JP2005239622A

JP2005239622A - 角膜障害治療剤

Info

Publication number: JP2005239622A
Application number: JP2004050897A
Authority: JP
Inventors: Hiroaki Matsushima; 弘明松嶋; Norikazu Sato; 範和佐藤; Yukie Akagi; 幸恵赤木; Yoko Sekiya; 陽子関谷; Rieko Sato; 理映子佐藤
Original assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Rohto Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2004-02-26
Filing date: 2004-02-26
Publication date: 2005-09-08

Abstract

【課題】優れた角膜障害治療剤を提供することにある。
【解決手段】コラーゲン又はゼラチンの分解物を有効成分とすることによって角膜障害治療に有用な製剤を提供する。さらに、コラーゲン又はゼラチンの分解物を有効成分とすることによって角膜上皮伸展を促進する優れた製剤を提供する。
【選択図】なし

Description

本発明は、コラーゲン又はゼラチンの分解物を有効成分とする角膜障害治療剤に関する。

角膜上皮は、最も外界に近いため障害を生じやすく、その原因としては薬物障害、栄養欠乏、コンタクトレンズ装用、ドライアイ、免疫不全、細菌感染、紫外線、外傷などがあげられる。
角膜上皮障害の治療としては、角膜上皮を保護することによる角膜の自己修復能力を利用するのが主流である。また、ヒアルロン酸又はその塩を有効成分とした治療剤が、涙液不全を伴わない角膜上皮障害の治療に有用であること（特許文献１）、ヒアルロン酸又はその塩による保水力と粘性を利用した涙液減少症や角膜保護、角膜表面の乾燥を防止、角膜表皮の脱落阻止に有用であること（特許文献２）が知られている。

しかしながら、ヒアルロン酸又はその塩を眼科用組成物に用いる場合、ともに配合する成分によって白濁を生じるなど製剤面での制約が問題であった。さらに、ジルチアゼムやニカルジピン等のカルシウム拮抗剤を有効成分とした治療剤（特許文献３）、ステロイド系または非ステロイド系の抗炎症剤を有効成分とした治療剤などが用いられているが、副作用が強すぎたり、治療効果が不十分であるなど、実用的に満足のできる治療剤にはいたっていなかった。

特公平７−２３３１７号公報特開昭６０−８４２２５号公報特許第２８２６８９３号公報

そこで、角膜障害に対して優れた治療効果を有する角膜障害治療剤の開発が求められていた。

本発明者らは、前記目的を達成するために鋭意検討の結果、コラーゲン又はゼラチンの分解物が角膜障害の治療に有効であることを見出し、本発明を完成するに至った。

本発明はかかる知見に基づいて開発されたものである。
すなわち本発明は、下記（１）〜（５）に掲げる発明である：
（１）コラーゲン又はゼラチンの分解物を有効成分とする角膜障害治療剤、
（２）コラーゲン又はゼラチンの分解物の平均分子量が２００〜２００００である（１）に記載の角膜障害治療剤、
（３）コラーゲン又はゼラチンの分解物にアミノ酸配列が（グリシン−Ｘ−Ｙ）ｎ（式中、Ｘ，Ｙは同一であっても、異なってもよいグリシンを除くアミノ酸を表し、ｎ＝１〜３である）で表されるペプチドが含まれている（１）又は（２）に記載の角膜障害治療剤、
（４）眼科用組成物である（１）乃至（３）のいずれかに記載の角膜障害治療剤、
（５）コラーゲン又はゼラチンの分解物を有効成分とする角膜上皮伸展促進剤、
（６）コラーゲン又はゼラチンの分解物の平均分子量が２００〜２００００である（５）に記載の角膜上皮伸展促進剤、
（７）コラーゲン又はゼラチンの分解物にアミノ酸配列が（グリシン−Ｘ−Ｙ）ｎ（式中、Ｘ，Ｙは同一であっても、異なってもよいグリシンを除くアミノ酸を表し、ｎ＝１〜３である）で表されるペプチドが含まれている（５）又は（６）に記載の角膜上皮伸展促進剤、
（８）眼科用組成物である（５）乃至（７）のいずれかに記載の角膜上皮伸展促進剤。
なお、本明細書中、特に言及しない限り、％はｗ／ｖ％を意味するものとする。

