ES2247372T3 - Composicion oftalmica que contiene n-acetilcisteina para el tratamiento del sindrome de ojos secos. - Google Patents
Composicion oftalmica que contiene n-acetilcisteina para el tratamiento del sindrome de ojos secos.Info
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Abstract
Compuesto oftálmico basado en acetilcisteína para la administración en forma de gotas oculares, conteniendo N-acetil-cisteína neutralizada con base DEAE-dextrano y que tiene una osmolaridad fisiológicamente aceptable.
Description
Composición oftálmica que contiene
N-acetilcisteína para el tratamiento del síndrome
de ojos secos.
La presente invención se refiere a un compuesto
oftálmico que contiene
N-acetil-cisteína para el
tratamiento de ojos secos o síndrome de queratoconjuntivitis seca.
Más particularmente, la invención se refiere a composiciones que
contienen N-acetil-cisteína como
ingrediente activo, que son adecuadas para administración tópica en
forma de gotas oculares porque son isotónicas con el fluido lacrimal
gracias a la presencia de un agente neutralizante de la
N-acetil-cisteína que no tiene
efectos adversos en la osmolaridad de la composición.
Tal como es conocido, la película preocular de
lágrimas es una estructura de líquido organizada que cubre la
conjuntiva y la superficie expuesta del globo ocular. En condiciones
normales, la película lacrimal aparece como estructura compleja de
tres capas, consistente en:
- \bullet
- una capa mucosa interna, compuesta por una mezcla de glicoproteínas (mucina) producida por células especializadas (células goblete) presentes en el epitelio conjuntivo, cuya capa se adhiere al epitelio corneo-conjuntivo formando una superficie hidrofílica.
- \bullet
- una capa acuosa intermedia abundante, superpuesta a dicha superficie hidrofílica, rica en oxígeno y compuesta esencialmente de agua, electrólitos, proteínas, encimas y mucina, que tiene función trófica, de defensa, vehicular y óptica.
- \bullet
- una delgada capa externa de lípido que actúa principalmente para regular la velocidad de evaporación del agua de la película lacrimal.
La mencionada estructura de tres capas constituye
una compleja estructura fisiológica, cuyas funciones principales son
las de proteger la superficie del ojo, manteniendo la hidratación,
lubrificación y limpieza de la superficie córnea, y cooperando en la
producción de la apropiada visión ocular. El perfecto equilibrio y
continua renovación de este sistema fisiológico es una condición
necesaria para que cumpla sus funciones. Para que ello tenga lugar,
debe existir, en primer lugar, una constante pero no excesiva
evaporación de agua del fluido lacrimal, de manera que mantiene la
osmolaridad alrededor de un valor fisiológico de 300 mOsm/kg, y la
película lacrimal debe ser redistribuida de manera continua sobre la
superficie de la córnea por el parpadeo.
Varias situaciones patológicas o anómalas en el
ojo aparecen por la discontinuidad o las alteraciones de la película
lacrimal, como resultado, por ejemplo, de un ritmo inadecuado de
parpadeo, utilización prolongada de lentes de contacto, utilización
de ciertos medicamentos farmacéuticos sistémicos o por hiposecreción
senil. En este contexto, el término "síndrome de ojos secos",
se considera que significa un conjunto de manifestaciones
patológicas del área ocular, caracterizado por la reducción y/o
composición alterada de la película lacrimal, si bien de manera más
apropiada las alteraciones características de la superficie córnea
que son producidas de esta manera se identifican con el término
queratoconjuntivitis seca. Tal como puede demostrarse evidente, el
síndrome de ojos secos es un desorden clínico difícil de definir en
lo que respecta a su frecuencia, porque no siempre es identificado
debido a su sintomatología y objetividad frecuentemente blanda y no
específica. (Lemp M.A., Recent developments in dry eye management,
Ophthalmology 10, 1299-304 (1997); Lemp M.A., Dry
eye syndromes: treatment and clinical trials. Adv. Exp'. Med. Biol.,
350 553-9 (1994); Lemp M.A., Epidemiology and
classification of dry eye, Adv. Exp. Med. Biol., 438,
791-803 (1998)). Un paciente con síndrome de ojos
secos presenta desórdenes tales como enrojecimiento conjuntivo,
dificultad en abrir los párpados al despertarse, sensación ardiente,
punzante y arenosa, sensación de cuerpos extraños y también de
fotofobia. Las posibles complicaciones están comprendidas entre
queratopatía con disepitelización superficial hasta queratitis
infecciosa, e incluso serias patologías degenerativas infecciosas de
la córnea.
