JP2022513560A - 白内障老眼などを治す点眼液 - Google Patents

Abstract

この特許出願は、白内障、老眼、緑内障、乱視およびドライアイなどの眼の状態を改善または治療するために、ならびに汎用的なアイケアにも使用できる点眼液を製造する方法を開示する。前記の点眼液の唯一の有効成分はクエン酸です－その約０．９重量％の水溶液。これは臨床ニーズに応じて、濃度がより高いレベルまたはより低いレベルのいずれかに調整できます。クエン酸は工業製品から、またはレモンやパイナップルなどの天然果物から調達できる。

Description

本発明は、白内障、老眼、緑内障、乱視およびドライアイを改善または治療する点眼液を製造するための詳細を提供する。

主に年をとることによる視力の低下をもたらすいくつかの眼の状態がある。人が年をとると、目の水晶体が曇って老人性白内障になることがある。そして、レンズはどんどん硬くなり、老眼が発生する。眼の小柱網が詰まったり塞がれたりすると、眼圧が上昇し、緑内障と呼ばれる目の状態になることができる。

レンズの曇りは白内障を引き起こす。加齢とともにゆっくりと進行し、視力が低下し、色あせやぼやけた視力などの問題が発生する。重度の白内障は、治療せずに放置すると、最終的に失明となることがある。

白内障の最も効果的な治療は外科手術であり、それは目の曇った自然な水晶体を除去し、次に人工眼内レンズを挿入して水晶体の透明度を回復する。外科手術の成功率は高い。しかしながら、白内障手術は一般に、診療所、外科センターまたは病院で麻酔を使用して眼科医によって行われる。少人数のグループたとえば重度の糖尿病患者または合理的な健康状態を持たない患者は、リスクが高すぎて手術を受けることができない。したがって、点眼液を使用した白内障治療が望ましく魅力的だ。

白内障を治療することを主張し市場には多くの市販の点眼液製品がある。Ｎ－アセチルカルノシン点眼液は、白内障の手術に代わる治療法として研究されている（Ｍａｒｋ Ｔｈｉｅｒｍａｎ、ＵＳ７，７７６，３６４Ｂ２、２０１０）。点眼液は、レンズの酸化と糖化による損傷を減らし、特に結晶性の架橋を減らすことによって機能すると考えられている。小規模な製造業者が後援するランダム化比較試験でいくつかの利点が示されているが、さらに独立な確証が依然として必要だ。Ｃａｎ－Ｃ、ハーブイソチン白内障点眼液など、Ｎ－アセチルカルノシンに類似し、点眼液製品として市販されている。

特許の分野では、白内障を治療するための点眼液の発明の開示が次々と出てきている。Ｊ．Ｓｔｊｅｒｎｓｃｈａｎｔｚ；Ｒｅｓｕｌ；Ｂ．Ｒｅｓｕｌは、「白内障の予防のための方法と手段」と題された発明を開示した（米国特許５，７７３，４７２、１９９８）。それは、アルファベータ不飽和ケトン、特にタイプＡまたはＪのプロスタグランジンおよびそれらの誘導体または類似体を含むチオール結合プロスタグランジンまたはプロスタグランジン様物質を発明し、白内障の予防のための眼科的に適合の組成物の調製ができる特許請求している。

Ｍ．ＴｅｒａｏおよびＹ．Ｉｔｏは、「ラジカル捕捉剤による白内障の治療方法」（米国特許第５，８７４，４５５号、１９９９年）を主張した。特許出願は次のように述べている：本発明は、白内障の治療方法を提供した。この方法は、そのような治療を必要とする対象に、白内障の治療に有効な量のラジカル捕捉剤を使う。ここで、ラジカル捕捉剤は還元チオール誘導体またはジスルフィド誘導体またはスルフィド誘導体からなる群から選択されるもの、ならびにラジカル捕捉剤および微粒子を含む抗白内障剤を含む白内障の治療のための医薬組成物である。ここで述べた微粒子は、エマルジョン、ナノカプセル、アルブミンミクロスフェアおよび抗白内障剤を含む表面に親油性で正に帯電した相を有するリポソームである。