本発明では、コラーゲン又はゼラチンの分解物を有効成分とする角膜障害治療剤又は角膜上皮伸展促進剤を提供する。本発明の角膜障害治療剤又は角膜上皮伸展促進剤は、例えば点眼薬、眼軟膏薬、洗眼薬、コンタクトレンズ用剤等の眼科用組成物として用いるのが好適である。

本発明における角膜障害とは、コンタクトレンズ装用や紫外線などさまざまな原因によって角膜が損傷をうけた状態をいい、角膜潰瘍、角膜上皮剥離、角膜炎、眼炎、眼球乾燥症、涙液分泌減少症、ドライアイなどをいう。
本発明におけるコラーゲン又はゼラチンの分解物とは、コラーゲン又はゼラチンを加水分解して得られた物をいう。

原料とするコラーゲン又はゼラチンは、牛や豚や魚などの動物の皮膚、骨や腱などの結合組織から抽出したもの、コラーゲンを熱変性又は熱抽出したゼラチンなどが使用できる。コラーゲンの種類は、特に限定されず、I 型からXIII型等のコラーゲン、又はこれらのうちいくつかのコラーゲン混合物を用いることが可能である。また、市販のコラーゲンを原料とすることも可能である。

加水分解は、例えばタンパク分解酵素等の酵素によって分解することができる。かかる酵素としては、特に限定されるものではないが、トリプシン、キモトリプシン、ズブチリシン、エラスターゼ、プロリン特異性プロテアーゼ、ストレプトコッカス属の微生物が産生するプロテアーゼ、パパイン、ペプシン、サーモリシン、カルボキシぺプチターゼＹ、アスペルギルス属の産生するプロテアーゼ、ストレプトミセス属に微生物が産生するプロテアーゼ、リゾープス属の微生物が産生するプロテアーゼ、乳酸菌が産生するプロテアーゼ等を用いることができる。また、遺伝子組換技術を用いることによって他の菌によって産生させた酵素であってもよく１種又は２種以上の酵素を用いてもよい。好ましくは、コラゲナーゼによって加水分解された分解物である。かかるコラゲナーゼは、Clostridium histolyticum Streptomyces parvulus等の細菌、放線菌又は真菌等に由来するものを用いることができる。さらに、コラーゲン特有のアミノ酸配列（Ｇｌｙ−Ｘ−Ｙ）のグリシン残基のアミノ基末端側を特異的に切断するコラゲナーゼが特に好ましい。

本発明のコラーゲン又はゼラチンの分解物には、（Ｇｌｙ−Ｘ−Ｙ）n （式中、Ｇｌｙはグリシン残基を表し、Ｘ，Ｙは、グリシン残基を除くアミノ酸残基を表し、互いに同一であっても、異なってもよく、ｎは、１〜３の整数を表す）のアミノ酸配列を有するペプチドが含まれることが好ましい。コラーゲン又はゼラチンの分解物全体に対して、（Ｇｌｙ−Ｘ−Ｙ）配列のトリペプチドが２０〜１００重量％であることが好ましく、より好ましくは４０〜１００重量％、特に好ましくは７５〜１００重量％である。このようなコラーゲン又はゼラチンの分解物は、コラーゲン特有のアミノ酸配列（Ｇｌｙ−Ｘ−Ｙ）のグリシン残基のアミノ基末端側を特異的に切断するコラゲナーゼを用いてコラーゲン又はゼラチンを処理することによって得ることができ、例えば特開平７−８２２９９号公報に記載の方法に準じて製造することができる。

本発明のコラーゲン又はゼラチンの分解物の分子量は、平均分子量として２００〜２００００であることが好ましい。特に好ましくは２８０〜１５０００である。分解物を平均分子量による分取は、通常公知の分取方法によって行うことができる。またコラーゲン又はゼラチンの分解物は、市販品（商品名コラーゲン・トリペプチドＭ30,Ｍ60,Ｍ90、コラーゲン・トリペプチドＦ（ゼライス株式会社製））を用いることもできる。

