CN1279891C - 含阳离子纤维素聚合物的水溶液在制备用于治疗干眼的药物中的应用 - Google Patents

含阳离子纤维素聚合物的水溶液在制备用于治疗干眼的药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及通过滴加包含阳离子纤维素聚合物的组合物治疗干眼的方法。发现所述组合物可缓解干眼症状，但不需要阴离子治疗剂的存在。特别优选低离子强度溶液。

Description

含阳离子纤维素聚合物的水溶液在制备用于治疗干眼的药物中的应用
技术领域
本发明涉及治疗干眼的方法。具体而言，发现包含阳离子纤维素聚合物的溶液可用于缓解干眼的症状。
背景技术
干眼通常成为干燥性角结膜炎和流泪障碍，是一种影响着千百万人的常见眼科疾病。干眼患者可能经历过灼烧，有干燥和持续刺激的感觉。情况严重时，干眼可严重地损害患者的视力，并由此阻碍患者参与某些活动如驾驶汽车。某些疾病如Sjogren病表现有干眼症状。同样，随着年龄的增加，眼睛中的泪管有可能产生越来越少的水分，使眼睛变干、发炎、发痒并有沙粒摩擦的感觉。
虽然干眼似乎是由各种不相关的致病因导致的，但是该病症的出现具有相同的作用，即、眼前(pre-ocular)泪膜的破坏，这通常导致暴露的外表面脱水以及如上所述的症状。
已有多种方法治疗干眼。一种常见的方法是用整日滴注的人造眼泪补充眼泪膜。眼泪替代法的例子包括使用经缓冲的等渗盐水溶液以及包含水溶性聚合物的水溶液，该水溶性聚合物使溶液具有更高的粘性并由此不易被泪液的冲洗作用由眼睛中洗掉。例如参见Gressel等人的第5,209,927号美国专利、Glonek等人的第5,294,607号美国专利、以及Shively的第4,409,205号美国专利。
虽然这些方法在某些情况下已获得一定的成功，但在治疗干眼方面仍有显著的问题。该问题包括眼泪替代品的使用，其虽然暂时有效，但通常需要在患者不睡觉的时候重复使用，每天10-20次也不是不常见的。该方法不仅不方便、耗时，而且至少对防止干眼症状的引发不是非常有效。虽然增加干眼产品的粘度可有限程度地延长该产品在眼睛中的保留时间，但是进一步增加保留时间仍是非常令人希望的。
Marlin等人的第5,645,827号美国专利公开了一种组合物的使用，该组合物包含阳离子多糖及阴离子治疗剂例如透明质酸或其盐的组合，该阴离子治疗剂是一种已知用于干眼治疗的润药。Marlin等人相信，阴离子治疗剂是静电键合在阳离子多糖上的，而后者对于粘膜表面是牢固的。该牢固性的特征在于粘膜表面上阳离子多糖的增加，而且可通过使用眼X射线量计来测量。Marlin等人的欧洲专利申请088770A1公开了在治疗青光眼时转运阳离子治疗剂的阳离子纤维素聚合物。
Ellis等人的第4,436,730和5,401,327号美国专利公开了在隐形眼镜处理液中使用阳离子纤维素衍生物，包括阳离子纤维素聚合物与乙氧基化葡萄糖如glucam的组合物。在第4栏42-57行中，后一个专利声称，阳离子纤维素材料与PEO成分如glucam的组合是特别有利的，原因在于阳离子成分与PEO成分复合，而且该复合物可更为强烈地吸附在镜片表面上。阳离子纤维素聚合物以及所缠绕的PEO被认为可进入含水相，提供缓冲和对抗蛋白质的作用。
德国专利申请DE 3440352教导了一种用于干眼的治疗剂，其包含丙烯酸酯基的干眼凝胶，该凝胶包含0.2-1.0份的丙烯酸酯聚合物(如Carbopol)、0.15-3份的碱(如NaOH)、及余量的水；以及干眼溶液，其包含0.1-1重量份的水溶性阳离子纤维素衍生物(如各种的UCAREPolymer JR)、0.5重量份的等渗剂和余量的水。
鉴于上述原因，仍希望提供可更好地缓解干眼症状的滴眼液，而且该滴眼液使用安全、方便、廉价。具体而言，非常希望研制出效力能够显著持续更长时间的产品，以显著地减少在每一天中必须向眼睛给药该产品的次数，更有效地治疗干眼症状。