Desde el punto de vista del diagnóstico, además
de una evaluación de sus propios tipos de síntomas, el síndrome de
ojos secos se puede identificar y controlar por procesos
consolidados, siendo los más habituales la medición de la producción
de lágrimas (prueba Shirmer), tiempo de rotura de la película
laminar (BUT) después de parpadeo y evaluación del manchado de la
superficie del ojo utilizando rosa bengala o fluoresceína. Además,
se puede tomar el valor de la osmolaridad de las lágrimas como
parámetro objetivo del estado patológico sometido a examen,
habiéndose demostrado que en condiciones patológicas, este valor
aumenta en 340-40 mOsm/kg como promedio.
Los posibles factores etiológicos son muchos. En
algunos casos, no es posible, incluso con investigaciones de
laboratorio y equipos sofisticados, identificar la causa de este
síndrome; en este caso, se habla en términos de "forma
esencial", que es tratable exclusivamente como síntoma. En vista
del hecho de que las alteraciones de la película lacrimal pueden
tener diferentes interpretaciones patológicas y enfoques
terapéuticos dependiendo del tipo del componente lacrimal que se
encuentra alterado, una fase fundamental consiste en evaluar si la
anomalía está situada en el componente de la superficie de lípido,
en la capa acuosa o en la interior mucínica (Miglior M., Troiano P.,
Lacrimal fil pathologies; classification and rationale of the
therapy, In Symposium on the Lacrimal System, Toronto, 25 de junio
de 1994, editado por Hurwitz J. y otros, Kugler & Ghedini Publ.,
(1995)), para sacar conclusiones más apropiadas desde el punto de
vista terapéutico.
La alteración del componente lípido externo, que
en sí mismo no es un caso muy frecuente, se debe usualmente a
blefaritis, y se debe tratar como tal. En el caso más frecuente de
que la capa acuosa intermedia está alterada, esta alteración
consiste siempre en una reducción cuantitativa de este componente,
asociado a evaporación excesiva, que conduce al incremento antes
mencionado de osmolaridad lacrimal. En este caso, son indicadas las
composiciones específicas de gotas oculares, conocidas como
"lágrimas artificiales", en formulaciones ricas en agua y con
pocos o ningún agente mucomimético, posiblemente asociadas con
lentes de contacto con baja hidratación corneal.
Cuando la alteración tiene lugar en la capa
interna de mucina, entonces el caso es especialmente delicado. Es
sabido que la integridad de la capa de mucina es uno de los factores
esenciales en el mantenimiento de la estabilidad de la película
lacrimal porque la mucina mejora la humectabilidad de la superficie
corneal, permite que la película acuosa se adhiera de manera
continuada y homogénea a la superficie expuesta, asegurando la
estabilidad, incrementa la viscosidad de la fase fluida, impidiendo
un flujo demasiado rápido desde el saco conjuntivo.
En lo que respecta en las alteraciones de la capa
de mucina, se ha informado (Miglior M. y otros, loc. cit.) que
pueden aparecer con un déficit de mucus o un exceso. Cuando la
mucina se encuentra ausente o es insuficiente, la córnea resulta no
humectable y, debido al desequilibrio entre los electrólitos y las
glicoproteínas presentes, la película lacrimal resulta inestable y
puede romperse, produciendo áreas secas. En el segundo caso, un
exceso de mucina se coagula en forma de hilos que dificultan la
humectabilidad superficial ocular y conducen a la formación de áreas
secas y a daños en el epitelio corneal. También, en esta situación,
es posible intervenir a nivel ocular tópico utilizando las
"lágrimas artificiales" adecuadamente formuladas, con la
adición de integradores apropiados del componente de mucina y de
agentes mucomiméticos (es decir, varios derivados de la celulosa,
polivinil derivados tales como polivinilpirrolidona y alcohol
polivinílico, varios polisacáridos y sus derivados, tales como
dextrano, ácido hialurónico, sulfato de condroitina, etc.) o, en
caso de un exceso del componente de mucina, utilizando agentes
mucolíticos tal como
N-acetil-cisteína.
De manera más específica, para la reducción de la
mucosa lacrimal y su fluidificación, se prescribe principalmente
N-acetil-cisteína tanto para
administración tópica como sistémica. De manera alternativa, se
pueden utilizar otros mucolíticos, tales como carboximetil cisteína,
bromexina y ambroxol (estos dos últimos con una acción estimuladora
de la secreción poco definida) para administración sistémica. Los
primeros de los ingredientes activos antes mencionados, que tienen
la siguiente fórmula estructural,
HSH_{2}C ---
\melm{\delm{\para}{H}}{H}{\uelm{\para}{NHCOCH _{3} }}C --- COOH
son un derivado del aminoacido
natural L-cisteína que se demuestra clínicamente
útil como agente mucolítico en patologías broncopulmonares agudas y
crónicas, y por lo tanto se prescribe principalmente para estos
desórdenes, utilizando principalmente una administración sistémica.
