ES2324118T3 - Composicion farmaceutica sin dexpantenol, iones calcio y fosfato asi como uso de quelantes de calcio y regulador de la viscosidad oftalmologicamente compatible. - Google Patents
Composicion farmaceutica sin dexpantenol, iones calcio y fosfato asi como uso de quelantes de calcio y regulador de la viscosidad oftalmologicamente compatible. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2324118T3 ES2324118T3 ES06818627T ES06818627T ES2324118T3 ES 2324118 T3 ES2324118 T3 ES 2324118T3 ES 06818627 T ES06818627 T ES 06818627T ES 06818627 T ES06818627 T ES 06818627T ES 2324118 T3 ES2324118 T3 ES 2324118T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- phosphate
- pharmaceutical composition
- eye
- calcium
- accordance
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08B—POLYSACCHARIDES; DERIVATIVES THEREOF
- C08B37/00—Preparation of polysaccharides not provided for in groups C08B1/00 - C08B35/00; Derivatives thereof
- C08B37/006—Heteroglycans, i.e. polysaccharides having more than one sugar residue in the main chain in either alternating or less regular sequence; Gellans; Succinoglycans; Arabinogalactans; Tragacanth or gum tragacanth or traganth from Astragalus; Gum Karaya from Sterculia urens; Gum Ghatti from Anogeissus latifolia; Derivatives thereof
- C08B37/0063—Glycosaminoglycans or mucopolysaccharides, e.g. keratan sulfate; Derivatives thereof, e.g. fucoidan
- C08B37/0072—Hyaluronic acid, i.e. HA or hyaluronan; Derivatives thereof, e.g. crosslinked hyaluronic acid (hylan) or hyaluronates
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Uso de al menos un quelante de calcio y al menos un regulador de la viscosidad oftalmológicamente compatible para la producción de una composición farmacéutica sin fosfato para el tratamiento y/o la prevención de defectos epiteliales en la córnea y/o conjuntiva del ojo.
Description
Composición farmacéutica sin dexpantenol, iones
calcio y fosfato así como uso de quelantes de calcio y regulador de
la viscosidad oftalmológicamente compatible.
La invención se refiere al uso de un quelante de
calcio y un regulador de la viscosidad oftalmológicamente
compatible para la producción de una composición farmacéutica sin
fosfato para el tratamiento y/o la prevención de defectos
epiteliales.
Los reguladores de la viscosidad,
particularmente ácido hialurónico o hialuronatos, se usan en
trastornos de humectación del ojo, es decir, en la enfermedad del
"ojo seco", que también se denomina síndrome seco o
sintomática seca y para el tratamiento de lesiones epiteliales que
se producen por trastornos de humectación.
En la enfermedad del "ojo seco", los
síntomas se manifiestan, entre otras cosas, por quemazón, rascado,
sensación de arena en el ojo y visión borrosa. Estos síntomas se
deben a alteraciones funcionales del flujo de lágrima o de la
película lacrimal.
El uso de gotas que contienen tampón fosfato y
ácido hialurónico para la terapia de la enfermedad del ojo seco es
conocido (Israeli Journal of Medical Science 1997, 33, páginas 194 a
197, Bristish Journal of Ophtalmology 2002, 86, páginas
181-184). Adicionalmente, el documento EP 0698388 A1
describe un líquido de lágrima artificial que comprende ácido
hialurónico, iones calcio, citrato e iones fosfato.
Sin embargo, los fosfatos forman con el calcio
endógeno o los iones calcio endógenos o con los iones calcio
contenidos en las preparaciones farmacéuticas de forma desventajosa
fosfatos cálcicos difícilmente solubles, que se pueden incluir o
depositar en o sobre la córnea así como sobre la conjuntiva del ojo.
Estas inclusiones y/o depósitos también se pueden denominar
calcificación o degeneración calcárea y conducen a una considerable
alteración de la capacidad visual por opacidad de la córnea. Esta
degeneración de la córnea también se denomina degeneración en banda
de la córnea o queratopatía con forma de banda. Incluso ligeras
opacidades de la córnea conducen a una sensibilidad a
deslumbramiento masivamente aumentada, que se debe a una dispersión
de luz que se produce en los depósitos o las inclusiones de fosfato
o fosfatos cálcicos. La capacidad visual nocturna se ve fuertemente
alterada por este motivo. Particularmente con defectos epiteliales
de la córnea y/o la conjuntiva se pueden producir depósitos de
tales fosfatos cálcicos difícilmente solubles o de otros compuestos
de calcio difícilmente solubles.
Desde el punto de vista de los posibles efectos
secundarios por depósitos de fosfato cálcico sería deseable
disponer de una composición farmacéutica que evitara y/o eliminara
las desventajas que se han mencionado anteriormente y que fuera
adecuada para la aplicación tópica en el ojo.
El documento DE 101 61 110 A1 describe una
composición farmacéutica, que contiene al menos pantenol y/o ácido
pantoténico y ácido hialurónico y/o hialuronato así como
opcionalmente adyuvantes farmacéuticos. La composición farmacéutica
descrita en el documento DE 101 61 110 A1 se usa para el tratamiento
de la enfermedad del ojo seco.
El documento DE 602 03 691 T2 describe una
composición de mantenimiento para lentes de contacto que contiene
dexpantenol. Las lentes de contacto tratadas con la composición de
mantenimiento que contiene dexpantenol son adecuadas para llevar en
el caso de ojos secos y/o irritados.
El documento EP 0 414 373 A2 describe una
composición que contiene calcio y que contiene sal de hialuronato
sin fosfato para el uso como solución salina equilibrada
osmóticamente e isotónica durante operaciones quirúrgicas en el
ojo. El documento EP 0 464 727 A2 se refiere a una composición para
la eliminación de material de cristalino retenido durante la
aspiración en la cirugía de catarata.
El documento US 4.409.205 describe una solución
oftálmica para el uso durante la normalización de una película
lacrimal estructurada de forma irregular en ojos de mamífero. La
composición conocida a partir del documento US 4.409.205 evita la
precipitación de sustancias similares a proteína en las lágrimas y
fomenta la resolubilización de sustancias similares a proteína
precipitadas.
El documento WO 84/04681 describe una solución
oftálmica adicional para la mitigación de las molestias del ojo
seco, donde la composición contiene un polímero de
carboxivinilo.
El objetivo en el que se basa la invención se
resuelve mediante el uso de al menos un quelante de calcio y al
menos un regulador de la viscosidad oftalmológicamente compatible
para la producción de una composición farmacéutica sin fosfato para
el tratamiento y/o la prevención de defectos epiteliales en la
córnea y/o conjuntiva del ojo.
Se indican perfeccionamientos ventajosos del uso
de acuerdo con la invención en las reivindicaciones dependientes 2
a 19.
La composición farmacéutica se aplica de forma
tópica sobre la superficie del ojo, preferiblemente una superficie
del ojo con defectos epiteliales en la córnea y/o en la conjuntiva
del ojo. Los defectos epiteliales pueden estar provocados, a modo
de ejemplo, por lesión y/o cirugías en el ojo.
Por una "composición farmacéutica sin
fosfato" se entiende en el sentido de la invención una
composición farmacéutica que contiene menos de 7 mmol/l de iones
fosfato, preferiblemente menos de 3 mmol/l de iones fosfato,
particularmente preferiblemente menos de 1 mmol/l iones fosfato y
muy preferiblemente ningún ión fosfato.
