DE60117009T2

DE60117009T2 - Verwendung einer wässrigen Lösung zur Behandlung von Trockenaugen

Info

Publication number: DE60117009T2
Application number: DE60117009T
Authority: DE
Inventors: Jr. Frank Pittsford DENICK; J. David Avon HEILER; Zhenze Pittsford HU; C. Joseph Boca Raton SALAMONE; V. Richard Pittsford SMERBECK
Original assignee: Bausch and Lomb Inc
Current assignee: Bausch and Lomb Inc
Priority date: 2000-04-04
Filing date: 2001-03-27
Publication date: 2006-08-03
Anticipated expiration: 2021-03-28
Also published as: HK1052636A1; MXPA02009826A; WO2001074330A2; JP2003528906A; EP1267827B1; AU2001247822A1; ATE316780T1; EP1267827A2; US6348508B1; DE60117009D1; CN1279891C; WO2001074330A3; EP1267827B8; CA2403869C; CN1422148A; CA2403869A1; ES2257403T3

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung bezieht sich auf die Verwendung einer Lösung für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines trockenen Auges. Insbesondere haben sich Lösungen, die ein kationisches Cellulosepolymer umfassen, als brauchbar zum Lindern der Symptome eines trockenen Auges erwiesen.
HINTERGRUND
Ein trockenes Auge, das generell auch als Keratokonjunktivitis sicca und verringerter bzw. aufgehobener Tränenfluss (dyslacrima) bezeichnet wird, ist eine übliche ophthalmologische Störung, die Millionen Menschen betrifft. Ein Patient mit einem trockenen Auge kann ein Brennen, ein Gefühl der Trockenheit und eine beständige Reizung spüren. In schweren Fällen kann ein trockenes Auge das Sehvermögen einer Person ernsthaft beeinträchtigen und folglich den daran Leidenden bei Aktivitäten wie dem Autofahren behindern. Bestimmte Krankheiten wie das Sjögren-Syndrom weisen die Symptome eines trockenen Auges auf. Außerdem können bei älteren Menschen die Tränengänge im Auge weniger Feuchtigkeit produzieren, was dazu führt, dass die Augen trocken werden, sich entzünden, jucken und sich eine Empfindung einstellt, wie sie durch sandartige Fremdkörper im Auge ausgelöst wird (become gritty).
Wenngleich es den Anschein hat, dass ein trockenes Auge die Folge einer Reihe von zugrundeliegenden, nicht miteinander in Zusammenhang stehenden pathogenen Ursachen sein kann, ist bei dem Auftreten des Zustands immer ein gemeinsamer Effekt vorhanden, nämlich der Zusammenbruch bzw. Aufriss des präokularen Tränenfilms, welcher gewöhnlich zur Austrocknung der exponierten äußeren Oberfläche und folglich den vorstehend beschriebenen Symptomen führt.
Es gibt eine Reihe von Vorgehensweisen für die Behandlung eines trockenen Auges. Eine übliche Vorgehensweise war, den okularen Tränenfilm zu ergänzen unter Verwen dung von künstlichen Tränen, die während des Tages eingeträufelt werden. Zu Beispielen für die Tränenersatz-Vorgehensweise gehören die Verwendung von gepufferten isotonischen Kochsalzlösungen und wässrigen Lösungen, die wasserlösliche Polymere enthalten, welche die Lösungen viskoser machen und somit bewirken, dass sie weniger leicht durch die Waschwirkung der Tränenflüssigkeit aus dem Auge entfernt werden. Siehe z. B. US-Patent Nr. 5,209,927 von Gressel et al.; US-Patent Nr. 5,294,607 von Glonek et al.; und US-Patent Nr. 4,409,205 von Shively.
Wenngleich diese Vorgehensweisen in einigen Fällen einen gewissen Erfolg gehabt haben, verbleiben nichtsdestoweniger erhebliche Herausforderungen bei der Behandlung eines trockenen Auges. Zu Problemen gehört die Tatsache, dass die Verwendung von Tränenersatzstoffen, wenngleich sie vorübergehend wirksam ist, im Allgemeinen eine wiederholte Anwendung im Laufe der Wachstunden eines Patienten erfordert, nicht selten 10 bis 20 Mal im Laufe eines Tages. Eine solche Vorgehensweise ist nicht nur unbequem und zeitraubend, sondern auch nicht sehr wirksam im Hinblick auf das Verhindern zumindest des Beginns der Symptome eines trockenen Auges. Wenngleich die Erhöhung der Viskosität des Produkts für trockene Augen die Verweilzeit des Produkts im Auge in begrenztem Maß verlängern kann, wäre eine weitere Erhöhung der Verweilzeit sehr erwünscht.
