KR20210005211A

KR20210005211A - 노안과 백내장을 치료하는 점안제

Info

Publication number: KR20210005211A
Application number: KR1020207034410A
Authority: KR
Inventors: 지난 카오
Original assignee: 지난 카오
Priority date: 2018-05-01
Filing date: 2019-04-28
Publication date: 2021-01-13
Also published as: PH12020551807A1; EP3799567A4; CN112040943A; AU2019262081A1; BR112021000863A2; EP3799567B1; ES2964629T3; CA3098465A1; MA53735A; EP3799567C0; PL3799567T3; JP2022513560A; US20210228516A1; WO2019210352A1; EP3799567A1; EA202092613A1

Abstract

본 발명은 백내장, 노안, 녹내장, 난시 및 눈 건조증과 같은 눈 질환을 치료, 완화 또는 예방하기 위해 그리고 일반적인 눈 관리를 위해 사용될 수 있는 점안제의 사용 방법을 개시한다. 이 점안제의 유일한 활성 성분은 구연산이며 - 그 수용액은 약 0.9 중량%의 농도를 가지며, 이 농도는 임상적 필요에 따라 더 높은 수준 또는 더 낮은 수준으로 조정될 수 있다. 구연산은 공업 제품으로부터 또는 레몬 및 파인애플과 같은 천연 과일로부터 얻어질 수 있다.

Description

노안과 백내장을 치료하는 점안제

본 발명은 백내장, 노안, 녹내장, 난시 및 안구 건조증을 포함하는 눈 질환을 완화하고 치료하는 점안제(eye drops)의 제조에 관한 것이다.

주로 노화로 인해 시력 저하로 이어지는 몇 가지 눈 질환이 있다. 나이가 들면 눈의 수정체는 혼탁해져 노인성 백내장으로 이어질 수 있으며; 수정체는 점점 더 뻣뻣해져서 노안으로 이어진다. 눈의 섬유주대(trabecular meshwork)가 막히거나 차단되면 안압이 상승하여 녹내장이라고 하는 눈 질환으로 이어질 것이다.

수정체의 혼탁은 백내장을 일으킨다. 이것은 노화와 함께 서서히 점진적으로 진행하여 결국 시력 저하, 흐릿한 색감, 탁한 시야 등의 문제가 발생한다. 심각한 백내장은 치료하지 않으면 결국 실명으로 이어진다.

백내장의 가장 효과적인 치료법은, 눈의 흐릿한 자연 수정체를 제거한 다음 인공 수정체를 삽입하여 수정체의 투명성을 회복시키는 수술이다. 수술 성공률은 높다. 그러나 백내장 수술은 일반적으로 외래 환경에서, 수술 센터 또는 병원에서 마취하에 안과 의사에 의해 수행된다. 소규모 그룹의 사람들, 예를 들면 중증 당뇨 환자 또는 합당한 건강 상태가 아닌 환자들의 경우, 수술을 하기에는 위험이 너무 높다. 따라서 점안제를 사용한 백내장 치료가 바람직하고 매력적이다.

백내장 치료를 주장하는 시판중인 점안제 제품이 많이 있다. 엔-아세틸카르노신(N-Acetylcarnosine) 점안제가 백내장 수술에 대한 대안으로 연구되고 있다 (Mark Thierman, US7,776,364B2, 2010). 이 점안제는 수정체의 산화 및 당화 손상을 줄임으로써, 특히 결정질 교차결합을 줄임으로써 작동하는 것으로 믿어진다. 소규모 제조업체가 후원한 무작위 대조 시험에서 일부 효능이 나타났지만 그 효능을 확인하기 위해 추가의 독립적인 확증이 여전히 필요하다. 엔-아세틸카르노신과 유사한 점안제 제품인 Can-C, Herbal Isotine Eye Drop Cataract 등이 역시 시장에서 판매되고 있다.

특허의 영역에서, 백내장을 치료하기 위한 점안제 발명이 속속 공개되고 있다. J. Stjernschantz; Resul; B. Resul은 "백내장을 예방하는 방법 및 수단(Method and means for prevention of cataract)"이라는 제목의 발명을 공개했다(미국 특허 5,773,472, 1998). 이 발명은, 백내장 예방을 위한 안과적으로 적합한 조성물의 준비를 위한, 티올결합 프로스타글란딘 또는 알파 베타 불포화 케톤을 함유하는 프로스타글란딘-유사 물질, 특히 타입 A 또는 J의 프로스타글란딘 및 이의 유도체 또는 유사체의 발명을 주장한다.

