ES2255987T3 - Preparaciones oftalmicas conteniendo mucina. - Google Patents
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Abstract
Preparación oftálmica que comprende un componente que contiene mucina derivado de leche de mamíferos o de un subproducto de la leche.
Description
Preparaciones oftálmicas conteniendo mucina.
La presente invención se refiere a preparaciones
oftálmicas y más específicamente se refiere a preparaciones
oftálmicas para utilizarlas como complemento a la película de
lágrimas, en el que la preparación comprende un componente de
mucina.
Las descripciones y los modelos iniciales de
películas de lágrimas describen la película de lágrimas incluyendo
tres capas distintas y siendo una película de lágrimas con dominio
de agua de tres capas. Una de las capas comprende una capa de
mucina la cual sirve principalmente para hacer hidrofílica la
superficie ocular hidrofóbica, de forma que la capa acuosa que
comprende la masa de la película de lágrimas se esparza
uniformemente por el ojo.
El trabajo actual en este campo ha mostrado que
el modelo de película de lágrimas con dominio de agua clásico ha
sido remplazado por el concepto más probable de un gel con dominio
de mucina. Este gel tiene su concentración más elevada de mucina en
las superficies epiteliales de la córnea y la conjuntiva y la
concentración de mucina decrece gradualmente más lejos dentro de la
película de lágrimas. En este modelo, la presencia de mucina se
mantiene significativa para la estructura, estabilidad y función de
toda la película de lágrimas. Estudios recientes de la película de
lágrimas utilizando interferometría de láser y microscopia confocal
que puede incluir la capa entera de gel indican que la película de
lágrimas humana es de 30 a 40 micras de grueso, más de cuatro veces
más gruesa de lo que se estimaba antes.
Sobre la base de la fisiología de la película de
lágrimas y las observaciones clínicas, las anormalidades de la
película de lágrimas están comúnmente designadas por un enfoque en
una deficiencia específica, tal como la deficiencia acuosa de las
lágrimas, queratoconjuntivitis seca (KCS), una deficiencia de
mucina, una anormalidad líquida, una función de párpado defectuoso,
o una epiteliopatía. Aunque clínicamente útil, el concepto simple
de falta de un componente en la película de lágrimas como la causa
de un ojo seco ha dado lugar a una visión mucho más complicada de
las enfermedades de la superficie ocular que implican: (1) la salud
y la regulación de las diversas glándulas que contribuyen en las
secreciones de la película de lágrimas, (2) cambios en la propia
película de lágrimas, tal como en la osmolalidad y el contenido de
mediadores inflamatorios y (3) lo que se contempla con una suerte
de "trayectoria común final", los cambios subsiguientes de la
superficie ocular. De hecho, muchos doctores y autores prefieren el
término de "enfermedad de la superficie ocular" sobre "ojo
seco", porque es un cambio de la superficie ocular, cualquiera
que sea la causa original, que resulta en los signos y los síntomas
significativos del ojo seco. Las molestias de una enfermedad de la
superficie ocular se expresan en síntomas oculares, tales como
sequedad, arenosidad, quemazón, dolor o picor, con variaciones
entre los individuos. Esto síntomas también se pueden empeorar
mediante factores tales como las condiciones medioambientales y por
llevar lentes de contacto. La combinación de diversas señales y
síntomas clínicos también se ha denominado como el síndrome del ojo
seco.
Durante los últimos veinte o treinta años se han
hecho muchos intentos de proporcionar un tratamiento duradero y
largo para los síntomas del ojo seco, particularmente para pacientes
con una KCS (Keratoconjunctivitis Sicca - queratoconjuntivitis
seca) de moderada a severa. Estos intentos de la técnica anterior se
pueden clasificar sobre la base de su estado físico: ungüentos,
emulsiones, dispositivos sólidos y soluciones o geles acuosos. Los
ungüentos generalmente son preparaciones anhídridas basadas en
mezclas de vaselina neutra y aceite mineral. Debido a que estas
formulaciones son grasosas y causan una visión borrosa, no se
utilizan ampliamente excepto en casos de síntomas severos y están
principalmente limitadas a aplicaciones por la noche justo antes de
dormir. Las formulaciones a partir de emulsiones para el
tratamiento de los síntomas del ojo seco han aparecido durante los
últimos diez años. Una aproximación ha sido descrita en una serie de
patentes americanas US: 5,578,586; 5,371,108; 5,294,607; 5,278,151;
4,914,088. Estas patentes muestran los procedimientos y las
composiciones para reducir la evaporación de la capa acuosa de la
superficie del ojo. El procedimiento comprende la aplicación, sobre
el ojo, de una mezcla de un fosfolípido cargado y un aceite no
polar, preferiblemente en forma de una emulsión de aceite en agua
finamente dividida. Otra aproximación se describe las patentes
americanas US 4,818,537 y 4,804,539, en la que composiciones de
liposoma en forma de emulsiones son reivindicadas para proporcionar
una retención mejorada en las superficies oculares y por tanto
aliviar de ese modo los síntomas del ojo seco.
Dispositivos sólidos, en forma de insertos
oculares, han sido utilizados para un alivio sintomático del ojo
seco a un plazo más largo. Estos dispositivos se colocan en el ojo y
se disuelven lentamente o se erosionan para proporcionar una
película de lágrimas más gruesa. A menudo los pacientes encuentran
estos dispositivos difíciles de insertar y una vez en su sitio,
tienden a ser molestos. Ejemplos de esta tecnología se proporcionan
las patentes americanas US 5,518,732; 4,343,787 y 4,287,175.
La metodología más recomendada y comercialmente
útil para tratar los síntomas del ojo seco son soluciones o geles
de base acuosa. Para el paciente, las gotas para los ojos son
convenientes y fáciles de aplicar con relación a las otras opciones
mencionadas antes. Existen por lo menos treinta productos de
lágrimas artificiales actualmente en el mercado entre los que se
puede escoger. Para la mayor parte los ingredientes "activos"
en estas formulaciones de lágrimas artificiales actuales son
polímeros solubles o que se pueden dispersar en agua común tales
como: hidroxietilcelulosa; hidroxiprolpilmetilcelulosa;
metil-celulosa;
carboximetil-celulosa; alcohol de polivinilo;
pirrolidona de polivinilo; polietileno glicol; carbómeros; y
poloxámeros.
Estos productos actualmente comercializados,
mientras proporcionan un alivio temporal de los síntomas
-general-
mente medidos en minutos- son estrictamente paliativos sin un efecto a largo plazo. De hecho, para mantener verdaderamente el alivio de los síntomas en los casos de moderados a severos, debe ser necesaria una planificación poco práctica de las dosis. Con soluciones conservadas, la frecuencia de la propia instilación puede conducir a signos y síntomas de irritación, haciendo necesario utilizar paquetes de distribución de dosis unitarias más voluminosos y caros.
mente medidos en minutos- son estrictamente paliativos sin un efecto a largo plazo. De hecho, para mantener verdaderamente el alivio de los síntomas en los casos de moderados a severos, debe ser necesaria una planificación poco práctica de las dosis. Con soluciones conservadas, la frecuencia de la propia instilación puede conducir a signos y síntomas de irritación, haciendo necesario utilizar paquetes de distribución de dosis unitarias más voluminosos y caros.
La literatura actual de las patentes indica un
interés continuado en buscar soluciones de lágrimas artificiales de
base sintética. Por ejemplo, el documento US 5,460,834, muestra la
utilización de hidroxipropilmetilcelulosa junto con otros
ingredientes como una solución oftálmica y la publicación PTC WO
98/11875, describe la utilización de polivinilpirrolidona en
combinación con otros componentes para aliviar la sequedad del
ojo.
La técnica reconoce que la solución oftálmica
debe proporcionar un tratamiento eficaz y de larga duración para
los síntomas del ojo seco. Una aproximación para conseguir estos
objetivos es proporcionar una solución con propiedades reológicas a
medida, esto es, una solución de alta viscosidad que rinda o fluya
bajo tensión. Ejemplos de esta aproximación se describen en las
patentes americanas US 5,075,104 y 5,209,907 en las que las
propiedades reológicas de las soluciones oftálmicas se consiguen a
través de la utilización de polímeros de carbómero. Estos polímeros
de carbómero se ha encontrado que son bioadhesivos como se describe
en las patentes americanas US 5,225,196; 5,188,828; 4,983,392 y
4,615,697. Se cree que las propiedades bioadhesivas del carbómero
contribuyen a tiempos de retención más largos en el ojo. De hecho,
las patentes americanas US 5,075,104 y 5,209,927, muestran ``que
los polímeros de carbómero parece que funcionan mediante el
mantenimiento o la restauración del equilibrio de hidratación
normal de las células epiteliales, protegiendo la córnea de una
manera similar a la que se cree que proporciona el componente de
mucina de las lágrimas normales. Por lo tanto, en teoría, los
polímeros, además de ser retenidos bien en el ojo y proporcionar
lubricación, pueden funcionar como un sustituto de la mucina en el
síndrome del ojo seco en el que existe una deficiencia o una
ausencia del componente de mucina natural de las lágrimas
normales.