Das US-Patent Nr. 5,645,827 von Marlin et al. offenbart die Verwendung von Zusammensetzungen, die ein kationisches Polysaccharid in Kombination mit einem anionischen therapeutischen Mittel, z. B. Hyaluronsäure oder ihrem Salz, umfassen, welche ein bekanntes Milderungsmittel für die Behandlung eines trockenen Auges ist. Marlin et al. glauben, dass das anionische therapeutische Mittel elektrostatisch an das kationische Polysaccharid gebunden ist, welches wiederum auf der Schleimhautoberfläche substantiv ist. Die Substantivität ist gekennzeichnet durch eine Zunahme des kationischen Polysaccharids auf der Schleimhautoberfläche und kann durch die Verwendung eines okularen Fluorometers gemessen werden. Die europäische Patentanmeldung 0888770 A1 von Marlin et al. offenbart kationische Cellulosepolymere zum Verabreichen von kationischen therapeutischen Mitteln, insbesondere für die Behandlung eines Glaukoms.
Die US-Patente Nr. 4,436,730 und 5,401,327 von Ellis et al. offenbaren die Verwendung von kationischen Cellulosederivaten in Kontaktlinsenbehandlungslösungen, einschließlich der Kombination eines kationischen Cellulosepolymers und einer ethoxylierten Glucose wie Glucam. In Spalte 4, Zeilen 42–57 gibt das zuletzt genannte Patent an, dass die Kombination eines kationischen Cellulosematerials mit einer PEO-Komponente wie Glucam besonders vorteilhaft ist aus dem Grund, dass die kationische Komponente mit der PEO-Komponente einen Komplex bildet und der Komplex stärker an die Linsenoberfläche absorbiert. Es wird angenommen, dass das kationische Cellulosepolymer und das damit verbundene PEO in die wässrige Phase hineinreicht, so dass ein Puffereffekt und eine Proteinbeständigkeit erhalten werden.
Die deutsche Patentanmeldung DE 3440352 lehrt eine Behandlung für ein trockenes Auge, welche ein Trockenaugengel auf Acrylatbasis enthält, das 0,2 bis 1,0 Teile Acrylatpolymer (wie Carbopol), 0,15 bis 3 Teile Base (wie NaOH) und den Rest Wasser enthält; und eine Trockenaugenlösung enthält, die 0,1 bis 1 Gewichtsteile wasserlösliche kationische Cellulosederivate (wie verschiedene UCARE^® Polymer JR), 0,5 Gewichtsteile eines isotonischen Mittels und den Rest Wasser enthält.
In Anbetracht des Vorstehenden wäre es wünschenswert, eine Augentropfenlösung bereitzustellen, welche die Symptome eines trockenen Auges besser lindert und welche sicher, bequem und wirtschaftlich zu verwenden ist. Insbesondere wäre es sehr wünschenswert, ein Produkt zu entwickeln, das eine erheblich größere Wirkungsdauer aufweist, um die Anzahl der Zeitpunkte, zu denen das Produkt im Laufe eines Tages dem Auge verabreicht werden muss, um die Symptome eines trockenen Auges wirksam zu behandeln, erheblich herabzusetzen.
ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung sieht die Verwendung einer wässrigen Lösung, umfassend 0,001 bis 10,0 Gew.-% eines kationischen Cellulosepolymers, mit der Maßgabe, dass die Lösung eine Chloridionenkonzentration von nicht mehr als 100 mM aufweist, weniger als 75 mM Natriumchlorid enthält, weniger als 100 mOsm/kg Mono- oder Disaccharid enthält und kein anionisches therapeutisches Mittel für die Behandlung eines trocke nen Auges enthält, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines trockenen Auges vor.
KURZE BESCHREIBUNG DER ABBILDUNGEN
Die Aufgaben, Merkmale und Vorteile der verschiedenen Ausführungsformen der vorliegenden Erfindung gehen aus der folgenden ausführlichen Beschreibung in Verbindung mit den folgenden Abbildungen deutlicher hervor.
1 zeigt die Ergebnisse der Tests des nachstehenden Beispiels 2, zu denen die Messung der Konzentration von FITC-Dextran in einer erfindungsgemäßen Lösung gegen die Konzentration von FITC-Dextran in einer Kontrolllösung über einen Zeitraum von 6 Stunden in Kaninchenaugen gehört.
2 zeigt die Ergebnisse der Tests des nachstehenden Beispiels 2, zu denen die Messung der Konzentration von FITC-Dextran in einer zweiten erfindungsgemäßen Lösung gegen die Konzentration von FITC-Dextran in einer Kontrolllösung über einen Zeitraum von 6 Stunden in Kaninchenaugen gehört.
3 und 4 zeigen die Ergebnisse für die Tests des nachstehenden Beispiels 3, zu denen die Messung der Zunahme der nichtinvasiven Aufrisszeit (NIBUT) des Tränenfilms über einen Zeitraum des Einträufelns einer erfindungsgemäßen Lösung während dreißig (30) Minuten in Kaninchenaugen gehört.
AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Die vorliegende Erfindung ist auf ein Verfahren zum Behandeln der Symptome eines trockenen Auges unter Einsatz einer ophthalmischen Lösung gerichtet, welche in Form von Tropfen angewandt werden kann und welche ein kationisches Cellulosepolymer umfasst, welches eine verlängerte Verweildauer im Auge aufweist. Es kann eine große Vielfalt von kationischen Cellulosematerialien in der Praxis dieser Erfindung verwendet werden. Zu spezifischen Beispielen gehören Cellulosepolymere, die N,N-Dimethylaminoethylgruppen (entweder protoniert oder quaternisiert) enthalten, und Cel lulosepolymere, die N,N-Dimethylamino-2-hydroxypropylgruppen (entweder protoniert oder quaternisiert) enthalten. Kationische Cellulosepolymere sind im Handel erhältlich oder können durch im Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden. Als ein Beispiel können quaternären Stickstoff enthaltende ethoxylierte Glucoside durch Umsetzen von Hydroxyethylcellulose mit einem Trimethylammonium-substituierten Epoxid hergestellt werden. Verschiedene bevorzugte kationische Cellulosepolymere sind im Handel erhältlich, z. B. wasserlösliche Polymere, die unter der CTFA (Cosmetic, Toiletry und Fragrance Association)-Bezeichnung Polyquaternium-10 erhältlich sind. Solche Polymere sind unter dem Handelsnamen UCARE^®-Polymer von Amerchol Corp., Edison, NJ, USA im Handel erhältlich. Diese Polymere enthalten quaternisierte N,N-Dimethylaminogruppen entlang der Cellulosepolymerkette.
Die kationische Cellulosekomponente kann in den Zusammensetzungen in einer Menge von ungefähr 0,01 bis ungefähr zehn (10) Gew.-% der Zusammensetzung, vorzugsweise in einer Menge von ungefähr 0,05 bis ungefähr fünf (5) Gew.-% eingesetzt werden, wobei ungefähr 0,1 bis ungefähr ein (1) Gew.-% besonders bevorzugt sind. Geeignete kationische Cellulosematerialien weisen die folgende Formel auf:
wobei R₁, R₂ und R₃ ausgewählt sind aus H, Derivaten von C₁-C₂₀-Carbonsäure, C₁-C₂₀-Alkylgruppen, einwertigen und zweiwertigen C₁-C₃-Alkanolen, Hydroxyethylgruppen, Hydroxypropylgruppen, Ethyloxidgruppen, Propylenoxidgruppen, Phenylgruppen, "Z"-Gruppen und Kombinationen davon. Wenigstens eines von R₁, R₂ und R₃ ist eine Z-Gruppe.
Die Beschaffenheit der "Z"-Gruppen ist:
wobei
R', R'' und R''' H, CH₃, C₂H₅, CH₂CH₂OH und
sein kann,
x = 0–5, y = 0–4 und z = 0–5
X^– = Cl^–, Br^–, I^–, HSO₄ ^–, CH₃SO₄ ^–, H₂PO₄ ^–, NO₃ ^–
Wahlweise können ein oder mehrere zusätzliche polymere oder nicht-polymere Milderungsmittel mit den vorstehend genannten Inhaltsstoffen kombiniert werden. Milderungsmittel sind dafür bekannt, dass sie benetzende, befeuchtende und/oder gleitfähig machende Wirkungen bereitstellen, was zu einem erhöhten Komfort führt. Polymere Milderungsmittel können auch als wasserlösliche Viskositätsbildner dienen. Zu den wasserlöslichen Viskositätsbildnern gehören die nichtionischen Cellulosepolymere wie Methylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Carboxymethylcellulose, Poly(N-vinylpyrrolidon), Poly(vinylalkohol) und dergleichen. Solche Viskositätsbildner oder Milderungsmittel können in einer Gesamtmenge im Bereich von ungefähr 0,01 bis ungefähr 5,0 Gew.-% oder weniger eingesetzt werden. Geeigneter Weise beträgt die Viskosität der am Ende erhaltenen Formulierung 10 cP bis 50 cP. Komforterhöhende Mittel wie Glycerin oder Propylenglycol können ebenfalls zugegeben werden.
Im Gegensatz zum Stand der Technik sind die Lösungen der vorliegenden Erfindung in Abwesenheit von herkömmlichen anionischen therapeutischen Mitteln für die Behandlung eines trockenen Auges wirksam. Zu anionischen therapeutischen Mitteln des Standes der Technik gehören Glycosaminoglycane wie Hyaluronsäure, Hylan, Hylaluronan, Heparin, Heparansulfat, Chondroitinsulfat, Keratinsulfat und Dermatansulfat. Verschiedene Glycosaminoglycane, die in der Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung nicht vorhanden sind, sind in US-Patent Nr. 5,358,706 aufgeführt. Hyaluronsäure ist ein anionisches Biopolymer, von dem festgestellt wurde, dass es bei der Behandlung der Symptome eines trockenen Auges brauchbar ist. Zu synthetischen anionischen Polymeren für die Behandlung eines trockenen Auges gehören auch Carboxyvinylpolymere, die als Carbopol^® bezeichnet werden, die von B. F. Goodrich im Handel erhältlich sind, wie in US-Patent Nr. 5,209,927 von Gressel et al. beschrieben ist.