发明内容
本发明涉及一种治疗干眼的方法，其使用包含对于缓解干眼症状有效量的阳离子纤维素的溶液。该溶液在没有透明质酸及其他阴离子治疗剂时是有效的。本发明还涉及使用上述组合物治疗干眼症状的方法。在一个优选的实施方案中，所述方法使用低离子强度的溶液。在另一个优选实施方案中，所述方法使用单糖或二糖浓度较低的溶液。在特别优选的实施方案中，本发明的溶液基本上没有氯离子而且基本上没有单糖或二糖。
附图描述
由以下的详细描述以及附图，本发明的目的、特征及优点将变得更为清楚。
图1显示了以下实施例2测试的结果，其中涉及在6个小时的时间段中测量兔眼中根据本发明的溶液中的FITC-葡聚糖浓度以及对照溶液中的FITC-葡聚糖浓度。
图2显示了以下实施例2测试的结果，其中涉及在6个小时的时间段中测量兔眼中根据本发明的第二个溶液中的FITC-葡聚糖浓度以及对照溶液中的FITC-葡聚糖浓度。
图3和4显示了以下实施例3测试的结果，其中涉及在30分钟的时间段中在滴注本发明的溶液期间在兔眼中测量泪膜的非侵入性破碎时间(NIBUT)。
具体实施方式
本发明涉及治疗干眼症状的方法，其中使用可以滴剂形式施用的眼用溶液，该溶液包含在眼中具有更长停留时间的阳离子纤维素聚合物。在实施本发明时，可使用各种阳离子纤维素材料。具体的例子包括包含N，N-二甲基氨基乙基的纤维素聚合物(质子化或季铵化的)、及包含N，N-二甲基氨基-2-羟基丙基的纤维素聚合物(质子化或季铵化的)。阳离子纤维素聚合物可市售得到或者用本领域已知的方法制备。例如，使羟乙基纤维素与三甲基铵取代的环氧化物反应，由此可制备含季氮的乙氧基化葡糖苷。各种优选的阳离子纤维素聚合物可市售得到，例如可由CTFA(Cosmetic，Toilery，and Fragrance Association)得到的称为Polyquatemium-10的水溶性聚合物。此等聚合物可由Amerchol公司(Edison，NJ，美国)以UCARE为商品名市售得到。这些聚合物沿纤维素聚合物链包含季铵化N，N-二甲基氨基。
阳离子纤维素组分在组合物中的使用量约为组合物重量的0.01-10重量％，优选为约0.05-5重量％，特别优选为约0.1-1重量％。合适的阳离子纤维素材料具有以下式：
其中：R1、R2和R3选自于H、C1-C20羧酸的衍生物、C1-C20烷基、C1-C3一元和二元链烷醇、羟基乙基、羟基丙基、氧化乙烯基、氧化丙烯基、苯基、“Z”基团、以及它们的组合。R1、R2和R3中至少有一个是Z基团。
“Z”基团本身是：
Figure C0180780300101
其中：
R′、R″和R可以是H、CH3、C2H5、CH2CH2OH和CH2CH(OH)CH2OH，x＝0-5，y＝0-4，而z＝0-5，X-＝Cl-、Br-、I-、HSO4 -、CH3SO4 -、H2PO4 -、NO3 -。
任选地，一种或者多种其他的聚合物或者非聚合物润药可与上述成分组合使用。众所周知，润药是提供湿润、增湿和/或润滑作用，使眼部更舒服。聚合物润药也可起到水溶性粘度增强剂的作用。水溶性粘度增强剂包括非离子纤维素聚合物如甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、和羧甲基纤维素，聚(N-乙烯基吡咯烷酮)、聚(乙烯基醇)等。此等粘度增强剂或润药的总用量可约为0.01-5.0重量％或更少。最终制剂的粘度合适地为10-50cps。还可添加舒适剂(comfort agent)如甘油或丙二醇。