M. Terao와 Y. Ito는 "유리기 제거제를 사용한 백내장 치료 방법(Method for Treatment of Cataract with Radical Scavenger)"(미국 특허 5,874,455, 1999)을 주장했다. 이 특허 출원은 다음과 같이 기술한다: 본 발명은 백내장 치료 방법을 제공하며, 이 방법은 이러한 치료를 필요로 하는 대상에게, 환원 티올 유도체, 또는 디설파이드 유도체 및 이의 설파이드 유도체, 및 유리기 제거제와 에멀젼, 나노캡슐, 알부민 마이크로스피어, 및 항 백내장제를 함유하고 표면에 친유성 및 양전하를 띤 상을 갖는 리포좀과 같은 미립자를 함유하는 항 백내장제를 포함하는 백내장 치료용 약학적 조성물로 구성된 군으로부터 선택된 백내장 치료에 효과적인 양의 유리기 제거제를 투여하는 것을 포함한다.

또 다른 미국 특허출원공개 US 2014/0031327A1은 백내장이 있거나 발병할 위험이 있는 대상의 백내장을 치료하거나 예방하기 위해 α-결정질 응집의 억제제를 사용하는 발명을 개시한다.

전통적인 한약 점안제에 의한 노인성 백내장 치료를 위한 여러 특허 출원이 출원되어 있다. 예를 들어, Du Xiulan 등은 2009년에 노인성 백내장 치료를 위한 한약(WIPO 출원 번호: 200910018921)을 공개했다. X. Zhao는 "백내장 치료를 위한 점안제(Eye Drop for Treating Cataract)"(유럽 특허청: CN104208315(A), 2014)를 공개했다. 이 점안제는 백내장 치료에 정확한 치료 효과가 있는 약을 제공하는 것을 목표로 이눌라 꽃(inula flower), 다시마(kelp), 구기자(fructus lycii), 국화(chrysanthemum), 오미자(schisandra chinensis), 당광나무 열매(glossy privet fruit), 석창포(rhizoma acori graminei), 차전자(semen plantaginis) 및 당귀(angelica sinensis)로 준비된다. 또한 D. Song 등은 2014년에 "백내장 치료를 위한 전통 한약(Traditional Chinese medicine for treating cataract)"(WIPO 출원 번호: 201410191869.9)를 공개했다. 그 제법은 인삼, 생지황(unprepared rehmannia root), 익모초(fructus leonuri), 전복 껍질(abalone shell), 길경(radix platycodonis), 차전자, 백작약 뿌리(white peony root), 만주 도리풀(Manchurian wildginger), 약용대황(Rheum officinale), 결명자(Semen cassiae), 곡정초(Eriocaulon buergerianum), 적작약(Radix Paeoniae Rubra), 여정자(Ligustri Lucidi fructus), 밀몽화(flos buddlejae), 백국화(white chrysanthemum), 편경황기씨(Flatstem Milkvetch seed), 남가새(Tribulus terrestris), 당삼(Radix codonopsis), 황기(Radix astragali), 황금(Radix Scutellariae) 및 꿀-튀김 감초 뿌리(honey-fried licorice root)를 포함한다.

노인성 백내장의 경우 수정체가 흐려져서 투명성을 잃어 가는 반면, 노안의 경우 수정체는 딱딱해져 가까운 물체에 초점을 맞추는 능력이 점차 감소한다. 지금까지 의학적 증거는 눈 수정체의 경화에 대한 해석을 강력하게 뒷받침하지만, 일부는 수정체 곡률의 변화와 모양체 근육의 힘의 상실이 원인일 수도 있다고 생각한다.

독서용 안경은 노안을 위한 가장 간단하고 일반적인 치료법이다. 독서용 안경은 눈 순응을 향상시키기 위해 추가 디옵터를 제공하여 가까운 물체를 선명하게 볼 수 있게 한다. 콘택트 렌즈는 독서용 안경과 유사한 접근 방식이다.

노안의 또 다른 치료법은 눈이 더 많은 순응력을 갖도록 각막을 성형하는 수술이다. 수술 기술은 성공적이지만, 빛이 어둡거나 장시간 독서를 할 때 독서용 안경의 일부 사용이 여전히 남아있는 것으로 보고되었다. 각막을 성형하지 않고 노안 교정을 위한 대체 수술 방법도 있다. 예를 들어 Scharcker와 Lin은 미국 특허 번호 6,258,082 (2001)에서 공막 밴드 확장을 위한 레이저 절제 기술을 사용한 치료를 제안했다. 노안 치료를 위한 다양한 수술 기술이 있다.

