ
タニウム−１の重さを量りバッチ量の純水の９０％に攪拌することにより溶解す
る。ＮａＯＨおよび／またはＨＣｌでｐＨを７．５±０．１に調整する。黄色灯
または薄明かりの下で、エタノール中の保存溶液としてバッチ量の化合物１およ
びバッチに対して必要なエタノールのさらなる量を測り、そして添加する。１０
０％の量になるように純水を添加する。混合物を５分間攪拌して均質化し、次に
滅菌濾過膜を通して滅菌容器に濾過する。
【００７５】 好ましくは、上記工程はガラス、プラスチック、または他の非金属容器または
このような材料で裏打ちした容器を用いて行う。
【００７６】 （実施例２）
【００７７】
【表２】 上記処方物は、実施例１に記載した方法と類似の方法により作製され得る。
【００７８】 （実施例３）
【００７９】
【表３】 上記処方物は、実施例１に記載した方法と類似の方法により作製され得る。
【００８０】 （実施例４） 以下は、本発明の人口涙液キャリア組成物の実施例である。
【００８１】
【表４】 上記処方物は、実施例１に記載した方法と類似の方法により作製され得る。
【００８２】 （実施例５） 以下は、本発明のリン脂質キャリア組成物の実施例である。
【００８３】
【表５】 上記処方物は、実施例１に記載した方法と類似の方法により作製され得る。
【００８４】 本発明の広範な局面において、示した特定の詳細および上記特定の詳細は限定
ではない。添付する請求項の範囲内で、本発明の原理から逸脱することなくおよ
びその利点を犠牲にすることなく、このような詳細からの逸脱がなされ得る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 グラフ， グスタヴ アメリカ合衆国 テキサス 76031， ク レバーン， カウンティ ロード 809 6500 Ｆターム(参考） 4C206 AA01 AA02 AA03 DA05 DA07 KA17 MA01 MA04 MA78 NA14 ZA33 4H006 AA01 AA03 AB20 BN10 BP10 BS10

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ドライアイおよび眼の湿潤を必要とする他の障害の処置のた
    めの組成物であって、該組成物は、薬学的に受容可能なキャリアおよび以下の式
    Ｉ： 【化１】 の１つ以上の化合物の薬学的有効量を含み、ここで： Ｒ1は、（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ2Ｒ3、（ＣＨ2）nＣＨ2ＯＲ4、
    （ＣＨ2）nＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ3、（ＣＨ2）nＣＨ2Ｈａｌ、（Ｃ
    Ｈ2）nＣＨ2ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＨ2ＳＲ20、（ＣＨ2）nＣＯＳＲ21または（Ｃ
    Ｈ2）n−２，３，４，５−テトラゾール−１−イルであり、ここで： Ｒは、Ｈであるか、またはＣＯ2Ｒは、薬学的に受容可能な塩もしくは薬学的
    に受容可能なエステルを形成し； ＮＲ2Ｒ3およびＮＲ5Ｒ6は、同じかまたは異なり、遊離のアミノ基または官能
    基で修飾されたアミノ基を含み； ＯＲ4は、遊離のヒドロキシ基または官能基で修飾されたヒドロキシ基を含み
    ； Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり； ＳＲ20は、遊離のチオール基または官能基で修飾されたチオール基を含み； Ｒ21は、Ｈであるか、または、ＣＯＳＲ21は、薬学的に受容可能な塩もしくは
    薬学的に受容可能なチオエステルを形成し； ｎは、０または２であり； Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）p、ＮＲ7またはＣＨ2であり、ただし、ｎが０である場合、
    Ｘは、ＣＨ2ではあり得ず； ｐは、０、１または２であり； ＮＲ7は、遊離のアミノ基または官能基で修飾されたアミノ基を含み； Ａ−Ｂ、Ｄ−Ｅ、Ｇ−ＴおよびＪ−Ｋは、同一であるか、または異なり、そして
    ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり、ただし、Ａ−Ｂ、Ｄ−Ｅ、Ｇ−Ｔ
    およびＪ−Ｋの少なくとも１個は、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃでなければならず；
    そして Ｙは、Ｃ（Ｏ）（すなわちカルボニル）であるか、またはＹは 【化２】 であり、ここで、Ｒ9Ｏは、遊離のヒドロキシ基または官能基で修飾されたヒド
    ロキシ基を構成する、 組成物。
  2. 【請求項２】 請求項１に記載の組成物であって、ここで、前記式Ｉの化合
    物について、 Ｒ1は（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒであり、ここでＲはＨであるか、またはＣＯ2Ｒは、眼
    科的に受容可能な塩もしくは眼科的に受容可能なエステルを形成し； Ｘは、ＯまたはＣＨ2であり、ただし、ｎが０である場合、Ｘは、ＣＨ2ではあり
    得ず；そして Ｙは、以下： 【化３】 である、組成物。
  3. 【請求項３】 請求項２に記載の組成物であって、ここで、前記式（Ｉ）の
    化合物は、以下： 【化４】 からなる群から選択される、組成物。
  4. 【請求項４】 前記組成物が、局所的眼科処方物である、請求項１に記載の
    組成物。
  5. 【請求項５】 ドライアイおよび眼の湿潤を必要とする他の障害の処置のた
    めの方法であって、該方法は、薬学的に受容可能なキャリアおよび以下の式Ｉ： 【化５】 の１つ以上の化合物の薬学的有効量を含む組成物を哺乳動物に投与する工程を包
    含し、ここで： Ｒ1は、（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ2Ｒ3、（ＣＨ2）nＣＨ2ＯＲ4、
    （ＣＨ2）nＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ3、（ＣＨ2）nＣＨ2Ｈａｌ、（Ｃ
    Ｈ2）nＣＨ2ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＨ2ＳＲ20、（ＣＨ2）nＣＯＳＲ21または（Ｃ
    Ｈ2）n−２，３，４，５−テトラゾール−１−イルであり、ここで： Ｒは、Ｈであるか、または、ＣＯ2Ｒは、薬学的に受容可能な塩もしくは薬学
    的に受容可能なエステルを形成し； ＮＲ2Ｒ3およびＮＲ5Ｒ6は、同じかまたは異なり、遊離のアミノ基または官能
    基で修飾されたアミノ基を含み； ＯＲ4は、遊離のヒドロキシ基または官能基で修飾されたヒドロキシ基を含み
    ； Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり； ＳＲ20は、遊離のチオール基または官能基で修飾されたチオール基を含み； Ｒ21は、Ｈであるか、または、ＣＯＳＲ21は、薬学的に受容可能な塩もしくは
    薬学的に受容可能なチオエステルを形成し； ｎは、０または２であり； Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）p、ＮＲ7またはＣＨ2であり、ただし、ｎが０である場合、
    Ｘは、ＣＨ2ではあり得ず； ｐは、０、１または２であり； ＮＲ7は、遊離のアミノ基または官能基で修飾されたアミノ基を含み； Ａ−Ｂ、Ｄ−Ｅ、Ｇ−ＴおよびＪ−Ｋは、同一であるか、または異なり、そして
    ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり、ただし、Ａ−Ｂ、Ｄ−Ｅ、Ｇ−Ｔ
    およびＪ−Ｋの少なくとも１個は、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃでなければならず；
    そして Ｙは、Ｃ（Ｏ）（すなわちカルボニル）であるか、またはＹは 【化６】 であり、ここで、Ｒ9Ｏは、遊離のヒドロキシ基または官能基で修飾されたヒド