Por la expresión "iones fosfato" en el
sentido de la invención se entienden particularmente
PO_{4}^{3-}, HPO_{4}^{2-} y/o H_{2}PO_{4}-.
Como reguladores de la viscosidad se indican en
el sentido de la invención sustancias que tienen un efecto que
aumenta la viscosidad.
En el sentido de la invención se entiende por
"oftalmológicamente compatible" particularmente que no se
presenta ninguna irritación del ojo y preferiblemente ninguna
alteración de la capacidad visual.
Preferiblemente, el regulador de la viscosidad
presenta un comportamiento viscoelástico. Por un comportamiento
viscoelástico se entiende de acuerdo con la invención que la
viscosidad se modifica bajo la influencia de tensiones de presión,
tracción, empuje y/o cizalla. De forma particularmente preferida, la
composición farmacéutica sin fosfato a usar de acuerdo con la
invención presenta, debido al regulador de la viscosidad, el
comportamiento de un líquido no newtoniano.
La viscosidad se sitúa preferiblemente en un
intervalo de 2 a 1000 mPa \cdot s, más preferiblemente en un
intervalo de 2 a 500 mPa \cdot s, particularmente preferiblemente
en un intervalo de 2 a 100 mPa \cdot s.
El efecto que aumenta la viscosidad provoca de
forma particularmente ventajosa que la composición farmacéutica sin
fosfato aplicada sobre la superficie del ojo presente un tiempo de
permanencia aumentado y vuelva a escurrirse de forma ralentizada de
la superficie del ojo. El comportamiento de flujo no newtoniano del
regulador de la viscosidad provoca una propiedad excelente para el
uso en el ojo, de hecho, que la viscosidad disminuye con velocidad
de cizalla creciente. Después de la aplicación de la composición
farmacéutica sin fosfato con el regulador de la viscosidad sobre la
superficie del ojo se aplica por el parpadeo del párpado una tensión
de cizalla en la composición farmacéutica sin fosfato, por lo que
se disminuye la viscosidad anteriormente aumentada. Por el parpadeo
del párpado disminuye la viscosidad, de tal forma que se configura
una película uniforme sobre la superficie del ojo. Después del
parpadeo aumenta la viscosidad, de tal forma que la película se
adhiere bien en la superficie del ojo y solamente se escurre de
forma ralentizada.
Preferiblemente, el regulador de la viscosidad
actúa sobre el ojo como agente de deslizamiento y lubricante. El
efecto de deslizamiento y lubricación es particularmente ventajoso
cuando la superficie del ojo, particularmente la córnea, presenta
daños, particularmente lesiones epiteliales.
De acuerdo con una realización preferida, la
cantidad de regulador de la viscosidad comprende aproximadamente
del 0,005% en peso a aproximadamente el 5% en peso, preferiblemente
aproximadamente del 0,01% en peso a aproximadamente el 1% en peso,
respectivamente con referencia al peso total de la composición
farmacéutica sin fosfato.
La composición farmacéutica sin fosfato a usar
de acuerdo con la invención contiene como regulador de la viscosidad
oftalmológicamente compatible preferiblemente sulfato de
condroitina, poliacrilamida, ácido poliacrílico, resinas
poliacrílicas, polietilenglicol, derivados de celulosa,
polisacáridos, polivinilpirrolidona, ácido hialurónico,
hialuronatos, derivados de los mismos y/o mezclas de los mismos. De
forma particularmente preferida se usan como reguladores de la
viscosidad oftalmológicamente compatibles ácido hialurónico,
hialuronatos, derivados de los mismos y/o mezclas de los
mismos.
El ácido hialurónico es parte del humor vítreo
del ojo y, por lo tanto, no representa un compuesto extraño para el
organismo humano. Por este motivo, el ácido hialurónico es muy bien
compatible desde el punto de vista inmunológico. Además de esto, el
ácido hialurónico o hialuronato presenta una similitud estructural
con la mucina. La mucina forma la capa inferior de la película
lacrimal de tres capas y sirve para una humectación óptima de los
epitelios de la córnea y de conjuntiva.
Adicionalmente, el ácido hialurónico presenta
una propiedad excelente para el uso en el ojo, de hecho, que la
viscosidad disminuye con el aumento de la velocidad de cizalla. El
ácido hialurónico presenta, de este modo, un comportamiento de
flujo no newtoniano.
El ácido hialurónico o sus sales, los
hialuronatos o particularmente hialuronato de sodio, presenta o
presentan propiedades ópticas excelentes, de tal forma que no se
produce ninguna alteración de la capacidad visual en los pacientes
tratados.
El ácido hialurónico o hialuronato se puede
aislar a partir del humor vítreo del ojo bovino o incluso de crestas
de gallo. Adicionalmente, el ácido hialurónico o hialuronato
también se puede producir en cepas bacterianas con calidad
farmacéutica. Como sales del ácido hialurónico se pueden usar, a
modo de ejemplo, hialuronato de potasio; sodio y/o magnesio. Se
prefiere particularmente el hialuronato de sodio.
Debido a estas propiedades físicas, las
soluciones de hialuronato de sodio acuosas y/o ácido hialurónico son
adecuadas de forma excelente como agentes de deslizamiento y
lubricantes con buena adhesividad y tiempo de permanencia
prolongado sobre los epitelios conjuntivales y de la córnea sin
alteración de la capacidad visual.
De acuerdo con una realización adicional, el
ácido hialurónico y/o el hialuronato presenta un peso molecular que
se sitúa en un intervalo de 50.000 a 10.000.000 Dalton,
preferiblemente de aproximadamente 250.000 a 5.000.000. De forma
particularmente preferida, el peso molecular del ácido hialurónico o
del hialuronato comprende de 50.000 a 4.000.000 Dalton. De forma
extremadamente preferida, el ácido hialurónico o hialuronato
presenta un peso molecular de aproximadamente 1.500.000 a 3.500.000
Dalton. El ácido hialurónico y/o el hialuronato se usan
preferiblemente en una concentración del 0,01 al 1,0% en peso, más
preferiblemente del 0,05 al 0,8% en peso, particularmente
preferiblemente del 0,08 al 0,4% en peso, respectivamente en
relación al peso total de la composición farmacéutica sin
fosfato.
El elevado peso molecular del ácido hialurónico
o del hialuronato usado como, a modo ejemplo, hialuronato de sodio,
provoca una gran viscoelasticidad con baja concentración. En la
solución, las cadenas moleculares existen en disposición aleatoria
a modo de ovillo. Bajo la influencia de las fuerzas de cizalla
ejercidas por el movimiento del párpado del ojo, las macromoléculas
se orientan aproximadamente de forma paralela. Esta modificación de
la estructura tridimensional bajo la influencia de fuerzas de
cizalla debe ser decisiva para las excelentes propiedades
viscoelásticas.
Por quelantes de calcio en el sentido de la
invención se entienden preferiblemente sustancias que evitan una
precipitación de sales de calcio por formación de complejos y/o
unión de los iones Ca.
Preferiblemente, el quelante de calcio de la
composición farmacéutica sin fosfato a usar de acuerdo con la
invención se selecciona del grupo constituido por sales de citrato,
ácido cítrico, EDTA (ácido etilendiamintetracético), EGTA (ácido
etilenglicol-bis-(2-aminoetil)-N,N,N',N'-tetraacético)
y mezclas de los mismos.
De forma particularmente preferida, la
composición farmacéutica sin fosfato a usar de acuerdo con la
invención comprende un tampón citrato. El uso de tampón citrato es
particularmente ventajoso, ya que el tampón citrato actúa por un
lado como un sistema tampón y, por otro lado, como quelante de
calcio, por lo que ya no se requiere necesariamente la adición de
otros sistemas tampón.
