CN101524360A - 一种阿奇霉素滴眼液新组合物及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种阿奇霉素滴眼液新组合物及其制备方法和用途，本发明研究人员经过大量实验研究，将阿奇霉素与柠檬酸结合之后与适宜辅料结合，制成滴眼液；本发明将阿奇霉素与柠檬酸结合能更好的达到阿奇霉素吸收的效果，解决了阿奇霉素不易溶解的缺点，本发明滴眼液制剂药理作用显著，具有明显治疗结膜炎、角膜炎、沙眼、泪囊炎眼科方面疾病的作用。

Description

一种阿奇霉素滴眼液新组合物及其制备方法和用途

所属技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种阿奇霉素滴眼液新组合物及其制备方法和用途。

背景技术

眼部疾病很多，主要有结膜炎，角膜炎，沙眼、泪囊炎、青光眼、白内障等眼科方面的疾病。眼睛受感染有好几个原因，流感嗜血杆菌和肺炎链球菌是最常见的致病细菌。由于各种病原微生物广泛存在于自然界，结膜又直接与外界接触，所以病原微生物常可通过手、物、水等媒介的直接接触传播，引起结膜炎。角膜炎是一种严重的眼科疾病，是导致失明的主要原因之一，角膜炎的病因有多种，外伤、其它眼部或全身感染性疾病都可能导致角膜感染，而引起角膜感染的病原体可以是细菌、霉菌或病毒，如果治疗不及时，炎症还可能会继续扩大或向深部发展，引起角膜溃疡、坏死、直至眼球萎缩失明。沙眼是一种常见的感染性眼病，是由微生物沙眼衣原体引起的一种慢性传染性结膜角膜炎。泪囊炎是因沙眼、鼻窦炎、结核等原因引起鼻泪管阻塞、泪囊里泪液潴留并继发细菌感染所致。

阿奇霉素(Azithromycin)是15元环大环内酯抗生素，分子量是748.99，它的化学式是C₃₈H₇₂N₂O₁₂，它的化学名称是(2R，3S，4R，5R，8R，10R，11R，12S，13S，14R)-13-[(2，6-二脱氧3-C-甲基-3-O-甲基-α-L-核-己吡喃糖基)氧]-2-乙基-3，4，10-三羟基-3，5，6，8，10，12，14-七甲基-11-[[3，4，6-三脱氧-3-(二甲氨基)-β-D-木-己吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15-酮。阿奇霉素能抑制多种革兰氏阳性球菌、支原体、衣原体及嗜肺军团菌，尤其是对一些重要的革兰氏阴性杆菌如流感嗜血杆菌等具有良好的抗菌活性，阿奇霉素常用来治疗呼吸道感染、皮肤软组织感染及泌尿生殖系统感染，且均取得很好的临床疗效。试验表明阿奇霉素抗菌谱广，对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有较好的抗菌作用。

阿奇霉素是唯一半合成的15元环大环内酯类抗生索，不溶于水，与适宜辅料结合做成固体制剂后，具有治疗眼部疾病的作用，但是由于口服制剂起效慢，这样就大大减少了药物的治疗作用，降低了药物的生物利用度。将阿奇霉素单独与适宜药用辅料制成的滴眼液制剂不但稳定性差，而且阿奇霉素不容易吸收；针对阿奇霉素这一缺点，研究人员在长期试验研究中发现，将柠檬酸与阿奇霉素结合后再与适宜药用辅料制成滴眼液制剂，不但克服了阿奇霉素不易溶解的特点，而且大大增加了阿奇霉素在病灶部位的吸收，有效的提高了药品的生物利用度，动物试验结果表明阿奇霉素对治疗眼科疾病有显著的治疗作用，尤其是对结膜炎、角膜炎、沙眼、泪囊炎方面的眼科疾病的治疗效果更加显著。