Esta molécula se considera que ejerce su actividad al "romper"
los enlaces de disulfuro (S-S) del mucus, reduciendo
por lo tanto su viscosidad. En el ojo, la soluciones de
N-acetil-cisteína pueden disolver
los hilos de mucus, reduciendo de esta manera la viscosidad
lacrimal.
La
N-acetil-cisteína (a la que también
se hará referencia a continuación como N-AC) es un
ácido relativamente fuerte y no puede ser aplicada directamente a la
superficie ocular propiamente dicha, sino solamente después de haber
sido adecuadamente neutralizado. Por ejemplo, una solución acuosa al
4% de N-AC tiene un pH de 1,90, y antes de que pueda
ser utilizada es gotas para los ojos, la forma ácida debe ser
neutralizada, por ejemplo con NaOH, a efectos de proporcionar la
correspondiente sal sódica y llevar el pH dentro de una gama
fisiológicamente tolerada por el ojo humano. No obstante, la
necesaria neutralización tiene el inconveniente de incrementar la
osmolaridad de la solución resultante que pasa de un valor original
de 241 mOsm/kg a valores que corresponde a elevada hipertonicidad. A
este respecto, la Patente italiana Nº1 151 755 (Bruschettini s.r.l.)
describe una composición de gotas para los ojos que contiene
N-AC, en la que el ingrediente activo es
suplementado con un fostato disódico tampón y una cantidad de
bicarbonato sódico suficiente para llevar la solución a un pH en una
gama de 6,6-7,0. Aunque el documento no destaca
ningún inconveniente resultante en cuanto a tolerancia, representa
la hipertonicidad como característica fundamental de la formulación
propuesta.
Otra formulación basada en
N-acetil-cisteína para utilización
oftálmica tópica es la que se describe en la Patente
EP-A-0 551 848 (Zambon Group
S.p.A.), en la que la solución N-AC, preferentemente
al 4% en peso, es asociada con alcohol polivinílico a efectos de
obtener un producto de actividad mejorada para el tratamiento de la
queratoconjuntivitis seca. En este caso, el documento no informa
sobre valores de osmolaridad presentados por las formulaciones
propuestas, pero es evidente de las composiciones correspondientes
que son formulaciones fuertemente hipertónicas.
En la actualidad, las gotas oculares disponibles
comercialmente basadas en N-AC presentan valores de
osmolaridad mucho más elevados que el valor "fisiológico" de
300 mOsm/kg. Estos valores son >1000 mOsm/kg para el producto
comercializado con el nombre comercial Brunac® (Bruschettini s.r.l.,
que contiene 5% N-AC), y alrededor de 900 mOsm/kg
para el producto Tirocular® (ACRAF S.p.A, conteniendo 4% de
N-AC). Tal como se ha indicado anteriormente en lo
que respecta a la importancia de evitar una excesiva hipertonicidad
de la película lacrimal, es evidente que las formulaciones antes
mencionadas pueden ser irritantes y potencialmente perjudiciales
para la superficie de la córnea. Esto es más acentuado si se
considera que el fluido lacrimal de pacientes con síndrome de ojos
secos es ya hipertónico y, por lo tanto, el tratamiento
correspondiente no debe agravar este estado administrando preparados
hipertónicos. Es por estas mismas consideraciones que las lágrimas
artificiales son producidas en formulaciones isotónicas o,
preferentemente, hipotónicas (Holly F. J., Lamberts D.W., Effect of
nonisotonic solutions on tear filmosmolality. Invest. Ophthalmol.
Vis. Sci., 20, 236 (1981)).
Considerando asimismo la posibilidad de
neutralizar la acetilcisteína con bases orgánicas distintas de la
base inorgánicas NaOH, se obtienen soluciones fuertemente
hipertónicas, tales como se muestran en los siguientes ejemplos.