別の米国特許、ＵＳ ２０１４／００３１３２７Ａ１は、白内障を有するかまたは白内障を発症するリスクのある対象における白内障を治療または予防するために、α結晶凝集の阻害剤を使用する発明を開示する。

伝統的な漢方薬点眼剤による老人性白内障の治療のためのいくつかの特許出願が提出されている。たとえば、Ｄｕ Ｘｉｕｌａｎ等２００９年に老人性白内障を治療するための伝統的な漢方薬（ＷＩＰＯ出願番号：２００９１００１８９２１）を開示しました。Ｘ．Ｚｈａｏは、「白内障治療のための点眼薬」を開示しました（ヨーロッパ特許庁：ＣＮ１０４２０８３１５（Ａ）、２０１４）。この点眼薬は、イヌラ花、昆布、フルーツスレイ、菊、五味子、光沢のあるイボタノキ果実、根茎アコリグラミネイ、車前草、当帰から調製され、白内障の治療薬を提供する。さらに、Ｄ．Ｓｏｎｇらは２０１４年に「白内障治療のための伝統的な漢方薬」（ＷＩＰＯ：出願番号：２０１４１０１９１８６９．９）を開示した。そのレシピは、高麗人参、生レマンニア根、レオヌリ果実、アワビの殻、キキヨウ、車前草、白牡丹の根、満州野生生薑、大黄、ケツメイジ、穀精草、赤芍、女貞子、密蒙花，白菊、Ｆｌａｔｓｔｅｍ Ｍｉｌｋｖｅｔｃｈ種子、ハマビシ、党参、オウギ、オウゴンおよび蜂蜜揚げ甘草の根を含める。

老人性白内障はレンズが曇り、の透明性が失われる一方で、老眼はレンズが堅くなり、近くの物体に焦点を合わせる能力の徐々に低下することである。これまでの医学的証拠は、眼のレンズの硬化の解釈を強く支持しているが、レンズの曲率の変化または毛様体筋の力の喪失も原因であると考える人もいる。

老眼鏡は老眼のための最も単純で最も一般的な治療法である。読書用ガラスは、目の調節を強化するために追加のデイオポトリを提供し、近くの物体をはっきりと見ることができる。コンタクトレンズは、老眼鏡に似たアプローチだ。

老眼の別の治療は、角膜の形を換えるための手術であり、その結果、眼はより強い調節力を有する。この外科技術は成功しているが、光が薄暗いときや、長時間読書をしているときでも、老眼鏡の使用はまだ必要だと報告されている。角膜の形を換えることなく老眼を矯正するための別の外科的処置もある。たとえば、ＳｃｈａｒｃｋｅｒとＬｉｎは、米国特許出願番号６，２５８，０８２（２００１）で、レーザーアブレーション技術を使用し、強膜バンドを拡張にする治療法を提案した。他にも老眼の治療のためのさまざまな外科技術がある。

外科手術とは別に、薬物を使用する治療は研究領域の一つである。Ｊ．Ｂｅｎｏｚｚｉ，Ｇ．ＢｅｎｏｚｚｉとＢ．Ｏｒｍａｎは、老眼のための新しい薬理学的治療を提案した（Ｍｅｄ．Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｉｎｎｏｖ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ．２０１２ Ｓｐｒｉｎｇ；ｖｏｌ １（１）、ｐａｇｅｓ ３－５）。正視性老眼患者における調節の矯正は、非ステロイド性抗炎症薬と組み合わせたコリン作動薬を含む薬理学的治療によって達成できることが示唆された。 この薬剤の組み合わせは、遠方視力に影響を与えることなく近方視力を回復できる可能性があると主張されている。

