CN112040943A - 可治愈白内障老花眼等的滴眼剂 - Google Patents

Abstract

该专利申请公开了一种制造滴眼剂的方法。该滴眼剂可用于改善或治疗诸如白内障，老花眼，青光眼，散光和干眼症等眼部疾病，以及用作泛用性的眼睛保健。所述滴眼剂的唯一活性成份是柠檬酸，大约为0.9％重量浓度的水溶液，也可以根据临床需要调整至更高或更低的浓度。柠檬酸既可以来自工业产品，也可以来自诸如柠檬和菠萝的天然水果。

Description

可治愈白内障老花眼等的滴眼剂

技术领域

本发明提供了用于制造可改善和治疗白内障，老花眼，青光眼，散光和干眼症等眼科疾病的滴眼剂的细节。

背景技术

有多种眼睛状况主要因为年龄老化而视力下降。当人变老时，眼睛的晶状体可能会变混浊，从而导致老年性白内障。晶状体变得越来越硬，导致老花眼。当眼睛的小梁网被堵塞或阻塞时，眼内压会升高，从而导致称为青光眼的眼部疾病。

晶状体混浊导致白内障。随着年龄的增长，它会缓慢而渐进地发展，从而产生视力降低以及诸如褪色和视力模糊等问题。如果不进行治疗，严重的白内障最终会导致失明。

白内障的最有效治疗方法是手术，去除已经浑浊了的天然晶状体，然后植入人工晶状体以恢复晶状体的透明度。手术成功率很高。但是，白内障手术通常是由眼科医生在门诊手术室或手术中心或医院中在麻醉状态下进行的。对于一部份人，例如严重的糖尿病患者或者没有合理健康状况的患者，手术的风险过高。因此，使用滴眼剂治疗白内障是合乎需要，且有吸引力的。

市场上有许多声称可治愈白内障的市售滴眼剂产品。N-乙酰肌肽滴眼液已被开发研究作为白内障手术的替代药物(Mark Thierman，US7,776,364B2，2010)。这些滴眼剂被认为通过减少晶状体的氧化和糖基化损害，特别是减少结晶交联而起作用。小型的由制造商赞助的随机对照试验已显示出一些益处，但仍需要进一步的独立证实。与N-乙酰基肌肽相似的眼药水产品，例如Can-C，草药异丁烷白内障眼药水，也在市场上有售。

在专利领域中，用于治愈白内障的滴眼剂的发明公开是一个接一个的。

J·Stiernschantz；Resul；B.Resul公开了一项题为“预防白内障的方法和手段”的发明(美国专利5,773,472，1998年)。它声称发明了含有巯基的前列腺素或类前列腺素的物质，该物质含有αβ不饱和酮，特别是A或J型前列腺素及其衍生物或类似物，可用于制备预防白内障的眼科相容性组合物。

M.Terao和Y.lto声称发明了“使用自由基清除剂治疗白内障的方法”(美国专利5,874,455，1999年)。专利申请书指出：本发明提供了一种用于治疗白内障的方法，该方法向需要这种治疗的受试者施用自由基清除剂，其剂量有效于治疗白内障；所述自由基清除剂选自由还原性硫醇衍生物或二硫化物衍生物及其硫化物衍生物，以及用于治疗白内障的药物所组成。其中治疗白内障的药物含有自由基清除剂和细粒：如乳剂，纳米胶囊，白蛋白微球和携带有抗白内障剂并在其表面上具有亲脂性和带正电的相的脂质体。

另一个美国专利，US 2014/0031327A1，公开了一种使用α-结晶聚集抑制剂来为患者或者有发展成白内障风险的人群治疗或预防白内障的发明。

有若干通过中药滴眼剂来治疗老年性白内障的专利申请。例如，Du Xiulan等。

2009年公开了一种用于治疗老年性白内障的中药(WIPO申请号：200910018921)。

X.Zhao披露了“治疗白内障的滴眼剂”(欧洲专利局：CN104208315(A)，2014年)。该滴眼剂由旋覆花，海带，枸杞子，菊花，五味子，有光泽的女贞子，石菖蒲，车前子和当归制成，目的在于提供一种具有确切疗效的治疗白内障的药物。此外，D.Song等在2014年披露了“治疗白内障的传统中药”(WIPO：申请号：201410191869.9)。方剂成份包括人参，未熟地黄、茺蔚子，鲍鱼壳，桔梗，车前子，白勺药，满州野姜，马蹄大黄，决明子，谷经草，赤芍，女贞子，密蒙花，白菊花，沙苑子，白疾i藜，党参，黄芪，黄芩和炙甘草。