Neutralización con hidrato sódico | |
N-AC | 5,00 g |
Polímero incrementador de la viscosidad | 1,00 g |
NaOH | 1,18 g |
H_{2}O destilada estéril | cantidad hasta 100 ml |
pH=7,00 \hskip3cm Osmolaridad= 644 mOsm/kg |
Neutralización con L-lisina | |
N-AC | 5,00 g |
L-lisina | 4,50 g |
Acetato sódico | 0,10 g |
Polímero para aumento de viscosidad | 2,00 g |
H_{2}O destilada estéril | cantidad hasta 100 ml |
pH=7,00 \hskip3cm Osmolaridad= 620 mOsm/kg |
Neutralización L-arginina | |
N-AC | 5,00 g |
L-arginina | 6,20 g |
Acetato sódico | 0,10 g |
Polímero para aumento de viscosidad | 2,00 g |
H_{2}O estéril | cantidad hasta 100 ml |
pH=7,00 \hskip3cm Osmolaridad= 656 mOsm/kg |
Neutralización L-istidina | |
N-AC | 4,00 g |
L-istidina | 8,00 g |
H_{2}O estéril | cantidad hasta 100 ml |
pH= 6,50 \hskip3cm Osmolaridad= 409 mOsm/kg |
Neutralización L-metilglucamina | |
N-AC | 4,00 g |
L-metilglucamina | 3,40 g |
H_{2}O estéril | cantidad hasta 100 ml |
pH= 7,30 \hskip3cm Osmolaridad= 490 mOsm/kg |
Neutralización con carbonato sódico de L-glicina | |
N-AC | 4,00 g |
carbonato sódico de L-glicina | 3,60 g |
H_{2}O estéril | cantidad hasta 100 ml |
pH= 7,20 \hskip3cm Osmolaridad= 1636 mOsm/kg |
Neutralización con L-glucamina | |
N-AC | 4,00 g |
L-glucamina | 4,80 g |
H_{2}O estéril | cantidad hasta 100 ml |
pH= 7,30 \hskip3cm Osmolaridad= 631 mOsm/kg |
Los ejemplos anteriores muestran que los
neutralizadores farmacéuticos habitualmente utilizados llevan a
formulaciones considerablemente hipertónicas en casos de 5% ó 4% de
N-acetil-cisteína, y ambos en
presencia o ausencia de un polímero que aumenta la viscosidad.
Teniendo en cuenta lo anterior, es un objetivo de
la presente invención dar a conocer un compuesto farmacéutico basado
en acetilcisteína para utilización oftámilca tópica, que se puede
utilizar ventajosamente en preparados mucolíticos activos para el
tratamiento del síndrome de ojos secos sin presentar los
inconvenientes de poca tolerancia o toxicidad para tejidos oculares
que se asocian normalmente a valores bajos de pH y, sobre todo, a
valores de osmolaridad mucho más elevados que los fisiológicos. De
manera más específica, el preparado oftálmico, si bien explotando
las propiedades mucolíticas de la acetilcisteína, debe ser
químicamente próximo a estado neutro y, al mismo tiempo, debe ser
isotónico o preferentemente hipotónico.
Con este objetivo, la presente invención propone
la neutralización de la acetilcisteína con un agente de base que
aunque contribuya positivamente al comportamiento global de la
formulación como lágrimas artificiales, contribuye poco a la
tonicidad, permitiendo, por lo tanto, obtener soluciones de
N-AC que son isotónicas, o incluso hipotónicas, con
el fluido lacrimal.
Dentro del ámbito de los estudios que han
conducido a la presente invención, se ha descubierto que un derivado
policatiónico de dextrano, el
dietilaminoetil-dextrano
(DEAE-dextrano), que contiene grupos
dietilaminoetilo enlazados con fracciones de glucosa del esqueleto
de dextrano con intermedio de enlaces éter que son excepcionalmente
estables a la hidrólisis de ácidos, es sorprendentemente eficaz en
la neutralización de la acidez de
N-acetil-cisteína, formando su
correspondiente sal, sin contribuir de manera apreciable a la
tonicidad de la solución resultante. Al mismo tiempo, la formulación
obtenida neutralizando N-AC con el derivado
policatiónico de dextrano incorpora ya un polímero de aumento de la
viscosidad, cuya presencia, tal como se ha indicado, es ventajosa en
muchos desórdenes relacionados con el síndrome de ojos secos.
El DEAE-dextrano, que ya es
conocido y utilizado en medicina para el tratamiento de la
hipercolesteralemia y en general como antilipérmico (Patentes USA
3.627.872 y 4.160.826), se obtiene haciendo reaccionar la
2-cloroetil-dietilamina, en solución
alcalina, con dextrano, un polisacárido cuya fórmula estructural se
puede mostrar, tal como sigue:
Como polisacárido inicial, el derivado de
dietilaminoetilo se compone de unidades de glucopironosa enlazadas
principalmente por enlaces 1\rightarrow6, mientras que un número
pequeño de enlaces 1\rightarrow3 (y, en mejor medida, enlaces
1\rightarrow2 y 1\rightarrow4) son responsables de la
ramificación lateral. El peso molecular promedio es aproximadamente
de 500.000 y el contenido de nitrógeno es aproximadamente de 3,2%,
lo que corresponde a un grupo catiónico para cada tres unidades de
glucosa. De manera similar al sulfato de dextrano, el
DEAE-dextrano es un polielectrólito y sus
propiedades difieren considerablemente del
polímero-dextrano inicial.
Al ser un producto policatiónico, el
DEAE-dextrano se encuentra normalmente a disposición
comercial en forma salificada del correspondiente cloruro o sulfato.