タンパク質、ビタミンおよび／または運動が老眼の治療を助けるとの主張もある。Ｅｔｈｏｓ Ｂｒｉｇｈｔ Ｅｙｅｓは市販の点眼剤であり、非常に強力な抗酸化剤および抗糖化剤であるＮ－アセチル－カルノシンまたはＮＡＣが、老化を遅らせ、生物学的老化プロセスを逆転させることで老眼を治療すると主張している。

老眼は、確かに特許出願の主題の一つである。Ｍｕｔｈｕｋｕｍａｒらは、２０１４年に「白内障と老眼を抑制する方法」を開示した（米国特許：８，７５８，８０２）。発明者らは、老眼および白内障は、レンズ中の可溶性β．ｓｕｂ．Ｌ－結晶性タンパク質の凝集によって引き起こされると考えている。したがって、静電相互作用阻害剤を使用して、白内障形成または老眼の進行を阻害または逆転させることができる。Ｋａｕｆｍａｎは、２０１３年に特許「老眼を改善または軽減するための準備と方法」（米国特許：８，４５５，４９４）を開示した。一つあるいわ複数の副交感神経刺激薬と一つあるいわ複数のアルファアゴニストとの組合せで、光学的に有益な縮瞳を作り老眼を一時的に治療する。さらに、Ｇａｒｎｅｒ等は、２０１４年に「ジチオール化合物、誘導体、および老眼の治療」というタイトルの特許を開示した（米国特許：８，６４７，６１２）。ジチオール剤は、眼疾患、特に老眼および白内障の治療に有用であると主張されている。

緑内障は、常にではないが、通常、眼の眼内圧の上昇を伴う。目の小柱網が詰まったり塞ぎたりすると、眼圧が上昇し、目の視神経が損傷する。

詰まった小柱網を取り除き、流体が目を出るための新しい排液経路を作成するために利用可能ないくつかの外科的治療がある。レーザー虹彩切開術では、虹彩に穴を開けて、閉塞隅角緑内障の治療のために液体を正常に排出できるようにする。そして、開放隅角緑内障に対して詰まった小柱網を燃や、房水をよりよく排出できるようにさまざまなレーザー技術を利用できる。

ティモロール（ティモプティック）、レボブノロール（ベタガン）、カルテオロール（オキュプレス）、およびメチプラノロール（オプチプラノロール）などの様々な点眼薬は、房水の生成を減らすことにより緑内障の治療に利用できる。プロスタグランジン類似体などの別の種類の点眼薬は、緑内障で、目からの液体の流出（排水）を増やして正常な眼圧を回復させることによって機能する。これらの点眼薬は緑内障を治癒せず、体内のカリウム、腎臓結石、唇、腕、脚のしびれやチクチクする感覚、疲労感、吐き気などの全身性副作用を起こすことがよくある。

本発明の背景に関する前述の議論は、本発明の理解を容易にすることを意図している。言及された資料のいずれかが、本出願の優先日における一般的な知識の一部であったことは、承認または認めではない。

本発明は、クエン酸が点眼液のための有用な医薬成分であり、角膜および水晶体を洗浄して白内障、乱視およびドライアイを治癒または改善し、水晶体を柔らかくして老眼を治療または改善し、小柱網を浚渫して緑内障を治癒または改善するために使用できることを開示する。 クエン酸は、工業製品あるいはレモンやパイナップルなどの天然果物から調達できる。前記点眼剤を使用すると、視力が向上する。

次に、本発明の好ましい実施形態を、添付の図面を参照して、例としてのみ説明する。
図１にクエン酸の化学式と構造を示す。
［実施形態の説明］

有用な点眼液は、眼の水晶体中の凝集したタンパク質を溶解して、水晶体がより曇りにくく透明になるようにし、水晶体を柔らかくして近くの物体により焦点を合わせることができなければならない。小柱網を詰まらせるタンパク質を溶解できる点眼薬は、房水が正常に流れるようにする。クエン酸は、角膜、水晶体、および小柱網で凝集または詰まったタンパク質を溶解する望ましい特性を持っていることがわかっている。白内障、老眼、緑内障、乱視またはドライアイを治癒または改善する、また汎用的のアイケアするために使える。