Somit wurde festgestellt, dass die kationischen Polysaccharide selbst für die Behandlung eines trockenen Auges wirksam sind. Ohne auf eine Theorie festgelegt werden zu wollen, kann es sein, dass die Polymere nach dem Binden an das Schleimhautgewebe des Auges ihrerseits das Mucin in dem Auge fördern, entweder indem sie das Mucin ergänzen und/oder indem sie dazu beitragen, Mucin an die Oberfläche des Auges zu binden und dort zu halten. Mucine sind Proteine, welche mit Komponenten auf Glucosaminbasis stark glycosyliert sind. Es wurde gezeigt, dass Mucine von Vesikeln sezerniert und auf der Oberfläche des Bindehautepithels des Auges freigesetzt werden. Siehe z. B. Greiner et al. "Mucus Secretory Vesicles in Conjunctival Epithelial Cells of Wearers of Contact Lenses", Archives of Ophthalmology, Band 98, Seiten 1843–1846 (1980). Mucine ergeben eine Schmierung und ziehen außerdem Feuchtigkeit und talgartiges Material zur Schmierung an und halten es fest.
Die vorliegende Zusammensetzung kann auch eine desinfizierende Menge eines Konservierungsmittels oder eines Antimikrobiotikums enthalten. Ein besonders bevorzugtes Konservierungsmittel ist Sorbinsäure (0,15%). Antimikrobiotika sind definiert als organische Chemikalien, welche ihre antimikrobielle Aktivität durch eine chemische oder biochemische Wechselwirkung mit den mikrobiellen Organismen erzielen. Zum Beispiel gehören zu Biguaniden die freien Basen oder Salze von Alexidin, Chlorhexidin, Hexamethylenbiguaniden und ihren Polymeren und Kombinationen der Vorstehenden. Die Salze von Alexidin und Chlorhexidin können entweder organisch oder anorganisch sein und sind typischerweise Gluconate, Nitrate, Acetate, Phosphate, Sulfate, Halogenide und dergleichen. Das bevorzugte Biguanid ist das Hexamethylenbiguanid, das von Zeneca, Wilmington, DE unter dem Handelsnamen Cosmocil^TM CQ im Handel erhältlich ist. Im Allgemeinen weisen die Hexamethylenbiguanidpolymere, die auch als Polyami nopropylbiguanid (PAPB) bezeichnet werden, Molekulargewichte von bis zu ungefähr 100000 auf.
Wenn es in der erfindungsgemäßen Lösung verwendet wird, sollte das Antimikrobiotikum in einer Menge verwendet werden, welche die Mikroorganismenpopulation in den eingesetzten Formulierungen wenigstens teilweise reduziert. Vorzugsweise ist eine desinfizierende Menge eine solche, welche die mikrobielle Belastung um zwei logarithmische Größenordnungen in vier Stunden und mehr bevorzugt um eine logarithmische Größenordnung in einer Stunde reduziert. Am meisten bevorzugt ist eine desinfizierende Menge eine Menge, welche die mikrobielle Belastung an einer Kontaktlinse eliminiert, wenn sie in einem Pflegeplan für die empfohlene Einweichzeit verwendet wird (FDA Chemical Disinfection Efficacy Test – July, 1985 Contact Lens Solution Draft Guidelines). Typischerweise sind solche Wirkstoffe in Konzentrationen im Bereich von ungefähr 0,00001 bis ungefähr 0,5% (Gew./Vol.) und mehr bevorzugt von ungefähr 0,00003 bis ungefähr 0,05% (Gew./Vol.) vorhanden.
Die in dieser Erfindung eingesetzten wässrigen Lösungen können zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Wirkstoffen eine oder mehrere andere Komponenten enthalten, welche üblicherweise in ophthalmischen Lösungen vorhanden sind, z. B. Puffer, Stabilisatoren, Tonizitätsmittel und dergleichen, welche dazu beitragen, ophthalmische Zusammensetzungen für den Anwender angenehmer zu machen. Die wässrigen Lösungen der vorliegenden Erfindung werden typischerweise mit Tonizitätsmitteln auf ungefähr die Tonizität von normalen Tränenflüssigkeiten eingestellt, welche einer 0,9%igen Lösung von Natriumchlorid oder 2,8%igen Glycerinlösung äquivalent ist. Die Lösungen werden mit physiologischer Kochsalzlösung, die allein oder in Kombination verwendet wird, im Wesentlichen isotonisch gemacht; andernfalls würden die Linsen ihre wünschenswerten optischen Parameter einbüßen, wenn die Lösungen einfach mit sterilem Wasser vermischt und hypotonisch oder hypertonisch gemacht werden würden. Entsprechend können überschüssiges Salz oder andere Tonizitätsmittel zur Bildung einer hypertonischen Lösung führen, welche ein Brennen und eine Augenreizung verursacht. Eine Osmolalität von ungefähr 225 bis 400 mOsm/kg ist bevorzugt, mehr bevorzugt sind 280 bis 320 mOsm/kg.