La forma de base libre, necesaria como reactivo inicial para
neutralizar la N-acetil-cisteína tal
como se ha propuesto según la presente invención, se puede preparar,
por ejemplo, a partir de cloruro de DEAE-dextrano (o
sulfato) por tratamiento mediante resinas de intercambio iónico, de
acuerdo con el método siguiente.
Se coloca una resina de intercambio iónico (DOWEX
1x8,30 ml)en una columna y se trata con 0,1 N NaOH a efectos
de hidratarlo y activarlo. A continuación, se hace pasar 1 N NaOH
por la resina. La resina es lavada a continuación de manera
prolongada en agua para eliminar el exceso de NaOH y se introduce en
la columna 5% de solución en HCL de DEAE-dextrano.
La solución de la columna, que contiene la base de
DEAE-dextrano, es concentrada por evaporación a
presión reducida y a continuación es secada.
Para determinar la capacidad de neutralización de
la N-acetil-cisteína con la cual se
debe formular, el producto en forma de base libre tal como es
obtenido, en caso necesario, a partir de la operación anterior es
titulado con 0,1 N HCl. Esta operación, que permite una
determinación preventiva del número de equivalentes químicos
contenidos en la unidad de masa del agente neutralizante, se puede
llevar a cabo, por ejemplo, por "titulación de retorno" en la
que a una cierta cantidad de la base de
DEAE-dextrano disuelta en agua destilada se añade,
en primer lugar, un exceso de ácido fuerte (HCl) y a continuación el
exceso de ácido fuerte es titulado con una base fuerte (NaOH). Los
valores de pH, medido por vía potenciométrica, obtenidos con esta
operación, se indican en uno de los diagramas adjuntos. A título de
ejemplo y con referencia a ciertas realizaciones específicas de la
invención,
la figura 1 muestra una curva de titulación de la
base DEAE-dextrano utilizada en el compuesto de la
presente invención;
la figura 2 muestra los resultados de la prueba
Schírmer en una evaluación de la actividad del compuesto en un
modelo experimental de síndrome de ojos secos en el conejo; y
la figura 3 muestra los resultados de la
observación con lámpara ranurada de la córnea después de manchado
con fluoresceína sódica en el mismo modelo experimental en
conejos.
Dejando temporalmente aparte las dos figuras
referentes a la experimentación de aplicación de los compuestos de
la invención, que serán tratadas más adelante, y haciendo referencia
nuevamente a la titulación de la base DEAE-dextrano,
la figura 1 muestra la curva potenciométrica obtenida cuando se
utiliza el proceso antes mencionado para tratar 0,08 g de la base
DEAE-dextrano disuelta en 5 ml de agua destilada, a
la cual se añadió 5,0 ml de N/10 HCl. La titulación potenciométrica
del HCl en exceso con NaOH en la que los valores de pH
progresivamente obtenidos están indicados en el diagrama, mostró que
el punto de inflexión en pH 7,0 es alcanzado después de añadir 3,6
ml de solución básica. Por lo tanto, 1,4 ml
(5,0-3,6) de N/10 Hcl, es decir, 0,14 mEq
neutralizaron 0,08 g de base de DEAE-dextrano. Esto
permite la evaluación del peso equivalente del reactivo
policatiónico sometido a estudio como 0,14/0,08=1,75 mEq/g.
Teniendo en cuenta lo anterior, resulta por lo
tanto posible realizar fácilmente una formulación basada en
N-AC en la que este ingrediente activo es
neutralizado por una proporción adecuada de base de
DEAE-dextrano que, tal como se preverá más
claramente en los siguientes ejemplos, no penaliza la osmolaridad
del compuesto sino que permite la obtención de soluciones oftálmicas
que son también ventajosamente isotónicas.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
de manera específica un compuesto oftálmico basado en acetilcisteína
para administración en forma de gotas oculares, conteniendo
N-acetil-cisteína neutralizada con
base de DEAE-dextrano y poseyendo una osmolaridad
fisiológicamente aceptable. De manera más específica, tal como es
sabido, dicha osmolaridad es menor de 320 mOsm/kg, y preferentemente
menor de 300 mOsm/kg, mientras que el pH del compuesto está
comprendido entre 6,0 y 7,5, y se encuentran preferentemente en una
gama de 6,2-7,0. Las características antes
mencionadas permiten conseguir soluciones que pueden ser
administradas en forma de gotas oculares adecuadas para el
tratamiento del síndrome de ojos secos, conteniendo preferentemente
las soluciones de 3 a 5% en peso de
N-acetil-cisteína neutralizada con
una cantidad comprendida entre 9% y 15% en peso de la base
DEAE-dextrano.
Las formulaciones según la presente invención son
preparadas de modo conveniente como solución o como suspensión
acuosa en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable, y
pueden contener uno o varios de los otros ingredientes posibles
conocidos en tecnología farmacéutica para este tipo de preparados.