Los polímeros que muestran propiedades similares
a la mucina a menudo están referidos como "mucomiméticos".
Generalmente en la técnica, la propiedad similar a la mucina
proporcionada por estos polímeros "mucomiméticos" es
simplemente viscosidad. Mientras es cierto que una solución viscosa
estará en el ojo algo más de tiempo, es la viscoelasticidad, en
lugar de simplemente la viscosidad, del gel que forma la mucina de
la película de lágrimas la que es crítica para su función
protectora durante el parpadeo. La lubricación y protección
adicionales a partir del secado y del trauma físico en la propia
superficie ocular proviene de la mucina transmembrana extraída en
la superficie del epitelio de la superficie ocular completa. También
se ha propuesto que esta mucina transmembrana juega un papel
crítico en esparcir y mantener la estructura de la película de
lágrimas a través de su interacción con las mucinas segregadas que
forman el gel de la película de lágrimas.
Las mucinas son el componente más importante de
la película de lágrimas para promover la lubricación durante el
proceso de parpadeo. La velocidad del movimiento de cizalladura
durante el parpadeo puede ser muy alta. A tales niveles puede
ocurrir el dañado de las células y el consiguiente dolor si las
fuerzas de cizalladura generadas durante el parpadeo se transmiten
a las superficies epiteliales. Dos condiciones reológicas pueden
mitigar la acción de las fuerzas de cizalladura debidas al parpadeo.
En primer lugar, el adelgazamiento de cizalladura (comportamiento
no newtoniano) de la película de lágrimas, a medida que aumenten las
fuerzas de cizalladura resultará en una reducción de la viscosidad
aparente. En segundo lugar, la energía asociada con las fuerzas de
cizalladura puede ser absorbida parcialmente por el componente
elástico de la película de lágrimas. Estas condiciones reológicas
están provistas por las propiedades viscoelásticas de las
secreciones de mucina ocular, tanto en la concentración gradiente
de la capa de fluido como en el gel cerca de la superficie
epitelial. Como resultado, durante el movimiento del ojo la mucina
puede actuar en el gradiente de tensión a través de la película de
lágrimas y reducir la fuerza de cizalladura hasta cerca de cero en
las superficies celulares. Los productos de lágrimas artificiales
comerciales actuales no consiguen las propiedades de
viscoelasticidad de las lágrimas humanas y tienen un tiempo de
retención y un efecto de lubricidad en el ojo muy limitados.
La búsqueda de polímeros similares a la mucina se
ha extendido en el área de los biopolímeros, con énfasis particular
en los polisacáridos que se encuentran naturalmente. Un polímero,
ácido hialurónico y sus sales de sodio han recibido mucha atención
durante los últimos años. De hecho, un producto comercial,
Hylashield®, a base de un hialuronato sódico de alto peso molecular
ha sido comercializado con éxito como una solución para el
tratamiento del ojo seco. El uso de ácido hialurónico en
composiciones de soluciones de lágrimas artificiales también se
enseña en las patentes americanas US 5,460,834 y 5,106,615. Otros
polisacáridos, tales como carragenan, goma de tamarindo y sulfato
de queratano se ha reivindicado que tienen utilidad en soluciones de
lágrimas artificiales como se describe en las patentes americanas
US 5,403,841 y 5,460,834 y en las publicaciones PTC WO 97/28787.
Además, han sido utilizados o propuestos para su utilización en
soluciones oftálmicas polisacáridos, tales como alginato, dextrán,
escleroglucán y xantán.
La técnica anterior reconoce claramente la
importancia de la mucina en el fluido de las lágrimas naturales
como un agente humectante, formador de gel viscoelástico, lubricante
y de barrera a la adhesión bacterial. Un éxito limitado con tantos
polímeros diversos sintéticos y sustitutos indican que complementar
el fluido de las lágrimas con una mucina compatible a partir de una
fuente exógena resultará ser el procedimiento más directo y
preferido para tratar las condiciones del ojo seco. Parte del
problema en el desarrollo de los cambios en la superficie ocular en
la enfermedad del ojo seco puede ser la deshidratación del gel de la
mucosa y por consiguiente de la capa de mucina de la superficie
celular. Complementar el fluido de las lágrimas con mucina en una
solución acuosa permitirá esperar que ayude a mantener la capa de
mucina superficial natural del ojo tanto por la adición de
moléculas de mucina adicional como por la hidratación proporcionada
por el vehículo acuoso.
Quizás, una razón por la que las soluciones
oftálmicas a partir de mucina no se hayan desarrollado, es la
limitada disponibilidad comercial de la mucina. Las mucinas que
están disponibles son purificadas parcialmente a partir de
glándulas submaxilares bovinas, o a partir de intestinos porcinos.
Estos subproductos de la industria del empaquetado cárnico son
distribuidos por Sigma Chemical Company (St. Louis, MO) y
Worthington Biochemical Corp. (Freehold, NJ). El problema más
notable con las mucinas comerciales actualmente disponibles es su
muy pobre calidad. Por ejemplo, la fracción de la mucina BSM a
partir de Sigma por SDS PAGE (SDS Polyacrylamide Gel
Electrophoresis) revela que la preparación está altamente
contaminada por proteínas de bajo peso molecular que tanto es mucina
degradada, como proteínas no relacionadas con la mucina.
La literatura de las patentes revela una
referencia con relación a la utilización de mucina en soluciones
esterilizadas, conservadas y estables. La patente americana US
4,438,100 describe soluciones que contienen mucina para
aplicaciones o membranas mucosas sensibles de la cavidad oral, el
sistema nasal y el ojo. Las mucinas utilizadas en esta invención
son mucinas de mamíferos no humanos seleccionados del grupo que
contienen las mucinas bucales y gastrointestinales. De hecho, la
fuente de sus mucinas es la mucosa, una secreción madura y compleja
que contiene una mezcla de diversas moléculas de mucina así como
otras proteínas y contaminantes asociados de la secreción. No
existe distinción entre las mucinas segregadas y las mucinas
extraídas por las células superficiales de las membranas mucosas de
la cavidad oral o gastrointestinales. Los inventores proporcionan
ejemplos de soluciones que contienen mucina para utilizarlas como
saliva artificial, pero no enseñan la preparación de soluciones
oftálmicas. De hecho, los inventores discuten el uso potencial de
las soluciones oftálmicas que contienen mucina conjuntamente con el
cuidado de las lentes de contacto. Es evidente que los inventores no
contemplan la utilización de la mucina como un complemento para las
lágrimas.
La presente invención se refiere a preparaciones
oftálmicas para utilizarlas como complemento para la película de
lágrimas. Más específicamente, la invención se refiere a una
formulación acuosa para ser instilada dentro del ojo, o en la cual
empapar o almacenar un objeto para ser insertado dentro del ojo,
tales como por ejemplo lentes de contacto, un ungüento, o un
dispositivo sólido para ser insertado dentro del saco conjuntival.
Las preparaciones descritas se utilizan para el tratamiento de
dolencias tales como queratoconjuntivitis seca o síndrome del ojo
seco. En general, las preparaciones de esta invención también son
eficaces para el alivio de síntomas de irritación del ojo, tales
como aquellos causados por condiciones medioambientales secas o por
llevar lentes de contacto.
El particular, la presente invención se refiere a
composiciones oftálmicas que comprenden un componente de mucina,
similar a aquel que se encuentra en la superficie ocular humana
normal así como a procedimientos para su preparación y
almacenamiento. La invención también se refiere a un procedimiento
para el tratamiento del ojo mediante la aplicación tópica de la
composición de la presente invención, cuando es indicado, para
proporcionar lubricación y protección a la superficie ocular, para
el alivio de los síntomas de sequedad y molestias, tales como los
que experimentan los pacientes con ojo seco y después de lesiones
traumáticas o cirugía y cuando es indicado conseguir los otros
efectos mencionados antes. En una realización preferida las
composiciones de la presente invención están provistas como
soluciones acuosas estériles de tampón. Las composiciones sujeto
pueden estar sin conservar (provistas en un formato de dosis
unitaria) o pueden estar conservadas.
En una realización ejemplar, la presente
invención enseña preparaciones oftálmicas que comprenden una mucina
derivada de leche de mamíferos, preferiblemente bovinos, debido a su
relativa abundancia. Otras fuentes pueden incluir cabras y otros
animales a partir de los cuales se pueden obtener cantidades
adecuadas de mucinas de leche. Para formar las preparaciones
oftálmicas de la presente invención, se utilizan otros ingredientes
comúnmente empleados en formulaciones oftálmicas para proporcionar
un equilibrio de propiedades fisiológicamente aceptables,
dependiendo de si el producto final es una solución, un ungüento, un
gel o un sólido.