本発明におけるコラーゲン又はゼラチンの分解物の配合量は、製剤の剤形や用途等に応じて適宜選択することができるが、製剤全体に対して０．００００１〜２０重量％であることが好ましく、より好ましくは０．０００１〜１０重量％、さらに好ましくは０．０００１〜５重量％、特に好ましくは０．００１〜３重量％である。

本発明におけるコラーゲン又はゼラチンの分解物を角膜障害治療剤又は角膜上皮伸展剤として使用する場合の用量は、使用する分解物の種類、対象とする疾患の種類、患者の年齢、体重、適応症状およびその剤型などによって異なるが、たとえば注射剤では、成人１日１回約１ｍｇ〜約１０００ｍｇ、内服剤では、成人１日数回、１回量約１０ｍｇ〜５００００ｍｇ程度投与するのがよい。点眼剤では、成人１日数回、１回数滴、濃度が０．０１〜５％程度、好ましくは０．０５〜２％程度の点眼剤を投与するのがよく、眼軟膏剤としては濃度が約０．０１〜５重量％程度のものを成人１日数回投与するのがよい。

本発明の角膜障害治療剤又は角膜上皮伸展剤は、経口的（たとえば錠剤など）にあるいは非経口的（たとえば点眼剤、眼軟膏剤、注射剤など）に適宜に使用され、眼科用組成物として好適に用いることができる。製剤の形態としては、たとえば点眼剤（ハードまたはソフトコンタクトレンズを装用中にも使用することができる点眼剤を含む、また、点眼薬ともいう。）、眼軟膏剤、洗眼剤（ハードまたはソフトコンタクトレンズを装用中にも使用することができる洗眼剤を含む。）、コンタクトレンズ用剤（洗浄液、保存液、殺菌液、マルチパーパスソリューションなど）、錠剤、顆粒、散剤、カプセル剤または注射剤などが挙げられる。

本発明の角膜障害治療剤又は角膜上皮伸展剤は、本発明の効果を妨げない限り、種々の成分（薬理活性成分や生理活性成分を含む）を組み合わせて含有してもよい。このような成分の種類は特に制限されず、例えば、充血除去成分、眼調節薬成分、抗炎症薬成分または収斂薬成分、抗ヒスタミン薬成分又は抗アレルギー薬成分、ビタミン類、アミノ酸類、抗菌薬成分、殺菌薬成分、糖類、多糖類またはその誘導体、セルロース又はその誘導体又はそれらの塩、前述以外の水溶性高分子、局所麻酔薬成分、ステロイド成分、緑内障治療薬などが例示できる。また、水性組成物中のこれらの成分の配合量は製剤の種類、活性成分の種類などに応じて適宜選択され、内服用、外皮用、粘膜用製剤などにおける各種成分の配合量は当該技術分野で用いられる量であればよく、例えば、製剤全体に対して０．０００１〜３０重量％、好ましくは、０．００１〜１０重量％程度の範囲から選択できる。

また、本発明の角膜障害治療剤又は角膜上皮伸展剤には、発明の効果を損なわない範囲であれば、その用途や形態に応じて、常法に従い、様々な成分や添加物を適宜選択し、一種またはそれ以上を併用して含有させてもよい。それらの成分または添加物として、例えば、半固形剤や液剤などの調製に一般的に使用される担体（水、水性溶媒、水性または油性基剤など）、増粘剤、界面活性剤、防腐剤、殺菌剤又は抗菌剤、ｐＨ調節剤、等張化剤、香料または清涼化剤、緩衝剤、賦形剤、結合剤、崩壊剤、分散剤、再吸収促進剤、溶解補助剤、保存剤、乳化剤、安定化剤などの各種添加剤を挙げることができる。

本発明の角膜障害治療剤又は角膜上皮伸展剤は、必要に応じて、生体に許容される範囲内の浸透圧に調整して用いる。浸透圧は、１００〜１２００ｍＯｓｍ、好ましくは１００〜６００ｍＯｓｍ、特に好ましくは１５０〜４００ｍＯｓｍ程度であり、生理食塩液に対する浸透圧比は、通常、０．３〜４．１、好ましくは０．３〜２．１、特に好ましくは０．５〜１．４程度である。