发明内容

本发明研究人员经过大量实验研究发现，含有有效量的阿奇霉素和柠檬酸及其他适宜辅料的滴眼液组合物，具有良好的稳定性，阿奇霉素与柠檬酸结合制成制剂，解决了阿奇霉素不易吸收的缺点，提高了药物的生物利用度，研究人员发现组合物中阿奇霉素和柠檬酸间的配比对本发明滴眼液的药理作用有着重要影响，当阿奇霉素与柠檬酸配比为2∶1-6∶1时本发明滴眼液制剂具有治疗眼科疾病的作用；当阿奇霉素与柠檬酸配比为3∶1-4∶1时本发明滴眼液制剂具有显著的药理作用；当阿奇霉素与柠檬酸配比为3.7∶1时本发明滴眼液制剂治疗眼科疾病疗效最好。在上述研究发现的基础上，研究人员还提供了具体的滴眼液组合物，组合物含有阿奇霉素，柠檬酸，甘露醇，EDTA-2Na，NaCl，F407，交联卡波姆980和苯扎溴铵。该组合物具有稳定性好，提高阿奇霉素在病灶部位的吸收，增大药物生物利用度，环境污染小的优点。本发明滴眼液制剂药理作用显著，具有明显的治疗结膜炎、角膜炎、沙眼、泪囊炎眼科方面的疾病。

本发明的目的在于提供一种新的阿奇霉素滴眼液组合物。

本发明的目的在于提供一种阿奇霉素与柠檬酸结合制成的滴眼液。

本发明的目的在于提供了阿奇霉素滴眼液新组合物的制备方法。

本发明的目的还在于提供一种用于治疗结膜炎、角膜炎、沙眼、泪囊炎的阿奇霉素滴眼液新组合物。

本发明是通过以下技术方案实现的：

本发明滴眼液新组合物含有：

阿奇霉素，柠檬酸，甘露醇，EDTA-2Na，NaCl，F407，交联卡波姆980，苯扎溴铵；

本发明所述的阿奇霉素滴眼液新组合物中阿奇霉素与柠檬酸的重量比为2∶1-6∶1。

本发明所述的阿奇霉素滴眼液新组合物中阿奇霉素与柠檬酸的重量比为3∶1-4∶1。

本发明所述的阿奇霉素滴眼液新组合物中阿奇霉素与柠檬酸的重量比为3.7∶1。

本发明所述的阿奇霉素滴眼液新组合物制成100ml滴眼液制剂中各组分的含量范围为：0.5-4g阿奇霉素，0.1-0.4g柠檬酸，1-3g甘露醇，0.01-0.03gEDTA-2Na，0.2-0.8g NaCl，0.05-0.3g F407，0.1-0.4g交联卡波姆980，5-15mg苯扎溴铵。

本发明所述的阿奇霉素滴眼液新组合物制成100ml滴眼液制剂中各组分的含量为：1g阿奇霉素，0.27g柠檬酸，2g甘露醇，0.02g EDTA-2Na，0.4g NaCl，0.16g F407，0.2g交联卡波姆980，10mg苯扎溴铵。

本发明新组合物中柠檬酸也可以是酒石酸，门冬氨酸，盐酸，马来酸，乳糖酸中的一种。

本发明新组合物中甘露醇也可以是葡萄糖。

本发明新组合物中EDTA-2Na也可以是EDTA，EDTA-CaNa中的一种。

本发明新组合物中NaCl也可以是甘油，葡萄糖中的一种。

本发明新组合物中F407也可以是F68，F188中的一种。

本发明新组合物中交联卡波姆980也可以是卡波姆934，羟丙甲基纤维素，乙基纤维素中的一种。

本发明组合物中苯扎溴铵也可以是苯扎氯铵，尼铂金，硫柳汞中的一种。

本发明滴眼液制剂的制备方法：

(1)称取交联卡波姆980加入注射用水中溶胀，冰箱放置8-24小时，得到溶液A；

(2)称取阿奇霉素和柠檬酸，加入注射用水搅拌0.5-3小时，完全溶解，得到阿奇霉素-柠檬酸饱和溶液；在饱和溶液中加入注射用水，然后加入F407搅拌溶解，滴加苯扎溴铵，得溶液B；