En una realización, la composición farmacéutica
sin fosfato a usar de acuerdo con la invención comprende de 0,04 a
0,06 mg/ml de ácido cítrico y de 7,5 a 9,5 mg/ml de dihidrato de
citrato trisódico, donde el valor de pH de la composición
farmacéutica a usar de acuerdo con la invención comprende
preferiblemente de 6,6 a 7,8.
Para la producción del tampón citrato se pueden
usar ácido cítrico, citratos primarios, secundarios y/o terciarios.
Como citrato se usan preferiblemente citratos de metal alcalino, más
preferiblemente citrato de sodio. Preferiblemente se usan ácido
cítrico, citrato de sodio, citrato disódico y/o citrato
trisódico.
En una realización, el quelante de calcio está
contenido en una concentración del 0,05 al 10% en peso, más
preferiblemente del 0,1 al 5% en peso, particularmente
preferiblemente del 0,5 al 3% en peso, respectivamente en relación
al peso total de la composición farmacéutica, en la composición
farmacéutica sin fosfato a usar de acuerdo con la invención. En una
realización adicional, el quelante de calcio está contenido en una
concentración del 0,8 al 1,0% en peso, respectivamente en relación
al peso total de la composición farmacéutica, en la composición
farmacéutica sin fosfato a usar de acuerdo con la invención.
La propia composición farmacéutica sin fosfato
carece de iones calcio. Sin iones calcio significa en el sentido de
la invención que la composición farmacéutica sin fosfato contiene
menos de 0,3 mmol/l de iones calcio, preferiblemente menos de 0,1
mmol/l de iones calcio y particularmente preferiblemente, no
contiene ningún ión calcio.
La composición farmacéutica a usar de acuerdo
con la invención evita, debido a la ausencia de iones fosfato y
debido a la presencia de al menos un quelante de calcio, la
formación de complejos de fosfato cálcico y/o compuestos de fosfato
cálcico y/u otros compuestos de Ca difícilmente solubles en el ojo,
que pueden conducir a depósitos o inclusiones sobre o en la córnea
y, en ocasiones, a un limitación considerable de la capacidad
visual por dispersión de luz en los complejos de fosfato cálcico y/o
compuestos de fosfato cálcico y/u otros compuestos de Ca
difícilmente solubles. Por compuestos de calcio difícilmente
solubles se entienden preferiblemente compuestos que forman
depósitos o inclusiones en la córnea.
El quelante de calcio forma complejos con iones
calcio presentes fisiológicamente y contrarresta de este modo la
generación de compuestos de calcio difícilmente solubles,
particularmente de compuestos de fosfato cálcico, que pueden
conducir a depósitos o inclusiones en la córnea y/o conjuntiva del
ojo.
La composición farmacéutica a usar de acuerdo
con la invención evita o disminuye una calcificación en la córnea
y/o la conjuntiva. Además de esto, por la composición sin fosfato de
acuerdo con la invención también se pueden disolver complejos de
fosfato cálcico y/o compuestos de fosfato cálcico y/u otros
compuestos de calcio difícilmente solubles ya depositados de y/o
desde la córnea.
Las excelentes propiedades de deslizamiento y
lubricación del ácido hialurónico o hialuronato actúan con el
quelante de calcio, que evita el depósito y/o la inclusión de
compuestos que contienen calcio o complejos en la córnea, de forma
sinérgica en el ojo tratado con la composición farmacéutica sin
fosfato a usar de acuerdo con la invención y posibilitan la
proporción de una solución de humectación extraordinariamente bien
compatible.
De forma sorprendente también se ha comprobado
que la viscosidad de soluciones que contienen ácido hialurónico y/o
soluciones que contienen hialuronato, que no contienen iones
fosfato, es mayor que la de las disoluciones con la misma cantidad
de ácido hialurónico y/o hialuronato, que contienen iones fosfato.
De este modo, ventajosamente, en la composición sin fosfato a usar
de acuerdo con la invención se pueden utilizar menores
concentraciones de ácido hialurónico o hialuronato para conseguir
una humectación permanente del ojo. Ya que el ácido hialurónico o
hialuronato de calidad farmacéutica es muy caro, se pueden ahorrar
costes considerables.
Preferiblemente, la composición farmacéutica sin
fosfato se proporciona sin conservantes. Los conservantes pueden
dañar la película precorneal y conducir a una reducción del número
de las microvellosidades y micropliegues de las células epiteliales
superficiales de la córnea. De este modo, incluso la terapia a largo
plazo con composiciones farmacéuticas oftalmológicas, que contienen
conservantes, puede conducir a una lesión epitelial.
Particularmente, el cloruro de benzalconio muy extendido posee una
gran potencia lesiva. Desde el punto de vista de la terapia deseada
del ojo, por tanto, se debe evitar una irritación por la adición de
un conservante. Adicionalmente, los conservantes evitan la
regeneración de los epitelios oculares y, por tanto, se deben evitar
durante el tratamiento de ojos ya lesionados, por ejemplo, en el
síndrome seco o después de traumatismos, por ejemplo, después de
manipulaciones quirúrgicas.
En una realización, la composición farmacéutica
a usar de acuerdo con la invención no contiene pantenol, ácido
pantoténico, heparina, moxaverina y/o sus sales.
Por la expresión pantenol o ácido pantoténico se
deben entender además también sus derivados. El pantenol puede
estar presente, a modo de ejemplo, como dexpantenol. Por ácido
pantoténico también se entienden sus sales, los pantotenatos, a
modo de ejemplo, pantotenato de sodio.
Por el término "heparina" se deben entender
"mucopolisacáridos con actividad de heparina". Por un
"mucopolisacárido con actividad de heparina" se entiende
preferiblemente cada mucopolisacárido o glucosaminoglucano que
presenta una actividad biológica o fisiológica comparable a la
heparina. El mucopolisacárido con actividad de heparina se
selecciona, a modo de ejemplo, del grupo que consiste en
heparinoides, heparina humana, heparina animal, heparina
recombinante, heparina modificada químicamente, heparina modificada
enzimáticamente, heparina truncada, heparina de bajo peso
molecular, heparán sulfato y mezclas de los mismos.
De acuerdo con una realización preferida, los
fármacos que se han mencionado anteriormente pantenol,
particularmente dexpantenol, ácido pantoténico, heparina,
moxaverina y/o sus sales no están contenidos en la composición
farmacéutica sin fosfato a usar de acuerdo con la invención.
Se ha demostrado de forma completamente
sorprendente que una composición sin fosfato, que no contiene ningún
pantenol, particularmente ningún dexpantenol, es muy adecuada para
el tratamiento de defectos epiteliales en la córnea y/o la
conjuntiva del ojo. A pesar de que el ingrediente activo pantenol,
particularmente dexpantenol, se usa de forma amplia durante la
curación de heridas, se ha demostrado de forma completamente
inexplicable que en el caso de lesiones de la córnea y/o de la
conjuntiva del ojo se presenta una curación muy buena incluso
cuando la composición farmacéutica sin fosfato no contiene ningún
pantenol, particularmente ningún dexpantenol. De este modo, la
presente invención posibilita la proporción de una composición
farmacéutica que comprende solamente pocos componentes con un
perfil de acción excelente. La composición de acuerdo con la
invención se puede producir de este modo de forma más económica, ya
que se puede omitir el ingrediente activo dexpantenol, aunque sin
tener un peor efecto de curación.