本発明の角膜障害治療剤又は角膜上皮伸展剤は、必要に応じて、生体に許適用可能な範囲内の浸透圧に調整して用いる。ｐＨは、通常、ｐＨ４.０〜１０.０、好ましくは４.５〜９.５、特に好ましくは５.０〜９.０である。ｐＨの調整は、緩衝剤、前記ｐＨ調整剤などを用いて行うことができる。

ここで、緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤、クエン酸緩衝剤、酢酸緩衝剤などが挙げられる。好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤、リン酸緩衝剤、炭酸緩衝剤及びクエン酸緩衝剤である。特に好ましい緩衝剤は、ホウ酸緩衝剤またはリン酸緩衝剤である。ホウ酸緩衝剤としては、ホウ酸、ホウ酸アルカリ金属塩、ホウ酸アルカリ土類金属塩などのホウ酸塩、ホウ酸とホウ酸塩との組み合わせが挙げられる。リン酸緩衝剤としては、リン酸、リン酸アルカリ金属塩、リン酸アルカリ土類金属塩などのリン酸塩、リン酸とリン酸塩との組み合わせが挙げられる。また、ホウ酸緩衝剤又はリン酸緩衝剤として、ホウ酸塩又はリン酸塩の水和物を用いてもよい。より具体的には、ホウ酸又はその塩 (ホウ酸ナトリウム、テトラホウ酸カリウム、メタホウ酸カリウムなど) 、リン酸又はその塩 (リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム、リン酸二水素カリウムなど）、炭酸又はその塩（炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウムなど）、クエン酸又はその塩（クエン酸ナトリウム、クエン酸カリウムなど）が挙げられる。

本発明の角膜障害治療剤又は角膜上皮伸展剤は、公知の方法により製造できる。例えば、半固形剤、液剤は、基剤と各成分とを混合し、調製できる。さらに、必要により、ろ過滅菌処理工程や、容器への充填工程等を加えることができる。

以下に、実施例に基づいて本発明を詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例によって限定されるものではない。

試験例１
創傷治癒に関係する上皮細胞層の伸展について、Ｎｉｓｈｉｄａらの方法（ＪｏｕｒｎａｌｏｆＣｅｌｌＢｉｏｌｏｇｙ，９７，１６５３−１６５７（１９８３））に従い家兎角膜片を用いて検討した。
１２週齡の雄性日本白色種家兎の角膜片より切り出した角膜ブロックを二分割して、片方の角膜片をＤＭＥＭ＋Ｈａｍ’ｓＦ１２＋ＨＥＰＥＳ培地ＧＩＦＣＯ株式会社製）にて培養し対照群とした（ｎ＝８）。他方の角膜片は、表１に示す濃度でコラーゲン分解物（商品名「コラーゲン・トリペプチドＦ」、ゼライス株式会社製）又はヒアルロン酸ナトリウム（キューピー株式会社製）を添加したＤＭＥＭ＋Ｈａｍ’ｓＦ１２＋ＨＥＰＥＳ培地で培養した（各ｎ＝８）。培養条件はともに、３７℃、５％炭酸ガスの条件下にて、２４時間とした。なお、試験に用いたコラーゲン分解物は、グリシン−Ｘ−Ｙからなるアミノ酸配列のトリペプチドを、２５％以上含有する分解物である。
培養後、それぞれの角膜片をＰＢＳで洗浄して無水エタノール・氷酢酸混液（８５：１５）で固定しパラフィン包埋後切片を作成した。切片を常法により、ヘマトキシリン・エオジン染色し、顕微鏡下において角膜上皮細胞層の伸展長を測定し、薬剤無添加である対照群の伸展長を１００％とした場合の角膜上皮伸展率を求めた。結果を表１に示す。

試験例１よりコラーゲン分解物には、角膜障害に対して治療効果があるヒアルロン酸と同程度の角膜上皮細胞層の伸展促進作用があることが認められた。従って、コラーゲン分解物は角膜障害治療剤又は角膜上皮伸展促進剤として有用であることが示された。