Las características y ventajas descritas
anteriormente y otras de la presente invención serán apreciadas y
comprendidas por aquellos expertos en la técnica a partir de la
siguiente descripción detallada.
Las mucinas se refieren a una familia de
glicoproteínas de elevado peso molecular, segregadas o extraídas
por células de cubilete o de no cubilete de tejidos mucosos. Estas
mucinas predominan en la formación de mocos, un gel altamente
hidratado de una estructura y una función particulares. Han sido
identificados nueve genes de mucina distintos (MUC1, 2, 3, 4,
MUC5AC, MUC5B, MUC6, 7 y 8). Además, cada uno de éstos es producido
de diversas formas en tejidos diferentes. Esto sugiere que las
mucinas sirven a funciones únicas protectoras de un tejido
específico en las superficies apicales de las células epiteliales
especializadas.
En el ojo humano, se han detectado las mucinas de
secreción MUC2, MUC4 y MUC5AC (a través de copias exactas a nivel
del ácido nucleico) a partir de aislados conjuntivales y sólo ha
sido localizada la MUC5AC en células de cubilete conjuntivales. La
mucina transmembrana MUC1 está asociada con las membranas de células
de la córnea entera y la superficie epitelial conjuntival, excepto
las células de cubilete. Análisis cualitativos y cuantitativos de
las mucinas oculares son difíciles porque todavía no hay muestras
específicas para las mucinas oculares individuales y se sabe poco
sobre los mecanismos o la extensión de la síntesis o de la
regulación secretoria de estas mucinas. Sólo son posibles uno o más
procesos que dependen de calcio, con la implicación de diversos
productos de segregación, tales como prostanoides, transmisores
autonómicos y neuropéptidos que son investigados.
Las mucinas oculares segregadas son moléculas
relativamente grandes y tienen un papel significativo en la
naturaleza de la formación de gel de la película de lágrimas. El
modelo de que la mayor parte de la película de lágrimas es un gel
de mucosa altamente hidratada, en lugar de simplemente una capa
acuosa húmeda, está siendo crecientemente aceptado. La
viscoelasticidad de la película de lágrimas deriva de la estructura
específica de las propiedades de formación del gel de las mucinas
oculares y permite que la película de lágrimas absorba la fuerza de
cizalladura del parpadeo, la cual de otro modo irritaría y dañaría
la superficie ocular. La mucina transmembrana, por otra parte,
sirve más como una capa protectora de la superficie celular real del
epitelio ocular, que funciona para proteger y lubricar directamente
la superficie ocular, así como para anclar el gel altamente
hidratado (moco) de las mucinas de formación de gel de la película
de lágrimas, ayudando de ese modo a esparcir y a la estabilidad de
la película de lágrimas sobre la superficie ocular.
Son conocidas capas estratificadas de las mucinas
anteriores que forman sobre la superficie de las membranas
mucosales, tales como el intestino, afectando al flujo y a la
interacción de la capa protectora y a su contenido con la
superficie celular del epitelio. Una deficiencia en un tipo de
mucina permite esperar por lo tanto que afecte a la lubricación, la
protección, la barrera y otras funciones de las otras mucinas en la
superficie mucosal.
En un ojo seco medio a moderado, la densidad de
células de cubilete no está significativamente reducida, indicando
que la MUC5AC es todavía capaz muy probablemente de ser producida
normalmente, en cantidades suficientes para ser esparcida sobre
toda la superficie ocular. Sin embargo, los cambios en la superficie
ocular localizados tempranamente resultantes de la sequedad, tales
como aquellos revelados por fluorescencia o la coloración de rosa
de bengala, se pueden ver en el epitelio de las superficies corneal
y conjuntival. Este daño localizado de la superficie ocular indica
que incluso la sequedad marginal puede tener un efecto significativo
en la presencia de MUC1 funcional en la superficie del epitelio
ocular. Puesto que una de las funciones propuestas de la MUC1 es
ayudar a las otras mucinas oculares que forman el gel más abundantes
a que se adhieran a la superficie ocular, una escasez de MUC1 puede
afectar significativamente a la estabilidad de la película de
lágrimas, incluso en la presencia de una abundancia de MUC5AC
segregada por las células de cubilete conjuntivales. Cuando se
investiga con la utilización de la técnica de citología de
impresión, los cambios de la superficie ocular más severos
resultantes de la sequedad, exhibidos en el proceso de metaplasia
escamosa, también se ve que ocurren inicialmente en áreas
localizadas. Estos cambios superficiales localizados más patológicos
se ponen adicionalmente en evidencia a partir de un papel protector
crítico de la MUC1. Existe alguna evidencia temprana de que con la
progresión de los cambios en las mucinas de la superficie ocular
asociadas con el ojo seco, como se detecta mediante procedimientos
de inmunohistoquímica, las propias células de cubilete intentan
compensar la falta de extracción normal de MUC1 por el resto
(células de no cubilete) del epitelio de la superficie corneal y
conjuntival empieza extrayendo una molecular similar a MUC1 en sus
secreciones.
Aunque no está sostenida por teoría alguna se
cree que el tipo particular de mucina descrita en esta invención,
siendo una mucina transmembrana o superficial, actúa para proteger y
lubricar la superficie ocular, como el papel de la mucina
transmembrana natural, MUC1, la cual es extraída por todo el
epitelio superficial de la conjuntiva y la córnea. Complementando
la mucina superficial epitelial natural, la lubricación y la
protección de la superficie ocular se mejoran, a fin de hacer más
lenta la progresión y el desarrollo asociado de los síntomas, de
los cambios del epitelio de la superficie ocular, tales como la
reducción de la estabilidad de la película de lágrimas, la
coloración incrementada con sodio fluorescente o rosa de bengala,
reducción de la densidad de las células de cubilete y el desarrollo
de metaplasia escamosa que se ve con las enfermedades de la
superficie ocular. La propiedad de la viscosidad en la realización
preferida principalmente tiene como objetivo ayudar en la retención
de la invención en el ojo en la superficie ocular así como para la
lubricación y el confort asociado con la instilación. La viscosidad
no es la propiedad física que proporcione a la formulación de la
mucina de esta invención su función "mucomimética". Esta
invención principalmente protege y lubrica la superficie ocular e
interactúa con las mucinas segregadas que forman el gel de la
película de lágrimas, mejorando de ese modo el esparcimiento de la
película de lágrimas y por defecto de instilación añade a la
película de lágrimas volumen e hidratación de la superficie ocular.
Los efectos "mucomiméticos" de esta invención, por lo tanto,
son aquellos de la mucina transmembrana extraída en el epitelio de
la superficie ocular y no las mucinas de formación de gel
segregadas por las células de cubilete. Juntos, estos efectos
protegen la superficie ocular de la sequedad y absorben las fuerzas
de cizalladura del parpadeo, y ayudan a las mucinas que forman el
gel segregadas por el propio ojo (MUC4 y MUC5) a mantener sus
propiedades de viscoelasticidad y asegura la estructura y la
estabilidad de la película de lágrimas, haciendo más lento de ese
modo o evitando los cambios de la superficie ocular que se ve en
las condiciones de ojo seco.
Aunque las mucinas se pueden obtener a partir de
diversas fuentes, tienen estructuras similares para las moléculas
particulares descritas antes (MUC1, 2, etc.) entre especies,
particularmente con respecto al esqueleto de la proteína. Existen
glicoproteínas que contienen desde el cincuenta hasta el ochenta por
ciento de carbohidratos. Son moléculas grandes, alargadas (peso
molecular de 10^{5} hasta 10^{7} dalton) con un esqueleto de la
proteína al cual están unidos oligosacáridos en una configuración de
escobilla para botellas. Las cadenas laterales de oligosacáridos, o
cerdas, pueden ser altamente variables en su composición, indicando
que las funciones más básicas de las moléculas derivan del núcleo
de la proteína. Estas moléculas pueden estar entrecruzadas a través
de puentes de disulfuro para formar geles de peso molecular muy
alto. La MUC1, la molécula de mucina superficial o transmembrana,
es la mucina más pequeña y no se considera una mucina de formación
de gel por sí misma. La mucina de esta invención es del tipo MUC1 y
está derivada de leche de mamíferos, particularmente bovinos, o
derivados de la leche tales como suero, suero tratado, suero lácteo
dulce y suero ácido. Los bajos costes y la disponibilidad de esta
fuente de mucina transmembrana predominantemente (con su falta
relativa de contaminación por otros tipos de mucinas como se
encuentra con los intestinos y las fuentes de glándulas
submaxilares), la hacen ideal. Una evidencia adicional de que esta
fuente es natural y apropiada se encuentra en el hecho de que el
anticuerpo de los glóbulos de grasa de la leche humana
(HMFG-1) el cual es específico para una proteína
del núcleo MUC1, se utiliza satisfactoriamente en análisis de
inmunoprecipitación o inmunhistoquímica para determinar la
presencia y la distribución de la MUC1 el ojo. También está dentro
del ámbito de esta invención el que el componente de mucina se pueda
derivar de leche originaria de ganado, tal como cabras o
similares.
