ES2257403T3 - Uso de una solucion acuosa para el tratamiento de ojo seco. - Google Patents

Abstract

Uso de una solución acuosa que comprende de 0, 001 a 10, 0 por ciento en peso de un polímero celulósico catiónico, siempre y cuando la solución tenga una concentración de ion cloruro no superior a 100 mM, contenga menos de 75 mM de cloruro sódico, contenga menos de 100 mOsm/kg de mono- o di- sacárido y no contenga ningún agente terapéutico aniónico para el tratamiento del ojo seco, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del ojo seco.

Description

Uso de una solución acuosa para el tratamiento de ojo seco.

Campo de la invención

La presente invención se refiere al uso de una solución para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de ojo seco. En particular, se ha observado que las soluciones que comprenden un polímero celulósico catiónico son útiles para aliviar los síntomas de ojo seco.

Antecedentes

El ojo seco, afección conocida también genéricamente como queratoconjuntivitis sica y dislacrima, es un trastorno oftalmológico común que afecta a millones de personas. El paciente que sufre de ojo seco puede experimentar ardor, sensación de sequedad e irritación persistente. En los casos graves, el ojo seco puede dañar gravemente la vista de la persona y por tanto incapacitar al paciente para ciertas actividades, como por ejemplo conducir. Ciertas enfermedades como la enfermedad de Sjogren manifiestan síntomas de ojo seco. Asimismo, a medida que las personas envejecen, los conductos lacrimales del ojo pueden producir menos humedad, con la consecuencia de que los ojos se secan, se inflaman y presentan la sensación de picor y arena.

Si bien parece ser que el ojo seco puede tener su origen en una serie de causas patógenas no relacionadas subyacentes, todas las presentaciones de esta afección comparten un efecto común, que es la rotura de la película lacrimal pre-ocular, con el resultado comúnmente de deshidratación de la superficie exterior expuesta y, en consecuencia, los síntomas que se han descrito.

Existe una serie de métodos para el tratamiento de ojo seco. Uno de los métodos comunes consiste en suplementar la película lacrimal ocular con lágrimas artificiales que se instilan a lo largo de todo el día. Entre los ejemplos de métodos de sustitución de lágrimas se incluyen el uso de soluciones salinas isotónicas tamponadas y soluciones acuosas que contienen polímeros hidrosolubles que hacen que las soluciones sean más viscosas y, por tanto, no tan propensas a desparramarse con tanta facilidad desde el ojo por la acción de lavado del fluido lacrimal. Ver por ejemplo, patente EE.UU. Nº 5.209.927 para Gressel, y cols.; patente EE.UU. Nº 5.294.607 para Glonek, y cols; y patente EE.UU. Nº 4.409.205 para Shively.

A pesar de que estos métodos han tenido cierto éxito en algunos casos, los desafíos importantes del tratamiento del ojo seco quedan aún por resolver. Entre los problemas se incluye el hecho de que el uso de sustitutos de lágrimas, si bien son temporalmente efectivos, por lo general requieren una aplicación repetida a lo largo de las horas de vigilia del paciente, por lo general entre diez y veinte veces en el transcurso de todo el día. Dicho método no solamente resulta incómodo y absorbente, sino que además no es muy eficaz a la hora de prevenir al menos el inicio de los síntomas de ojo seco. Aunque aumentar la viscosidad del producto para tratar el ojo seco puede prolongar la duración del producto en el ojo hasta cierto punto, sería muy deseable conseguir un mayor aumento de la dura-
ción.

En la patente EE.UU. Nº 5.645.827 para Marlin y cols., se describe el uso de composiciones que comprenden un polisacárido catiónico en combinación con un agente terapéutico aniónico, como por ejemplo ácido hialurónico o su sal, que es un desemulsionante conocido para el tratamiento de ojo seco. Marlin y cols. creen que el agente terapéutico aniónico está unido electrostáticamente al polisacárido catiónico que, a su vez, es sustantivo para la superficie mucosal. La sustantividad se caracteriza por un aumento del polisacárido catiónico en la superficie mucosal y se puede medir a través del uso de un fluorómetro ocular. En la solicitud europea 0888770 A1 para Marlin y cols., se describen polímeros de celulosa catiónicos para la administración de agentes terapéuticos catiónicos, especialmente para el tratamiento de glaucoma.