クエン酸は、Ｃ６Ｈ８Ｏ７の化学式を有する。図１は、その完全な化学構造の詳細を示している。自然保存力が強い弱い有機酸だ。抗菌添加剤および抗酸化剤として、微生物の増殖による分解を防ぐために、食品、医薬品、生体サンプルなどの製品によく使用される。

クエン酸のモル質量１９２．１２ｇ／ｍｏｌで、密度は１．５ｇ／ｃｍ３を超える。小分子は角膜透過が前房に入るのに理想的であり、点眼薬は有効的にレンズと小柱網に到達できる。水より重い密度を利用し、ユーザーは顔が上向きにすると、角膜を透過したクエン酸分子は水晶体と作用する機会がより多くある。目の前房の容積約２５０μＬことに注意してください、クエン酸の濃度は後角膜浸透後大幅に希釈される。

クエン酸は融点が１５６℃と高く、沸点が３１０℃です。もし眼内で結晶化してナノまたはマイクロの固体粒子になり、それが白内障レンズのように光を散乱すると問題になる。ただし、クエン酸の水中の溶解度は、２０℃で１４７．７６ｇ／１００ｍＬ、３０℃で１８０．８９ｇ／１００ｍＬ、４０℃で２２０．１９ｇ／１００ｍＬに達し、前記点眼液の使用の結果として、ナノまたはマイクロ固体粒子に結晶化する可能性は極めて低い。

眼および眼内の適合性は、点眼剤にとって一つの必須である。これにより、前記点眼液中のクエン酸の最高濃度が制限される。一般に、濃度が高いほど効率が高くなる。濃度が低いほど効果は遅くなるが、不快感や刺される感覚が少ない。実用的に、クエン酸の前記点眼液中の酸濃度は約１．０％であり得、臨床ニーズ応じ、約０．２重量％から約１．８重量％の間のより高いレベルあるいはより低いレベルに変更することができる。

クエン酸の水溶液は、本発明の前記点眼剤を構成する。 クエン酸は、工業生産の製品または天然物の抽出から調達できる。制御された一定量のクエン酸結晶を蒸留水に溶解し、その後必要な滅菌プロセスが続くと、前記点眼液が形成される。一方、レモン、オレンジやパイナップルなどの多くの柑橘類にはクエン酸が含まれている。

熟したパイナップルを皮から切り取り、芯を取り除いた。その後、細かくみじん切り、絞り器で黄色っぽい果汁を得た。次に、ジュースを濾紙を使用して濾過した。前記の点眼液は、ジュースからクエン酸を抽出し、その濃度を約１．０重量％に調整した。必要な滅菌プロセスに従い、当該点眼液の調製が完了した

前記点眼液を適用する前に、それを振ってよく混合する。これは、クエン酸の１．６６５ｇ／ｃｍ３の密度が水の１．０ｇ／ｃｍ３の密度よりはるかに高いためだ。毎回前記点眼液の１または２滴を、各目に対して点眼することができる。より多くのクエン酸がレンズに到達さらに浸透できるために、ユーザーは上記の点眼薬の適用後１－２分以上顔の上向きを維持する。１日３－５回、５－７日の前記点眼液の適用を一つの治療コースとすることができる。ユーザーは、最初目の一つ治療コースの内あろいは後に、視力の改善を感じる可能性があ。必要に応じて、２－４週間以上あるいはもと永い期間経過した後、さらに治療コースを適用できる。

前記点眼剤液のクエン酸濃度は、希釈または濃縮することができる。前記の点眼液を希釈するには、制御された一定量の蒸留水を加え、振って混ぜる。集中させるには、前記の点眼液を沸騰させて一定量の点眼液中の水分を蒸発させる。