(3)称取EDTA-2Na、甘露醇加入溶液A中，搅拌，得溶液C；将溶液B和C混合，搅拌，并加入NaCl，待全部溶解后，用2mol/L的NaOH溶液调节PH到6-7，用注射用水定容即得阿奇霉素滴眼液。

将阿奇霉素与柠檬酸结合后与适宜的辅料制成滴眼液，能够使药物有效的在病灶部位起到治疗作用，克服了口服制剂通过全身吸收达到治疗作用降低疗效的缺点，同时将阿奇霉素与柠檬酸结合，能够使阿奇霉素更好的在病灶部位被吸收，解决了阿奇霉素不易溶解的缺点。

本发明制剂稳定性研究

为了考察阿奇霉素与柠檬酸结合后制得的滴眼液制剂是否更加稳定，本发明研究人员对阿奇霉素滴眼液的稳定性试验进行了考察，结果如下：

1.试验条件

加速试验：温度25℃±2℃，相对湿度60％±10％，时间为6个月。

长期试验：温度6℃±2℃的条件下。

2.考察项目

根据中国药典2005年版二部附录XIX C原料药与药物制剂稳定性试验指导原则，确定本发明滴眼液制剂的稳定性试验的考察项目为性状、可见异物、含量、pH值、有关物质。

3.考察方法及结果

3.1加速试验

取本发明滴眼液制剂，按市售包装，于恒温(25℃±2℃，相对湿度60％±10％)的条件下放置六个月，在试验期间第1、2、3和6个月各取样一次，按上述考察项目进行检测，并与0月结果相比较。

结论：试验结果表明，本品按市售包装进行了加速6个月试验，本发明滴眼液制剂的性状、可见异物、含量、pH值及有关物质基本无明显变化，结果见表1。

表1阿奇霉素滴眼液加速试验结果

3.2长期试验

取本发明滴眼液制剂，按市售包装，于6℃±2℃的条件下进行放置，在试验期间第3、6、9、12、18、24和36个月各取样一次，按上述考察项目进行检测，并与0月结果相比较。

结论：试验结果表明，按市售包装进行了长期12个月的稳定性试验，本发明滴眼液制剂的性状、可见异物、含量、pH值及有关物质基本无明显变化，结果见表2。

表2阿奇霉素滴眼液长期试验考察结果

本发明滴眼液制剂按市售包装，经6个月加速试验和12个月长期稳定性试验，与0月试验结果相比较，各项考察指标均无明显变化，说明本发明滴眼液制剂的稳定性良好。

具体实施方式

实施例1

阿奇霉素∶柠檬酸＝3.7∶1

(1)称取0.2g交联卡波姆980加入注射用水中溶胀，冰箱放置8小时，得到溶液A；

(2)称取1g阿奇霉素和0.27g柠檬酸，加入注射用水搅拌0.5小时，完全溶解，得到阿奇霉素-柠檬酸饱和溶液；在饱和溶液中加入注射用水，然后加入0.16g F407搅拌溶解，滴加10mg苯扎溴铵，得溶液B；

(3)称取0.02g EDTA-2Na、2g甘露醇加入溶液A中，搅拌，得溶液C；将溶液B和C混合，搅拌，并加入0.4g NaCl，待全部溶解后，用2mol/L的NaOH溶液调节PH到6，用注射用水定容到100ml即得阿奇霉素滴眼液。

实施例2

阿奇霉素∶柠檬酸＝1∶1

(1)称取0.4g交联卡波姆980加入注射用水中溶胀，冰箱放置24小时，得到溶液A；

(2)称取0.4g阿奇霉素和0.4g柠檬酸，加入注射用水搅拌3小时，完全溶解，得到阿奇霉素-柠檬酸饱和溶液；在饱和溶液中加入注射用水，然后加入0.3g F407搅拌溶解，滴加15mg苯扎溴铵，得溶液B；

(3)称取0.03g EDTA-2Na、3g甘露醇加入溶液A中，搅拌，得溶液C；将溶液B和C混合，搅拌，并加入0.5g NaCl，待全部溶解后，用2mol/L的NaOH溶液调节PH到7，用注射用水定容到100ml即得阿奇霉素滴眼液。