수술과는 별도로, 약품을 이용한 치료는 연구 분야이다. J. Benozzi, G. Benozzi 및 B. Orman은 노안에 대한 새로운 약리학적 치료법을 제안했다(Med. Hypothesis Discov. Innov. Ophthalmol. 2012년 봄; vol 1(1), 페이지 3-5). 정시 노안 환자의 순응 교정은 비 스테로이드성 항염증제와 결합된 콜린제를 포함하는 약리학적 치료에 의해 달성될 수 있다고 제안되었다. 이 약물 조합은 원거리 시력에 영향을 주지 않으면서 근거리 시력을 회복할 수 있다고 주장한다.

단백질, 비타민 및/또는 운동이 노안 치료에 도움이 된다는 주장도 있다. Ethos Bright Eyes는 점안제 제품으로서, 매우 강력한 항산화제 및 항당화제인 엔-아세틸-카르노신(N-acetyl-Carnosine: NAC)이 생물학적 노화 과정을 더 느리게 그리고 심지어 역전시켜서 노안을 치료한다고 주장한다.

노안은 진정으로 특허 출원의 대상이다. Muthukumar 등은 2014년에 "백내장 및 노안을 억제하는 방법(Methods of Inhibiting Cataracts and Presbyopia"을 공개했다(미국 특허 8,758,802). 그 발명자들은 노안과 백내장이 수정체에서 가용성 베타.서브.L-결정 단백질의 응집에 의해 발생하며; 따라서, 정전기 상호작용 억제제를 사용하여 백내장 형성 또는 노안의 진행을 억제하거나 역전시킬 수 있다고 생각한다. Kaufman은 2013년에 "노안 개선 또는 감소를 위한 제조 및 방법(Preparations and Method for Ameliorating or Reducing Presbyopia)"(미국 특허 8,455,494) 특허를 공개했으며, 이는 광학적으로 유익한 유사 분열을 생성하여 일시적으로 노안을 치료하기 위해 하나 이상의 알파 작용제와 함께 하나 이상의 부교감신경작용 약물의 사용에 관한 것이다. 또한 Garner 등은 2014년에 "디티올 화합물, 유도체 및 노안의 치료(Dithiol Compounds, Derivatives, and Treatment of Presbyopia)"라는 제목의 특허를 공개했다(미국 특허 8,647,612). 디티올제는 안구 질환, 특히 노안 및 백내장 치료에 유용하다고 주장한다.

녹내장은 일반적으로 항상 그런 것은 아니지만 눈의 안압 상승과 관련이 있다. 눈의 섬유주대가 막히면 안압이 상승하여 눈 시신경이 손상된다.

막힌 섬유주대를 제거하고 체액이 눈을 빠져 나가는 새로운 배출 경로를 생성하기 위해 이용 가능한 몇 가지 외과적 치료가 있다. 레이저 홍채성형술은 폐쇄각녹내장의 치료를 위해 홍채에 구멍을 뚫어 체액이 정상적으로 배출되도록 하는 것이다. 그리고 개방각녹내장의 경우 막힌 섬유주대를 태워 수양액(aqueous humour)의 배수를 개선하기 위해 다양한 레이저 기술을 사용할 수 있다.

수양액의 생성을 감소시켜 녹내장을 치료하기 위해 티몰롤(Timoptic), 레보부노롤(Betagan), 카르테오롤(Ocupress) 및 메티프라노롤(Optipranolol)과 같은 다양한 점안 제품이 이용 가능하다. 프로스타글란딘 유사체와 같은 또 다른 유형의 점안제가 눈에서 체액의 유출(배액)을 증가시켜 정상적인 안압을 회복함으로써 녹내장에 작용한다. 이 점안제들은 녹내장을 치료하지 않으며, 종종, 신체 칼륨 감소, 신장 결석, 입술, 팔, 다리의 무감각 또는 저림, 피로 및 메스꺼움과 같은 전신 부작용이 있다.

본 발명의 배경에 대한 전술한 논의는 본 발명의 이해를 용이하게 하기 위한 것이다. 언급된 내용은 본 출원의 우선일 당시 일반 지식의 일부였다는 사실을 인정하는 것이 아니다.