与现有技术相反，本发明的溶液在没有常规用于治疗干眼的阴离子治疗剂时也是有效的。现有技术中的阴离子治疗剂包括葡糖胺基葡聚糖如透明质酸，hylan、hylaluronan、肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素、硫酸角蛋白和硫酸皮肤素。不包括在本发明组合物中的各种葡糖胺基葡聚糖列于第5,358,706号美国专利中，该专利的内容在此并入作为参考。透明质酸是一种阴离子生物聚合物，已鉴定可用于治疗干眼症状。用于治疗干眼的合成阴离子聚合物还包括例如在Gressel等人的第5,209,927号美国专利中描述的称为Carbopol的羧基-乙烯基聚合物，其可由B.F.Goodrich市售得到。
由此，已发现阳离子多糖本身对于治疗干眼是有效的。无意囿于任何理论的限制，在结合于眼的粘膜组织后，聚合物又会通过补充粘蛋白和/或帮助粘结并保持眼表面上的粘蛋白而促进眼中的粘蛋白。粘蛋白是很大程度地被葡糖胺基部分糖基化的蛋白质。已证明粘蛋白是由眼泡分泌的并释放在眼结膜上皮的表面上。例如，参见Greiner等人，“MucusSecretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of ContactLenses”，Archives of Ophthalmology，第98卷1843-1846页(1980)。粘蛋白具有润滑作用，而且还可吸附并保持用于润滑作用的水分和皮脂物质。
本发明的组合物还可包含消毒量的防腐剂或者杀菌剂。特别优选的防腐剂是山梨酸(0.15％)。杀菌剂定义为通过与微生物的化学或者物理化学相互作用而产生杀菌活性的有机化学品。例如，双胍包括阿来西定、氯己定、六亚甲基双胍以及它们的聚合物的游离碱或者盐、及上述物质的组合。阿来西定和氯己定的盐可为有机或无机盐，并通常为葡糖酸盐、硝酸盐、醋酸盐、磷酸盐、硫酸盐、卤化物等。优选的双胍是由Zeneca公司(Wilmington，DE)以CosmocilTMCQ为商品名市售得到的六亚甲基双胍。六亚甲基双胍通常还称为聚氨基丙基双胍(PAPB)，分子量最高为约100000。
如果在本发明的溶液中使用，杀菌剂的使用量应至少部分地使所用制剂中的微生物数量降低。优选地，消毒量是指在4小时内将微生物负载量减少2个对数级、优选在1小时内减少1个对数级的量。最优选的是，消毒量是指在推荐的浸泡时间内按照规程(FDA ChemicalDisinfection Efficacy Test-July，1985，Contact Lens Solution DraftGuidelines)消除隐形眼镜上的微生物负载量的量。通常情况下，杀菌剂的浓度范围为约0.00001-0.5％(w/v)，并更优选为约0.00003-0.05％(w/v)。
除上述活性成分外，本发明所用的水溶液还可包含一种或者多种通常在眼用溶液中存在的其他组分，例如有助于使眼用组合物对于使用者而言更舒服的缓冲剂、稳定剂、张度剂等。本发明的水溶液通常用张度剂调节至大约正常泪液的张度，其等于0.9％的氯化钠溶液或者2.8％的甘油溶液。所述张度剂优选为非离子张度剂，且其优选的用量为0.01-10.0重量％。本发明的溶液用生理盐水单独或者组合调节至等渗；否则，如果仅是简单地与无菌水混合将会是高渗或者低渗的，而且镜片将失去所希望的光学参数。因此，过量的盐或者其他张度剂有可能产生高渗溶液，导致刺痒以及眼睛刺激作用。优选约225-400mOsm/kg、更优选约280-320mOsm/kg的渗透压。
在优选的实施方案中，本发明溶液的离子强度相对较低。在本发明的该优选实施方案中，令人惊奇地发现低离子强度与更高的性能有关。本发明的溶液优选包含低于4mM的氯化钙，并更优选基本上不包含氯化钙。该溶液优选包含低于150mM的氯化钠，并更优选包含低于75mM的氯化钠。该溶液优选包含低于15mM的氯化钾，并更优选包含低于6mM的氯化钾。在一个优选的实施方案中，溶液中的氯离子浓度低于300mM，更优选低于100mM。
本发明的溶液优选包含低于300mOsm/kg等价量的单糖或者二糖，更优选低于100mOsm/kg等价量的单糖或者二糖，并最优选基本上不包含单糖或者二糖。令人惊奇地发现，将单糖和二糖的浓度保持低于特定的范围与更高的性能有关。