实施例3

阿奇霉素∶柠檬酸＝2∶1

(1)称取0.2g交联卡波姆980加入注射用水中溶胀，冰箱放置12小时，得到溶液A；

(2)称取0.4g阿奇霉素和0.2g柠檬酸，加入注射用水搅拌1小时，完全溶解，得到阿奇霉素-柠檬酸饱和溶液；在饱和溶液中加入注射用水，然后加入0.1g F407搅拌溶解，滴加10mg苯扎溴铵，得溶液B；

(3)称取0.02g EDTA-2Na、2g甘露醇加入溶液A中，搅拌，得溶液C；将溶液B和C混合，搅拌，并加入0.3gNaCl，待全部溶解后，用2mol/L的NaOH溶液调节PH到6.3，用注射用水定容到100ml即得阿奇霉素滴眼液。

实施例4

阿奇霉素∶柠檬酸＝3∶1

(1)称取0.3g交联卡波姆980加入注射用水中溶胀，冰箱放置10小时，得到溶液A；

(2)称取0.9g阿奇霉素和0.3g柠檬酸，加入注射用水搅拌1.5小时，完全溶解，得到阿奇霉素-柠檬酸饱和溶液；在饱和溶液中加入注射用水，然后加入0.15g F407搅拌溶解，滴加6mg苯扎溴铵，得溶液B；

(3)称取0.01g EDTA-2Na、2g甘露醇加入溶液A中，搅拌，得溶液C；将溶液B和C混合，搅拌，并加入0.7gNaCl，待全部溶解后，用2mol/L的NaOH溶液调节PH到6.5，用注射用水定容到100ml即得阿奇霉素滴眼液。

实施例5

阿奇霉素∶柠檬酸＝4∶1

(1)称取0.2g交联卡波姆980加入注射用水中溶胀，冰箱放置12小时，得到溶液A；

(2)称取1.08g阿奇霉素和0.27g柠檬酸，加入注射用水搅拌2小时，完全溶解，得到阿奇霉素-柠檬酸饱和溶液；在饱和溶液中加入注射用水，然后加入0.16g F407搅拌溶解，滴加10mg苯扎溴铵，得溶液B；

(3)称取0.02g EDTA-2Na、2g甘露醇加入溶液A中，搅拌，得溶液C；将溶液B和C混合，搅拌，并加入0.6gNaCl，待全部溶解后，用2mol/L的NaOH溶液调节PH到6.3，用注射用水定容到100ml即得阿奇霉素滴眼液。

实施例6

阿奇霉素∶柠檬酸＝5∶1

(1)称取0.2g交联卡波姆980加入注射用水中溶胀，冰箱放置12小时，得到溶液A；

(2)称取1.35g阿奇霉素和0.27g柠檬酸，加入注射用水搅拌2小时，完全溶解，得到阿奇霉素-柠檬酸饱和溶液；在饱和溶液中加入注射用水，然后加入0.16g F407搅拌溶解，滴加10mg苯扎溴铵，得溶液B；

(3)称取0.02g EDTA-2Na、2g甘露醇加入溶液A中，搅拌，得溶液C；将溶液B和C混合，搅拌，并加入0.4g NaCl，待全部溶解后，用2mol/L的NaOH溶液调节PH到6.3，用注射用水定容到100ml即得阿奇霉素滴眼液。

实施例7

阿奇霉素∶柠檬酸＝6∶1

(1)称取0.15g交联卡波姆980加入注射用水中溶胀，冰箱放置14小时，得到溶液A；

(2)称取0.9g阿奇霉素和0.15g柠檬酸，加入注射用水搅拌2.5小时，完全溶解，得到阿奇霉素-柠檬酸饱和溶液；在饱和溶液中加入注射用水，然后加入0.15g F407搅拌溶解，滴加7mg苯扎溴铵，得溶液B；

(3)称取0.03g EDTA-2Na、1.5g甘露醇加入溶液A中，搅拌，得溶液C；将溶液B和C混合，搅拌，并加入0.5g NaCl，待全部溶解后，用2mol/L的NaOH溶液调节PH到6.4，用注射用水定容到100ml即得阿奇霉素滴眼液。