Con el uso de la composición farmacéutica sin
fosfato además no se producen inclusiones y/o depósitos de
compuestos de calcio difícilmente solubles como compuestos de
fosfato cálcico. Con el uso de preparaciones oculares que contienen
tampón fosfato convencionales, por el contrario, se producen
inclusiones y/o depósitos, particularmente de compuestos de fosfato
cálcico, también en la córnea y/o conjuntiva que se está
curando.
Por tanto, la presente invención representa un
gran avance, ya que con el uso de la composición se evitan de forma
fiable estas inclusiones y/o depósitos en y/o sobre la córnea y/o la
conjuntiva del ojo y se obtiene al mismo tiempo una curación muy
buena de la córnea y/o de la conjuntiva del ojo.
De acuerdo con una realización preferida, la
composición farmacéutica sin fosfato consiste al menos en un
quelante de calcio y al menos un regulador de la viscosidad
oftalmológicamente compatible así como opcionalmente un adyuvante
farmacéutico o varios adyuvantes farmacéuticos. En este caso, "al
menos en un" significa que la composición farmacéutica sin
fosfato consiste en uno o varios quelantes de calcio y en uno o
varios reguladores de la viscosidad oftalmológicamente compatibles
y opcionalmente en uno o varios adyuvantes farmacéuticos.
De acuerdo con una realización particularmente
preferida, la composición farmacéutica sin fosfato consiste en
ácido cítrico y/o sales de citrato e hialuronato y/o ácido
hialurónico así como opcionalmente un adyuvante farmacéutico o
varios adyuvantes farmacéuticos.
\global\parskip0.900000\baselineskip
En una realización, la composición farmacéutica
a usar de acuerdo con la invención no comprende ningún fármaco
adicional además del quelante de calcio, ácido hialurónico y/o
hialuronatos. Por fármacos en el sentido de la invención se
entienden particularmente sustancias que provocan en el organismo
vivo la prevención, curación y/o mitigación de enfermedades.
Preferiblemente se usa para el alojamiento y la
emisión de una composición farmacéutica sin conservante de acuerdo
con la invención el sistema COMOD® descrito en "PTA heute"
1996, Nº 12, páginas 1230 a 1232, que permite un almacenamiento
estéril y una emisión múltiple de la composición farmacéutica sin
fosfato a usar de acuerdo con la invención. Evidentemente también
se pueden usar recipientes monodosis convencionales, que se desechan
después del uso.
En una realización, la composición farmacéutica
sin fosfato puede comprender otros adyuvantes farmacéuticos, que
son oftalmológicamente compatibles. Los adyuvantes farmacéuticos
preferiblemente carecen de iones fosfato.
Preferiblemente, los adyuvantes farmacéuticos se
seleccionan del grupo que consiste en sustancias tampón inorgánicas,
sustancias tampón orgánicas, sales inorgánicas, sales orgánicas,
reguladores de la viscosidad, disolventes, adyuvantes de
disolución, aceleradores de disolución, formadores de sales, sales,
modificadores de la viscosidad y consistencia, gelificantes,
emulsionantes, solubilizantes, humectantes, dispersantes,
antioxidantes, conservantes, agentes de carga y vehículos,
reguladores de la osmolaridad así como mezclas de los mismos.
Adicionalmente se prefiere que la composición
farmacéutica sin fosfato esté presente en forma de una solución,
suspensión, emulsión, de un gel, una pomada, pasta, un polvo,
granulado o un comprimido. La composición farmacéutica sin fosfato
es preferiblemente un oftálmico, más preferiblemente un oftálmico
para aplicación tópica.
Durante la proporción de la composición
farmacéutica sin fosfato en forma de pomadas oculares o geles
oculares se proporciona la misma, a modo de ejemplo, en vaselina o
parafina con y sin aditivo emulsionante como, a modo de ejemplo,
colesterol, lanolina, alcoholes de lanolina, cetanol, etc.
De acuerdo con una realización preferida, la
composición farmacéutica sin fosfato está presente en forma de una
solución, de tal forma que la misma se puede aplicar, a modo de
ejemplo, en forma de gotas oculares o un pulverizador ocular sobre
la superficie del ojo.
En una realización, la osmolaridad de la
composición farmacéutica sin fosfato de acuerdo con la invención se
sitúa en de 100 a 900 mOsm/l.
Las soluciones preferiblemente acuosas son, de
acuerdo con una realización preferida, soluciones isotónicas con
respecto al líquido lacrimal. En soluciones isotónicas, la
osmolaridad se sitúa preferiblemente en de 200 a 350 mOsm/l,
preferiblemente en 300 mOsm/l. De acuerdo con una realización
preferida adicional, la composición farmacéutica sin fosfato a usar
de acuerdo con la invención es hipoosmolar. En este caso, la
osmolaridad puede comprender, a modo de ejemplo, aproximadamente
160-180 mOsm/l. Una solución hipoosmolar se usa
particularmente cuando se tiene que compensar una osmolaridad
anormalmente elevada de una película lacrimal en un paciente con
ojos secos. Dependiendo de la enfermedad a tratar también puede ser
ventajosa una solución hipertónica. La composición farmacéutica
también puede presentar una osmolaridad particularmente alta de 700
a 900 mOsm/l.
Para el establecimiento de la isotonicidad de la
solución acuosa se usa preferiblemente cloruro sódico, ácido
bórico, sorbitol, glicerina, etc.
El valor de pH de la solución acuosa se sitúa
preferiblemente en un intervalo de pH 5 a 9, más preferiblemente en
un intervalo de pH 6,8 a 7,6, particularmente preferiblemente en un
intervalo de pH 7,2 a 7,4. Para el ajuste del valor de pH se pueden
usar soluciones tampón como, a modo de ejemplo, tampón acetato,
tampón acetato-borato y tampón borato. Sin embargo,
de acuerdo con la invención no se usa ningún tampón fosfato.
Evidentemente es posible que la composición
farmacéutica sin fosfato a usar de acuerdo con la invención esté
presente en forma de un sólido, que se disuelve antes de una
aplicación en primer lugar en una solución acuosa como, a modo de
ejemplo, una solución tampón. Después de la disolución de un sólido,
a modo de ejemplo, en una solución tampón acuosa, esta solución se
puede filtrar a esterilidad y se puede aplicar después como
pulverizador ocular o gotas oculares sobre la superficie del ojo.
Preferiblemente, el sólido y el disolvente se presentan con el
almacenamiento separado ya en forma estéril, de tal forma que no se
requiere una filtración a esterilidad después de la producción de
la solución. Por tanto, el usuario puede aplicar la composición
farmacéutica sin fosfato directamente después de la producción de
la mezcla o solución.
Con la proporción de una composición
farmacéutica sin fosfato en forma de un sólido como, a modo de
ejemplo, un polvo, polvo fino, granulado o un comprimido, la
composición farmacéutica sin fosfato de acuerdo con la invención
comprende preferiblemente citrato sódico y/o ácido cítrico así como
ácido hialurónico y/o hialuronato sódico, ya que estos compuestos
son muy bien solubles en agua.
Básicamente, la composición farmacéutica sin
fosfato a usar de acuerdo con la invención también se puede incluir
en forma de comprimidos oculares en el saco conjuntival. Bajo
influencia del líquido lacrimal, el comprimido ocular se disuelve
rápidamente.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Sin embargo, la aplicación de la composición
farmacéutica sin fosfato se realiza en forma de gotas oculares,
pulverizadores oculares y/o geles oculares.