En la patente EE.UU. Nº 4.436.730 y 5.401.327 para Ellis, y cols., se describe el uso de derivados celulósicos catiónicos en soluciones para el tratamiento de lentes de contacto, incluyendo la combinación de un polímero de celulosa catiónico y una glucosa etoxilada como glucama. En la columna 4, líneas 42-57 de la patente citada se señala que la combinación de un material de celulosa catiónico con un componente PEO como glucama es particularmente ventajosa, ya que el componente catiónico forma complejo con el componente PEO y el complejo se absorbe con más fuerza en la superficie de la lente. Se cree que el polímero de celulosa catiónico con el PEO enredado llegan hasta la fase acuosa proporcionando amortiguamiento y resistencia a las proteínas.

La solicitud alemana DE 3440352 instruye sobre un tratamiento para el ojo seco que contiene un gel para ojo seco a base de acrilato que contiene de 0,2 a 1,0 parte de polímero de acrilato, (como Carbopol), de 0,15 a 3 partes de una base (como NaOH), siendo el resto agua; y una solución para el tratamiento de ojo seco que contiene de 0,1 a 1 parte en peso de derivados de celulosa catiónicos hidrosolubles (como por ejemplo diversos polímeros UCARE\registrado Polymer JR), 0,5 parte en peso de un agente isotónico, siendo el resto agua.

Teniendo en cuenta lo anterior, sería deseable proporcionar una solución cuentagotas ocular que alivie mejor los síntomas de ojo seco y que sea segura, cómoda y económica en su uso. En particular, sería enormemente deseable desarrollar un producto con una duración de su eficacia significativamente mayor, con el fin de aumentar significativamente el número de veces que es necesario administrar el producto en el ojo, a lo largo de todo el día, con el fin de tratar eficazmente los síntomas de ojo seco.

Compendio de la invención

La presente invención proporciona el uso de una solución acuosa que comprende de 0,001 a 10,0 por ciento en peso de un polímero celulósico catiónico, siempre y cuando la solución tenga una concentración de ión cloruro de más de 100 mM, contenga menos de 75 mM de cloruro sódico, contenga menos de 100 mOsm/kg de mono- o di-sacárido y no contenga ningún agente terapéutico aniónico para el tratamiento de ojo seco, para la fabricación de un medicamento para tratar el ojo seco.

Breve descripción de los gráficos

Los objetos, características y ventajas de los distintos modos de realización de la presente invención se pondrán de manifiesto más fácilmente con la descripción detallada que se expone a continuación , en combinación con los gráficos adjuntos.

La figura 1 presenta los resultados de los ensayos del ejemplo 2, más adelante, relativos a la medida de la concentración de FITC-Dextrano en una solución según la presente invención, frente a la concentración de FITC-Dextrano en una solución de control durante un período de seis horas en ojos de conejo.

la figura 2 presenta los resultados de los ensayos del ejemplo 2, más adelante, relativos a las medidas de la concentración de FITC-Dextrano en una segunda solución según la presente invención frente a la concentración de FITC-Dextrano en una solución de control a lo largo de un período de seis horas en ojos de conejo.

Las figuras 3 y 4 presentan los resultados de los ensayos del ejemplo 3, más adelante, relativos a la medida del aumento del tiempo de rotura no invasiva (NIBUT) de la película lacrimal a lo largo de un período de instilación de una solución según la presente invención a lo largo de treinta (30) minutos en ojos de conejo.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a un método para el tratamiento de los síntomas de ojo seco empleando una solución oftálmica que se puede aplicar en forma de gotas y que comprende un polímero celulósico catiónico que presenta una duración prolongada en el ojo. Se puede emplear una amplia gama de materiales celulósicos catiónicos en la práctica de la invención. Entre los ejemplos específicos se incluyen polímeros celulósicos que contienen grupos N,N-dimetilaminoetilo (ya sean protonados o cuaternizados) y polímeros celulósicos que contienen grupos N,N-dimetilamino-2-hidroxipropilo (ya sean protonados o cuaternizados). Los polímeros celulósicos catiónicos se distribuyen en el comercio o se pueden preparar a través de métodos conocidos en la especialidad. A modo de ejemplo, se pueden preparar glucósidos etoxilados con contenido en nitrógeno cuaternario haciendo reaccionar hidroxietil celulosa con un epóxido sustituido con trimetilamonio. Existen varios polímeros celulósicos catiónicos preferibles, como por ejemplo, polímeros hidrosolubles comercializados con la marca CTFA (Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association) Polyquaternium-10. Dichos polímeros se distribuyen en el comercio con la marca UCARE\registrado Polymer de Amerchol Corp., Edison, NJ, EE.UU. Estos polímeros contienen grupos N,N-dimetilamino cuaternizados a lo largo de la cadena de polímero celulósica.