Con su producto de la leche, preferiblemente en
forma de suero, se purifica para obtener el componente de mucina
deseado. El suero consiste principalmente en lactosa y proteínas con
un pequeño porcentaje de mucina. A fin de recuperar el componente
de mucina, se utilizan procedimientos de fraccionamiento normales
conocidos en la técnica. Estos incluye la cromatografía de
filtración de gel (exclusión de tamaño), centrifugación y ultra
filtración. La mucina obtenida parece ser de la categoría de la MUC1
y tiene la forma de una molécula compleja con un peso molecular
(MW) de 2 x 10^{6} y más elevado. Esta estructura compleja
contiene aproximadamente un 50% de mucina (2 x 10^{5} MW)
entrelazada a proteína de bajo peso molecular a través de puentes de
disulfuro. Al igual que lo que ocurre naturalmente con la mucina
ocular, las mucinas descritas en esta invención presentan una baja
tensión superficial (actividad superficial) en soluciones acuosas.
Los productos de leche y los subproductos se pueden obtener a
partir de una serie de fuentes comerciales, principalmente
instalaciones de fabricación de queso, incluyendo Cache Valley
Dairy en Logan, Utah y Smith Grocery Stores en Layton Utah.
La cantidad de mucina derivada de la leche en una
formulación oftálmica puede variar en gran medida dependiendo del
tipo de producto. Por ejemplo, en soluciones relacionadas con lentes
de contacto la concentración de mucina puede variar desde
aproximadamente 0,001% hasta 5,0% en peso. En preparaciones para ojo
seco el nivel de mucina puede variar desde aproximadamente 0,1%
hasta aproximadamente 10,0% en peso. En un dispositivo de
distribución de un inserto ocular sólido el nivel de mucina puede
variar hasta aproximadamente el 90,0% o mayor en peso. Dentro de
cada tipo de preparación, la concentración se puede variar,
dependiendo de factores tales como la severidad de la condición de
ojo seco que está siendo tratada, para mejorar las propiedades
particulares de la solución de mucina. Estas gamas se dan para
proporcionar una enseñanza de la invención y no significa en modo
alguno que limiten el ámbito de esta invención.
Las soluciones oftálmicas actuales incluyen la
mucina derivada de la leche de esta invención. Además, se pueden
emplear como se requiera otros componentes de la solución:
Los derivados de la celulosa comúnmente se
utilizan para incrementar la viscosidad. Derivados específicos de
la celulosa incluyen: hidroxipropilmetilcelulosa,
carboxi-metilcelulosa, metilcelulosa,
hidroxietilcelulosa, etc. Algunos polisacáridos también pueden ser
utilizados para incrementar la viscosidad de las soluciones
oftálmicas e incluyen xantán, escleroglucan, carragenanos, goma de
tragacanto, ácido hialurónico, etc. Otros viscosificantes que son
útiles incluyen polivinilopirrolidona, alcohol de polivinilo,
polietilenoxido, ácido poliacrílico y ácido poliacrílico
entrecruzado. Generalmente, los viscosificantes están presentes en
una cantidad del 0,1 a 0,75% en peso de la solución.
Se puede utilizar cualquier sistema de tampón
farmacéuticamente aceptable e incluye fosfatos, boratos, citratos,
acetatos y carbonatos en cantidades necesarias para producir un pH
de aproximadamente 6,0 hasta aproximadamente 8,0.
La tonificación de las soluciones oftálmicas
descritas aquí se puede ajustar para una relación tanto hipotónica,
como isotónica o hipertónica con relación a las lágrimas normales
mediante la utilización de materiales generalmente utilizados
conocidos en la técnica. Cloruro de sodio y de potasio son
ampliamente utilizados para ajustar la tonificación. Otros agentes
incluyen dextrosa, manitol, sorbitol y urea.
Compuestos que enlazan el agua ayudan a retener
la humedad en la superficie ocular e incluyen glicerina, propileno
glicol, polietileno glicol.
Ciertos compuestos son útiles para promover la
humectación superficial, ya sea la superficie ocular o la superficie
de una lentes de contacto. Una categoría que se prefieren son los
polioxámeros. Estos copolímeros de bloque polietilenoxido -
polipropilenoxido - polietilenoxido están disponibles a partir de
BASF. Otros compuestos incluyen Tetronics®, Pluronics® inverso y
Tetronics® inverso, también disponibles a partir de BASF.
Las composiciones de esta invención pueden
incluir un conservante en una cantidad eficaz. Los conservantes
conocidos en la técnica incluyen cloruro de alquilodimetilo
benzilamonio (BAK), gluconato de clorixideno (CHG),
polihexametileno biguanida (PHMB), otros poliquatos y ácido sórbico.
Las composiciones sujeto también pueden incluir un conservante y un
agente de quelatina, tal como por ejemplo
\hbox{ácido
etilenodiaminotetraacético (EDTA) y sus sales.}
En algunos casos puede resultar beneficioso
incluir otros componentes en una solución oftálmica. Estos incluyen
y iones específicos, tales como Ca^{++}, Zn^{++} y Mg^{++},
Cu^{++}, selenio, vitaminas, tales como A, C y E para promover la
salud ocular. Las composiciones descritas en esta invención también
se pueden utilizar como vehículos para suministrar medicamentos.
Los medicamentos utilizados a menudo en el ojo incluyen compuestos
antiglaucoma, agentes antiinflamatorios y agentes antiinfección.
Como se ha descrito antes, esta invención
encuentra utilidad particular como gotas de lubricación para el
ojo, es decir una solución de lágrimas artificial, un complemento
del fluido de lágrimas, un vehículo de distribución para la
aplicación de medicamentos oftálmicos tópicos. En la mayor parte de
estas aplicaciones, las composiciones de esta invención se
proporcionan en una solución acuosa estéril de tampón. Típicamente,
estas soluciones tienden una viscosidad desde aproximadamente 1
hasta 100 cps. Como una solución las composiciones de esta
invención se dispensan en el ojo en forma de una gota. Debe
entenderse, sin embargo, que las composiciones descritas en esta
invención también se pueden formular como líquidos viscosos, es
decir, viscosidades desde varios cientos hasta varios miles de cps,
geles o ungüentos. En estas aplicaciones el componente de mucina se
puede dispersar o disolver en un vehículo apropiado tal como por
ejemplo Lubragel, GRR Lubricating Jelly o Karajel, todos productos
con marcas registradas de United-Guardian, Inc.,
Hauppauge, NY.
Las composiciones de esta invención también se
pueden formular como insertos oculares sólidos que se disuelven o
se erosionan con el paso del tiempo cuando se colocan en un extremo
del ojo.
Los dispositivos de liberación de dilatación
controlada consistirán en mucina homogéneamente dispersa en un
polímero vitrificado como por ejemplo uno celulósico soluble en
agua. Cuando el inserto se colocan en el ojo, el fluido de las
lágrimas empieza a penetrar en la matriz, seguido por la dilatación
y finalmente la disolución de la matriz. A medida que ocurre este
proceso, la mucina es liberada dentro del ojo para proporcionar
alivio a los síntomas del ojo seco durante un largo periodo de
tiempo.
Dispositivos erosionables pueden consistir otra
vez en mucina homogéneamente dispersa en una matriz de polímero. En
este caso, la mucina se libera mediante una reacción química
(hidrólisis) que resulta en la solubilización del polímero de la
matriz, normalmente en la superficie del dispositivo. Generalmente,
el material de la matriz es un polianhídrido o un poli (orto
éster).
En otra realización la mucina puede ser
modificada o entrecruzada químicamente para que actúe como su propia
"matriz", en la que la mucina comprende el dispositivo entero,
o casi entero, proporcionando de ese modo la cantidad máxima de
mucina disponible al ojo.
Adicionalmente, en algunas realizaciones
relativas a las lentes de contacto, la mucina descrita en esta
invención se puede incorporar en soluciones de impregnación y de
acondicionamiento para las lentes de contacto así como en gotas de
lubricación del ojo para personas que llevan lentes de contacto.
En otra realización la mucina se puede utilizar
en la distribución de medicamentos. El procedimiento más común y
conveniente para distribuir medicamentos oculares es por medio de
gotas tópicas para el ojo. Generalmente, los vehículos de la
solución empleados son rápidamente diluidos por el fluido de las
lágrimas y drenados del ojo en una cuestión de minutos. Este corto
tiempo de residencia obstaculiza la absorción y por lo tanto la
biodisponibilidad del medicamento en el ojo. A veces el corto tiempo
de residencia se supera incrementando en gran medida la
concentración del medicamento para mejorar la biodisponibilidad.