試験例２
角膜障害治療に関係する角膜上皮細胞の増殖促進作用について試験した。
正常ウサギ角膜表皮細胞（クラボウ株式会社）をＲＣＧＭ培地（クラボウ株式会社製）にて培養（培養条件は、３７℃、５％炭酸ガス）した。２４時間培養後、コラーゲン分解物（商品名「コラーゲン・トリペプチドＦ」、ゼライス株式会社製）を０．１ｐｐｍ又は１．０ｐｐｍ添加したＲＣＧＭ培地にかえてさらに４日間培養した（ｎ＝８）。
ＭＭＴ法を用いてそれぞれの生細胞数を求め、コラーゲン分解物無添加群の生細胞数を１００とした場合の各コラーゲン分解物添加群の生細胞数を算出した。結果を表２に示す。

試験例２よりコラーゲン分解物を添加した培地で培養した角膜上皮細胞には、コラーゲン無添加培地で培養した生細胞数に比して、１．２倍〜１．５倍に生細胞数が増加しており、０．１〜１．０ｐｐｍのコラーゲン分解物に増殖促進作用が認められた。コラーゲン分解物には、試験例１に示唆されるように角膜上皮細胞層の伸展促進作用があることから、試験例２で示された角膜上皮細胞増殖促進作用とあいまって、角膜障害治療剤として有用であることが示された。

以下、製剤実施例を挙げる。
調製例１（点眼剤）
塩酸テトラヒドロゾリン０．５０ｇ
メチル硫酸ネオスチグミン０．０５ｇ
塩酸ピリドキシン１．００ｇ
アスパラギン酸カリウム１０．００ｇ
１０％塩化ベンザルコニウム液５．００ｍＬ
ホウ酸５．００ｇ
エデト酸ナトリウム０．５０ｇ
コラーゲン・トリペプチドＦ１．００ｇ
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
全量１０００ｍＬ（ｐＨ６．６）

調製例２（点眼剤）
塩化ナトリウム５．００ｇ
塩化カリウム０．３０ｇ
１０％塩化ベンザルコニウム液３．００ｍＬ
ホウ酸４．００ｇ
無水硫酸マグネシウム０．０５ｇ
コラーゲン・トリペプチドＭ−６０１０．００ｇ
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
全量１０００ｍＬ（ｐＨ６．０）

調製例３（点眼剤）
アミノエチルスルホン酸１０．００ｇ
塩酸ピリドキシン１．００ｇ
酢酸トコフェロール０．１０ｇ
ポリソルベート８０２．５０ｇ
ｌ−メントール０．０３ｇ
ユーカリ油０．０１ｇ
クロロブタノール０．３０ｇ
マクロゴール４０００１０．００ｇ
塩化ナトリウム３．００ｇ
塩化カリウム０．０２ｇ
コラーゲン・トリペプチドＭ−３０３．００ｇ
無水クエン酸３．００ｇ
１０％塩化ベンザルコニウム液３．００ｍＬ
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
全量１０００ｍＬ（ｐＨ６．５）

調製例４（点眼剤）
塩酸テトラヒドロゾリン０．２０ｇ
ｌ−メントール０．０５ｇ
塩化ナトリウム７．００ｇ
塩化カリウム１．００ｇ
ホウ酸１０．００ｇ
エデト酸ナトリウム０．５０ｇ
ポリソルベート８０１．００ｇ
ソルビン酸カリウム１．００ｇ
コラーゲン・トリペプチドＭ−９００．３０ｇ
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
全量１０００ｍＬ（ｐＨ６．９）

調製例５（点眼剤）
塩酸ナファゾリン０．０１ｇ
ｌ−メントール０．０３ｇ
ｄｌ−カンフル０．０２ｇ
塩化ナトリウム７．００ｇ
塩化カリウム１．００ｇ
ホウ酸１０．００ｇ
エデト酸ナトリウム０．５０ｇ
１０％アルキルポリアミノエチルグリシン液１．００ｍＬ
ヒドロキシエチルセルロース０．５０ｇ
ポロクサマーＦ４０７１．００ｇ
コラーゲン・トリペプチドＦ１．００ｇ
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
全量１０００ｍＬ（ｐＨ５．８）