El componente celulósico catiónico puede emplearse en las composiciones en una proporción comprendida entre aproximadamente 0,01 a aproximadamente diez (10) por ciento en peso de la composición, preferiblemente entre aproximadamente 0,05 y aproximadamente cinco (5) por ciento en peso, prefiriéndose sobre todo entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente uno (1) por ciento en peso. Los materiales celulósicos catiónicos adecuados presentan la siguiente fórmula:

1

en la que R_{1}, R_{2} y R_{3} se seleccionan entre H, derivados de ácido carboxílico de C_{1}-C_{20}, grupos alquilo de C_{1}-C_{20}, alcanoles monohidroxílicos y dihidroxílicos de C_{1}-C_{3}, grupos hidroxietilo, grupos hidroxipropilo, grupos óxido de etileno, grupos óxido de propileno, grupos fenilo, grupos "Z" y combinaciones de ellos. Al menos uno entre R_{1}, R_{2} y R_{3} es un grupo Z.

La naturaleza del grupo "Z" es:

2

en la que R', R'', y R''' pueden ser H, CH_{3}, C_{2}H_{5}, CH_{2}CH_{2}OH y CH_{2}

\delm{C}{\delm{\para}{OH}}

HCH_{2}OH

x=0-5, y=0-4 y z=0-5

X^{-}= Cl^{-}, Br^{-}, I^{-}, HSP_{4}^{-}, CH_{3}SO_{4}^{-}, H_{2}PO_{4}^{-}, NO_{3}^{-}

Opcionalmente, pueden combinarse uno o más agentes desemulsionantes poliméricos o no poliméricos adicionales con los ingredientes indicados. Los agentes desemulsionantes son conocidos por proporcionar humedad, hidratación y/o efectos lubricantes, con el resultado de un mayor confort. Los desemulsionantes poliméricos también pueden actuar como formadores de viscosidad hidrosolubles. Se incluyen entre los formadores de viscosidad hidrosolubles los polímeros celulósicos no iónicos como metil celulosa, hidroxietil celulosa, hidroxipropil celulosa y carboximetil celulosa, poli(N-vinilpirrolidona), poli(alcohol vinílico) y similares. Dichos formadores de la viscosidad o desemulsionantes pueden emplearse en una cantidad total comprendida entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 5,0 por ciento en peso o menos. Adecuadamente, la viscosidad de la formulación final es de 10 cps a 50 cps. Es posible añadir otros agentes de confort como por ejemplo glicerina y propilen glicol.

En contraste con la técnica anterior, las soluciones de la presente invención son efectivas en ausencia de agentes terapéuticos aniónicos convencionales para el tratamiento del ojo seco. Entre los agentes terapéuticos aniónicos de la técnica anterior se incluyen glucosaminoglucanos, como ácido hialurónico, hilano, hialuronano, heparina, sulfato de heparano, sulfato, sulfato de condroitina, sulfato de queratina y sulfato de dermatano. En la patente EE.UU. Nº 5.358.706. se señalan varios glucosaminoglucanos ausentes de la composición de la presente invención. El ácido hialurónico es un biopolímero aniónico que ha sido identificado como útil en el tratamiento de los síntomas de ojo seco. Los polímeros aniónicos sintéticos para el tratamiento de ojo seco incluyen también polímeros de carboxi-vinilo conocidos como Carbopol\registrado distribuido en el comercio por B.F. Goodrinch, tal como se describe en la patente EE.UU. Nº 5.209.927 para Gressel y cols.

Según esto, se ha observado que los polisacáridos catiónicos son por sí mismos eficaces para el tratamiento de ojo seco. Sin pretender establecer una teoría, se puede decir que los polímeros, tras su unión al tejido mucosal del ojo, promueven a su vez la mucina del ojo, o bien suplentando la mucina y/o bien ayudando a la unión y el mantenimiento de la mucina sobre la superficie del ojo. Las mucinas son proteínas, que están fuertemente glucosiladas con fracciones a base de glucosamina. Se ha demostrado que las mucinas son secretadas por vesículas y descargadas a la superficie del epitelio conjuntivo del ojo. Ver por ejemplo, Greiner y cols., "Mucus Secretory Vesicles in Conjuntival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses", Archives of Ophthalmology, vo.., 98 páginas 1843-1846 (1980). Las mucinas proporcionan lubricación y, adicionalmente, atraen y mantienen la humedad y el material sebáceo para lubricación.