实施例8

阿奇霉素∶柠檬酸＝7∶1

(1)称取0.35g交联卡波姆980加入注射用水中溶胀，冰箱放置16小时，得到溶液A；

(2)称取1.75g阿奇霉素和0.25g柠檬酸，加入注射用水搅拌1.5小时，完全溶解，得到阿奇霉素-柠檬酸饱和溶液；在饱和溶液中加入注射用水，然后加入0.25g F407搅拌溶解，滴加8mg苯扎溴铵，得溶液B；

(3)称取0.02g EDTA-2Na、2.2g甘露醇加入溶液A中，搅拌，得溶液C；将溶液B和C混合，搅拌，并加入0.8g NaCl，待全部溶解后，用2mol/L的NaOH溶液调节PH到6.6，用注射用水定容到100ml即得阿奇霉素滴眼液。

实施例9

阿奇霉素∶柠檬酸＝8∶1

(1)称取0.2g交联卡波姆980加入注射用水中溶胀，冰箱放置20小时，得到溶液A；

(2)称取2.16g阿奇霉素和0.27g柠檬酸，加入注射用水搅拌1.5小时，完全溶解，得到阿奇霉素-柠檬酸饱和溶液；在饱和溶液中加入注射用水，然后加入0.16g F407搅拌溶解，滴加10mg苯扎溴铵，得溶液B；

(3)称取0.02g EDTA-2Na、2g甘露醇加入溶液A中，搅拌，得溶液C；将溶液B和C混合，搅拌，并加入0.4g NaCl，待全部溶解后，用2mol/L的NaOH溶液调节PH到6.3，用注射用水定容到100ml即得阿奇霉素滴眼液。

实施例10

阿奇霉素∶柠檬酸＝9∶1

(1)称取0.25g交联卡波姆980加入注射用水中溶胀，冰箱放置12小时，得到溶液A；

(2)称取3.42g阿奇霉素和0.38g柠檬酸，加入注射用水搅拌2小时，完全溶解，得到阿奇霉素-柠檬酸饱和溶液；在饱和溶液中加入注射用水，然后加入0.2g F407搅拌溶解，滴加10mg苯扎溴铵，得溶液B；

(3)称取0.02g EDTA-2Na、2g甘露醇加入溶液A中，搅拌，得溶液C；将溶液B和C混合，搅拌，并加入0.4g NaCl，待全部溶解后，用2mol/L的NaOH溶液调节PH到6.3，用注射用水定容到100ml即得阿奇霉素滴眼液。

实施例11

(1)称取0.25g交联卡波姆934加入注射用水中溶胀，冰箱放置12小时，得到溶液A；

(2)称取1g阿奇霉素和0.27g酒石酸，加入注射用水搅拌2小时，完全溶解，得到阿奇霉素-酒石酸饱和溶液；在饱和溶液中加入注射用水，然后加入0.2gF68搅拌溶解，滴加10mg苯扎氯铵，得溶液B；

(3)称取0.02g EDTA、2g葡萄糖加入溶液A中，搅拌，得溶液C；将溶液B和C混合，搅拌，并加入0.4g甘油，待全部溶解后，用2mol/L的NaOH溶液调节PH到6.3，用注射用水定容到100ml即得阿奇霉素滴眼液。

实施例12

(1)称取0.2g交联卡波姆980加入注射用水中溶胀，冰箱放置12小时，得到溶液A；

(2)称取3g阿奇霉素和1.2g门冬氨酸，加入注射用水搅拌2小时，完全溶解，得到阿奇霉素-门冬氨酸饱和溶液；在饱和溶液中加入注射用水，然后加入0.2g F188搅拌溶解，滴加10mg尼铂金，得溶液B；

(3)称取0.02g EDTA-CaNa、2g甘露醇加入溶液A中，搅拌，得溶液C；将溶液B和C混合，搅拌，并加入0.4g葡萄糖，待全部溶解后，用2mol/L的NaOH溶液调节PH到6.3，用注射用水定容到100ml即得阿奇霉素滴眼液。