Antes de la aplicación de la solución o del
sólido, los compuestos se mezclan entre sí en las proporciones de
cantidades adecuadas y se disuelven con adición de agua o soluciones
tampón acuosas y a continuación se filtran a esterilidad.
De acuerdo con la invención, la composición
farmacéutica sin fosfato se usa en una realización para el
tratamiento y/o la prevención de la calcificación o de la opacidad
con forma de banda de la córnea. La calcificación se presenta
particularmente en defectos epiteliales, que pueden tener diferentes
causas.
A modo de ejemplo, los defectos epiteliales se
seleccionan del grupo que consiste en defectos epiteliales
provocados por influencias mecánicas y/o químicas, defectos
epiteliales después de intervenciones quirúrgicas, defectos
epiteliales por alteraciones de humectación de la superficie del
ojo, defectos epiteliales por tratamiento a largo plazo con
composiciones farmacéuticas que contienen conservantes o con lentes
de contacto. Los defectos epiteliales, a modo de ejemplo, cortes,
corrosiones y lesiones, posibilitan la inclusión y/o el depósito de
compuestos de calcio difícilmente solubles, particularmente de
fosfato cálcico, en y/o sobre la córnea del ojo.
A modo de ejemplo, los trastornos de humectación
se seleccionan del grupo que consiste en el síndrome de Sjögren,
síndrome seco y trastornos de humectación en portadores de lentes de
contacto. Los trastornos de humectación en el ojo conducen a un
frotamiento aumentado en el ojo o sobre la superficie del ojo.
Incluso por este frotamiento se pueden producir defectos
epiteliales, que aumentan significativamente el riesgo de una
calcificación.
Los defectos epiteliales debidos a acciones
mecánicas pueden ser, a modo de ejemplo, lesiones debidas a
accidentes.
Los defectos epiteliales provocados por acciones
químicas se pueden producir, a modo de ejemplo, por corrosiones con
ácidos y/o bases.
En una realización, las intervenciones
quirúrgicas se seleccionan del grupo que consiste en intervenciones
quirúrgicas en la sección anterior del ojo, extracción de catarata
con implante de lente, intervenciones de cirugía refractiva,
intervenciones en la córnea y trasplantes de córnea.
En una realización, la composición farmacéutica
sin fosfato oftalmológica a usar de acuerdo con la invención se
utiliza en el tratamiento a largo plazo, particularmente de
enfermedades crónicas en el ojo. Particularmente, la composición
farmacéutica sin fosfato oftalmológica a usar de acuerdo con la
invención se utiliza en el tratamiento a largo plazo de alergias
y/o glaucomas. Por tratamiento a largo plazo en el sentido de la
invención se entiende un tratamiento de preferiblemente más de un
año, particularmente preferiblemente de más de un mes, más
preferiblemente de más de una semana.
Preferiblemente, en el uso de acuerdo con la
invención, la composición sin fosfato carece de calcio y/o carece
de dexpantenol.
De acuerdo con una realización preferida
adicional, en el uso de acuerdo con la invención, el regulador de
la viscosidad se selecciona del grupo que consiste en sulfato de
condroitina, poliacrilamida, ácido poliacrílico, resinas
poliacrílicas, polietilenglicol, derivados de celulosa,
polisacáridos, polivinilalcohol, polivinilpirrolidona, ácido
hialurónico, hialuronatos, derivados de los mismos y mezclas de los
mismos. Adicionalmente, la composición farmacéutica sin fosfato de
acuerdo con la invención se puede usar como lágrimas artificiales, a
modo de ejemplo, para la rehumectación en portadores de lentes de
contacto.
Por lo demás, se hace referencia en relación al
uso de acuerdo con la invención a las anteriores explicaciones con
respecto a la composición; que también se aplican de forma
correspondiente en el uso de acuerdo con la invención.
1 ml de gota ocular contiene:
\vskip1.000000\baselineskip
En el caso del citrato sódico utilizado de
acuerdo con los Ejemplos 1 a 3 se trata de dihidrato de citrato
trisódico con calidad de farmacopea. Las formulaciones de acuerdo
con los Ejemplos 1 a 3 pueden contener componentes adicionales para
el establecimiento de la isotonicidad y para la isohidratación.
\vskip1.000000\baselineskip
En este ejemplo, el efecto de curación de gotas
oculares, teniendo en cuenta aspectos de manifestación de
degeneración calcárea o calcificación en la córnea de gotas oculares
que contienen fosfato y sin fosfato de acuerdo con la invención, se
comparan entre sí.
Las gotas oculares que contienen fosfato usadas
para la comparación tenían la siguiente composición:
\vskip1.000000\baselineskip
Las gotas oculares sin fosfato de acuerdo con la
invención tenían la siguiente composición:
El efecto de curación teniendo en cuenta
manifestaciones de degeneración calcárea o calcificación en la
córnea del ojo se investigó en córneas que se extrajeron después de
enucleación de los ojos de conejos eutanasiados de forma reciente
con gas de dióxido de carbono. Después de la retirada de la retina,
membrana coroidea, cristalino así como iris, las córneas con restos
de la esclerótica se fijaron en una cámara de cultivo en un
dispositivo de sujeción. La cámara ocular anterior situada detrás
de la córnea (córnea) se llenó después cuidadosamente con medio de
cultivo en la cámara del cultivo.
Como medio de cultivo se usó MEM
T031-05 de Earle sin suero de la empresa Biochrom,
Berlín, Alemania. El valor de pH del medio de cultivo se ajustó con
adición de NaHCO_{3} hasta pH 7,2.
El medio de cultivo se sustituyó de forma
continua con flujo continuo con un caudal de 10 \mul/min. El
volumen promedio de la cámara anterior artificial comprendía,
dependiendo de la curvatura de la córnea, de 0,5 a 0,9 ml. Una
sustitución del medio de cultivo se realizó, por tanto, a lo largo
de un periodo de tiempo de 50 a 90 minutos.
El cultivo de las córneas se realizó en
condiciones estériles a 32ºC con humedad de aire del 100% en una
incubadora.
Para investigar el efecto de curación teniendo
en cuenta las manifestaciones de degeneración calcárea en las
córneas, se lesionó, usando una fresadora de dentista
(Arkansasschleifer 638XF, empresa Meisinger, Alemania), la
superficie de la córnea en forma de cuatro pequeñas erosiones con,
respectivamente, aproximadamente de 0,2 a 1,5 mm^{2} de
superficie.
Sobre el ápice corneal se dispuso una cánula de
goteo, de tal forma que la córnea se irrigó gota a gota de forma
céntrica. Con el uso de una microbomba se aplicó por hora una gota
de líquido con un volumen de respectivamente aproximadamente 30
\mul del medio de cultivo, de las gotas oculares que contienen
fosfato o de las gotas oculares sin fosfato.
La irrigación gota a gota de medio de cultivo
sirvió como control para la comparación de las córneas tratadas con
gotas oculares que contienen fosfato o sin fosfato.
Para poder investigar las manifestaciones de
degeneración calcárea en la córnea, las córneas se irrigaron gota a
gota adicionalmente con una solución salina que contenía cloruro
cálcico con una concentración CaCl_{2} de 14,58 mmol/l con una
gota (30 \mul)/h. La irrigación gota a gota de la solución salina
fisiológica que contenía cloruro cálcico sirvió para la simulación
de una secreción lacrimal. La concentración de iones calcio libres
se corresponde al contenido de calcio en el líquido lacrimal
secretado.