In einer bevorzugten Ausführungsform ist die Ionenstärke der Lösungen der vorliegenden Erfindung relativ niedrig. In dieser bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wurde überraschenderweise festgestellt, dass eine niedrige Ionenstärke mit einer verbesserten Leistung verbunden ist. Die Lösungen enthalten vorzugsweise weniger als 4 mM Calciumchlorid und sind mehr bevorzugt im Wesentlichen frei von Calciumchlorid. Die Lösungen enthalten weniger als 75 mM Natriumchlorid. Die Lösungen enthalten vorzugsweise weniger als 15 mM Kaliumchlorid, mehr bevorzugt weniger als 6 mM Kaliumchlorid. Die Chloridionenkonzentration der Lösung beträgt weniger als 100 mM.
Die Lösungen der vorliegenden Erfindung enthalten weniger als 100 mOsm/kg eines Mono- oder eines Disaccharids und enthalten am meisten bevorzugt im Wesentlichen kein Mono- oder Disaccharid. Es wurde überraschenderweise festgestellt, dass das Halten der Konzentrationen des Mono- und Disaccharids unter den angegebenen Grenzwerten mit einer verbesserten Leistung verbunden ist.
In einer alternativen Ausführungsform können die Lösungen der vorliegenden Erfindung eine oder mehrere ionische oder nichtionische oberflächenaktive Substanzen enthalten und können als Reinigungs- und/oder Konditionierlösungen für Hydrogel-Kontaktlinsen oder RGP-Kontaktlinsen (harte gasdurchlässige Kontaktlinsen) verwendet werden. Wirksame Mengen der oberflächenaktiven Substanz liegen vorzugsweise im Bereich von ungefähr 0,01% bis ungefähr 5 Gew.-%. In einer bevorzugten Ausführungsform der eine oberfächenaktive Substanz enthaltenden Lösungen der Erfindung ist die oberflächenaktive Substanz eine neutrale oder nichtionische oberflächenaktive Substanz.
Der pH der Lösungen der vorliegenden Erfindung, die zum Behandeln eines trockenen Auges verwendet werden, sollte in dem Bereich von 5,0 bis 8,0, mehr bevorzugt ungefähr 6,0 bis 8,0, am meisten bevorzugt ungefähr 6,5 bis 7,8 gehalten werden; es können geeignete Puffer wie Borat, Citrat, Hydrogencarbonat, TRIS und verschiedene gemischte Phosphatpuffer (einschließlich Kombinationen von Na₂HPO₄, NaH₂PO₄ und KH₂PO₄) und Gemische davon zugegeben werden. Boratpuffer sind bevorzugt, insbesondere zum Erhöhen der Wirksamkeit von PAPB. Im Allgemeinen werden Puffer in Mengen im Bereich von ungefähr 0,05 bis 2,5 Gew.-% und vorzugsweise von 0,1 bis 1,5% verwendet.
In einigen Fällen kann es wünschenswert sein, zusätzlich zu Puffersubstanzen Maskierungsmittel in die Lösungen der vorliegenden Erfindung aufzunehmen, um Metallionen zu binden, welche andernfalls mit der Linse und/oder Proteinablagerungen reagieren und sich auf der Linse ansammeln könnten. Ethylendiamintetraessigsäure (EDTA) und ihre Salze (Dinatrium) sind bevorzugte Beispiele. Sie werden üblicherweise in Mengen im Bereich von ungefähr 0,01 bis ungefähr 0,2 Gew.-% zugegeben.
Die in der vorliegenden Erfindung eingesetzten Lösungen können durch eine Reihe von Methoden hergestellt werden. Ein Verfahren setzt zweiphasige Compoundierprozeduren ein. In der ersten Phase werden ungefähr 30% des destillierten Wassers verwendet, um das kationische Cellulosepolymer durch ungefähr 30 Minuten Mischen bei ungefähr 50°C aufzulösen. Die Lösung der ersten Phase wird dann bei ungefähr 120°C 30 Minuten autoklaviert. In einer zweiten Phase werden dann Alkalimetallchloride, Maskierungsmittel, Konservierungsmittel und Puffersubstanzen in ungefähr 60% des destillierten Wassers unter Rühren gelöst, gefolgt von dem Rest des destillierten Wassers. Die Lösung der zweiten Phase kann dann zu der Lösung der ersten Phase steril zugegeben werden, indem sie mittels Druck durch einen 0,22 Mikrometer-Filter geleitet wird, gefolgt von einer Verpackung in sterilisierten Kunststoffbehältern.