前記点眼剤が眼に適用されるとき、それは最初の数秒間多少刺す感があることが可能だ。刺しすぎを感じているユーザーの場合、点眼液はより低い濃度に、例えば５０％、または２５％または１２．５％稀釈する。低濃度の前記点眼液の練習後、ユーザーは慣れ、刺すような感じが少なくなる。次に、ユーザーは、より高い濃度のクエン酸前記点眼液を適用することができる。

ユーザーは、前記点眼薬の刺激の結果として、目がわずかに刺激されることがありえる。点眼薬の使用を中止し、きれいな水道水または蒸留水で洗ってください。ユーザーが快適に感じる時に前記点眼剤の適用は再開することができる。

防腐剤または潤滑剤として、必要に応じて他の所望の機能のため不活性成分を前記点眼液に添加することができる。

結膜炎、ピンクの目、麦粒腫などの眼疾患を患っている間、または目の手術の直後、前記点眼液を適用することは推奨されない。
［引用リスト］
特許文献
Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ ７，７７６，３６４Ｂ２，２０１０［０００５］
Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ ５，７７３，４７２，（１９９８）［０００６］
Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ ５，８７４，４５５，（１９９９）［０００７］
Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ，ＵＳ ２０１４／００３１３２７Ａ１（２０１４）［０００８］
ＷＩＰＯ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ： ２００９１００１８９２１［０００９］
Ｅｕｒｏｐｅ Ｐａｔｅｎｔ Ｏｆｆｉｃｅ： ＣＮ１０４２０８３１５（Ａ），（２０１４）［０００９］
ＷＩＰＯ： Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ Ｎｕｍｂｅｒ： ２０１４１０１９１８６９．９，（２０１４）［０００９］
Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ＃６，２５８，０８２（２００１）［００１２］
Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ： ８，７５８，８０２，（２０１４）［００１５］
Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ： ８，４５５，４９４，（２０１３）［００１５］
Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐａｔｅｎｔ： ８，６４７，６１２，（２０１４）［００１５］
［非特許文献］
Ｅｔｈｏｓ Ｂｒｉｇｈｔ Ｅｙｅｓ，Ｎ－ａｃｅｔｙｌ－Ｃａｒｎｏｓｉｎｅ ｏｒ ＮＡＣ：
ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｅｔｈｏｓｅｙｅｓｉｔｅ．ｃｏｍ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ，ａｃｃｅｓｓｅｄ ｏｎ Ｊｕｌｙ １７，２０１８ ［０００５］，［００１４］
Ｊ．Ｂｅｎｏｚｚｉ，Ｇ．Ｂｅｎｏｚｚｉ ａｎｄ Ｂ．Ｏｒｍａｎ；Ｍｅｄ．Ｈｙｐｏｔｈｅｓｉｓ Ｄｉｓｃｏｖ．Ｉｎｎｏｖ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ． ２０１２ Ｓｐｒｉｎｇ； ｖｏｌ １（１），ｐａｇｅｓ ３－５，［００１３］

Claims (5)

1. 白内障、老眼、緑内障、乱視およびドライアイ症候群を治療または改善または予防するためのクエン酸を唯一の有効成分とする点眼液。
2. 請求項１に記載の点眼液は、クエン酸が約０．９％の重量濃度の水溶液中にある。臨床的ニーズに応じて、約０．２重量％から約１．８重量％の間でより高いレベルまたはより低いレベルのいずれかに変えることができる。
3. 請求項１および請求項２に記載の点眼液のクエン酸が、工業製品から供給される。
4. 請求項１および請求項２に記載の点眼液のクエン酸が、レモン、パイナップルなどの天然果実から、ろ過、沈殿、稀釈などの技術によって抽出される。
5. 請求項１および請求項２に記載の点眼液へ必要に応じて、クエン酸の物理的および化学的特性を中和またはキレート化などの妥協をしない追加の眼科的に許容される成分をさらに含み、上記の点眼液により多くの機能を与えることができる。

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