老年性白内障是因为晶状体变得浑浊而失去透明度；而老花眼是因为晶状体逐渐变硬，减弱了聚焦于的近处物体的能力。迄今为止的医学证据强烈支持这种晶状体硬化的解释，尽管也有些人认为晶状体曲率的变化和睫状肌力量的丧失也可能是原因。

老花镜是老花眼最简单，最常见的治疗方法。老花镜提供了额外的屈光度，以增强眼睛的调节性，使附近的物体清晰可见。隐形眼镜是一种类似于老花镜的方法。

用于老花眼的另一种治疗方法是重塑角膜的手术，从而使眼睛具有更大的调节力。手术技术是成功的，但是据报导，当光线昏暗或长时间阅读时，仍有必要使用老花镜。还有不是通过改变角膜形状而矫正老花眼的替代外科手术。例如，Scharcker和Lin在美国专利申请号6,258,082(2001)中提出了使用激光烧蚀技术进行巩膜带扩张的治疗。还有多种其他手术技术可用于治疗老花眼。

除了手术以外，使用药物治疗也是一个研究领域。J.Benozzi，G.Benozzi和B.Orman提出了一种老花眼的新药理治疗方法(Med.HypothesisDiscov.Innov.Ophthalmol.2012年春季；第1(1)卷，第3-5页)。该文提出，通过包括胆硷能药和非类固醇抗炎药相组合在内的药理学治疗，可以矫正正视性老花眼患者的屈光度。据称该药物组合可能恢复对近距离物体的视力而不影响远视。

还有的声称蛋白质，维生素和/或运动有助于治疗老花眼。Ethos Bright Eyes是一种可商购的滴眼剂产品，声称N-乙酰基肌肽或NAC，一种非常强大的抗氧化剂和抗糖化剂，能通过延缓甚至逆转的生物衰老过程来治疗老花眼。

老花眼确实是专利申请的一个主题。Muthukumar等在2014年公开了“抑制白内障和老花眼的方法”(美国专利：8,758,802)。发明人认为老花眼和白内障是由可溶性β.sub.L-结晶性蛋白在晶状体中聚集而引起的；因此，可使用静电相互作用抑制剂来抑制或逆转白内障的或老花眼的发展进程。Kaufman于2013年公开了一项专利“改善或减少老花眼的制备和方法”(美国专利：8,455,494)，该专利涉及组合使用一种或多种副交感神经药物以及一种或多种α受体激动剂，以产生光学有益的瞳孔缩小，从而临时性地治疗老花眼。此外，Garner等在2014年公开了一项名为“二硫醇化合物，衍生物和老花眼的治疗方法”的专利(美国专利：8,647,612)；声称二硫醇试剂于治疗眼部疾病，特别是老花眼和白内障有用。

青光眼通常但并非总是与眼内眼压升高有关。当眼睛的小梁网被堵塞或阻塞时，眼内压会升高，从而导致眼视神经受损。

有几种外科治疗方法可用于去除阻塞的小梁网并为液体离开眼睛创造新的引流途径。激光虹膜切开术涉及在虹膜上打一个洞，使液体正常排出，以治疗闭角型青光眼。各种各样的激光技术用于燃烧堵塞的小梁网，以便更好地排出房水，从而治疗开角型青光眼。

有各种滴眼剂产品，例如噻吗洛尔(Timoptic)，左旋布洛诺尔(Betagan)，卡替洛尔(Ocupress)和甲萘普洛尔(Optipranolol)；通过减少房水的生产来治疗青光眼。诸如前列腺素类似物之类的另一种滴眼剂通过增加房水的流出(引流)以恢复正常眼内压而在治疗青光眼时起作用。这些眼药水不能治愈青光眼，并且经常具有系统性副作用，包括体内钾的减少，肾结石，嘴唇，手臂和腿部的麻木或刺痛感，疲劳和恶心。