实施例13

(1)称取0.25g羟丙甲基纤维素加入注射用水中溶胀，冰箱放置12小时，得到溶液A；

(2)称取2g阿奇霉素和1g盐酸，加入注射用水搅拌2小时，完全溶解，得到阿奇霉素-盐酸饱和溶液；在饱和溶液中加入注射用水，然后加入0.2g F188搅拌溶解，滴加10mg硫柳汞，得溶液B；

(3)称取0.02g EDTA-2Na、2g甘露醇加入溶液A中，搅拌，得溶液C；将溶液B和C混合，搅拌，并加入0.4g NaCl，待全部溶解后，用2mol/L的NaOH溶液调节PH到6.3，用注射用水定容到100ml即得阿奇霉素滴眼液。

实施例14

(1)称取0.25g乙基纤维素加入注射用水中溶胀，冰箱放置12小时，得到溶液A；

(2)称取3g阿奇霉素和1g马来酸，加入注射用水搅拌2小时，完全溶解，得到阿奇霉素-马来酸饱和溶液；在饱和溶液中加入注射用水，然后加入0.2gF407搅拌溶解，滴加10mg苯扎溴铵，得溶液B；

(3)称取0.01g EDTA-2Na、2g甘露醇加入溶液A中，搅拌，得溶液C；将溶液B和C混合，搅拌，并加入0.3g甘油，待全部溶解后，用2mol/L的NaOH溶液调节PH到6，用注射用水定容到100ml即得阿奇霉素滴眼液。

实施例15

(1)称取0.25g交联卡波姆980加入注射用水中溶胀，冰箱放置12小时，得到溶液A；

(2)称取1.6g阿奇霉素和0.4g乳糖酸，加入注射用水搅拌2小时，完全溶解，得到阿奇霉素-乳糖酸饱和溶液；在饱和溶液中加入注射用水，然后加入0.2g F68搅拌溶解，滴加10mg苯扎溴铵，得溶液B；

(3)称取0.01g EDTA-2Na、2g甘露醇加入溶液A中，搅拌，得溶液C；将溶液B和C混合，搅拌，并加入0.4g NaCl，待全部溶解后，用2mol/L的NaOH溶液调节PH到6，用注射用水定容到100ml即得阿奇霉素滴眼液。

阿奇霉素与柠檬酸配比试验研究

阿奇霉素与柠檬酸结合之后与药用辅料制成制剂，能够使本发明滴眼液组合物制剂中的药物达到更好的吸收。本实验研究人员针对这一显著特征，在研究过程中将阿奇霉素与柠檬酸进行了重量配比实验研究，实验结果表明当阿奇霉素与柠檬酸在一定比例范围时，药物吸收效果最好，药理作用最明显。

为了充分证明阿奇霉素与柠檬酸在最佳配比范围能够得到理想的药理作用，本实验研究人员进行了以下药效学实验，本实验所用的阿奇霉素与柠檬酸不同比例的配比制成的制剂均为本发明具体实施方式中所制得的制剂。

6周龄BALB/c小鼠140只，雌雄各半，除正常对照组外BALB/c小鼠腹腔内注射戊巴比妥钠(40mg/kg体重)麻醉，用无菌1号针头呈“#”形划伤每只小鼠左眼角膜，正常对照组点滴5μl生理盐水于角膜表面，其余小鼠点滴5μl单纯疱疹病毒I型(HSV-I)于角膜表面，同时按摩眼睑30秒。角膜感染HSV-I的小鼠在感染后24小时按雌雄各半，每组10只，分设正常对照组，模型对照组，阿奇霉素与柠檬酸不同比例制成的本发明滴眼液组，正常对照组和模型组不给任何药物和溶剂，角膜荧光染色，于感染后第3天、5天、7天、9天和12天用荧光素钠染色，在裂隙显微镜下观察病灶部位着色情况，按下述标准评分：