在另一个实施方案中，本发明的溶液可包含一种或者多种离子或者非离子表面活性剂，而且可用作水凝胶或者RGP(刚性透气性)隐形眼镜的清洁和/或调理液。有效量的表面活性剂优选为0.01-5重量％。在本发明包含表面活性剂的溶液的优选实施方案中，表面活性剂为中性或者非离子性表面活性剂。
用于治疗干眼的本发明溶液的pH应保持在5.0-8.0的范围内，更优选为约6.0-8.0，最优选为约6.5-7.8；可添加合适的缓冲剂，如硼酸盐、柠檬酸盐、碳酸氢盐、TRIS及各种混合磷酸盐缓冲剂(包括磷酸氢二钠、磷酸二氢钠和磷酸二氢钾的组合)以及它们的混合物。优选硼酸盐缓冲剂，这可特别增强PAPB的效力。通常情况下，缓冲剂的用量为约0.05-2.5重量％，并更优选为约0.1-1.5重量％。
除缓冲剂为，在某些情况下还希望在本发明的溶液中包含螯合剂以结合金属离子，否则这些金属离子有可能会与镜片和/或蛋白沉积物反应并聚集在镜片上。例如优选乙二胺四乙酸(EDTA)及其盐(二钠)。螯合剂的用量通常为0.01-5.0重量％，更优选为约0.01-0.2重量％。
本发明所用的溶液可根据各种方法制备。一个方法是使用两相混合技术。在第一相中，使用约30％的蒸馏水，在约50℃下混合30分钟，以溶解阳离子纤维素聚合物。第一相溶液接着在120℃下压热30分钟。在第二相中，在搅拌下将碱金属氯化物、螯合剂、防腐剂和缓冲剂溶解在约60％的蒸馏水中，然后添加平衡量的水。用压力使第二相溶液由0.22微米的过滤器中通过，由此使该第二相溶液无菌地添加至第一相溶液中，然后包装在无菌塑料容器中。
如上所述，本发明的溶液可用于治疗干眼，或者更具体而言是治疗干眼症状。为此目的，用于本发明中的组合物可以在1-30ml范围的各种小体积容器中出售。此等容器可以由HDPE(高密度聚乙烯)、LDPE(低密度聚乙烯)、聚丙烯、聚(对苯二甲酸乙二醇酯)等制造。具有常规滴眼液分配头的柔软瓶特别适合于本发明的使用。
上述根据本发明的溶液可如下使用：在需要治疗的受损眼睛中滴加例如1或3滴，用于暂时地缓解由于眼内干燥引起的灼烧和刺激作用，以及用作防止进一步刺激作用的保护剂，或者用于缓解眼部干燥。
以下具体的实验及实施例证实了本发明的组合物及方法。但是应理解的是，这些实施例仅是用于说明目的而不是对各种条件和范围的限制。所有的百分比都是以溶液的重量为基础，除非另有说明。
实施例1
在水中用以下成分制备根据本发明用于治疗干眼症状的水溶液，该溶液用滴眼液的形式给药于眼部。
                      表1
成分 mg/g  重量％
UCAREPolymer JR 30m 5.00  0.50
苯扎氯铵，50％ 0.22  0.022
硼酸 10.00  1.00
硼酸钠 1.10  0.11
甘油 10.00  1.00
如下大批量地制备制剂。在316级不锈钢夹套并装备搅拌装置的压力锅中添加约800g的蒸馏水，并加热至60-70℃、优选65℃。在搅拌下，添加以下批量的以下成分，其中在一种成分溶解或者水合后，再添加下一种成分：Polymer JR、硼酸、硼酸钠、苯扎氯铵、甘油。在整个加料过程中维持搅拌。这些成分溶解后，在批料中加入纯水至总重量的98％。混合该溶液至少30分钟，以确保完全溶解。如果需要，用2.5N氢氧化钠或者1N盐酸将pH调节至6.5-7.4，然后在6.8时测量。在300mOsm/kg时测量渗透压。在121-124℃下通过高压釜对该溶液进行灭菌30-45分钟，然后立即冷却至40℃。之后，可添加足够量的冷却纯水以得到最终的重量。为使产品最为清澈，应使制得的溶液由40-50微米精化(polishing)过滤器中通过进行灭菌。对于以上处理过程，合适的精化过滤器包括Pall RigimeshTM RR 40微米和Filterite DynalloyTM30微米PSP 12-10SL-M7过滤器。
实施例2