Wie vorstehend angedeutet, ist die vorliegende Erfindung zum Behandeln eines trockenen Auges oder genauer gesagt seiner Symptome brauchbar. Zu diesem Zweck können Zusammensetzungen zur Verwendung in der vorliegenden Erfindung in einer Vielfalt von kleinvolumigen Behältern mit einer Größe von 1 bis 30 ml verkauft werden. Solche Behälter können aus HDPE (Polyethylen hoher Dichte), LDPE (Polyethylen niedriger Dichte), Polypropylen, Poly(ethylenterephthalat) und dergleichen hergestellt werden. Flexible Flaschen mit herkömmlichen Spitzen zur Abgabe von Augentropfen eignen sich besonders zur Verwendung mit der vorliegenden Erfindung.
Die vorstehend beschriebenen Lösungen können gemäß der vorliegenden Erfindung verwendet werden durch Einträufeln von z. B. ungefähr einem (1) oder drei (3) Tropfen in das betroffene Auge bzw. die betroffenen Augen je nach Bedarf für die zeitweilige Linderung eines Brennens und einer Reizung aufgrund der Trockenheit in dem Auge und zur Verwendung als Schutzmittel gegen eine weitere Reizung, oder um die Trockenheit des Auges zu lindern.
Die folgenden spezifischen Versuche und Beispiele zeigen die Zusammensetzungen und Verfahren der vorliegenden Erfindung. Es versteht sich jedoch, dass diese Beispiele nur für Zwecke der Veranschaulichung dienen und nicht beinhalten, dass sie die Bedingungen und den Umfang vollständig definieren. Alle Prozentsätze beziehen sich auf das Gewicht der Lösung, sofern nichts anderes angegeben ist.
BEISPIEL 1
Es wird eine wässrige Lösung zur Verwendung bei der Behandlung der Symptome eines trockenen Auges gemäß der vorliegenden Erfindung, mittels Augentropfen aus der Lösung, die dem Auge verabreicht werden, mit den folgenden Inhaltsstoffen in Wasser hergestellt:
TABELLE 1
Die Formulierung wird in einer großen Menge wie folgt hergestellt. In einem ummantelten Druckkessel aus 316 Edelstahl mit einer Rührausrüstung wird destilliertes Wasser in einer Menge von ungefähr 800 g zugegeben und auf 60° bis 70°C, vorzugsweise 65°C erwärmt. Unter Rühren werden die folgenden Einsatzmengen der folgenden Inhaltsstoffe zugegeben, wobei nach dem Auflösen oder Hydratisieren eines Inhaltsstoffes der nächste zugegeben wird: Polymer JR, Borsäure, Natriumborat, Benzoalkoniumchlorid, Glycerin. Während der gesamten Verarbeitung der Charge wird gerührt. Nach der Auflösung dieser Komponenten wird die Charge mit gereinigtem Wasser bis 98% des Endgewichts versetzt. Die Lösung wird mindestens dreißig (30) Minuten vermischt, um eine vollständige Auflösung zu gewährleisten. Falls nötig wird der pH mit 2,5 N NaOH oder 1 N HCl auf 6,5 bis 7,4 bei 25°C eingestellt, gemessen und beträgt 6,8. Die Osmolalität wird gemessen und beträgt 300 mOsm/kg. Die Lösung kann durch einen Autoklaven mit 121–124°C dreißig (30) bis fünfundvierzig (45) Minuten sterilisiert und dann sofort auf 40°C gekühlt werden, wonach eine ausreichende Menge von kaltem gereinigtem Wasser zugegeben werden kann, um das Endgewicht zu erhalten. Für die beste Klarheit des Produkts sollte die fertige Lösung aseptisch durch ein steriles 40–50 Mikrometer-Klärfilter filtriert werden. Zu geeigneten Klärfiltern zur Verwendung in dem vorstehenden Verfahren gehören Pall Rigimesh^TM RR 40 Mikrometer und Filterite Dynalloy^TM 30 Mikrometer PSP 12-10SL-M7-Filter.
BEISPIEL 2
Dieses Beispiel veranschaulicht die effektive Verweilzeit von erfindungsgemäßen Lösungen im Auge, gemessen unter Verwendung von FITC-Dextran (auch als "FD" bezeichnet). Dieses Material mit einem Molekulargewicht von 40000 ist von der Sigma Chemical Company (MO, USA) im Handel erhältlich. Die Kontrolllösung war fünf (5) Prozent FD, gelöst in destilliertem entionisiertem Wasser.