La composición de la presente invención puede contener también una cantidad desinfectante de un conservante o un agente antimicrobiano. Un conservante particularmente preferible es ácido sórbico (0,15%). Los agentes antimicrobianos se definen como agentes químicos orgánicos que derivan su actividad antimicrobiana a través de una interacción química o fisioquímica con los organismos microbianos. Por ejemplo, las biguanidas incluyen las bases libres o sales de alexidina, clorhexidina, hexametilen biguanidas y sus polímeros y combinaciones de ellos. Las sales de alexidina y clorhexidina pueden ser orgánicas o inorgánicas y típicamente son gluconatos, nitratos, acetatos, fosfatos, sulfatos, haluros y similares. La biguanida preferible es hexametilen biguanida comercializada por Zeneca, Wilmington, DE bajo la marca registrada Cosmocil^{TM} CQ. Generalmente, los polímeros de hexametilen biguanida, también denominados poliaminopropil biguanida (PAPB) tienen pesos moleculares de hasta aproximadamente 100.000.

Cuando se utiliza en la solución de la invención, el agente antimicrobiano deberá utilizarse en una cantidad que reduzca al menos parcialmente la población de microorganismos de las formulaciones empleadas. Preferiblemente, una cantidad desinfectante consiste en aquella que pueda reducir la carga microbiana en dos longitudes logarítmicas en cuatro horas o, más preferiblemente, en una magnitud logarítima en una hora. Es sobre todo preferible que la cantidad desinfectante sea una cantidad que elimine la carga microbiana en contacto con la lente cuando se utiliza en régimen durante el tiempo de inmersión recomendado (Ensayo de eficacia de desinfección química FDA julio, 1985 Borrador de directrices de solución de lentes de contacto). Típicamente, dichos agentes están presentes en concentraciones comprendidas entre aproximadamente 0,00001 y aproximadamente 0,5% (p/v), más preferiblemente entre aproximadamente 0,00003 y aproximadamente 0,05% (p/v).

Las soluciones acuosas empleadas en la presente invención pueden contener, además de los ingredientes activos que se han descrito, uno o más componentes comúnmente presentes en soluciones oftálmicas, como por ejemplo, tampones, estabilizantes, agentes de tonicidad y similares, que ayudan a hacer que las composiciones oftálmicas resulten más cómodas para el usuario. Las soluciones acuosas de la presente invención se ajustan típicamente con agentes de tonicidad a aproximadamente la tonicidad de los fluidos lacrimales normales que es equivalente a una solución al 0,9% de cloruro sódico o 2,8% de solución de glicerol. Las soluciones se hacen sustancialmente isotónicas con solución salina fisiológica utilizada en solitario o en combinación; de otro modo, si simplemente se mezcla con agua esterilizada y se hace hipotónica o hipertónica, las lentes perderán sus parámetros ópticos deseables. En correspondencia, el exceso de sal u otros agentes de tonicidad puede tener como resultado la formación de una solución hipertónica que cause escozor e irritación ocular. Es preferible una osmolalidad de aproximadamente 225 a 400 mOsm/kg, más preferiblemente 280 a 320 mOsm/kg.

En un modo de realización preferible, la concentración iónica de las soluciones de la presente invención es relativamente baja. En este modo de realización preferible de la invención, se ha observado sorprendentemente que una concentración iónica baja está asociada con un mejor comportamiento. Las soluciones contienen preferiblemente menos de 4 mM de cloruro cálcico, más preferiblemente, carecen esencialmente de cloruro cálcico. Las soluciones contienen menos de 75 mM de cloruro sódico. Las soluciones contienen preferiblemente menos de 15 mM de cloruro potásico, más preferiblemente, menos de 6 mM de cloruro potásico. La concentración en ión cloruro de la solución es inferior a 100 mM.

Las soluciones de la presente invención contienen menos de 100 mOsm/kg de un mono- o un di-sacárido, siendo sobre todo preferible que no contengan esencialmente mono- o di-sacárido. Se ha observado sorprendentemente que mantener las concentraciones de mono- y di-sacárido por debajo de los límites especificados está asociado con un mejor comportamiento.