    ロキシ基を構成する、 方法。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の方法であって、ここで、前記式Ｉの化合物
    について、 Ｒ1は（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒであり、ここでＲは、Ｈであるか、またはＣＯ2Ｒは、
    眼科的に受容可能な塩もしくは眼科的に受容可能なエステルを形成し； Ｘは、ＯまたはＣＨ2であり、ただし、ｎが０である場合、Ｘは、ＣＨ2ではあり
    得ず；そして Ｙは、以下： 【化７】 である、方法。
  7. 【請求項７】 請求項５に記載の方法であって、ここで、前記式（Ｉ）の化
    合物は、以下： 【化８】 からなる群から選択される、方法。
  8. 【請求項８】 前記組成物が、局所的眼科処方物である、請求項５に記載の
    方法。
  9. 【請求項９】 請求項５に記載の方法であって、ここで、前記ドライアイお
    よび前記眼の湿潤を必要とする他の障害が、屈折矯正手術に関連するドライアイ
    の症状である、方法。
  10. 【請求項１０】 以下の式Ｉ： 【化９】 の化合物であって、ここで： Ｒ1は、（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒ、（ＣＨ2）nＣＯＮＲ2Ｒ3、（ＣＨ2）nＣＨ2ＯＲ4、
    （ＣＨ2）nＣＨ2ＮＲ5Ｒ6、（ＣＨ2）nＣＨ2Ｎ3、（ＣＨ2）nＣＨ2Ｈａｌ、（Ｃ
    Ｈ2）nＣＨ2ＮＯ2、（ＣＨ2）nＣＨ2ＳＲ20、（ＣＨ2）nＣＯＳＲ21または（Ｃ
    Ｈ2）n−２，３，４，５−テトラゾール−１−イルであり、ここで： Ｒは、Ｈであるか、または、ＣＯ2Ｒは、薬学的に受容可能な塩もしくは薬学
    的に受容可能なエステルを形成し； ＮＲ2Ｒ3およびＮＲ5Ｒ6は、同じかまたは異なり、遊離のアミノ基または官能
    基で修飾されたアミノ基を含み； ＯＲ4は、遊離のヒドロキシ基または官能基で修飾されたヒドロキシ基を含み
    ； Ｈａｌは、Ｆ、Ｃｌ、ＢｒまたはＩであり； ＳＲ20は、遊離のチオール基または官能基で修飾されたチオール基を含み； Ｒ21は、Ｈであるか、または、ＣＯＳＲ21は、薬学的に受容可能な塩もしくは
    薬学的に受容可能なチオエステルを形成し； ｎは、０または２であり； Ｘは、Ｏ、Ｓ（Ｏ）p、ＮＲ7またはＣＨ2であり、ただし、ｎが０である場合、
    Ｘは、ＣＨ2ではあり得ず； ｐは、０、１または２であり； ＮＲ7は、遊離のアミノ基または官能基で修飾されたアミノ基を含み； Ａ−Ｂ、Ｄ−Ｅ、Ｇ−ＴおよびＪ−Ｋは、同一であるか、または異なり、そして
    ＣＨ2ＣＨ2、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃであり、ただし、Ａ−Ｂ、Ｄ−Ｅ、Ｇ−Ｔ
    およびＪ−Ｋの少なくとも１個は、ＣＨ＝ＣＨまたはＣ≡Ｃでなければならず；
    そして Ｙは、Ｃ（Ｏ）（すなわちカルボニル）であるか、またはＹは 【化１０】 であり、ここで、Ｒ9Ｏは、遊離のヒドロキシ基または官能基で修飾されたヒド
    ロキシ基を構成し、ただし、以下の式（ＩＩ）： 【化１１】 の化合物は、除かれる、 化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１０に記載の化合物であって、ここで、前記式Ｉの
    化合物について、 Ｒ1は（ＣＨ2）nＣＯ2Ｒであり、ここでＲはＨであるか、またはＣＯ2Ｒは、眼
    科的に受容可能な塩もしくは眼科的に受容可能なエステルを形成し； Ｘは、ＯまたはＣＨ2であり、ただし、ｎが０である場合、Ｘは、ＣＨ2ではあり
    得ず；そして Ｙは、以下： 【化１２】 である、化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１０に記載の化合物であって、ここで、前記式（Ｉ
    ）の化合物は、以下： 【化１３】 からなる群から選択される、化合物。
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