0分：角膜基质清晰透明，无着色；

1分：角膜基质稍浑浊，点状病灶数＜10，着色范围为角膜面积1/4以内；

2分：角膜基质中度浑浊，点状病灶10-20或出现短树枝状病灶，着色范围为角膜面积1/4-1/2；

3分：角膜基质重度浑浊，点状病灶数10-20或出现树枝状、地图状病灶，但仍可判断瞳孔边缘的位置，着色范围为角膜面积的1/2-3/4；

4分：角膜基质完全浑浊，失去后部特征，出现密集树枝状或成片地图状病灶，着色范围为角膜面积3/4以上。

本实验的HSV-I能成功感染BALB/c小鼠，在角膜接种病毒后的第3天，荧光素钠显示角膜可出现点状、短树枝状病灶；并有随着时间的推移而加重的趋势，至第8天以后，病情趋于稳定。本发明滴眼液制剂给药治疗后，荧光素钠染色表明本发明滴眼液制剂中阿奇霉素与柠檬酸重量比为2∶1-6∶1时，角膜病变有减轻的趋势；当阿奇霉素与柠檬酸重量比为3∶1-4∶1时，角膜病变减轻的趋势很明显；当阿奇霉素与柠檬酸重量比为3.7∶1时，达到最好的治疗效果，详见表3。

表3对实验性小鼠I型单纯疱疹病毒性角膜炎病变范围的影响

试验结果表明，当阿奇霉素与柠檬酸重量比为3∶1-4∶1时，药理作用显著；当阿奇霉素与柠檬酸重量比为3.7∶1时，达到最好的治疗效果。

药理实验研究

为了进一步研究本发明滴眼液制剂在动物实验中的药理作用，本发明研究人员还进行了以下药理作用的研究，本实验所用的阿奇霉素与柠檬酸不同比例的配比制成的制剂均为本发明具体实施方式中所制得的制剂。

1.本发明滴眼液制剂对家兔感染性结膜炎的影响

取家兔60只，雌雄各半，随机分成空白对照组、模型组和本发明滴眼液制剂组(采用本发明制备方法研制而成)，每组5只，将家兔结膜囊取材细菌培养，菌检阴性进行实验，用无菌棉签擦上睑结膜10次后，用无菌手术刀背在上睑结膜划5mm×6mm“+”的伤痕，深度以上皮层破而不透为宜(不伤睑板)，转提眼睑将睑拉成杯状后，于结膜囊内滴入菌液(金葡菌5×10⁹cfu/ml)4滴(约0.2ml)保持30秒后复位。24小时后，取材做菌检，选感染结膜炎成功者用于实验，滴药治疗，每次一滴(相当于0.05ml)每日3次，连续3天的炎症变化。采用非参数的等级资料统计Ridit分析法进行统计学处理，结果见表4、5。

表4疗效判断标准

各项检测指标计0、1、2、3分；

表5本发明滴眼液对家兔感染性结膜炎的疗效观察

试验结果表明，当阿奇霉素与柠檬酸结合制得的滴眼液制剂具有显著的治疗作用，当阿奇霉素与柠檬酸重量比为3.7∶1时，达到最好的治疗效果。

2.本发明滴眼液对家兔慢性结膜炎的影响

取家兔60只，雌雄各半，随机分成空白对照组、模型组和本发明滴眼液制剂组(采用本发明制备方法研制而成)，每组5只，将家兔麻醉后，于球结膜距角巩膜缘2mm处行球结膜下埋线，线头不外露，24小时后滴药治疗，每天3次，连续2周。由2-3人双盲法逐日手电裸眼及荧光素染色裂隙灯检查，疗效判断标准同感染性结膜炎，试验结果见表6。

表6本发明滴眼液对家兔慢性结膜炎的疗效观察

试验结果表明，当阿奇霉素与柠檬酸结合制得的滴眼液制剂具有显著的治疗作用，当阿奇霉素与柠檬酸重量比为3.7∶1时，达到最好的治疗效果。

3.抑菌试验

将阿奇霉素与柠檬酸不同比例制成的本发明滴眼液制剂(采用本发明制备方法研制而成)加入到已融化的琼脂培养基中，倾注成不同的平板培养基，同时设不加药液和含有青霉素、链霉素的平板培养基各一个，分别作细菌正常生长对照和阳性药物对照。将接种试验菌液的平板置37℃培养箱内培养24小时，观察记录各菌株在本发明滴眼液制剂制成的培养基中的生长情况；结果见表7。