En un modo de realización alternativo, las soluciones de la presente invención pueden contener uno o más agentes tensioactivos iónicos o no iónicos y se pueden utilizar como soluciones de limpieza y/o acondicionamiento para lentes de contacto de hidrogel o RGP (permeables al gas rígidas). Las cantidades efectivas de agente tensioactivo se encuentran preferiblemente dentro del intervalo de aproximadamente 0,01% a aproximadamente 5% en peso. En un modo de realización preferible de las soluciones con contenido en agente tensioactivo de la invención, el agente tensioactivo es un agente tensioactivo neutro o no iónico.

El pH de las soluciones de la presente invención utilizadas para tratar el ojo seco deberá mantenerse dentro del intervalo de 5,0 a 8,0, más preferiblemente de aproximadamente 6,0 a 8,0, siendo sobre todo preferible de aproximadamente 6,5 a 7,8; se pueden añadir tampones adecuados como borato, citrato, bicarbonato, TRIS y diferentes tampones fosfato mixtos (incluyendo combinaciones de Na_{2}HPO_{4}, NaH_{2}PO_{4} y KH2PO_{4}) y mezclas de los mismos. Son preferibles los tampones de borato, en particular para potenciar la eficacia de PAPB. Generalmente, se utilizarán los tampones en cantidades comprendidas entre aproximadamente 0,05 y 2,5 por ciento en peso, preferiblemente entre 0,1 y 1,5 por ciento.

Además de los agentes de tamponado, en algunos casos puede ser deseable incluir agentes complejantes en las soluciones de la presente invención con el fin de unir los iones de metal, que podrían reaccionar si no con los depósitos de la lente y/o proteína y reunirse sobre la lente. Entre los ejemplos preferibles se puede citar ácido etilen-diaminotetraacético (EDTA) y sus sales (disódica). Normalmente, se añaden en cantidades comprendidas entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 0,2 por ciento en peso.

Las soluciones empleadas de la presente invención se pueden preparar a través de diversas técnicas. Uno de los métodos consiste en el empleo de procedimientos de formación de compuestos en dos fases. En la primera fase, se utiliza aproximadamente un 30 por ciento de agua destilada para disolver el polímero celulósico catiónico mezclando durante aproximadamente 30 minutos, en torno a los 50ºC. A continuación, se introduce en el autoclave la solución de la primera fase a aproximadamente 120ºC durante 30 minutos. En una segunda fase, se disuelven cloruros de metal alcalino, agentes complejantes, conservantes y agentes de tamponado y después se disuelve en aproximadamente un 60 por ciento de agua destilada con agitación, seguido del resto de agua destilada. A continuación, se puede incorporar la solución de la segunda fase esterilizada en la solución de la primera fase forzándola a través de un filtro de 0,22 micrómetros mediante presión, seguido del envasado en contenedores de plástico esterilizados.

Tal como se ha indicado anteriormente, la presente invención es útil para el tratamiento de ojo seco o, más específicamente, sus síntomas. Para dicho propósito, las composiciones para su uso en la presente invención se pueden vender en una extensa gama de contenedores de volumen pequeño, que abarcan de 1 a 30 ml de tamaño. Dichos contenedores pueden estar hechos de HDPE (polietileno de alta densidad), LDPE (polietileno de baja densidad), polipropileno, poli(tereftalato de etileno) y similares. Las botellas flexibles que tienen tapones dispensadores cuentagotas convencionales resultan especialmente adecuados para su uso con la presente invención.

Las soluciones que se han descrito, de acuerdo con la presente invención pueden utilizarse por instilación, por ejemplo, de una (1) a tres (3) gotas en el ojo afectado, según sea necesario, para el alivio temporal del ardor y la irritación como consecuencia de la sequedad en el ojo y para su uso como agente de protección contra una posterior irritación, o para aliviar la sequedad del ojo.

A continuación, se exponen algunos experimentos y ejemplos específicos con los que se ilustran las composiciones y métodos de la presente invención. No obstante, debe comprenderse que dichos ejemplos tienen fines únicamente ilustrativos, no pretendiéndose por tanto que sean definitivos en lo que se refiere a las condiciones y su alcance. Todos los porcentajes son en peso de la solución, a no ser que se indique de otro modo.

Ejemplo 1

Se prepara una solución acuosa para su uso en el tratamiento de los síntomas de ojo seco con arreglo a la presente invención, por medio de gotas oculares de una solución que se administra en el ojo, con los siguientes ingredientes en agua.