En particular, además de
N-acetil-cisteína y
DEAE-dextrano, las formulaciones pueden contener
también cantidades menores de otros polímeros que aumentan la
viscosidad, tales como los citados como referencias a la técnica
anterior y alguno de los cuales se han informado en las
formulaciones que se adjuntan más adelante a título de ejemplo. Tal
como es habitual, los compuestos pueden contener otros adyuvantes
entre los que se pueden indicar los agentes quelatantes,
antimicrobianos y conservantes, si bien estos últimos se evitan
normalmente en las gotas oculares, si es posible, utilizando envases
con dosis unitarias sin conservantes.
Algunas realizaciones específicas de los
compuestos oftálmicos según la presente invención, así como algunos
datos experimentales referentes al comportamiento de estos
compuestos y comparación con la técnica anterior, se indican en los
ejemplos siguientes.
Teniendo en cuenta las proporciones equivalentes
ya determinadas tal como se ha descrito anteriormente, se produce un
preparado hipotónico basado en
N-acetil-cisteína y en
DEAE-dextrano con la siguiente formulación:
N-AC | 4,0 g |
Base DEAE-dextrano | 12,0 g |
Agua Destilada Estéril H_{2}O | Hasta 100 ml |
pH = 6,18; \hskip2cm Osmolaridad = 245 mOsm/Kg |
Para la preparación, se disuelven 4 g de NAC
aproximadamente a la mitad de agua disponible y se disuelve en el
agua restante 12 g de la base DEAE-dextrano. Las dos
soluciones son combinadas a continuación y filtradas utilizando un
filtro esterilizante de 0,2 \mum.
Además del valor de osmolaridad antes mencionado,
el compuesto muestra una viscosidad de 21 mPa.s y un flujo de tipo
Newtoniano.
El compuesto hipotónico según la invención
contiene, en este caso, un conservante de acuerdo con la formulación
siguiente:
N-AC | 4,0 g |
Base DEAE-dextrano | 12,0 g |
Cloruro de Benzalkonio | 0,01 g |
Agua Destilada Estéril H_{2}O | Hasta 100 ml |
pH = 8,23; \hskip2cm Osmolaridad = 245 mOsm/Kg |
Para la preparación, se disuelven separadamente
N-AC, DEAE-dextrano y cloruro de
benzalkonio en agua destilada. A continuación, las soluciones son
combinadas y filtradas utilizando un filtro esterilizante de 0,2
\mum.
En caso necesario, la osmolaridad puede ser
llevada a un valor fisiológico de 300 mOsm/kg por añadidura de
NaCl.
Teniendo en cuenta las proporciones equivalentes
ya determinadas tal como se ha descrito anteriormente, y procediendo
para la preparación de manera similar a los ejemplos ilustrados
anteriormente, se produce un preparado hipotónico basado en
N-acetil-cisteína y
DEAE-dextrano de acuerdo con la siguiente
formulación:
N-AC | 3,0 g |
Base DEAE-dextrano | 9,0 g |
Agua Destilada Estéril H_{2}O | Hasta 100 ml |
pH = 6,2; \hskip2cm Osmolaridad = 185 mOsm/Kg |
Se obtiene un preparado hipotónico más
concentrado, con un proceso de preparación similar, pero con las
siguientes cantidades
N-AC | 5,0 g |
Base DEAE-dextrano | 15,0 g |
Agua Destilada Estéril H_{2}O | Hasta 100 ml |
pH = 6,5; \hskip2cm Osmolaridad = 307 mOsm/Kg |
Se indican a continuación otros ejemplos de
formulaciones que muestran la presencia opcional de otros
incrementadores de la viscosidad, cuyas concentraciones están
comprendidas en general entre 0,5 y 3% en peso. En todos los casos,
el procedimiento para la preparación es similar a los que se han
indicado en los ejemplos anteriores y se obtienen en todos los casos
productos hipotónicos.
N-AC | 4,0 g |
Base DEAE-dextrano | 12,0 g |
Alcohol Polivinílico* | 0,5 |
Agua Destilada Estéril | Hasta 100 ml |
*Poliviol W 48/20, Wacker Chernie |
N-AC | 4,0 g |
Base DEAE-dextrano | 12,0 g |
Hidroxipropil Celulosa* | 0,4 |
Agua Destilada Estéril | Hasta 100 ml |
*Klucel MF, Aqualon Co. |
N-AC | 4,0 g |
Base DEAE-dextrano | 12,0 g |
Ácido Hialurónico* | 0,2 |
Agua Destilada Estéril | Hasta 100 ml |
*Hialastine, Fidia S.p.A. |
N-AC | 4,0 g |
Base DEAE-dextrano | 12,0 g |
Polivinilpirrolidona* | 0,4 |
Agua Destilada Estéril | Hasta 100 ml |
*Kollidon PF 12, BASF |
\vskip1.000000\baselineskip
A efectos de valorar el comportamiento de los
compuestos según la presente invención, se llevarán a cabo varios
experimentos y algunos de los resultados se reproducen a
continuación.