表7本发明滴眼液抑菌实验研究

试验结果表明，当阿奇霉素与柠檬酸结合制得的滴眼液制剂具有显著的治疗作用，当阿奇霉素与柠檬酸重量比为3.7∶1时，达到最好的治疗效果。

4.抗炎试验

SD大鼠随机分为11组，本发明阿奇霉素与柠檬酸不同比例滴眼液制剂组(采用本发明制备方法研制而成)和对照组，每组10只，先用排水法测鼠爪体积，分别注射给药，对照组给同体积蒸馏水。1小时后用注射器将蛋清注入大鼠左后脚趾皮下，每只0.05ml，然后分别于0.5、1、2、3、4、5、6小时测量鼠爪体积，计算鼠爪肿胀百分率，结果见表8。

表8本发明滴眼液制剂抗炎试验研究

试验结果表明，当阿奇霉素与柠檬酸结合制得的滴眼液制剂具有显著的治疗作用，当阿奇霉素与柠檬酸重量比为3.7∶1时，达到最好的治疗效果。

Claims (10)

1.一种阿奇霉素滴眼液新组合物，其特征在于该组合物含有阿奇霉素和柠檬酸。

2.如权利要求1所述的一种阿奇霉素滴眼液新组合物，其特征在于该组合物还含有甘露醇，EDTA-2Na，NaCl，F407，交联卡波姆980，苯扎溴铵。

3.如权利要求2所述的一种阿奇霉素滴眼液新组合物，其特征在于该组合物中阿奇霉素与柠檬酸的重量比为2∶1-6∶1。

4.如权利要求2所述的一种阿奇霉素滴眼液新组合物，其特征在于该组合物中阿奇霉素与柠檬酸的重量比为3∶1-4∶1。

5.如权利要求2所述的一种阿奇霉素滴眼液新组合物，其特征在于该组合物中阿奇霉素与柠檬酸的重量比为3.7∶1。

6.如权利要求2所述的一种阿奇霉素滴眼液新组合物，其特征在于该组合物制成100ml滴眼液制剂中各组分的含量范围为：0.5-4g阿奇霉素，0.1-0.4g柠檬酸，1-3g甘露醇，0.01-0.03g EDTA-2Na，0.2-0.8g NaCl，0.05-0.3g F407，0.1-0.4g交联卡波姆980，5-15mg苯扎溴铵。

7.如权利要求2所述的一种阿奇霉素滴眼液新组合物，其特征在于该组合物制成100ml滴眼液制剂中各组分的含量为：1g阿奇霉素，0.27g柠檬酸，2g甘露醇，0.02g EDTA-2Na，0.4g NaCl，0.16g F407，0.2g交联卡波姆980，10mg苯扎溴铵。

8.如权利要求2所述的一种阿奇霉素滴眼液新组合物，其制备方法具体包括以下几个步骤：

(1)称取交联卡波姆980加入注射用水中溶胀，冰箱放置8-24小时，得到溶液A；

(2)称取阿奇霉素和柠檬酸，加入注射用水搅拌0.5-3小时，完全溶解，得到阿奇霉素-柠檬酸饱和溶液；在饱和溶液中加入注射用水，然后加入F407搅拌溶解，滴加苯扎溴铵，得溶液B；

(3)称取EDTA-2Na、甘露醇加入溶液A中，搅拌，得溶液C；将溶液B和C混合，搅拌，并加入NaCl，待全部溶解后，用2mol/L的NaOH溶液调节PH到6-7，用注射用水定容即得阿奇霉素滴眼液。

9.如权利要求8所述的一种阿奇霉素滴眼液的制备方法，其特征在于阿奇霉素和柠檬酸与注射用水溶解搅拌时间为2小时。

10.如权利要求2所述的一种阿奇霉素滴眼液新组合物，其特征在于该组合物主要用于治疗结膜炎、角膜炎、沙眼、泪囊炎眼科方面的疾病。