本实施例说明根据本发明的溶液在眼中的有效停留时间，其中使用FITC-葡聚糖(也称为“FD”)进行测量。该材料的分子量为40000，可由Sigma Chemical Company(MO，美国)购得。对照溶液是溶解在经过蒸馏的去离子水中的5％FD。
测试溶液1包含5％FITC-葡聚糖以及UCAREPolymer JR 30M(0.5％)和CarbowaxSentry聚乙二醇20M(0.5％)。测试溶液2包含5％FITC-葡聚糖以及UCAREPolymer JR 30M(0.5％)。这两个溶液在雄性新西兰兔(重量为1.5-2公斤)上进行实验，重复三次。将测试溶液给药于兔子的右眼中，并将对照溶液给药于左眼中。将溶液(20mg)滴入每个兔眼的下盲管中。所有溶液都用微量移液管给药。滴入溶液后，使眼睛保持封闭30秒。
使用2μl的一次性玻璃毛细管在0.5、1、2、3、4.5和6小时收集泪液。将兔眼的上眼睑向上拨开，并将毛细管放在上盲管中。轻柔地抽吸在眼球和眼睑之间的管端部约1分钟，由此收集眼泪。在取样过程中，应避免毛细管尖部与任何可见凝胶团(visible gel lump)之间的接触。将毛细管中的液体冲入包含1ml水的管中，然后在4℃下储存所得的样品直至进行FD含量分析。FD在样品中的浓度用分光荧光计测量。激发波长为491nm，而发射波长为513nm。使用包含0.05、0.1、0.2、0.4、0.6和1.0μg/ml FD的溶液得到标准曲线。因为每个兔眼中的眼泪的体积不同，所以计算1ml眼泪中的FD浓度。用FD浓度对时间进行作图。
使用非参数统计检验(Wilcoxon秩和检验，rank sum test)比较眼泪中的FD浓度，该浓度是在给药测试溶液和对照溶液后得到的。
给药测试溶液2后得到的眼泪中的FD浓度高于使用对照溶液时得到的(α＝0.05)，其维持3小时。对于测试溶液1，所得的FD浓度虽然因为有限的样品体积而没有统计学显著性，但仍高于对照溶液至2小时。眼泪中FITC-葡聚糖浓度(mg/ml)随时间(n＝3)变化的结果(平均值)示于表2中。图1和2分别显示了在6小时的时间中测试溶液1和2与对照溶液的对比。
                               表2
  测试溶液      时间(小时)     FITC-葡聚糖浓度 Wilcoxon秩和检验(α＝0.05)
    对照     测试
    1     0.5     3322     6089     无差异
    1     409     2426     无差异
    2     83     541     无差异
    3     17     28     无差异
    4.5     4     21     无差异
    6     48     4     无差异
    2     0.5     1793     9000    测试＞对照
    1     161     6272    测试＞对照
    2     164     3431    测试＞对照
    3     47     870    测试＞对照
    4.5     20     12     无差异
    6     31     99     无差异
实施例3
本实施例说明本发明溶液在动物模型中稳定泪膜并减少干眼症状方面的效力。新西兰白兔具有眨眼膜，并通过手术从其右眼中取出附属和主泪腺。其结果是，与左侧对照眼相比，泪膜稳定性显著降低。测量每个眼的非侵入性破碎时间(NIBUT)(分钟)。在右眼进行基线测量后，加入1滴测试溶液，并在滴入后立即和5、15及30分钟时测量NIBUT。测试5种溶液。第一种溶液是硼酸盐缓冲的盐水(BBS)；第二种是在BBS中包含0.5％Polymer JR和1％甘油的组合物；而第三种是1％丙二醇和0.3％甘油在BBS中的组合。第4-8种溶液的组成示于以下表3中。每种溶液的效力用与基线相比NIBUT的百分增加来表示，并示于以下表4-7中。