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TABLA 1

Ingrediente	mg/g	% peso/peso
Polímero JR UCARE\registrado 30 m	5,00	0,50
Cloruro de benzalconio, 50%	0,22	0,022
Ácido bórico	10,00	1,00
Borato sódico	1,10	0,11
Glicerina	10,00	1,00

Se prepara la formulación a granel del siguiente modo. Se introduce en una caldera a presión con manguito de acero inoxidable de tipo 316, equipada con mecanismo de agitación, agua destilada en una cantidad de aproximadamente 800 g y se calienta a 60ºC a 70ºC, preferiblemente 65ºC. Sin dejar de agitar, se añaden las siguientes cantidades de lote de los ingredientes que se indican a continuación, añadiéndose el siguiente ingrediente una vez que el anterior se haya disuelto o se haya hidratado: Polímero JR, ácido bórico, borato sódico, cloruro de benzalconio, glicerina. Se mantiene la agitación a lo largo de todo el proceso del lote. Tras la disolución de estos componentes, se introduce en el lote agua purificada hasta un 98 por ciento del peso final. Se mezcla la solución durante un mínimo de treinta (30) minutos para asegurar una completa disolución. Si es necesario, se ajusta el pH a 6,5 a 7,4, a 25ºC, con NaOH 2,5 N o HCl 1N y se mide a 6,8. Se mide la osmolalidad a 300 mOsm/kg. Se puede esterilizar la solución por autoclave a 121-124ºC durante treinta (30) a cuarenta y cinco (45) minutos y enfriarse inmediatamente después a 40ºC, tras lo cual se puede añadir una cantidad suficiente de agua purificada fría para obtener el peso final. Para una mejor claridad del producto, se deberá pasar asépticamente la solución acabada a través de un filtro de pulido de 40-50 micrómetros esterilizado. Para su uso en el proceso mencionado, entre los filtros de pulido adecuados se incluyen los filtros Pall Rigimesh^{TM} RR de 40 micrómetros y Filterite Dynalloy^{TM} de 30 micrómetros PSP 12-10SL-M7.

Ejemplo 2

En este ejemplo se ilustra la duración efectiva en el ojo de las soluciones de la presente invención tal como se mide utilizando FITC-dextrano (también denominado ("FD"). Este material, que tiene un peso molecular de 40.000, está comercializado por Sigma Chemical Company (MO, EE.UU.). Se disolvió la solución de control a un cinco (5) por ciento de FD) en agua destilada y desionizada.

La solución de ensayo 1 contenía cinco (5) por ciento de FITC-dextrano con la combinación de Polímero JR UCARE\registrado 30 M (0,5 por ciento) y Carbowax\registrado Sentry\registrado Polietilen glicol 20 M (0,5 por ciento). La solución de ensayo 2 contenía cinco (5) por ciento de FITC-dextrano con polímero JR UCARE\registrado 30 M (0,5 por ciento) solamente. Se sometieron a ensayo las dos soluciones por triplicado en conejos neocelandeses macho (con un peso de 1,5 a 2 kilogramos). Se administró la solución de ensayo en el ojo derecho y se administró la solución de control en el ojo izquierdo del conejo. Se instilaron las soluciones (25 mg) en el conducto lacrimal de cada uno de los ojos del conejo. Se administraron todas las soluciones con una micropipeta. Se mantuvieron cerrados los ojos durante treinta (30) segundos tras la instilación.

Se recogió fluido lacrimal a las 0,5, 1, 2, 3, 4,5 y 6 horas utilizando capilares de vidrio desechables de 2 \mul. Se mantuvo levantado el párpado superior del ojo del conejo, y se colocó el tubo capilar en la parte superior del conducto lacrimal. Se recogió la lágrima arrastrando suavemente el extremo del tubo entre el globo del ojo y el párpado durante aproximadamente un minuto. Durante la extracción de la muestra, se evitó el contacto entre la punta del capilar y las aglomeraciones de gel visibles. Se descargó el fluido en los capilares en tubos que contenían un ml de agua, y se almacenaron las muestras resultantes a 4ºC hasta el momento del análisis del contenido de FD. Se determinó la concentración de FD en las muestras utilizando un espectrofluorofotómetro. La excitación de la longitud de onda fue 491 nm, y la longitud de onda de emisión fue 513 nm. Se obtuvo una curva patrón utilizando soluciones que contenían 0,05, 0,1, 0,2, 0,4, 0,6 y 1,0 \mug/ml de FD. Dado que el volumen de lágrima en cada uno de los ojos del conejo es diferente, se calculó la concentración de FD en un ml de lágrima. Se representaron en gráfico las concentraciones FD frente a las curvas del tiempo.