以上对本发明背景的讨论旨在促进对本发明的理解。并非表明或者承认在本申请的优先权日之前，所提及的任何材料是公知常识的一部份。

发明内容

本发明公开了柠檬酸是滴眼剂的有用化学成份，可用于清洁角膜和晶状体以治愈或改善白内障，散光和干眼症，软化晶状体以治愈或改善老花眼，以及疏通小梁网以治愈或改善青光眼。柠檬酸可以来自工业产品或天然水果。所述滴眼剂的使用导致视力的改善。

附图说明

现在将仅通过示例的方式，参考附图来描述本发明的优选实施例，其中：

图1显示了柠檬酸的化学式和结构。

具体实施方式

有用的滴眼剂必须能够溶解眼内晶状体中的聚集蛋白物质，以使晶状体变得不那么浑浊而更透明，以软化晶状体，从而使其可以聚焦在近处的物体上。可以溶解阻塞在小梁网的蛋白物质的滴眼剂会使房水正常流动。柠檬酸被发现具有这些所需的特性，可将聚集或阻塞在角膜，晶状体和小梁网中的蛋白物质溶解；它可用于制造可治愈或改善白内障，老花眼，青光眼，散光和干眼症；并能作为泛用的眼睛保健的滴眼剂以改善视力。

柠檬酸具有化学式C6H8O7。图1显示了其完整的化学结构细节。它是一种弱有机酸，具有很强的天然防腐能力。作为抗微生物添加剂和抗氧化剂，它通常用于食品，药品和生物样品等产品中，以防止由于微生物生长所引起的分解。

柠檬酸的摩尔质量为192.12g/mol，密度大于1.5g/cm3。分子小是角膜渗透进入前房的理想选择，因此滴眼剂可以有效地到达晶状体和小梁网。利用此水重的高密度，使用者滴液时最好脸向上，这样渗透过角膜的柠檬酸分子就有更多的机会与晶状体相互作用。注意，眼睛前房的体积大约为250μL，柠檬酸的浓度在角膜渗透后会明显稀释。

柠檬酸具有156℃的高熔点和310℃的沸点。如果它在眼睛中结晶成纳米或微小的固体颗粒，就会像白内障那样散光，那将是一个问题。但是，柠檬酸在水中的溶解度在20℃时达到147.76g/100mL，在30℃时达到180.89g/100mL，在40℃时达到220.19g/100mL，这表明使用所述滴眼剂不可能引起结晶成纳米或微固体颗粒的问题。

眼睛的和眼睛内的相容性是滴眼剂所必须的。这限制了所述滴眼剂中柠檬酸的最高浓度。通常，较高的浓度将具有较高的效率。较低的浓度会产生较慢的效果，但会产生较少的刺痛感。柠檬酸在所述滴眼剂中的实际可行浓度大约为1.0％；根据临床需要，可以将其调整为更高的或者更低的大约0.2重量％至约1.8重量％之间的浓度。

本发明所述的滴眼剂由柠檬酸的水溶液所组成。柠檬酸可以来源于工业产品或天然产物的提取。将一定量的柠檬酸晶体溶于蒸馏水中，加上必要的无菌化处理就形成所述滴眼剂。另一方面，许多柑橘类植物，例如柠檬，橙子和菠萝都含有柠檬酸。

将成熟的菠萝从其表皮上切下，并去除核心。然后将其切成小块，使用挤压器将其挤压以获得淡黄色汁液。然后使用滤纸过滤果汁。通过从果汁中提取柠檬酸，并将其重量浓度调整至大约1.0％，加上必要的灭菌过程，就完成了所述滴眼剂的制备

在施用所述滴眼剂之前，将其摇动以充份混合。这是因为柠檬酸的密度此水的1.0g/cm3高得多，为1.665g/cm3。每只眼睛每次可使用一或两滴所述的滴眼剂。在施用所述滴眼剂之后，患者保持面朝上1-2分钟或更长时间，从而更多的柠檬酸可以到达并渗透到晶状体中。每天3-5次，使用5-7天所述滴眼剂可以作为一个治疗过程。使用者可能会在第一个治疗过程中或者以后，感到视力的提高。如果需要，过2-4个星期或更长时间后，可以进行进一步的治疗过程。