Esto a menudo conduce a efectos secundarios significativos
indeseables debidos a las acciones sistemáticas de muchos de los
medicamentos oculares actualmente prescritos.
Se ha realizado mucha investigación para mejorar
el tiempo de residencia del vehículo del medicamento en la
superficie ocular y también para promover la interacción o la
asociación del medicamento con el vehículo. Una aproximación que ha
sido comercializada es utilizar un polímero
carboxi-funcional entrecruzado tal como Carbopol®,
suministrado por B.F. Goodrich. La naturaleza bioadhesiva de este
polímero ha sido la base para las formulaciones oftálmicas de
liberación controlada como se describe en las patentes americanas US
4,615,697 y US 5,188,826.
Estos polímeros
carboxi-funcionales entrecruzados se dilatan en
soluciones acuosas pero permanece con las partículas hidratadas de
tamaño de micras. Adicionalmente, a un pH neutro, son
sustancialmente de naturaleza aniónica. Puesto que muchos
medicamentos oftálmicos, por ejemplo timolol y policarpina, están
positivamente cargados, estarán asociados con las partículas de
polímero negativamente cargadas a través de una interacción
electrostática. También, puesto que las partículas hidratadas son
micro poros, el medicamento puede ser absorbido en la matriz.
Cuando una solución oftálmica de este tipo se coloca en el ojo, las
partículas de polímero hidratadas se adhieren a la superficie de la
mucosa, proporcionando un tiempo de residencia extendido. Durante
esta residencia el medicamento es liberado de las partículas de
polímero hidratadas, proporcionando de ese modo una distribución
local más eficaz en el ojo.
Las mucinas de la presente invención son por
definición "bioadhesivas" y contiene múltiples cargas
negativas. También se ha presentado que las mucinas de la invención
son compuestos de elevado peso molecular entrecruzados a través de
puentes de disulfuro de proteína. Proporcionando esta información
cabría esperar que las mucinas de esta invención actúen de una
forma similar a los polímeros carboxi-funcionales
entrecruzados como un vehículo oftálmico de distribución del
medicamento. En la práctica, las mucinas de esta invención pueden
proporcionar un tiempo de retención superior debido a su capacidad
de interactuar no sólo con la superficie epitelial sino también con
las mucinas naturales de la película de lágrimas.
La presente invención se describe adicionalmente
a título de ilustración y no de limitación por medio de los
siguientes ejemplos:
| Ingrediente | Marca comercial | % Activo | Suministrador |
| Hidroxietil celulosa | Natrosol 250 MR | 100 | Hércules |
| Hidroxipropilmetil celulosa | Methocel E4M | 100 | Dow |
| Polisorbato 80 | Tween 80 | 100 | ICI Américas |
| Copolímero de bloque de | |||
| óxido de etileno/óxido | Pluronic F127 | 100 | BASF |
| de propileno | |||
| Copolímero de bloque de | |||
| óxido de etileno/óxido | Tetronic 1107 | 100 | BASF |
| de propileno | |||
| Alcohol de polivinilo 80 | - - - - - - | 100 | Polysciences |
| Clorhexidina gluconato | CHG | 20 | Xttrium Labs |
| Polihexametileno | PHMB | 20 | ICI Américas |
| biguanida HCI | |||
| Poliglicerol metacrilato | Lubrigel | Varía | United-Guardian |
| Timolol maleato | - - - - - - | 100 | Sigma |
| Policarpina HCI | - - - - - - | 100 | Sigma |
| Alcohol de polivinilo | Airvol 325 | 100 | Air Products |
Existen muchos tipos de subproductos de la leche
que contienen mucina y una variedad de procedimientos para
recuperar esa mucina. Proporcionado este panorama, el siguiente
ejemplo describe un procedimiento para aislar mucina de la leche a
partir de suero ácido.
Suero ácido sin concentrar, después de un paso de
esterilización como calor, es filtrado a través de una membrana de
0,65 æm para quitar las partículas grandes. El permeado se concentra
entonces y se lava con 1 M de Cl Na en una membrana con un corte de
1.000.000 MW (Mollecular Weight- Peso molecular) para quitar las
proteínas de bajo peso molecular y la lactosa. La solución
concentrada se introduce entonces en un autoclave, el cual
desnaturaliza las proteínas restantes excepto la mucina. Las
proteínas desnaturalizadas se eliminan volviendo a filtrar la
solución en una membrana de 0,22 æm. La mucina se concentra entonces
y se le quita la sal mediante lavado con agua en el filtro de
1.000.000 MW. El producto final es aproximadamente 0,25 gm de mucina
por litro de suero ácido sin concentrar (0,25 g/l).
La mucina recuperada a partir del suero ácido, en
el ejemplo 1, se analizó mediante electrofóresis de gel de
poliacrilamida (SDS PAGE) y se encontró que contenía tres bandas de
mucina junto con cantidades de trazas de otras proteínas. La
estructura de las fracciones de mucina se determinó entonces con
respecto al contenido total de proteínas, lípidos y carbohidratos.
La actividad superficial y el tamaño del hidrocoloide de mucina
también se determinaron. Los resultados de la caracterización se
informan en la tabla II.
\vskip1.000000\baselineskip
| Composición | Tensión superficial | Tamaño | ||
| Proteínas | Carbohidratos | Lípidos | (mN/m) | (\mum) |
| 28,80 | 33,89 | 30,82 | 52,00 | 283,18 |
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Este ejemplo muestra la capacidad de las
soluciones de mucina derivadas de la leche de ser esterilizadas
mediante autoclave.
Se prepararon 20 ml de una solución de 0,5% en
peso de mucina (derivada a partir del suero ácido) en agua. La
solución se filtró entonces a través de un filtro de 5,0 æm, bajo
condiciones limpias, y se dividió en cuatro viales de 10 ml (5 ml
cada uno). Los viales se cerraron herméticamente entonces con un
conjunto rizado/septo. Dos de los viales herméticamente cerrados se
introdujeron en un autoclave a 121ºC durante 50 minutos. Los otros
dos fueron controles sin procesar. Se llevaron a cabo pruebas de
estabilidad en ambas temperaturas, a temperatura ambiente y a 35ºC,
en ambas de las muestras, las introducidas en el autoclave y las de
control sin procesar. Se observaron las muestras sobre una base
semanal durante cuatro semanas para ver cualquier cambio visual o
diferencia. Los resultados se resumen más adelante en la tabla
III.
\vskip1.000000\baselineskip
| Condición | Inicial | 1 semana | 2 semanas | 3 semanas | 4 semanas |
| Sin procesar, | C | C | C | C | C |
| Temperatura | |||||
| ambiente | |||||
| En autoclave, | C | C | C | C | C |
| Temperatura | |||||
| ambiente | |||||
| Sin procesar, 35ºC | C | C | C | C | C |
| En autoclave, 35ºC | C | C | C | C | C |
| \begin{minipage}[t]{155mm} Clave de compatibilidad: C - Compatible, homogéneo; LI - Ligeramente incompatible, alguna precipitación; I - Incompatible, gran precipitación. \end{minipage} |
\vskip1.000000\baselineskip
No se notaron cambios visuales en el color,
claridad o aspecto como resultado del tratamiento en autoclave. Los
resultados indican que la mucina derivada de la leche se puede
tratar en autoclave sin una degradación aparente. Este hallazgo
indica que las soluciones oftálmicas basadas en mucina de la leche
pueden ser esterilizadas mediante un proceso en autoclave.
| Componente de la solución, además | T ºC | 0 | 3 | 7 | 14 | 21 | 28 | |
| de 0,5% de mucina | ||||||||
| Fosfato sódico (dibásico) | 0,28% | TA | C | C | C | C | C | C |
| Fosfato potásico (monobásico) | 0,06% | 35 | C | C | C | C | C | C |
| 10 | C | C | C | C | C | C | ||
| Borato sódico | 0,05% | TA | C | C | C | C | C | C |
| Ácido bórico | 0,35% | 35 | C | C | C | C | C | C |
| 10 | C | C | C | C | C | C | ||
| Cloruro sódico | 0,9% | TA | C | C | C | C | C | C |
| 35 | C | C | C | C | C | C | ||
| 10 | C | C | C | C | C | C | ||
| Cloruro potásico | 0,9% | TA | C | C | C | C | C | C |
| 35 | C | C | C | C | C | C | ||
| 10 | C | C | C | C | C | C | ||
| Propileno glicol | 1,0% | TA | C | C | C | C | C | C |
| 35 | C | C | C | C | C | C | ||
| 10 | C | C | C | C | C | C | ||
| Glicerina | 1,0% | TA | C | C | C | C | C | C |
| 35 | C | C | C | C | C | C | ||
| 10 | C | C | C | C | C | C | ||
| Polietileno glicol 400 | 1,0% | TA | I | I | I | I | I | I |
| 35 | I | I | I | I | I | I | ||
| 10 | I | I | I | I | I | I | ||
| Polisorbato 80 | 1,0% | TA | C | C | C | C | C | C |
| 35 | C | C | C | C | C | C | ||
| 10 | C | C | C | C | C | C | ||
| Copolímero de bloque PEO/PPO | 1,0% | TA | C | C | C | C | C | C |
| (Pluronic® F127) | 35 | C | C | C | C | C | C | |
| 10 | C | C | C | C | C | C | ||
| Alcohol de polivinilo 80 | 1,0% | TA | C | C | C | C | C | C |
| 35 | C | C | C | C | C | C | ||
| 10 | C | C | C | C | C | C | ||
| Hidroxietil celulosa | 0,5% | TA | C | C | C | C | C | C |
| (Natrosol 250 MR) | 35 | C | C | C | C | C | C | |
| 10 | C | C | C | C | C | C | ||
| Hidroxipropilmetil celulosa | 0,5% | TA | C | C | C | C | C | C |
| (Methocel E4M) | 35 | C | C | C | C | C | C | |
| 10 | C | C | C | C | C | C |
Este ejemplo ilustra la compatibilidad de la
mucina derivada de la leche con los ingredientes de soluciones
oftálmicas comunes (monográficas). Para llevar a cabo esta tarea,
las soluciones a partir de mucina derivadas de suero ácido se
prepararon disolviendo, con agitación, los ingredientes en la
cantidad requerida de agua purificada USP/NF (cantidad suficiente
hasta 100%). Se prepararon un total de 20 ml de cada solución.