調製例６（点眼剤）
グリチルリチン酸二カリウム２．５０ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン０．３０ｇ
アスパラギン酸カリウム１０．００ｇ
コンドロイチン硫酸ナトリウム１．００ｇ
コラーゲン・トリペプチドＭ−６０５．００ｇ
ホウ酸１０．００ｇ
塩化ナトリウム７．００ｇ
塩化カリウム１．００ｇ
ｌ−メントール０．０３ｇ
無水エタノール３．００ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油２．００ｇ
１０％アルキルポリアミノエチルグリシン液１．００ｍＬ
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
全量１０００ｍＬ（ｐＨ６．８）

調製例７（点眼剤）
塩化ナトリウム５．００ｇ
塩化カリウム０．３０ｇ
ソルビン酸カリウム１．００ｇ
グルコース２．００ｇ
ホウ酸４．００ｇ
硫酸マグネシウム０．０５ｇ
コラーゲン・トリペプチドＭ−６０１０．００ｇ
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
全量１０００ｍＬ（ｐＨ６．０）

調製例８（点眼剤）
塩酸ナファゾリン０．０３ｇ
アラントイン０．６０ｇ
塩化ナトリウム７．００ｇ
塩化カリウム１．００ｇ
コラーゲン・トリペプチドＦ０．０５ｇ
ホウ酸１０．００ｇ
ソルビン酸カリウム１．００ｇ
エデト酸ナトリウム０．５０ｇ
イプシロン−アミノカプロン酸７．５０ｇ
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
全量１０００ｍＬ（ｐＨ６．８）

調製例９（点眼剤）
塩酸テトラヒドロゾリン０．５０ｇ
塩化ベルベリン０．２５ｇ
メチル硫酸ネオスチグミン０．０５ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン０．５０ｇ
アミノエチルスルホン酸１０．００ｇ
コラーゲン・トリペプチドＭ−３０２．５０ｇ
無水クエン酸５．００ｇ
エデト酸ナトリウム０．５０ｇ
塩酸ピリドキシン１．００ｇ
塩化ナトリウム７．００ｇ
塩化カリウム１．００ｇ
１０％塩化ベンザルコニウム液３．００ｍＬ
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
全量１０００ｍＬ（ｐＨ６．２）

調製例１０（点眼剤）
フラビンアデニンジヌクレオチド
ナトリウム０．５０ｇ
コラーゲン・トリペプチドＭ−９０５．００ｇ
塩化ナトリウム７．００ｇ
塩化カリウム１．００ｇ
コラーゲン・トリペプチドＦ３．００ｇ
アスパラギン酸カリウム１０．００ｇ
エデト酸ナトリウム０．３０ｇ
無水クエン酸６．００ｇ
１０％塩化ベンザルコニウム液３．００ｍＬ
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
全量１０００ｍＬ（ｐＨ５．５）

調製例１１（洗眼剤）
アミノエチルスルホン酸１．００ｇ
グリチルリチン酸二カリウム０．２０ｇ
塩酸ピリドキシン０．１０ｇ
酢酸トコフェロール０．０５ｇ
ホウ酸１５．００ｇ
塩化ナトリウム７．００ｇ
塩化カリウム１．００ｇ
ポリソルベート８０１．５０ｇ
ｌ−メントール０．０３ｇ
ベルガモット油０．０１ｇ
エタノール１．００ｇ
１０％塩化ベンザルコニウム液３．００ｍＬ
コラーゲン・トリペプチドＭ−９００．５０ｇ
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
全量１０００ｍＬ（ｐＨ７．１）

調製例１２（コンタクトレンズ用洗浄消毒保存剤）
ポリヘキサメチレンビグアニド０．００１ｇ
塩化ナトリウム７．００ｇ
塩化カリウム１．００ｇ
ホウ酸５．００ｇ
エデト酸ナトリウム０．０５ｇ
ポリビニルピロリドンＫ３０２．００ｇ
ポロクサマーＦ４０７１．００ｇ
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
全量１０００ｍＬ（ｐＨ６．８）