La irrigación gota a gota de gotas oculares o
solución de cloruro cálcico se realizó de forma alterna
respectivamente con separación de 30 minutos.
Las córneas investigadas eran completamente
viables en los ensayos. La viabilidad se midió mediante el valor de
pH así como la concentración de glucosa y lactato en el medio de las
cámaras de cultivo. Todos los valores fueron constantes a lo largo
de la medición.
La medición comprendió respectivamente 4
días.
El resultado con respecto a la degeneración
calcárea y curación de las córneas se resume en la Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
En las Figuras 1 a 9 se muestran imágenes de
microfotografías de córneas tratadas y no tratadas con observación
al trasluz. Se observan respectivamente las córneas mantenidas en
condiciones de cultivo y sujetas así como tratadas de ojos de
conejo.
En la Figura 1 se muestra como se aplica la
lesión de la córnea mediante el uso de una fresadora de
dentista.
En la Figura 2 se muestran las lesiones de la
superficie de la córnea, también denominadas abrasión.
En la Figura 3, las lesiones realizadas en la
córnea del ojo se hacen más visibles con tinción con
fluoresceína.
En la Figura 4 se muestra la córnea lesionada al
comienzo del ensayo con las gotas oculares sin fosfato del Ejemplo
4.
En la Figura 5 se muestra la córnea de la Figura
4 después de irrigación gota a gota durante cuatro días con gotas
oculares sin fosfato. A partir de la Figura 5 se puede observar que
no se produjo ninguna degeneración calcárea de la superficie de la
córnea después de irrigación gota a gota durante cuatro días con las
gotas oculares sin fosfato.
En la Figura 6 se muestra la córnea al comienzo
del ensayo con las gotas oculares que contienen fosfato del Ejemplo
4.
En la Figura 7 se muestra la córnea de la Figura
6 después de irrigación gota a gota durante cuatro días con las
gotas oculares que contienen fosfato. A partir de la Figura 7 se
puede observar que después de una irrigación gota a gota durante
cuatro días con las gotas oculares que contienen fosfato se produjo
una intensa degeneración calcárea de la superficie de la
córnea.
En la Figura 8 se muestra la córnea al comienzo
del ensayo de control con medio de cultivo, como se ha descrito en
el Ejemplo 4.
En la Figura 9 se puede observar la superficie
de la córnea de la Figura 8 después de irrigación gota a gota
durante cuatro días con medio de cultivo. Como se puede observar a
partir de la Figura 9, se produjo una degeneración calcárea de
intensidad media a intensa de la superficie de la córnea después de
irrigación gota a gota durante cuatro días con medio de
cultivo.
Se ha demostrado de forma completamente
sorprendente que durante el tratamiento de defectos epiteliales en
la córnea y/o conjuntiva del ojo con gotas oculares sin fosfato, que
contienen un quelante de calcio, no se produce ninguna degeneración
calcárea en la superficie de la córnea, es decir, particularmente
ninguna inclusión de compuestos de fosfato cálcico.
Adicionalmente se ha comprobado de forma
sorprendente que la composición farmacéutica sin fosfato de acuerdo
con la invención, incluso en ausencia de dexpantenol, que se usa
habitualmente de forma amplia para la curación de heridas, provoca
una curación muy buena de córnea lesionada del ojo.
A partir de la Tabla 1 se puede observar que las
tasas de curación promediadas a lo largo de dos a tres ciclos de
ensayo comprendieron en el caso del medio de cultivo el 73,8%, de
las gotas oculares que contienen fosfato, el 57% y de las gotas
oculares sin fosfato, el 94,9%.
A diferencia del tratamiento con las gotas
oculares que contienen fosfato, en el que se produjo una
degeneración calcárea intensa de la superficie de la córnea con una
valoración promedio de aproximadamente 4, no se pudo comprobar
ninguna degeneración calcárea de la superficie de la córnea en el
caso del uso de gotas oculares sin fosfato.
Claims (19)
1. Uso de al menos un quelante de calcio y al
menos un regulador de la viscosidad oftalmológicamente compatible
para la producción de una composición farmacéutica sin fosfato para
el tratamiento y/o la prevención de defectos epiteliales en la
córnea y/o conjuntiva del ojo.
2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1,
caracterizado por que
los defectos epiteliales se seleccionan del
grupo que consiste en defectos epiteliales provocados por acciones
mecánicas y/o químicas, defectos epiteliales después de
intervenciones quirúrgicas, defectos epiteliales por trastornos de
humectación de la superficie del ojo, defectos epiteliales por
tratamiento a largo plazo con composiciones farmacéuticas que
contienen conservante o con lentes de contacto.
3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó
2,
caracterizado por que
la composición farmacéutica sin fosfato se
utiliza para el uso a largo plazo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Uso de acuerdo con la reivindicación 3,
caracterizado por que
el uso a largo plazo se realiza en glaucomas y
en alergias.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 4,
caracterizado por que
las inclusiones y/o los depósitos de compuestos
de calcio difícilmente solubles en la córnea y/o conjuntiva del
ojo, particularmente una calcificación, se evitan y/o reducen.
6. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 2 a 5,
caracterizado por que
los trastornos de humectación se seleccionan del
grupo que consiste en el síndrome de Sjögren, síndrome seco y
trastornos de humectación del ojo en portadores de lentes de
contacto.
7. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 2 a 6,
caracterizado por que
las intervenciones quirúrgicas se seleccionan
del grupo que consiste en intervenciones quirúrgicas en la sección
anterior del ojo, extracción de catarata con implante de lente,
intervenciones de cirugía refractiva, intervenciones en la córnea y
trasplantes de córnea e intervenciones en la conjuntiva.
8. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 7,
caracterizado por que
la composición farmacéutica sin fosfato carece
de iones calcio.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 8,
caracterizado por que
la cantidad de regulador de la viscosidad
comprende de aproximadamente el 0,005% en peso a aproximadamente el
5% en peso, preferiblemente aproximadamente del 0,01% en peso a
aproximadamente el 1% en peso, respectivamente, en relación al peso
total de la composición farmacéutica sin fosfato.
\newpage
10. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 9,
caracterizado por que
el regulador de la viscosidad se selecciona del
grupo que consiste en sulfato de condroitina, poliacrilamida, ácido
poliacrílico, resinas poliacrílicas, polietilenglicol, derivados de
celulosa, polisacáridos, polivinilalcohol, polivinilpirrolidona,
ácido hialurónico, hialuronatos, derivados de los mismos y mezclas
de los mismos.
11. Uso de acuerdo con la reivindicación 10,
caracterizado por que
el ácido hialurónico, el hialuronato y/o sus
derivados presentan un peso molecular que se sitúa en un intervalo
de aproximadamente 50.000 a aproximadamente 10.000.000 Dalton,
preferiblemente de aproximadamente 250.000 a aproximadamente
5.000.000 Dalton.
12. Uso de acuerdo con la reivindicación 10 u
11,
caracterizado por que
el hialuronato es hialuronato sódico.
\vskip1.000000\baselineskip
13. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 12,
caracterizado por que
el quelante de calcio se selecciona del grupo
que consiste en sales de citrato, ácido cítrico, EDTA, EGTA y
mezclas de los mismos.
14. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 13,
caracterizado por que
la composición farmacéutica contiene otros
adyuvantes farmacéuticos.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Uso de acuerdo con la reivindicación 14,
caracterizado por que
los adyuvantes farmacéuticos se seleccionan del
grupo que consiste en sustancias tampón inorgánicas, sustancias
tampón orgánicas, sales inorgánicas, sales orgánicas, reguladores de
la viscosidad, disolventes, adyuvantes de disolución, aceleradores
de disolución, formadores de sales, modificadores de la viscosidad y
consistencia, gelificantes, emulsionantes, solubilizantes,
humectantes, dispersantes, antioxidantes, conservantes, agentes de
carga y vehículos, reguladores de la osmolaridad así como mezclas de
los mismos.
16. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 15,
caracterizado por que
la composición farmacéutica sin fosfato está
presente en forma de una solución, de gotas, un pulverizador, una
suspensión, emulsión, un gel, una pomada, pasta, un polvo, polvo
fino, granulado o un comprimido.
17. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 16,
caracterizado por que
la composición farmacéutica sin fosfato no
contiene moxaverina, heparina, pantenol y/o ácido pantoténico.
\vskip1.000000\baselineskip
18. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 1 a 17,
caracterizado porque
la composición farmacéutica sin fosfato no
contiene ningún fármaco adicional.
\vskip1.000000\baselineskip
19. Uso de acuerdo con una de las
reivindicaciones 11 a 18,
caracterizado por que
la composición farmacéutica sin fosfato consiste
en al menos un quelante de calcio y al menos un regulador de la
viscosidad oftalmológicamente compatible así como opcionalmente un
adyuvante farmacéutico o varios adyuvantes farmacéuticos.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE102005055275 | 2005-11-17 | ||
| DE102005055275A DE102005055275A1 (de) | 2005-11-17 | 2005-11-17 | Phosphatfreie pharmazeutische Zusammensetzung sowie deren Verwendung |
| PCT/EP2006/011053 WO2007057201A2 (de) | 2005-11-17 | 2006-11-17 | Dexpanthenol-, calciumionen- und phosphatfreie pharmazeutische zusammensetzung sowie verwendung von calcium-chelatbildner und ophthalmologisch verträglichem viskositätsregler |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2324118T3 true ES2324118T3 (es) | 2009-07-30 |
| ES2324118T7 ES2324118T7 (es) | 2013-07-30 |
Family
ID=37989463
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES06818627T Active ES2324118T7 (es) | 2005-11-17 | 2006-11-17 | Composición farmacéutica sin dexpantenol, iones calcio y fosfato así como uso de quelantes de calcio y regulador de la viscosidad oftalmológicamente compatible |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8648057B2 (es) |
| EP (1) | EP1948131B3 (es) |
| JP (1) | JP2009515921A (es) |
| CN (1) | CN101312711B (es) |
| AT (1) | ATE425742T1 (es) |
| CA (1) | CA2630193C (es) |
| CY (1) | CY1109112T1 (es) |
| DE (2) | DE102005055275A1 (es) |
| DK (1) | DK1948131T3 (es) |
| ES (1) | ES2324118T7 (es) |
| HK (1) | HK1125027A1 (es) |
| PL (1) | PL1948131T6 (es) |
| PT (1) | PT1948131E (es) |
| SI (1) | SI1948131T1 (es) |
| WO (1) | WO2007057201A2 (es) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ITPD20070208A1 (it) * | 2007-06-19 | 2008-12-20 | Alessandro Filippo | Metodo di umidificazione di una lente a contatto |
| WO2010034019A1 (en) * | 2008-09-22 | 2010-03-25 | Biochemics, Inc. | Transdermal drug delivery using an osmolyte and vasoactive agent |
| DE102009021372A1 (de) * | 2009-05-14 | 2010-11-18 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh | Phosphatfreie pharmazeutische Zusammensetzung zur Glaukombehandlung |
| AT511164A1 (de) | 2011-03-03 | 2012-09-15 | Croma Pharma Gmbh | Verwendung eines viskoelastischen fluids zur herstellung eines medizinproduktes für die chirurgische behandlung des auges |
| PL3613423T3 (pl) | 2013-07-10 | 2023-02-13 | Matrix Biology Institute | Kompozycje hialuronanu o dużej sprężystości i ich zastosowanie |
| FR3019465B1 (fr) | 2014-04-02 | 2017-06-23 | Horus Pharma | Composition hyperosmolaire d'acide hyaluronique et son utilisation pour le traitement de l'oedeme corneen |
| RU2020123728A (ru) | 2015-09-24 | 2021-01-18 | Матрикс Байолэджи Инститьют | Композиции гиалуроновой кислоты с высокоэластичными свойствами и способы их применения |
| ITUB20160543A1 (it) * | 2016-02-08 | 2017-08-08 | Sooft Italia S P A 63833 Montegiorgio Fermo / Italia | Composizione oftalmica stabilizzante e reintegrante del film lacrimale per uso nella prevenzione delle infezioni virali |
| IL269133B2 (en) | 2017-03-05 | 2024-09-01 | Resdevco Res And Development Co Ltd | Eye drops for the treatment of irritation without infection |
| WO2020139525A1 (en) | 2018-12-27 | 2020-07-02 | Surface Pharmaceuticals, Inc. | Ophthalmic pharmaceutical compositions and methods for treating ocular surface disease |
| EP3691654A4 (en) | 2017-09-25 | 2021-11-24 | Surface Pharmaceuticals, Inc. | OPHTHALMIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATMENT OF EYE SURFACE DISEASES |
| CN112292135A (zh) * | 2018-04-18 | 2021-01-29 | I.Com医疗有限责任公司 | 用于治疗和预防严重眼表疾病的高分子量透明质酸 |
| KR20210005211A (ko) * | 2018-05-01 | 2021-01-13 | 지난 카오 | 노안과 백내장을 치료하는 점안제 |
| RU2679319C1 (ru) * | 2018-11-27 | 2019-02-07 | Илья Александрович Марков | Гелеобразная искусственная слеза с антисептическим и репаративным действием |
Family Cites Families (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4409205A (en) * | 1979-03-05 | 1983-10-11 | Cooper Laboratories, Inc. | Ophthalmic solution |
| WO1984004681A1 (en) * | 1983-05-25 | 1984-12-06 | Alcon Lab Inc | Ophthalmic solution |
| US4629623A (en) * | 1984-06-11 | 1986-12-16 | Biomatrix, Inc. | Hyaluronate-poly (ethylene oxide) compositions and cosmetic formulations thereof |
| US5705485A (en) * | 1987-09-18 | 1998-01-06 | Ethicon, Inc. | Gel formulations containing growth factors |
| JPH075456B2 (ja) | 1988-10-01 | 1995-01-25 | 参天製薬株式会社 | 点眼液 |
| DE69017559T3 (de) * | 1989-07-24 | 2002-06-06 | Allergan Pharmaceuticals (Ireland) Ltd., Irvine | Stabile Lösung von Hyaluronat in einem isotonen Salzmilieu. |