Se aplicó una prueba estadística no paramétrica (prueba de suma de rango Wilcoxon)para comparar las concentraciones de FD en las lágrimas, que se obtuvieron tras la administración de la solución de ensayo y el control.

Las concentraciones de FD en el fluido lacrimal obtenidas tras la administración de la solución de ensayo 2 fueron mayores que las obtenidas al emplear la solución de control (\alpha=0,05), que se mantuvo durante tres (3) horas. Para la solución de ensayo 1, las concentraciones FD resultantes, a pesar de no ser estadísticamente significativas debido al tamaño limitado de la muestra, fueron también superiores a las de la solución de control hasta dos (2) horas. Los resultados de la concentración de FITC-Dextrano en las lágrimas (mg/ml) a lo largo del tiempo (n=3) son las que se presentan en la tabla 2 a continuación, en término medio. Las figuras 1 y 2 presentan una comparación con el control para las soluciones de ensayo 1 y 2, respectivamente, en la lágrima durante seis (6) horas.

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TABLA 2

Solución de	Tiempo	Concentración FITC-Dextrano	Prueba de suma de rango
ensayo	(horas)		de Wilcoxon (\alpha=0,05)
		Control	Ensayo
1	0,5	3322	6089	sin diferencia
	1	409	2426	sin diferencia
	2	83	541	sin diferencia
	3	17	28	sin diferencia
	4,5	4	21	sin diferencia
	6	48	4	sin diferencia
2	0,5	1793	9000	ensayo>control
	1	161	6272	ensayo>control
	2	164	3431	ensayo>control
	3	47	870	ensayo>control
	4,5	20	12	sin diferencia
	6	31	99	sin diferencia

Ejemplo 3

En este ejemplo se ilustra la eficacia de la presente invención para estabilizar la película lacrimal y reducir los síntomas de ojo seco en un modelo animal. Se extirpó quirúrgicamente a conejos blancos neocelandeses la membrana nictitante y las glándulas lacrimales principal y accesoria del ojo derecho. Como resultado, se redujo significativamente la estabilidad de la película lacrimal en comparación con el ojo de control contralateral izquierdo. A continuación, se midió el tiempo de ruptura no invasiva (NIBUT) en minutos para cada ojo. Después de tomar las medidas de referencia en el ojo derecho, se administró una (1) gota de la solución de ensayo y se midió el NIBUT inmediatamente y a los 5, 15 y 30 minutos después de la instilación. Se sometieron a ensayo cinco (5) soluciones. La primera fue una solución salina tamponada con borato (BBS); la segunda consistió en una composición que contenía 0,5% de polímero JR y 1% de glicerina en BBS; y la tercera consistió en una combinación de 1% de propilen glicol y 0,3% de glicerina en BBS. Las composiciones de las soluciones cuarta a octava se presentan en la tabla 3 a continuación. La eficacia de cada una de las soluciones se representa en lo que se refiere al porcentaje de aumento del NIBUT en relación con la línea de referencia, tal como se muestra en las tablas 4 a 7 a continuación.

En las figuras 3 y 4 se ilustran también los resultados. Inicialmente, tanto la solución 2 como la 3 resultaron muy eficaces, en cambio la solución 1 (control salino) tuvo un escaso efecto. El efecto de la solución 2 tuvo una duración significativamente más prolongada que la solución 3; de hecho, a los 30 minutos de la instilación, la solución 2 seguía restaurando aún la estabilidad de la película lacrimal en un 113,8% en comparación con un 20,1% de la solución 3. La solución 4, que carecía de la adición de cloruro sódico, cloruro potásico y cloruro cálcico, restauró la estabilidad de la película lacrimal en un 154% a los 30 minutos de la instilación.

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TABLA 3

Ingredientes	concentración % p/p	solución 4	Solución 5	Solución 6	Solución 7	Solución 8
Polímero JR	0,2	x	x	x	x	x
PVP	1	x	x		x	x
Glicerina	1	x	x	x	x
Propilen glicol	1	x		x
Monohidrato de					2,5%	4,7%
dextrosa
Cloruro sódico	0,267		x
Cloruro potásico	0,132		x
Dihidrato de cloruro	0,0294 (2 mM)		x	x		x
cálcico
\begin{minipage}[t]{155mm} Otros ingredientes comunes de las formulaciones A-E: 0,3% ácido bórico, 0,035% borato sódico y 0,9 ppm PHMB.\end{minipage}