Testlösung 1 enthielt fünf (5) Prozent FITC-Dextran mit der Kombination von UCARE^® Polymer JR 30M (0,5 Prozent) und Carbowax^® Sentry^® Polyethylenglycol 20M (0,5 Prozent). Testlösung 2 enthielt fünf (5) Prozent FITC-Dextran mit UCARE^® Polymer JR 30M (0,5 Prozent) allein. Die zwei Lösungen wurden dreifach an männlichen New Zealand Kaninchen (mit einem Gewicht von 1,5 bis 2 kg) getestet. Die Testlösung wurde in das rechte Auge verabreicht und die Kontrolllösung wurde in das linke Auge des Kaninchens verabreicht. Die Lösungen (25 mg) wurden in den unteren Blindsack von jedem Kaninchenauge eingeträufelt. Alle Lösungen wurden mit einem Mikropipettiergerät verabreicht. Die Augen wurden nach der Einträufelung dreißig (30) Sekunden lang geschlossen gehalten.
Tränenflüssigkeit wurde nach 0,5, 1, 2, 3, 4,5 und 6 Stunden gesammelt, wobei 2 μl-Einweg-Glaskapillaren verwendet wurden. Das obere Augenlid des Kaninchenauges wurde hoch gehalten und das Kapillarröhrchen wurde in den oberen Blindsack eingeführt. Die Träne wurde durch vorsichtiges Ziehen des Endes des Röhrchens zwischen dem Augapfel und dem Augenlid während ungefähr einer Minute gesammelt. Während der Probenahme wurde ein Kontakt zwischen der Kapillarspitze und irgendwelchen sichtbaren Gelklumpen vermieden. Die Flüssigkeit in den Kapillaren wurde in Röhrchen gespült, die 1 ml Wasser enthielten, und die resultierenden Proben wurden bis zur Analyse des FD-Gehalts bei 4°C aufbewahrt. Die Konzentration von FD in den Proben wurde unter Verwendung eines Spektralfluorometers bestimmt. Die Anregungswellenlänge betrug 491 nm, und die Emissionswellenlänge betrug 513 nm. Es wurde eine Eichkurve erhalten unter Verwendung von Lösungen, die 0,05, 0,1, 0,2, 0,4, 0,6 und 1,0 μg/ml FD enthielten. Da das Volumen der Tränen in jedem Kaninchenauge unterschiedlich ist, wurde die Konzentration von FD in einem ml Tränen berechnet. Die Kurven der FD-Konzentrationen gegen die Zeit wurden aufgetragen.
Ein nichtparametrischer statistischer Test (Wilcoxon-Rangsummentest) wurde zum Vergleichen der FD-Konzentrationen in Tränen verwendet, die nach der Verabreichung der Testlösung und der Kontrolle erhalten wurden.
FD-Konzentrationen in der Tränenflüssigkeit, die nach der Verabreichung der Testlösung 2 erhalten wurde, waren höher als diejenigen, die unter Verwendung der Kontrolllösung erhalten wurden (α = 0,05), wobei dies drei (3) Stunden beibehalten wurde. Für die Testlösung 1 waren die resultierenden FD-Konzentrationen bis zu zwei (2) Stunden ebenfalls höher als diejenigen der Kontrolllösung, wenngleich dies aufgrund der begrenzten Probengröße nicht statistisch signifikant war. Die Ergebnisse für die Konzentration von FITC-Dextran in Tränen (mg/ml) über die Zeit (n = 3) sind in nachstehender Tabelle 2 für den Mittelwert gezeigt. Die 1 und 2 zeigen einen Vergleich gegenüber der Kontrolle für die Testlösungen 1 bzw. 2 in Tränen über sechs (6) Stunden.
TABELLE 2
BEISPIEL 3
Dieses Beispiel veranschaulicht die Wirksamkeit der vorliegenden Erfindung beim Stabilisieren des Tränenfilms und Verringern der Symptome eines trockenen Auges in einem Tiermodell. Bei weißen New Zealand Kaninchen waren die Membrana nictitans und die Neben- und Haupttränendrüsen von ihrem rechten Auge chirurgisch entfernt worden. Infolgedessen war die Tränenfilmstabilität im Vergleich zu der des Kontrollauges auf der linken gegenüberliegenden Seite signifikant verringert. Die nichtinvasive Aufrisszeit (NIBUT) wurde dann für jedes Auge in Minuten gemessen. Nachdem Grundlinien bzw. Ausgangspunktmessungen am rechten Auge vorgenommen worden waren, wurde ein (1) Tropfen der Testlösung verabreicht und die NIBUT wurde sofort und 5, 15 und 30 Minuten nach dem Einträufeln gemessen. Es wurden fünf (5) Lösungen getestet. Die erste war eine Borat-gepufferte Kochsalzlösung (BBS); die zweite war eine Zusammensetzung, die 0,5% Polymer JR und 1% Glycerin in der BBS enthielt; und die dritte war eine Kombination von 1% Propylenglycol und 0,3% Glycerin in der BBS. Die Zusammensetzungen der vierten bis achten Lösung sind nachstehend in Tabelle 3 gezeigt. Die Wirksamkeit von jeder Lösung ist angegeben als Prozent Zunahme der NIBUT gegenüber der Grundlinie und ist in den Tabellen 4 bis 7 nachstehend gezeigt.