| US6271216B1 (en) * | 1989-07-24 | 2001-08-07 | Allergan | Stable solution of hyaluronate in a balanced salt medium |
| DE69116010T2 (de) * | 1990-06-29 | 1996-05-30 | Santen Pharma Co Ltd | Verwendung einer Zusammensetzung zur Herstellung eines Medicamentes zur Entfernung der Reste von Linsenmaterialien |
| JPH0748262A (ja) | 1993-06-04 | 1995-02-21 | Senju Pharmaceut Co Ltd | 外眼部投与用組成物 |
| IT1273011B (it) | 1994-07-25 | 1997-07-01 | Trhecnopharma S A | Preparato oftalmico per l'uso come lacrima artificiale |
| DE19729879C2 (de) * | 1997-07-11 | 1999-07-08 | Mann Gerhard Chem Pharm Fab | Lagerstabile ophthalmische Zusammensetzungen, umfassend Diclofenac und Ofloxacin |
| AU2001285006A1 (en) * | 2000-08-21 | 2002-03-04 | Bausch And Lomb Surgical, Inc. | Prevention of posterior capsular opacification by endocapsular circulation of chemical agents |
| WO2002060495A1 (en) | 2001-01-09 | 2002-08-08 | Louis Johan Wagenaar | Procedure and composition of treatment and/or care of the eye |
| JP2003002837A (ja) | 2001-06-21 | 2003-01-08 | Lion Corp | 水性外用剤組成物及び液体組成物の白濁防止方法 |
| DE10161149B4 (de) * | 2001-12-12 | 2007-03-08 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Verwendung von Heparin-haltigem Ophthalmikum |
| DE10161110A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-26 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung zur ophthalmologischen und rhinologischen Anwendung |
| JP2003206241A (ja) * | 2002-01-11 | 2003-07-22 | Teika Seiyaku Kk | 眼科用剤 |
| JP4263456B2 (ja) * | 2002-03-18 | 2009-05-13 | わかもと製薬株式会社 | ヒアルロン酸含有熱ゲル化製剤 |
| JP2004059432A (ja) * | 2002-06-04 | 2004-02-26 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 角膜障害治療剤 |
| WO2004039403A1 (ja) * | 2002-10-31 | 2004-05-13 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | 角膜障害治療剤 |
| GB0225518D0 (en) | 2002-11-01 | 2002-12-11 | Airbus Uk Ltd | Welding method |
| US7083803B2 (en) * | 2003-09-19 | 2006-08-01 | Advanced Ocular Systems Limited | Ocular solutions |
| JP4947977B2 (ja) | 2003-10-31 | 2012-06-06 | わかもと製薬株式会社 | 可逆性熱ゲル化水性組成物 |
| JP2005239622A (ja) * | 2004-02-26 | 2005-09-08 | Rohto Pharmaceut Co Ltd | 角膜障害治療剤 |
| KR20070036031A (ko) * | 2004-04-23 | 2007-04-02 | 센주 세이야꾸 가부시키가이샤 | Ｐａｃａｐ 및 이의 유도체를 함유하는 각막 신경세포 형성촉진제 |
| US8569367B2 (en) * | 2004-11-16 | 2013-10-29 | Allergan, Inc. | Ophthalmic compositions and methods for treating eyes |
-
2005
- 2005-11-17 DE DE102005055275A patent/DE102005055275A1/de not_active Ceased
-
2006
- 2006-11-17 DK DK06818627T patent/DK1948131T3/da active
- 2006-11-17 PL PL06818627T patent/PL1948131T6/pl unknown
- 2006-11-17 ES ES06818627T patent/ES2324118T7/es active Active
- 2006-11-17 CN CN200680043135XA patent/CN101312711B/zh active Active
- 2006-11-17 US US12/084,803 patent/US8648057B2/en active Active
- 2006-11-17 JP JP2008540522A patent/JP2009515921A/ja active Pending
- 2006-11-17 AT AT06818627T patent/ATE425742T1/de active
- 2006-11-17 CA CA2630193A patent/CA2630193C/en active Active
- 2006-11-17 EP EP06818627A patent/EP1948131B3/de active Active
- 2006-11-17 SI SI200630310T patent/SI1948131T1/sl unknown
- 2006-11-17 DE DE502006003215T patent/DE502006003215D1/de active Active
- 2006-11-17 WO PCT/EP2006/011053 patent/WO2007057201A2/de active Application Filing
- 2006-11-17 PT PT06818627T patent/PT1948131E/pt unknown
-
2009
- 2009-01-29 HK HK09100848.5A patent/HK1125027A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2009-05-28 CY CY20091100567T patent/CY1109112T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101312711B (zh) | 2013-07-17 |
| ATE425742T1 (de) | 2009-04-15 |
| WO2007057201A2 (de) | 2007-05-24 |
| WO2007057201A3 (de) | 2007-08-02 |
| CA2630193C (en) | 2015-05-19 |
| PL1948131T3 (pl) | 2009-08-31 |
| HK1125027A1 (en) | 2009-07-31 |
| DE502006003215D1 (de) | 2009-04-30 |
| EP1948131B3 (de) | 2013-03-27 |
| DK1948131T3 (da) | 2009-07-13 |
| US8648057B2 (en) | 2014-02-11 |
| EP1948131B1 (de) | 2009-03-18 |
| SI1948131T1 (sl) | 2009-08-31 |
| EP1948131A2 (de) | 2008-07-30 |
| ES2324118T7 (es) | 2013-07-30 |
| JP2009515921A (ja) | 2009-04-16 |
| DE102005055275A1 (de) | 2007-05-24 |
| CY1109112T1 (el) | 2014-07-02 |
| PL1948131T6 (pl) | 2013-09-30 |
| CN101312711A (zh) | 2008-11-26 |
| PT1948131E (pt) | 2009-06-12 |
| CA2630193A1 (en) | 2007-05-24 |
| US20090111770A1 (en) | 2009-04-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2324118T3 (es) | Composicion farmaceutica sin dexpantenol, iones calcio y fosfato asi como uso de quelantes de calcio y regulador de la viscosidad oftalmologicamente compatible. | |
| CN107362157B (zh) | 用于医学和兽医学的眼科药物组合物 | |
| ES2953837T3 (es) | 2-perfluorobutil pentano para administración oftálmica | |
| ES2332049T5 (es) | Composiciones de administración de sustancias terapéuticas en los ojos | |
| ES2257403T3 (es) | Uso de una solucion acuosa para el tratamiento de ojo seco. | |
| EA013931B1 (ru) | Способ лечения глазных расстройств | |
| JP6060168B2 (ja) | レバミピドと涙液保持作用を有する薬剤からなる前眼部疾患治療剤 | |
| AU2006260184B2 (en) | Prophylactic or therapeutic agent for corneal/conjunctival disease | |
| ES2259727T3 (es) | Agente oftalmico que contiene heparina. | |
| CA3095073A1 (en) | Sap and peptidomimetics for treatment of eye disease | |
| US7820639B2 (en) | Ophthalmic compositions including lubricant, deturgescent agent, and glycosaminoglycan and methods of using the same | |
| JP6820658B2 (ja) | ジピリダモールを用いる眼疾患の治療において使用するための組成物 | |
| ES2747501T3 (es) | Composición oftálmica para uso en el tratamiento de trastornos oculares relacionados con alteraciones de la superficie córneo-conjuntival | |
| ES2247372T3 (es) | Composicion oftalmica que contiene n-acetilcisteina para el tratamiento del sindrome de ojos secos. | |
| ES2385037T3 (es) | Formulación soluble en agua que contiene ubiquinona, para uso oftálmico | |
| JP2023038930A (ja) | 眼表面薬物滞留化剤およびこれを含む点眼剤、並びに、これらの剤を用いた眼表面薬物滞留方法および眼科疾患治療方法 | |
| US10456374B2 (en) | Pyrrolidone carboxylic acid (PCA) for ophthalmic use | |
| WO2009088118A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating corneal wound comprising poly-gamma-glutamic acid | |
| RU2733392C1 (ru) | Комбинированное офтальмологическое средство | |
| JP2013103919A (ja) | クロルフェニラミンマレイン酸塩を含有する徐放性フィルム製剤 |