Las soluciones no viscosas se filtraron a través
de un filtro de jeringa de 5,0 micras, se dividieron en tres
volúmenes iguales, cada uno de ellos colocado en un vial de 10 ml,
los cuales fueron sellados entonces con un conjunto rizado/septo.
Los viales se introdujeron en un autoclave a 121ºC durante 50
minutos para esterilizar las soluciones. Las muestras de las
soluciones se envejecieron, a tres temperaturas, 10ºC, temperatura
ambiente y 35ºC durante 28 días, las muestras se inspeccionaron
visualmente para detectar signos de incompatibilidad
(precipitación) y estabilidad (cambio de color) a 3, 7, 14 y 28
días. Los resultados la inspección se grabaron y se presentan en la
tabla IV, utilizando las mismas claves para la compatibilidad que en
la tabla III.
A partir de los datos de la tabla IV se puede ver
que se observó incompatibilidad con sólo un componente de la
solución, polietileno glicol. Los otros componentes de las
soluciones fueron compatibles con la mucina de la leche y produjeron
soluciones que eran estables durante los 28 días de la propia vida
de la prueba.
Este ejemplo ilustra la compatibilidad ocular de
la mucina derivada de la leche utilizando un ensayo de permeabilidad
transepitelial in vitro.
La irritación potencial de la mucina derivada de
la leche se evaluó a un nivel de concentración muy alto, 3,0%, en
dos tampones. Este nivel se escogió como representativo del límite
de concentración superior de la mucina en una solución oftálmica.
Los sistemas de tampón son representativos de aquellos que se
utilizan en un producto de una solución oftálmica comercial. Los
detalles de las formulaciones se presentan en la tabla V.
\vskip1.000000\baselineskip
| Componente | A | B |
| Mucina (derivada de suero ácido) | 3,00 | 3,00 |
| Fosfato sódico, dibásico | 0,28 | - - - |
| Fosfato potásico, monobásico | 0,055 | - - - |
| Ácido bórico | - - - | 0,35 |
| Borato sódico | - - - | 0,05 |
| Cloruro sódico | 0,42 | 0,47 |
| Edetato de disodio | 0.05 | 0,05 |
| Propileno glicol | 0,50 | 0,50 |
| Agua desionizada, cantidad suficiente hasta | 100 | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Las soluciones descritas en la tabla V se
sometieron a los siguientes experimentos para determinar la
irritación potencial del ojo por las soluciones. Los procedimientos
experimentales siguen el proceso desarrollado por R. Tchao, el cual
se describe en "Permeabilidad transepitelial de fluorescencia
in vitro como un ensayo para determinar los irritantes del
ojo", Progreso en la toxicología in vitro, volumen 6,
1988, páginas 271-283 (Mary Ann Liebert, Inc
Publishers, Nueva York), la descripción de la cual se incorpora aquí
como referencia. La técnica de Tchao se describe como un
procedimiento de determinación de la irritación potencial del ojo
por una sustancia mediante la correlación del daño a una monocapa de
células MDCK (Madin-Darby Canine Kidney - células
derivadas de riñón canino), con dañado en las células epiteliales de
la córnea. La cantidad de fluorescencia que pasa a través de la
monocapa de la célula es una función de la permeabilidad de la
monocapa de la célula. Una permeabilidad de la monocapa de la
célula más alta indica un mayor daño en las uniones de las células
a partir de la aplicación de una solución de prueba a la misma,
mientras que una permeabilidad de la monocapa de la célula menor
indica un daño menos severo a las uniones de las células a partir de
la aplicación de la solución de prueba.
Los detalles de la prueba se presentan más
adelante.
Preparación del cultivo: se obtuvieron
células MDCK a partir de ATCC, y se mantuvieron en un medio esencial
mínimo (MEM) complementado con un 10% de suero de becerro bovino
con complemento de hierro (Hyclone, UTA). Cultivos de repuesto se
pasaron semanalmente utilizando tripsina y EDTA. Los cultivos son
utilizados antes del paso 50. Para la prueba, 0,5 ml de una
suspensión de células conteniendo células 2 x 10 E5 son sembradas
en insertos Millicell HA de (Millipore, Bedford, MA) de 13 mm. Los
insertos se colocan en 24 placas de pocillo y son alimentadas con
0,5 ml de un medio. Dos días después de la siembra de las células,
el medio tanto dentro como fuera de los insertos se reemplaza con
medio fresco. En el día 6 después de la siembra, los insertos se
utilizan para probar las soluciones. Se ha demostrado que la
resistencia desarrollada por una monocapa MDCK confluyente es
aproximadamente 600 ohms/cm^{2}.
Prueba: cada inserto es aclarado con una
solución de sal equilibrada Hanks (HBSS - Hanks Balanced Salt
Solution) 3 x 1 ml utilizando una jeringa de 10 ml sin aguja. Cada
solución de prueba (0,5 ml) es añadida al interior de un inserto
que ha sido colocado en una placa nueva de 24 pocillos. Insertos
triplicados son utilizados para cada solución de prueba. La placa
de 24 pocillos nueva con los insertos y las soluciones de prueba se
coloca en una incubadora humidificada a 37ºC durante 30 minutos.
Cada serie de triplicados es manipulada secuencialmente para
permitir una temporización exacta del tratamiento. Después de la
incubación, secuencialmente, cada inserto es aclarado
individualmente con 5 x 1 ml de HBSS utilizando la jeringa de 10 ml
y se coloca en una placa nueva de 24 pocillos conteniendo en cada
pocillo 0,5 ml de HBSS. A cada inserto aclarado se añaden 0,5 ml de
una solución de Na-fluorescente (3 mg/100 ml).
Después de una incubación a temperatura ambiente durante 30 minutos,
los insertos se quitan secuencialmente de los pocillos y la
cantidad de Na-fluorescente en cada uno de los
pocillos se mide en un CytoFluor 2300, utilizando una excitación de
540 nm y una emisión de 590 nm. Para cada prueba, el control
negativo es la HBSS y el control positivo es 250 æg/ml de dodecil
sulfato de sodio (SDS). Se ha determinado que el ensayo puede medir
el efecto de 50 æg/ml de dodecil sulfato de sodio (SDS) y el efecto
de la permeabilidad de la monocapa es linealmente proporcional a la
concentración de SDS desde 50-250 æg/ml. Las
unidades de fluorescencia (arbitrarias) de cada solución de prueba
se trazan respecto a las soluciones de prueba.
Interpretación de los resultados: los
resultados se expresan en % de respuesta de SDS y las comparaciones
con la respuesta de HBSS. Generalmente, si la solución es de un 20%
de respuesta de SDS, la solución será irritante
suave.
suave.
Los resultados de la prueba de la irritación
potencial in vitro se presentan en la tabla V junto con los
resultados de los controles positivo y negativo. El control
positivo de 250 ppm de dodecil sulfato de sodio (SDS) es conocido
que causa una irritación notable cuando se instila en el ojo humano.
El control negativo de la solución de sal equilibrada de Hanks
(HBSS) es conocido que no produce reacción adversa alguna cuando se
instila en el ojo
humano.
humano.
Los resultados se expresan como un porcentaje de
respuesta del SDS, esto es, SDS = 100% de respuesta. Cualquier
respuesta inferior al 20% indica poco o nada de cambio en el tejido
y se considera no irritante.