Se llevaron a cabo estudios de biocompatibilidad
en vivo en ojos de conejo administrando 50 \mul de la formulación
descrita en el ejemplo 2, a intervalos próximos. No se observaron
signos primarios de irritación.
Las formulaciones fueron sometidas a autoclave
(120ºC, 20 min): tal como se ha destacado en la técnica anterior, se
degrada la N-acetil-cisteína
aproximadamente al 30% (tanto en presencia como en ausencia de
cloruro de benzalkonio). No obstante, es posible llevar a cabo la
esterilización por filtrado a través de una membrana de 0,2 \mum,
tal como se llevó a cabo en los ejemplos anteriores.
Método analítico utilizado para determinar
N-AC en presencia de
DEAE-dextrano.
A efectos de evaluar la estabilidad de
N-AC en el vehículo, no es posible utilizar el
método HPLC o espectrofotometría ultravioleta. El siguiente método
colorimétrico fue utilizado por lo tanto (Raggi M.A., Cavrini V. y
Di Pletra A.M., Colorimetric determination of acetylcysteine,
penicillamine and mercaptopropionylglycine in pharmaceutical dosage
forms, J. Pharm. Sci., 71, 1384-1386 (1982)).
- \bullet
- 1.10-fenantrolina 0,25% (100 ml)
- \bullet
- Solución férrica 4x10^{-3} M (1000 ml)
- \bullet
- Acetato tampón pH 4 (100 ml)
- \bullet
- Acetato sódico 0,2 M (100 ml)
Se disuelve 0,25 gramos del compuesto en H_{2}O
destilada y después de ligero calentamiento, es llevada al volumen
requerido con H_{2}O destilada. La solución es almacenada durante
tres días en un contenedor de vidrio oscuro alejado de la luz.
Se disuelven 1,92 g de FeNH_{4}SO_{4} x 12
H_{2}O en H_{2}O destilada y a continuación se trata con 10 ml
de HCl concentrado. Se lleva al volumen requerido con agua
destilada. La solución es almacenada durante tres días en un
contenedor de vidrio oscuro alejado de la luz.
Se obtiene mezclando 75 ml de 0,1 M CH_{3}COOH
con 25 ml de 0,1 M CH_{3}COONa. En caso necesario, el pH puede ser
ajustado con la solución de 0,2 M CH_{3}COONa.
Se disuelven 0,163 g de acetilcisteína en 500 ml
de H_{2}O destilada. Diluyendo en una proporción 1:5, se obtiene
la concentración requerida.
Volúmenes crecientes de esta solución
(1-5 ml)son colocados en un recipiente de 25
ml y, a continuación, se añade lo siguiente de manera sucesiva:
- \bullet
- 6 ml de solución férrica
- \bullet
- 2,5 ml de o-fenantrolina 0,25%
- \bullet
- 3,5 ml de 0,2 M NaOAc
- \bullet
- 4,5 ml de pH 4 tampón
Después de 20 minutos la absorbencia, se mide a
515 nm utilizando como referencia un control preparado al mismo
tiempo que la muestra.
El procedimiento descrito anteriormente fue
aplicado también para llevar a cabo la calibración de
N-AC en presencia de DEAE-dextrano.
Para estas muestras, la medición fue llevada a cabo utilizando como
referencia un control que contenía el polímero y también un control
sin DEAE-dextrano. Los espectros son
comparables.
Comparando el espectro obtenido con
N-AC con el obtenido por las muestras que contienen
también el polímero, se puede confirmar que
DEAE-dextrano no interfiere con la absorción, sino
que modifica su intensidad.
Estudios de actividad en el modelo experimental
de síndrome de ojos secos en conejos.
Las pruebas fueron llevadas a cabo en un grupo de
10 conejos de Nueva Zelanda, machos, albinos con un peso de
2-2,5 kg mantenidos en condiciones estándar. La
formulación del ejemplo 2 (llamada DEAEN-AC) fue
comparada no solamente con controles que solamente recibían solución
fisiológica, sino también con una formulación disponible
comercialmente (hipertónica) conteniendo 4%
N-AC.