미국 특허 7,776,364B2, (2010) [0005] 미국 특허 5,773,472, (1998) [0006] 미국 특허 5,874,455, (1999) [0007] 미국 특허출원공개 US 2014/0031327 A1, (2014) [0008] WIPO 출원번호 200910018921, [0009] 유럽 특허청: CN104208315(A), (2014) [0009] WIPO 출원번호: 201410191869.9, (2014) [0009] 미국 특허 6,258,082, (2001) [0012] 미국 특허 8,758,802, (2014) [0015] 미국 특허 8,455,494, (2013) [0015] 미국 특허 8,647,612, (2014) [0015]

Ethos Bright Eyes, N-acetyl-Carnosine(NAC): https://www.ethoseyesite. com/index.html, July 17, 2018년 7월 17일에 접속함 [0005], [0014] J. Benozzi, G. Benozzi 및 B. Orman; Med. Hypothesis Discov. Innov. Ophthalmol. 2012년 봄; 볼륨1(1), 페이지 3-5, [0013]

본 발명은, 구연산이 각막 및 수정체를 세정하여 백내장, 난시 및 안구 건조를 치료 또는 완화하고, 수정체를 연화시켜 노안을 치료 또는 완화하며, 섬유주대를 준설하여 녹내장을 치료 또는 완화하기 위해 사용할 수 있는 점안제를 위한 유용한 약제학적 조성물임을 개시한다. 구연산은 공업 제품이나 레몬, 파인애플과 같은 천연 과일에서 얻을 수 있다. 상기 점안제를 사용하면 시력이 향상된다.

이제 본 발명의 바람직한 실시 예가 첨부된 도면을 참조하여 예로서만 설명 될 것이다.
도 1은 구연산의 화학식과 구조를 보여준다.

유용한 점안제는 수정체에 응집된 단백질을 용해시켜 수정체가 덜 혼탁하고 더 투명해지도록 함으로써 눈의 수정체를 부드럽게 하여 가까운 물체에 더 집중할 수 있도록 해야 한다. 섬유주대를 막는 단백질을 녹일 수 있는 점안제는 수양액이 정상적으로 흐르도록 한다. 구연산은 각막, 수정체 및 섬유주대에서 응집되고 막힌 단백질을 용해시키는 이러한 원하는 특성을 갖는 것으로 밝혀졌다; 따라서 백내장, 노안, 녹내장, 난시 및 안구 건조증을 치료하거나 완화하는 점안제를 만드는 데 사용할 수 있을 뿐만 아니라 일반적인 안구 관리에서 시력을 향상시킬 수 있다.

구연산은 C₆H₈0₇의 화학식을 갖는다. 도 1은 그 전체 화학적 구조 상세를 보여준다. 이것은 천연 방부력이 강한 약한 유기산이다. 항균 첨가제 및 산화방지제로서, 식품, 의약품 및 생물학적 샘플과 같은 제품에 자주 사용되어 미생물 성장에 의한 분해를 방지한다.

구연산은 몰 질량이 192.12 g/mol이고 밀도가 1.5 g/cm³를 초과한다. 작은 분자는 점안제가 수정체와 섬유주대에 효과적으로 도달할 수 있도록 각막 투과와 전방 챔버로 들어가는 데 이상적이다. 물보다 무거운 고밀도의 이점을 이용하기 위해, 사용자는 각막에 스며든 구연산 분자가 수정체와 작용할 기회를 더 많이 가질 수 있도록 주입하는 동안 얼굴을 위로 향하게 하는 것이 좋다. 눈의 전방 챔버의 부피는 약 250 μL이며, 점안제의 구연산 농도는 각막 투과 후 상당히 희석된다.

구연산은 156 ℃의 높은 융점과 310 ℃의 비등점을 갖는다. 이것이 백내장 렌즈처럼 빛을 산란시키는 나노 또는 마이크로 고체 입자로 눈에서 결정화되면 문제가 될 것이다. 그러나 물에 대한 용해도는 20 ℃에서 147.76 g/lOOmL, 30 ℃에서 180.89 g/lOOmL, 40 ℃에서 220.19 g/lOOmL에 도달하여, 점안제의 사용 결과로 나노 또는 마이크로 고체 입자로 결정화할 가능성이 낮음을 보여준다.

안구 및 안구 내 적합성은 점안제의 필수 요소이다. 이것은 점안제들에서 구연산의 최고 농도를 제한한다. 일반적으로, 농도가 높을수록 효율성이 높아진다. 농도가 낮으면 효과는 느리지만 따끔 거림은 적다. 실제로 점안제에서 구연산 농도는 약 1.0%일 수 있으며; 이는 임상적 필요에 따라 약 0.2 중량% 내지 약 1.8 중량% 사이에서 더 높은 수준으로 또는 더 낮은 수준으로 다양할 수 있다.