\vskip1.000000\baselineskip
| Solución | Respuesta |
| SDS (250 ppm) | 100 |
| A | 6,5 \pm 0,1 |
| B | 5,4 \pm 0,2 |
| HBSS | 3,9 \pm 0,7 |
\vskip1.000000\baselineskip
Se puede observar que la respuesta de la mucina,
incluso al nivel del 3%, es similar al control negativo, y por lo
tanto puede ser completamente compatible con el entorno ocular. Un
nivel de mucina del 0,5% será escogido como el punto de partida
para soluciones de ojo seco prototipo. Dados los datos anteriores se
concluye que a una concentración del 0,5%, la mucina será
completamente compatible con el entorno ocular y no supondrá riesgos
para los sujetos de estudio clínico.
El siguiente ejemplo ilustra la utilización de
una mucina derivada de la leche en dos formulaciones de ojo seco.
Las formulaciones estuvieron sometidas a una semana de
envejecimiento a tres niveles de temperatura. Las formulaciones y
las propiedades físicas se presentan en la tabla VII.
| Componente | A | B |
| Mucina | 0,5 | 0,5 |
| Fosfato sódico, dibásico | 0,28 | - - - |
| Fosfato potásico, monobásico | 0,055 | - - - |
| Ácido bórico | - - - | 0,35 |
| Borato sódico | - - - | 0,05 |
| Cloruro sódico | 0,42 | 0,42 |
| Edetato de disodio | 0,05 | 0,05 |
| Sorbato de potasio | 0,15 | 0,15 |
| Propileno glicol | 0,50 | 0,50 |
| HEC Natrosol 250 MP | 0,30 | 0,40 |
| Pluronic® F127 | 1,0 | 1,0 |
| Polisorbato 80 | 0,5 | 0,5 |
| Agua desionizada, cantidad suficiente hasta | 100 | 100 |
| Propiedades físicas iniciales | ||
| pH | 7,3 | 7,0 |
| Osmolalidad | 292 | 300 |
| Viscosidad | 12 | 29 |
| Tensión superficial | 39 | 39 |
| Propiedades físicas a los 7 días, a 10ºC | ||
| pH | 7,3 | 7,0 |
| Osmolalidad | 290 | 300 |
| Viscosidad | 12 | 30 |
| Tensión superficial | 39 | 39 |
| Propiedades físicas a los 7 días, a temperatura ambiente | ||
| pH | 7,3 | 7,0 |
| Osmolalidad | 292 | 300 |
| Viscosidad | 13 | 30 |
| Tensión superficial | 39 | 39 |
| Propiedades físicas a los 7 días, a 35ºC | ||
| pH | 7,3 | 7,0 |
| Osmolalidad | 293 | 301 |
| Viscosidad | 12 | 29 |
| Tensión superficial | 36 | 39 |
\vskip1.000000\baselineskip
A partir de los resultados se puede ver que las
propiedades físicas para ambas, la solución A y la B, son estables
durante un período de envejecimiento de una semana.
El tratamiento del ojo seco y otras molestias
oculares a menudo implica la utilización de un ungüento o gel. El
ungüento o gel puede ser tanto soluble en agua como insoluble en
agua (a partir de vaselina). Este ejemplo emplea un polímero gel
soluble en agua, poliglicerol metacrilato, como un vehículo para
distribuir la mucina derivada de la leche en el entorno ocular.
Geles de este tipo se pueden obtener a partir de
United-Guardian Inc.; Hauppauge, NY, bajo la marca
comercial Lubragel®. Las siguientes formulaciones (en porcentaje en
peso) se prepararon incorporando todos los ingredientes, excepto el
Lubragel®, dentro de la fase acuosa. El Lubragel® se mezcló
entonces con la fase acuosa para producir el producto final. Las
siguientes formulaciones son representativas de geles a base de
mucina derivada de la leche, ungüentos y productos líquidos viscosos
para uso oftálmico (tabla VIII).
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | A | B | C | D | E | F |
| Lubragel® DV | 35,0 | - - - | - - - | 23,50 | - - - | - - - |
| Lubragel® CG | - - - | 45,0 | - - - | - - - | 30,00 | - - - |
| Lubragel® MS | - - - | - - - | 55,00 | - - - | - - - | 37,00 |
| Mucina de leche | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,67 | 0,67 | 0,67 |
| Glicerina | 3,0 | 3,0 | 3,0 | 1,00 | 1,00 | 1,00 |
| Propileno glicol | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 0,67 | 0,67 | 0,67 |
| Bicarbonato sódico | 0,1 | 0,1 | 0,1 | 0,07 | 0,07 | 0,07 |
| Clorohexidina gluconato | 0,004 | 0,004 | 0,004 | 0,003 | 0,003 | 0,003 |
| (20%) | ||||||
| Agua desionizada, cantidad | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% |
| suficiente hasta |
\vskip1.000000\baselineskip
| Viscosidad cps | 42.000 | 27.000 | >100.000 | 18.400 | 13.300 | 90.500 |
| Aspecto | Gel | Gel | Gel rígido | Líquido espeso | Líquido espeso | Gel |
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados anteriores demuestran la capacidad
de la mucina derivada de la leche para ser incorporada en vehículos
para distribuciones oftálmicas de viscosidad ampliamente
diferentes.
\newpage
Las siguientes formulaciones (en % en peso)
ilustran la utilización de mucina como un componente interactivo con
medicamentos catiónicos en soluciones de gotas para glaucoma del ojo
(Tabla IX).
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | A | B |
| % | % | |
| Timolol maleato | 0,25 | - - - |
| Policarpina | - - - | 1,0 |
| Mucina de leche | 0,75 | 0,75 |
| Ácido bórico | 0,35 | 0,35 |
| Borato sódico | 0,05 | 0,05 |
| Cloruro sódico | 0,42 | 0,42 |
| Propileno glicol | 0,50 | 0,50 |
| Polisorbato 80 | 0,50 | 0,50 |
| Edetato de disodio | 0,05 | 0,05 |
| Sorbato de potasio | 0,20 | 0,20 |
| Agua desionizada, cantidad suficiente hasta | 100 | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones presentadas se preparan
disolviendo todos los ingredientes en agua desionizada en el orden
requerido. Después de que los ingredientes se han disuelto
completamente, la formulación se agita durante por lo menos dos
horas antes de medir las propiedades.
\vskip1.000000\baselineskip
| A | B | |
| pH | 7,20 | 6,07 |
| Osmolalidad mosm/kg | 326 | 401 |
| Viscosidad, cps | 1,5 | 1,4 |
| Aspecto | Brumoso | Brumoso |
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados anteriores demuestran la
utilización de mucina derivada de la leche como un vehículo de
distribución para medicamentos oftálmicos.
Las siguientes formulaciones (en % en peso)
ilustran la utilización de mucina de leche en soluciones de
aclarado, inmersión y desinfección para lentes de contacto blandas
(Tabla X).
| Ingrediente | A | B | C | D |
| % | % | % | % | |
| Mucina de leche | 0,50 | 1,0 | 0,50 | 1,0 |
| Pluronic F127 | - - - | - - - | 1,0 | 2,0 |
| Tetronic 1107 | 1,0 | 2,0 | - - - | - - - |
| Propileno glicol | - - - | 0,50 | 0,50 | - - - |
| Cloruro sódico | 0,70 | 0,40 | 0,15 | 0,40 |
| Fosfato de disodio | 0,28 | 0,28 | - - - | - - - |
| Fosfato de potasio | 0,06 | 0,06 | - - - | - - - |
| Ácido bórico | - - - | - - - | 0,65 | 0,65 |
| Borato sódico | - - - | - - - | 0,12 | 0,12 |
| Edetato de disodio | 0,10 | 0,10 | 0,10 | 0,10 |
| PHMB (real) | 15 ppm | 15 ppm | - - - | - - - |
| Sorbato de potasio | - - - | - - - | 0,25 | 0,25 |
| Agua desionizada, cantidad suficiente hasta | 100 | 100 | 100 | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones presentadas se preparan
disolviendo todos los ingredientes en agua desionizada en el orden
requerido. Después de que los ingredientes se han disuelto
completamente, la formulación se agita durante por lo menos dos
horas antes de medir las propiedades.
\vskip1.000000\baselineskip
| A | B | C | D | |
| pH | 7,13 | 7,20 | 7,40 | 7,30 |
| Osmolalidad mosm/kg | 313 | 292 | 308 | 320 |
| Viscosidad, cps | 2,0 | 2,3 | 2,1 | 2,6 |
| Aspecto | Brumoso | Brumoso | Brumoso | Brumoso |
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados anteriores demuestran la
utilización de mucina derivada de la leche como un componente activo
en una solución para lentes de contacto blandas.