Una gota de solución de sulfato de atropina (AS)
a 1,0% fue administrada en ambos ojos de los animales tres veces al
día durante cinco veces consecutivos a efectos de provocar un estado
experimental de ojos secos (Burgalassi S., Panichi L., Chetoni P.,
Saettone M. F., y Boldrini E., Development of a simple dry eye model
in the albino rabbit and evaluation of some tear substitutes,
Ophthalmic Res. 31, 229-235 (1999)). Después de
cinco minutos de administración de AS, se instilaron solamente en el
ojo derecho 50 \mul (correspondiendo a una gota) de una de las
formulaciones bajo estudio o de una solución fisiológica (grupo de
control).
A intervalos de tiempo apropiados (2,3,4 y 5 días
desde el inicio del tratamiento) los animales fueron sometidos a la
prueba Schirmer y a la observación de la superficie ocular, después
de manchado con fluoresceina sódica por lámpara ranurada con un
filtro azul de cobalto.
La prueba Schirmer prevé la introducción de una
tira de papel secante de dimensiones y material estándar en el
tercio externo del fórnix conjuntivo inferior. Dicha tira se deja en
su lugar durante un periodo de tiempo fijo (3 min). El tiempo
necesario para que el fluido lacrimal suba y la longitud en
milímetros de la parte de papel humedecida por las lágrimas
proporcionan la medición de la secreción lacrimal. Los resultados de
pruebas obtenidas en los diferentes estados de tratamiento se
indican en la figura 2. El eje vertical del gráfico indica los
milímetros de tira humedecida en tres minutos. La línea no
interrumpida (línea base) corresponde al valor fisiológico promedio,
observado en los animales sin tratar (21,2 mm).
Se podrá observar que en, los ojos tratados con
solución fisiológica (grupo de control), existe una clara
disminución de las secreciones lacrimales, que continúa durante los
cinco días de la observación. Las puntuaciones de la prueba Schirmer
para la formulación comercial no difieren notablemente de las de
grupo de control, excepto en el segundo día de observación. La
formulación según la presente invención (DEAE/N-AC)
produce, por el contrario, mejores puntuaciones desde, el tercer
día, que las de la línea base. La formulación parece por lo tanto
capaz de contrastar de manera efectiva los efectos de la producción
lacrimal disminuida provocada por la atropina.
La figura 3 muestra los resultados obtenidos por
la observación, mediante una lámpara de ranura, de la córnea de los
animales después de manchado con fluoresceina sódica. Esta
coloración destaca las alteraciones (lesiones cornianas) producidas
por tratamiento AS, del tipo que se encuentra normalmente en ojos
con síndrome de ojos secos. Para cada tratamiento, los valores se
expresan en forma de porcentaje de ojos en los que se observaron
puntos intensamente colorados (correspondiendo a alteraciones
epiteliales de la córnea) con respecto al número total de ojos
examinados desde el tercer al quinto día de tratamiento. Tal como se
ha podido observar, a diferencia de la formulación comercial, la
formulación del ejemplo 2 según la presente invención reduce el
número total de alteraciones observadas prácticamente a cero.
Claims (10)
1. Compuesto oftálmico basado en acetilcisteína
para la administración en forma de gotas oculares, conteniendo
N-acetil-cisteína neutralizada con
base DEAE-dextrano y que tiene una osmolaridad
fisiológicamente aceptable.
2. Compuesto oftálmico, según la reivindicación
1, en el que dicha osmolaridad es menor de 320 mOsm/kg.
3. Compuesto oftálmico, según la reivindicación
2, que tiene una osmolaridad inferior a 300 mOsm/kg y un pH
comprendido entre 6,0 y 7,5.
4. Compuesto oftálmico, según la reivindicación
3, en el que dicho pH está comprendido entre 6,2 y 7,0.
5. Compuesto oftálmico, según las
reivindicaciones 1 a 4, que contiene, en agua, de 3 a 5% en peso de
N-acetil-cisteína y de 9 a 15% en
peso de DEAE-dextrano.
6. Compuesto oftálmico, según las
reivindicaciones 1 a 5, en forma de una solución o suspensión acuosa
en un vehículo oftálmico farmacéuticamente aceptable.
7. Compuesto oftálmico, según la reivindicación
6, que contiene también otros polímeros incrementadores de la
viscosidad.
8. Compuesto oftálmico, según la reivindicación
7, en el que dichos polímeros incrementadores de la viscosidad son
seleccionados entre el grupo que consiste en : alcohol polivinílico,
hidroxipropil celulosa, ácido hialurónico, polivinilpirrolidona,
sulfato de condoitrina.
9. Compuesto oftálmico, según las
reivindicaciones 6 ó 7, que contiene también conservantes,
antimicrobianos y/o agentes quelatantes.
10. Compuesto oftálmico, según las
reivindicaciones 1 a 9, que contiene 4% en peso de
N-acetil-cisteína 12% del peso de
DEAE-dextrano con un pH comprendido entre 6,2 y 7 y
una osmolaridad comprendida entre 240 y 300 mOsm/kg.
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