这些结果还示于图3和4中。首先，溶液2和3非常有效，而溶液1(盐水对照)则几乎没有作用。溶液2的效力比溶液3明显持续更长的时间；实际上，在滴药后30分钟时，溶液2仍保留泪膜稳定性113.8％，而溶液3为20.1％。溶液4没有添加氯化钠、氯化钾和氯化钙，在滴药后30分钟时保留泪膜稳定性154％。
                                  表3
成分 浓度(重量％)   溶液4   溶液5   溶液6   溶液7   溶液8
Polymer JR     0.2     X     X     X     X     X
PVP     1     X     X     X     X
甘油     1     X     X     X     X
丙二醇     1     X     X
一水葡萄糖    2.5％    4.7％
氯化钠     0.267     X
氯化钾     0.132     X
二水氯化钙 0.0294(2mM)     X     X     X
制剂A-3中的其他常规成分：0.3％硼酸、0.035％硼酸钠和0.9ppm的PHMB
                                表4
  测试溶液     0分钟     5分钟     15分钟     30分钟
     1(对照)     7.9     31.8     -13.4     -14.1
     2     248.7     149.7     120.6     113.8
     3     115.7     39.1     15.9     20.1
                                表5
  测试溶液     5分钟     10分钟     15分钟     30分钟
    4     274.9     214.4     194     154
    5     195.1     155.7     135.4     86
                                    表6
    时间(分钟)     溶液4     溶液5     溶液6     溶液7     溶液8
    平均值     平均值     平均值     平均值     平均值
    5     274.9     195.1     163.2     129.5     125.9
    10     214.4     155.7     123.5     73.4     119.1
    15     194.0     135.4     112.2     12.5     88.0
    30     154.0     86.0     58.1     73.5
    60     142.2     94.1     15.9     60.3
    90     91.1     43.7
    120     63.2     43.1     27.1
    180     23.3
    270     36.7
         表7
溶液8
时间(分钟)  平均值
5  125.9
10  119.1
15  88.0
30  73.5
60  60.3
120  27.1
180  23.3
溶液4
时间(分钟) 平均值
5  274.9
10  214.4
15  194.0
30  154.0
60  142.2
90  91.1
120  63.2
270  36.7
根据以上的公开内容，本发明还可有许多其他的改进和变化。因此可以理解的是，在所附权利要求书的范围内，本发明可按照以上具体描述的实施方案以外的方式来实施。