Las siguientes formulaciones (en % en peso)
ilustran la utilización de mucina de leche en soluciones de
humedecimiento del ojo y lubricación para lentes de contacto (Tabla
XI).
| Ingrediente | A | B | C | D |
| % | % | % | % | |
| Mucina de leche | 1,0 | 1,0 | 1,0 | 2,0 |
| Methocel E4M | 0,30 | 0,20 | 0,30 | 0,20 |
| Pluronic F127 | - - - | - - - | 0,50 | 0,50 |
| Tetronic 1107 | 0,50 | 0,50 | - - - | - - - |
| Propileno glicol | - - - | - - - | 0,30 | 0,50 |
| Alcohol de polivinilo 80 | 0,30 | 0,10 | - - - | - - - |
| Cloruro sódico | 0,60 | 0,60 | 0,20 | 0,10 |
| Fosfato de disodio | 0,28 | 0,28 | - - - | - - - |
| Fosfato de potasio | 0,06 | 0,06 | - - - | - - - |
| Ácido bórico | - - - | - - - | 0,75 | 0,75 |
| Borato sódico | - - - | - - - | 0,15 | 0,15 |
| Edetato de disodio | 0,07 | 0,07 | 0,07 | 0,07 |
| PHMB (real) | 15 ppm | 15 ppm | - - - | - - - |
| Sorbato de potasio | - - - | - - - | 0,25 | 0,25 |
| Agua desionizada, cantidad suficiente hasta | 100 | 100 | 100 | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones presentadas se preparan
disolviendo todos los ingredientes en agua desionizada en el orden
requerido. Después de que los ingredientes se han disuelto
completamente, la formulación se agita durante por lo menos dos
horas antes de medir las propiedades.
\vskip1.000000\baselineskip
| A | B | C | D | |
| pH | 7,20 | 7,10 | 7,40 | 7,40 |
| Osmolalidad mosm/kg | 278 | 287 | 333 | 304 |
| Viscosidad, cps | 12,1 | 7,6 | 13,3 | 7,7 |
| Aspecto | Brumoso | Brumoso | Brumoso | Brumoso |
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados anteriores demuestran la
utilización de mucina derivada de la leche como un ingrediente
activo en una solución de humedecimiento y lubricación para lentes
de contacto.
La mucina de leche de esta invención encuentra
utilidad particular como soluciones de empaquetado para lentes de
contacto de hidrogel blandas. La siguiente composición ilustra la
utilización de la mucina en una solución de empaquetado de lentes de
contacto (Tabla XII).
| Ingrediente | A | B | C | D |
| % | % | % | % | |
| Mucina de leche | 1,0 | 2,0 | 1,0 | 2,0 |
| Ácido bórico | 0,35 | 0,35 | - - - | - - - |
| Borato sódico | 0,05 | 0,05 | - - - | - - - |
| Fosfato de disodio | - - - | - - - | 0,28 | 0,28 |
| Fosfato de potasio | - - - | - - - | 0,055 | 0,055 |
| Cloruro sódico | 0,69 | 0,69 | 0,72 | 0,72 |
| Agua desionizada, cantidad suficiente hasta | 100 | 100 | 100 | 100 |
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones presentadas se preparan
disolviendo todos los ingredientes en agua desionizada en el orden
requerido. Después de que los ingredientes se han disuelto
completamente, la formulación se agita durante por lo menos dos
horas antes de medir las propiedades.
\vskip1.000000\baselineskip
| A | B | C | D | |
| pH | 7,5 | 7,4 | 7,3 | 7,3 |
| Osmolalidad mosm/kg | 293 | 305 | 302 | 303 |
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados anteriores demuestran la capacidad
de la mucina derivada de la leche para actuar como un ingrediente
activo en una solución de empaquetado para lentes de contacto.
Las siguientes formulaciones (en % en peso)
ilustran la utilización de la mucina de leche como una solución para
el tratamiento del ojo seco(Tabla XIII).
\vskip1.000000\baselineskip
| Ingrediente | A | B |
| % | % | |
| Mucina de leche | 0,5 | 1,0 |
| Fosfato de disodio | 0,28 | 0,28 |
| Fosfato de potasio | 0,055 | 0,055 |
| Cloruro sódico | 0,72 | 0,72 |
| Edetato de disodio | 0,05 | 0,05 |
| Agua desionizada, cantidad suficiente hasta | 100 | 100 |
\newpage
Las formulaciones presentadas se preparan
disolviendo todos los ingredientes en agua desionizada en el orden
requerido. Después de que los ingredientes se han disuelto
completamente, la formulación se agita durante por lo menos dos
horas antes de medir las propiedades.
| A | B | |
| pH | 7,2 | 7,2 |
| Osmolalidad mosm/kg | 300 | 300 |
| Aspecto | Brumoso | Brumoso |
Las soluciones anteriores se filtraron a través
de un filtro de 0,22 micras, en una habitación limpia, dentro de
botellas para gotas de ojos. Las soluciones se colocaron entonces en
los ojos de dos sujetos en un establecimiento clínico controlado.
Se supervisaron los ojos de los sujetos a través de biomicroscopio
para el estudio de la córnea después de la instilación de una gota
de las soluciones de prueba. También se utilizó un Tearscope de
Keeler para observar los efectos en la película de lágrimas de los
sujetos.
Se escogieron soluciones A y B (concentraciones
de 0,5% en peso y 1,0% en peso) en un sujeto sin lentes de contacto
RGP en su sitio y entonces las lentes se colocaron en el ojo después
de sumergirlas en A durante unos pocos minutos. Las pruebas fueron
bilaterales para el sujeto uno. En el sujeto dos, se instiló A en un
ojo y lágrimas Visine se instiló en el otro ojo.
Añadiendo una gota al ojo tanto con lentes de
contacto en su sitio como sin ellas no se produjeron reacciones
adversas, incluyendo síntomas de irritación, sensación de quemazón
por cuerpo extraño, sequedad, visión reducida, ni signos de edema
corneal, rojez conjuntival, edema conjuntival o descarga. No se
observó daño punzante con la adición de una mancha fluorescente.
Adicionalmente, no se observó eritema ni edema en los anexos
mediante examen externo.
El examen de la película de lágrimas utilizando
el Tearscope de Keeler reveló una película de lágrimas que aparecía
ligeramente más estable, como se indica mediante el aspecto de la
película entre parpadeo y el movimiento y un modelo lípido
predominantemente azul mineral de aspecto de onda más uniforme. Esto
fue cierto para todos los ojos que recibieron ambas gotas de
mucina, pero no se vio en las lágrimas Visine instiladas en el
sujeto dos.
Aunque el número de ojos observados fue limitado,
el importante hallazgo inicial es que las gotas de mucina no causan
reacciones adversas como se ha relacionado antes ni incluso
molestias. Los hallazgos que describen una película de lágrimas más
estable y gruesa son ventajosos.
Claims (20)
1. Preparación oftálmica que comprende un
componente que contiene mucina derivado de leche de mamíferos o de
un subproducto de la leche.
2. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que dicha preparación es en forma de una
solución.
3. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que dicha preparación es en forma de un
ungüento.
4. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que dicha preparación es en forma de un
gel.
5. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que dicha preparación es en forma de un
inserto ocular.
6. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el componente que contiene mucina
comprende por lo menos 20% en peso de mucina.
7. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el componente que contiene mucina está
presente en una cantidad desde aproximadamente 0,001% hasta
aproximadamente 1,0% en peso.
8. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el componente que contiene mucina está
presente en una cantidad desde aproximadamente 1,0% hasta
aproximadamente 10,0% en peso.
9. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el componente que contiene mucina está
presente en una cantidad desde aproximadamente 10% hasta
aproximadamente 90% en peso.
10. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 1 adicionalmente comprendiendo un agente de
tampón.
11. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 1 adicionalmente comprendiendo un agente de
modificación de la viscosidad.
12. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 1 adicionalmente comprendiendo un agente de
modificación de la tonicidad.
13. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 1 adicionalmente comprendiendo un compuesto
humectante.
14. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 1 adicionalmente comprendiendo un medicamento
terapéutica.
15. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 1 adicionalmente comprendiendo un agente de tampón
más un agente de modificación de la viscosidad.
16. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 1 en la que dicho subproducto de la leche comprende
suero.
17. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 16 en la que dicho suero se purifica para recuperar
dicho componente de mucina.
18. Preparación oftálmica para el tratamiento de
un ojo mediante la aplicación tópica de la preparación a una
superficie ocular para proporcionar lubricación y protección a la
superficie ocular para el alivio de los síntomas de sequedad y
molestias, la preparación oftálmica comprendiendo: una solución
acuosa estéril de tampón que incluye un componente que contiene
mucina, en la que dicho componente que contiene mucina es un
derivado de leche de mamíferos o de un subproducto de la leche.
19. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 18 en el que dicho subproducto de la leche comprende
suero, dicho suero siendo purificado para recuperar dicho componente
de mucina.
20. Preparación oftálmica de acuerdo con la
reivindicación 18 en el que dicho componente que contiene mucina
está clasificado como una mucina tipo MUC1.
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|---|---|---|---|
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