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TABLA 4

Solución de ensayo	0 min	5 min	15 min	30 min
1 (control)	7,9	31,8	-13,4	-14,1
2	248,7	149,7	120,6	113,8
3	115,7	39,1	15,9	20,1

\vskip1.000000\baselineskip

TABLA 5

Solución de ensayo	5 min	10 min	15 min	30 min
4	274,9	214,4	194	154
5	195,1	155,7	135,4	86

TABLA 6

Tiempo (min)	Solución#4	Solución#5	Solución#6	Solución#7	Solución#8
	Media	Media	Media	Media	Media
5	274,9	195,1	163,2	129,5	125,9
10	214,4	155,7	123,5	73,4	119,1
15	194,0	135,4	112,2	12,5	88,0
30	154,0	86,0	58,1		73,5
60	142,2	94,1	15,9		60,3
90	91,1	43,7
120	63,2	43,1			27,1
180					23,3
270	36,7

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TABLA 7

Solución#8
Tiempo (min)	Media
5	125,9
10	119,1
15	88,0
30	73,5
60	60,3
120	27,1
180	23,3
Solución#4
Tiempo (min)	Media
5	274,9
10	214,4
15	194,0
30	154,0
60	142,2
90	91,1
120	63,2
270	36,7

Son posibles muchas otras modificaciones y variaciones de la presente invención a la luz de las directrices aquí expuestas. Por lo tanto, debe entenderse que, dentro del marco de las reivindicaciones, la presente invención se puede poner en práctica de otra forma a la aquí descrita específicamente.

Claims (15)

1. Uso de una solución acuosa que comprende de 0,001 a 10,0 por ciento en peso de un polímero celulósico catiónico, siempre y cuando la solución tenga una concentración de ion cloruro no superior a 100 mM, contenga menos de 75 mM de cloruro sódico, contenga menos de 100 mOsm/kg de mono- o di-sacárido y no contenga ningún agente terapéutico aniónico para el tratamiento del ojo seco, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del ojo seco.

2. Uso según la reivindicación 1 en el que la solución comprende además al menos un agente de tonicidad que está presente en una cantidad de 0,01 a 10,0 por ciento en peso.

3. Uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que la solución comprende además una cantidad efectiva de un agente de tamponado.

4. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la solución comprende además uno o más desemulsionantes no poliméricos o poliméricos no iónicos.

5. Uso según la reivindicación 4 en el que el desemulsionante se selecciona entre glicerina, propilen glicol y combinaciones de ellos.

6. Uso según la reivindicación 5 en el que el desemulsionante se selecciona entre polímeros celulósicos no iónicos, povidona, poli(alcohol vinílico) y combinaciones de los mismos.

7. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la solución comprende además un agente complejante que está presente en una cantidad comprendida entre 0,01 y 5,0% en peso.

8. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la solución acuosa contiene menos de 4 mM de cloruro cálcico.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que la solución acuosa está esencialmente libre de cloruro cálcico.

10. Uso según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que la solución acuosa contiene menos de 15 mM de cloruro potásico.

11. Uso según la reivindicación 10, en el que la solución acuosa contiene menos de 6 mM de cloruro potásico.

12. Uso según se ha descrito en la reivindicación 11, en el que la solución acuosa está esencialmente libre de sacárido.

13. Uso según la reivindicación 1, en el que la solución acuosa consiste esencialmente en:

(a) de 0,05 a 5,0 por ciento en peso de polímero celulósico catiónico.

(b) al menos un agente de tonicidad no iónico que está presente en una cantidad comprendida entre 0,01 y 10,0 por ciento en peso;

(c) una cantidad efectiva de un agente de tamponado para mantener el pH en el intervalo comprendido entre 6 y 8;

(d) un desemulsionante no polimérico o polimérico no iónico.

14. Uso según la reivindicación 1, en el que la solución acuosa comprende una cantidad efectiva de un agente antimicrobiano de biguanida.

15. Uso según la reivindicación 1 en el que la solución acuosa consiste esencialmente en:

(a) de 0,001 a 5,0 por ciento en peso de un polímero celulósico catiónico;

(b) al menos un agente de tonicidad que está presente en una cantidad de 0,01 a 10,0 por ciento en peso;

(c) una cantidad efectiva de un agente de tamponado para mantener el pH dentro del intervalo de 6 a 8;

(d) un desemulsionante no polimérico o polimérico no iónico

y

(e) una cantidad efectiva de un agente antimicrobiano de biguanida, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de ojo seco.