調製例１３（点眼剤）
スルファメトキサゾールナトリウム４０．００ｇ
コラーゲン・トリペプチドＭ−６０３．００ｇ
塩化ナトリウム６．００ｇ
塩化カリウム１．００ｇ
リン酸水素二ナトリウム５．００ｇ
１０％塩化ベンザルコニウム液５．００ｍＬ
塩酸適量
精製水適量
全量１０００ｍＬ（ｐＨ８．２）

調製例１４（点眼剤）
グリチルリチン酸二カリウム２．５０ｇ
塩酸ジフェンヒドラミン０．５０ｇ
コラーゲン・トリペプチドＭ−３０１５．００ｇ
濃グリセリン５．００ｇ
マクロゴール４０００５０．００ｇ
ホウ酸１０．００ｇ
メチルセルロース４００５．００ｇ
ｌ−メントール０．０３ｇ
ユーカリ油０．０１ｇ
ポリソルベート８０１．７５ｇ
クロロブタノール１．００ｇ
エタノール８．００ｍＬ
１０％塩化ベンザルコニウム液３．００ｍＬ
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
全量１０００ｍＬ（ｐＨ６．０）

調製例１５（点眼剤）
クロモグリク酸ナトリウム１０．００ｇ
マレイン酸クロルフェニラミン０．１５ｇ
塩酸テトラヒドロゾリン０．３０ｇ
塩化ナトリウム７．００ｇ
塩化カリウム１．００ｇ
ホウ酸１０．００ｇ
エデト酸ナトリウム０．４０ｇ
コラーゲン・トリペプチドＭ−３０５．００ｇ
ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油１．００ｇ
１０％塩化ベンザルコニウム液３．００ｍＬ
ｌ−メントール０．０２ｇ
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
全量１０００ｍＬ（ｐＨ６．８）

調製例１６（注射剤）
アミノ酢酸１０．００ｇ
クエン酸５．００ｇ
塩化ナトリウム８．００ｇ
塩化カリウム１．００ｇ
コラーゲン・トリペプチドＭ−３０１０．００ｇ
水酸化ナトリウム適量
精製水適量
全量１０００ｍＬ（ｐＨ６．８）

調製例１７（散剤）
コラーゲン・トリペプチドＭ−３０１０．００ｇ
アスコルビン酸ナトリウム１０．００ｇ
酪酸リボフラビン０．０２ｇ
ステアリン酸デカグリセリル１．００ｇ
タルク２０．００ｇ
香料微量
デキストリン適量
全量１００ｇ

調製例１８（錠剤）
コラーゲン・トリペプチドＭ−３０１００．０ｍｇ
クエン酸５０．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルセルロース１５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース３．０ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム２．２ｍｇ
酸化チタン２．１ｍｇ
乳糖適量
全量３００．０ｍｇ（２錠）

調製例１９（内服液剤）
コラーゲン・トリペプチドＭ−３０１０．００ｇ
カルメロースナトリウム１０．００ｇ
硝酸チアミン０．２０ｇ
無水クエン酸２０．００ｇ
キシリトール１０．００ｇ
ハチミツ２０．００ｇ
セスキオレイン酸ソルビタン８．００ｇ
酒石酸２．００ｇ
メチルパラベン１．５０ｇ
プロピルパラベン０．５０ｇ
香料微量
着色料微量
全量１０００ｍＬ

Claims

コラーゲン又はゼラチンの分解物を有効成分とする角膜障害治療剤。
コラーゲン又はゼラチンの分解物の平均分子量が２００〜２００００である請求項１に記載の角膜障害治療剤。
コラーゲン又はゼラチンの分解物にアミノ酸配列が（グリシン−Ｘ−Ｙ）ｎ（式中、Ｘ，Ｙは同一であっても、異なってもよいグリシンを除くアミノ酸を表し、ｎ＝１〜３である）で表されるペプチドが含まれている請求項１又は２のいずれかに記載の角膜障害治療剤。
眼科用組成物である請求項１乃至３のいずれかに記載の角膜障害治療剤。
コラーゲン又はゼラチンの分解物を有効成分とする角膜上皮伸展促進剤。