Die Ergebnisse wurden auch in den 3 und 4 veranschaulicht. Zu Beginn waren beide Lösungen 2 und 3 sehr wirksam, während die Lösung 1 (Kochsalzlösungs-Kontrolle) wenig Wirkung hatte. Die Wirkung der Lösung 2 hielt signifikant länger an als die der Lösung 3; in der Tat stellte 30 Minuten nach dem Einträufeln die Lösung 2 die Tränenfilmstabilität zu 113,8% wieder her, verglichen mit 20,1% für die Lösung 3. Lösung 4, welche frei von zugegebenem Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Calciumchlorid war, stellte 30 Minuten nach dem Einträufeln die Tränenfilmstabilität zu 154% wieder her.
TABELLE 3
TABELLE 4
TABELLE 5
TABELLE 6
TABELLE 7
Im Lichte der Lehren in dieser Anmeldung sind viele weitere Modifikationen und Abwandlungen der vorliegenden Erfindung möglich. Es versteht sich deshalb, dass innerhalb des Umfangs der Ansprüche die vorliegende Erfindung auf andere Weise praktisch durchgeführt werden kann als es in dieser Anmeldung speziell beschrieben ist.

Claims

Verwendung einer wässrigen Lösung, umfassend 0,001 bis 10,0 Gew.-% eines kationischen Cellulosepolymers, mit der Maßgabe, dass die Lösung eine Chloridionenkonzentration von nicht mehr als 100 mM aufweist, weniger als 75 mM Natriumchlorid enthält, weniger als 100 mOsm/kg Mono- oder Di-saccharid enthält und kein anionisches therapeutisches Mittel für die Behandlung eines trockenen Auges enthält, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines trockenen Auges.
Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Lösung außerdem wenigstens ein Tonizitätsmittel umfasst, welches in einer Menge von 0,01 bis 10,0 Gew.-% vorhanden ist.
Verwendung wie in Anspruch 1 oder 2 beansprucht, wobei die Lösung außerdem eine wirksame Menge einer Puffersubstanz umfasst.
Verwendung wie in einem der vorangehenden Ansprüche beansprucht, wobei die Lösung außerdem ein oder mehrere nichtionische polymere oder nicht-polymere Milderungsmittel umfasst.
Verwendung wie in Anspruch 4 beansprucht, wobei das Milderungsmittel ausgewählt ist aus Glycerin, Propylenglycol und Kombinationen davon.
Verwendung wie in Anspruch 5 beansprucht, wobei das Milderungsmittel ausgewählt ist aus nichtionischen Cellulosepolymeren, Povidon, Poly(vinylalkohol) und Kombinationen davon.
Verwendung wie in einem der vorangehenden Ansprüche beansprucht, wobei die Lösung außerdem ein Maskierungsmittel umfasst, welches in einer Menge von 0,01 bis 5,0 Gew.-% vorhanden ist.
Verwendung wie in einem der vorangehenden Ansprüche beansprucht, wobei die wässrige Lösung weniger als 4 mM Calciumchlorid enthält.
Verwendung wie in Anspruch 8 beansprucht, wobei die wässrige Lösung im Wesentlichen frei von Calciumchlorid ist.
Verwendung wie in einem der vorangehenden Ansprüche beansprucht, wobei die wässrige Lösung weniger als 15 mM Kaliumchlorid enthält.
Verwendung wie in Anspruch 10 beansprucht, wobei die wässrige Lösung weniger als 6 mM Kaliumchlorid enthält.
Verwendung wie in Anspruch 11 beschrieben, wobei die wässrige Lösung im Wesentlichen frei von Saccharid ist.
Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die wässrige Lösung im Wesentlichen besteht aus: (a) 0,05 bis 5,0 Gew.-% eines kationischen Cellulosepolymers; (b) wenigstens einem nichtionischen Tonizitätsmittel, welches in einer Menge von 0,01 bis 10,0 Gew.-% vorhanden ist; c) einer wirksamen Menge einer Puffersubstanz, um den pH im Bereich von 6 bis 8 zu halten; d) einem nichtionischen polymeren oder nicht-polymeren Milderungsmittel.
Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die wässrige Lösung eine wirksame Menge eines Biguanid-Antimikrobiotikums umfasst.
Verwendung wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die wässrige Lösung im Wesentlichen besteht aus: (a) 0,001 bis 5,0 Gew.-% eines kationischen Cellulosepolymers; (b) wenigstens einem Tonizitätsmittel, welches in einer Menge von 0,01 bis 10,0 Gew.-% vorhanden ist; (c) einer wirksamen Menge einer Puffersubstanz, um den pH im Bereich von 6 bis 8 zu halten; (d) einem nichtionischen polymeren oder nicht-polymeren Milderungsmittel und (e) einer wirksamen Menge eines Biguanid-Antimikrobiotikums, für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung eines trockenen Auges.