所述滴眼剂中的柠檬酸浓度可以被稀释或浓缩。要稀释上述滴眼剂，加入一定量的蒸馏水并摇动以将其混合。为了浓缩，可通过煮沸使滴眼剂中一定量的水份蒸发掉。

当将所述滴眼剂施用于眼睛时，在最初的几秒钟内会有轻度刺痛感。对于感到刺痛的使用者，可以将所述滴眼剂稀释至较低水平，例如50％或25％或12.5％。经过低浓度的所述滴眼剂的练习，使用者习惯了，就不那么有刺痛感了。然后，可以使用上述的具有较高浓度的柠檬酸的滴眼剂。

有些使用者可能会由于所述滴眼剂，眼睛感到刺激。停止使用所述滴眼剂，并用乾净的自来水或蒸馏水清洗眼睛。当使用者感到舒适时，可以重新使用所述滴眼剂。

如果必要，可以将作为防腐剂和/或润滑剂的非活性成份添加到所述滴眼剂中。

建议不要在患有结膜炎，红眼病和麦粒肿等眼病的情况下，或在任何眼睛手术后不久，使用所述滴眼剂。

引文清单

专利文献

United States Patent 7,776,364B2，2010[0005]

United States Patent 5,773,472，(1998)[0006]

United States Patent 5,874,455，(1999)[0007]

United States Patent，US 2014/0031327A1(2014)[0008]

WIPO Application Number：200910018921[0009]

Europe Patent Office：CN104208315(A)，(2014)[0009]

WIPO：Application Number：201410191869.9，(2014)[0009]

United States Patent application#6，258，082(2001)[0012]

United States Patent：8,758,802，(2014)[0015]

United States Patent：8,455,494，(2013)[0015]

United States Patent：8,647,612，(2014)[0015]

非专利文献

Ethos Bright Eyes，N-acetyl-Camosine or NAC：https：//www.ethoseyesite.com/index.html，accessed on July 17，2018[0005]，[0014]

J.Benozzi，G.Benozzi and B.Orman；Med.Hypothesis Discov.Innov.Ophthalmol.2012Spring；vol 1(1)，pages 3-5，[0013]

权利要求书(按照条约第19条的修改)

1.包含柠檬酸作为唯一活性成份的滴眼剂，用于治愈或改善或预防白内障，老花眼，青光眼，散光和干眼症，或者用于泛用的眼睛护理。

2.根据权利要求1所述的滴眼剂，其中柠檬酸在水溶液中，其重量浓度为大约0.9％，根据临床需要可以在大约0.2重量％至大约1.8重量％之间变化至较高浓度或较低浓度。

3.根据权利要求1和权利要求2所述的滴眼剂，其中柠檬酸来自工业产品。

4.根据权利要求1和权利要求2所述的滴眼剂，其中柠檬酸是通过诸如过滤，沉淀，蒸发，结晶和稀释等技术从天然水果例如柠檬和菠萝中提取的。

5.根据权利要求1和权利要求2所述的滴眼剂，如果需要的话，还包括加入不会因为中和或螯合等作用而损害柠檬酸的物理和化学性质的其他眼科可接受的成份，使所述滴眼剂具有更多功能。

Claims (5)

1.包含柠檬酸作为唯一活性成份的滴眼剂，用于治愈或改善或预防白内障，老花眼，青光眼，散光和干眼症。

2.根据权利要求1所述的滴眼剂，其中柠檬酸在水溶液中，其重量浓度为大约0.9％，根据临床需要可以在大约0.2重量％至大约1.8重量％之间变化至较高浓度或较低浓度。

3.根据权利要求1和权利要求2所述的滴眼剂，其中柠檬酸来自工业产品。

4.根据权利要求1和权利要求2所述的滴眼剂，其中柠檬酸是通过诸如过滤，沉淀和稀释等技术从天然水果例如柠檬和菠萝中提取的。

5.根据权利要求1和权利要求2所述的滴眼剂，如果需要的话，还包括加入不会因为中和或螯合等作用而损害柠檬酸的物理和化学性质的其他眼科可接受的成份，使所述滴眼剂具有更多功能。

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