구연산 수용액은 본 발명의 점안제를 구성한다. 구연산은 공업 생산 제품 또는 천연 제품 추출에서 얻을 수 있다. 제한된(controlled) 양의 구연산 결정을 증류수에 용해시키면 점안제가 형성되고, 이어서 필요한 멸균 공정이 따른다. 한편, 레몬, 오렌지, 파인애플과 같은 많은 감귤류에는 구연산이 포함되어 있다.

잘 익은 파인애플을 껍질을 벗기고 심을 제거한다. 그런 다음 작은 조각으로 잘게 썰고, 압착기를 사용하여 그 조각들을 압착하여 누런 주스를 얻는다. 이 주스는 그 다음에 여과지를 사용하여 여과한다. 주스에서 구연산을 추출하고 그 농도를 약 1.0 중량%로 조정하여 점안제를 만든다. 점안제의 제조는 필요한 멸균 공정 후에 완료된다.

점안제를 적용하기 전에 잘 흔들어 잘 섞는다. 이것은 구연산이 물 밀도인 1.0 g/cm³보다 더 큰 밀도인 1.665 g/cm³를 갖기 때문이다. 점안제는 각 눈에 대해 한 두 방울이 매번 주입될 수 있다. 사용자는 더 많은 구연산이 수정체에 도달하여 침투할 수 있도록 점안제를 주입한 후 1-2 분 이상 동안 계속 얼굴을 위로 향하게 한다. 치료 과정으로 매일 3-5회, 5-7일 동안 점안제를 적용할 수 있다. 사용자는 첫 번째 치료 과정 중 또는 치료 후에 시력의 개선을 알 수 있다. 2-4 주 이상 후에 원하는 경우 추가 치료 과정을 수행할 수 있다.

점안제 내 구연산 수준은 희석되거나 농축될 수 있다. 점안제를 희석하려면, 제한된 양의 증류수를 넣고 흔들어 섞는다. 농축하려면, 점안제 내의제한된 양의 물을 끓여서 물을 증발시킨다.

점안제 눈에 주입될 때 처음 몇 초 동안은 약간 따끔거릴 것이다. 너무 따끔 거림을 느끼는 사용자의 경우, 점안제를 예를 들면 50%, 25% 또는 12.5%의 더 낮은 수준으로 희석할 수 있다. 점안제의 저농도를 연습한 후, 사용자는 익숙해지고 덜 따끔 거린다. 그런 다음 사용자는 구연산 농도가 더 높은 점안제를 주입할 수 있다.

사용자는 점안제 자극의 결과로 눈이 약간 자극받을 수 있다. 점안제의 사용을 중단하고 깨끗한 수돗물 또는 증류수로 눈을 씻어야 한다. 점안제의 적용은 사용자가 편안함을 느낄 때 재개될 수 있다.

필요한 경우 임의의 원하는 기능을 위해 불활성 성분이 보존제로서 또는 윤활제로서 점안제에 첨가될 수 있다.

사용자가 결막염, 유행성결막염(pink eye) 및 다래끼와 같은 안질환을 앓고 있는 동안 또는 눈 수술 직후에는 점안제를 적용하는 것은 권장되지 않는다.

Claims

백내장, 노안, 녹내장, 난시 및 안구 건조증을 치료, 완화 또는 예방하기 위해 유일한 활성 성분으로서 구연산을 포함하는, 점안제.
제 1 항에 있어서,
상기 구연산은 약 0.9%의 중량 농도를 갖는 수용액에 존재하며, 상기 농도는 임상적 필요에 따라 약 0.2 중량% 내지 약 1.8 중량% 사이에서 더 높은 수준 또는 더 낮은 수준으로 변화될 수 있는, 점안제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 구연산은 공업 제품으로부터 얻어지는, 점안제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
상기 구연산은 여과, 침전 및 증발 등과 같은 기술에 의해 레몬 및 파인애플과 같은 천연 과일로부터 추출되는, 점안제.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
원하는 경우, 점안제에 더 많은 기능을 부여하기 위해 상기 구연산의 물리적 및 화학적 특성을, 예를 들어 중화 또는 킬레이트화에 의해, 상쇄하지 않는 추가의 안과적으로 허용되는 성분을 더 포함하는, 점안제.