Claims (32)

1、包含0.01-10重量％的阳离子纤维素聚合物的水溶液在制备用于治疗干眼的药物中的应用，其条件是：该溶液的氯离子浓度不超过300mM，所述水溶液包含低于150mM的氯化钠，而且不包含用于治疗干眼的阴离子治疗剂，并且所述药物是溶液形式且不包含用于治疗干眼的阴离子治疗剂。
2、如权利要求1所述的应用，其中所述水溶液还包含聚维酮。
3、如权利要求1所述的应用，其中所述水溶液还包含至少一种张度剂，该张度剂的含量为0.01-10.0重量％。
4、如权利要求1所述的应用，其中所述水溶液还包含有效量的缓冲剂。
5、如权利要求1所述的应用，其中所述水溶液还包含0.01-5.0重量％的螯合剂。
6、如权利要求1所述的应用，其中所述水溶液还包含一种或者多种非离子聚合物或者非聚合物润药。
7、如权利要求1所述的应用，其中所述水溶液基本上由以下成分组成：
(a)0.1-1重量％的阳离子纤维素聚合物，
(b)至少一种非离子张度剂，其含量为0.01-10.0重量％，
(c)使pH维持在6-8的有效量的缓冲剂，
(d)非离子聚合物或者非聚合物润药。
8、如权利要求6所述的应用，其中所述润药选自于以下组中：甘油、丙二醇以及它们的组合。
9、如权利要求6所述的应用，其中所述润药选自于以下组中：非离子纤维素聚合物、聚维酮、聚(乙烯醇)以及它们的组合。
10、如权利要求9所述的应用，其中所述润药是聚维酮。
11、如权利要求1所述的应用，其中所述水溶液进一步包含有效量的双胍杀菌剂。
12、如权利要求11所述的应用，其中所述水溶液还包含至少一种张度剂，该张度剂的含量为0.01-10.0重量％。
13、如权利要求11所述的应用，其中所述水溶液还包含有效量的缓冲剂。
14、如权利要求11所述的应用，其中所述水溶液还包含0.01-5.0重量％的螯合剂。
15、如权利要求11所述的应用，其中所述水溶液还包含一种或者多种非离子聚合物或者非聚合物润药。
16、如权利要求11所述的应用，其中所述水溶液基本上由以下成分组成：
(a)0.1-1重量％的阳离子纤维素聚合物，
(b)至少一种张度剂，其含量为0.01-10.0重量％，
(c)使pH维持在6-8的有效量的缓冲剂，
(d)非离子聚合物或者非聚合物润药以及
(e)有效量的双胍杀菌剂。
17、如权利要求16所述的应用，其中所述润药选自于以下组中：甘油、丙二醇以及它们的组合。
18、如权利要求16所述的应用，其中所述润药选自于以下组中：非离子纤维素聚合物、聚维酮、聚(乙烯醇)以及它们的组合。
19、如权利要求1所述的应用，其中所述水溶液包含低于4mM的氯化钙。
20、如权利要求19所述的应用，其中所述水溶液不含氯化钙。
21、如权利要求1所述的应用，其中所述水溶液包含低于75mM的氯化钠。
22、如权利要求1所述的应用，其中所述水溶液包含低于15mM的氯化钾。
23、如权利要求22所述的应用，其中所述水溶液包含低于6mM的氯化钾。
24、如权利要求1所述的应用，其中所述水溶液包含低于300mOsm/kg等价量的单糖或者二糖。
25、如权利要求24所述的应用，其中所述水溶液包含低于100mOsm/kg等价量的单糖或者二糖。
26、如权利要求25所述的应用，其中所述水溶液不含糖。
27、如权利要求9所述的应用，其中所述水溶液包含低于4mM的氯化钙。
28、如权利要求27所述的应用，其中所述水溶液不含氯化钙。
29、如权利要求9所述的应用，其中所述水溶液包含低于150mM的氯化钠。
30、如权利要求29所述的应用，其中所述水溶液包含低于75mM的氯化钠。
31、如权利要求9所述的应用，其中所述水溶液包含低于15mM的氯化钾。
32、如权利要求31所述的应用，其中所述水溶液包含低于6mM的氯化钾。
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