JP2003528906A - ドライアイを処置するための方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、カチオン性セルロースポリマーを含有する組成物の点眼剤を点眼することによる、ドライアイを処置する方法に関する。このような組成物は、アニオン性治療剤の存在を必要とせずに、ドライアイの症状を軽減することが見出された。低イオン強度の溶液が、特に好ましい。本発明の、ドライアイを処置する方法は、０．００１〜１０．０重量％のカチオン性セルロースポリマーを含有する水溶液を投与する工程を包含し、但し、この溶液が、３００ｍＭ以下の濃度の塩化物イオンを有し、そしてドライアイの処置のためのアニオン性治療剤を含有しない。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、ドライアイを処置するための方法に関する。特に、カチオン性セル
ロースポリマーを含む溶液が、ドライアイの症状を軽減するのに有用であること
が見出された。

【０００２】 （背景） ドライアイ（一般的に、乾性角結膜炎およびディスラクリマ（ｄｙｓｌａｃｒ
ｉｍａ）としても公知）は、数百万の人々が罹患する一般的な眼科学の障害であ
る。ドライアイを罹患する患者は、焼けた感じ、乾燥および持続的刺激の感覚を
経験し得る。いくつかの場合において、ドライアイは、患者の視覚を重篤に損な
い得、それ故、車などの運転のような活動においてこの患者を不利にする。特定
の疾患（例えば、シェーグレン病）は、ドライアイの症状を明示する。また、ヒ
トは加齢するにつれて、眼の涙液管は、あまり水分を生成し得ず、乾燥し、炎症
を起こし、かゆみを起こし、そしてざらざらした感じ（ｇｒｉｔｔｙ）になる眼
を生じる。

【０００３】 ドライアイが、種々のそのもとにある関連しない病因から生じ得るが、この状
態の全ての提示は、共通の効果（すなわち、眼の前の涙液膜の破壊）を共有し、
これは、通常、露出された外面の脱水を生じ、それ故、上記の症状を生じる。

【０００４】 ドライアイの処置について多くのアプローチが存在する。１つの共通のアプロ
ーチは、その日の間を通して滴下された人工涙を使用して眼の涙液膜を補充する
ことであった。涙置換アプローチの例としては、緩衝化等張性生理食塩溶液およ
び溶液をより粘稠にし、従って涙液の洗浄作用により眼によってあまり容易に流
されないようにする水溶性ポリマーを含む水溶液の使用を含む。例えば、Ｇｒｅ
ｓｓｅｌらに対する米国特許第５，２０９，９２７号；Ｇｌｏｎｅｋらに対する
米国特許第５，２９４，６０７号；およびＳｈｉｖｅｌｙに対する米国特許第４
，４０９，２０５号を参照のこと。

【０００５】 これらのアプローチがいくつかの場合においていくらか成功しているが、それ
にもかかわらず、ドライアイの処置におけるかなりの挑戦が残っている。問題と
しては、涙置換物の使用が、一時的には効果的であるが、一般的に、患者の作業
時間（一日の過程にわたって珍しくなく１０〜２０時間）の過程にわたって繰り
返しの適用を必要とする事実を含む。このようなアプローチは、不便で時間を消
費するだけでなく、ドライアイの症状の開始を少なくとも予防する際にはあまり
効果的ではない。ドライアイ生成物の粘度を増加することが生成物の持続期間を
限定した程度に延長し得るが、なおさらなる持続時間の増加が高く望まれている
。

【０００６】 Ｍａｒｌｉｎらに対する米国特許第５，６４５，８２７号は、アニオン性治療
剤（例えば、ドライアイの処置のための公知の粘滑薬であるヒアルロン酸または
その塩）とともに組成物中にカチオン性多糖類を含む組成物の使用を開示する。
Ｍａｒｌｉｎらは、アニオン性治療剤がカチオン性多糖類に静電気的に結合し、
これは次いで、粘膜表面に対して実質的であると考えている。実質的には、粘膜
表面上へのカチオン性多糖類の増加によって特徴付けられ、そして眼のフルオロ
メーターの使用によって測定され得る。Ｍａｒｌｉｎらに対する欧州出願０８８
７７０Ａ１は、特に緑内障の処置のために、カチオン性治療剤を送達するための
カチオン性セルロースポリマーを開示する。

【０００７】 Ｅｌｌｉｓらに対する米国特許第４，４３６，７３０号および同第５，４０１
，３２７号は、コンタクトレンズ処理溶液中のカチオン性セルロース誘導体の使
用を開示し、この溶液は、カチオン性セルロースポリマーとグルカム（ｇｌｕｃ
ａｍ）のようなエトキシ化グルコースとの組み合わせを含む。第４欄４２〜５７
行目において、後者の特許は、カチオン性成分がＰＥＯ成分と複合体を形成し、
そしてこの複合体がレンズ表面でより強力に吸収するので、カチオン性セルロー
ス材料とＰＥＯ成分（例えば、グルカム）との組み合わせが有利であることを述
べる。カチオン性セルロースポリマーおよびもつれたＰＥＯは、緩和作用および
耐タンパク質性を提供するために水相に到達することが考えられる。

【０００８】 独国出願ＤＥ３４４０３５２は、アクリルベースのドライアイゲル（０．２〜
１．０部のアクリレートポリマー（例えば、Ｃａｒｂｏｐｏｌ）、０．１５〜３
部の塩基（例えば、ＮａＯＨ）および残り部分の水を含む）ならびにドライアイ
溶液（０．１〜１重量部の水溶性カチオン性セルロース誘導体（例えば、種々の
ＵＣＡＲＥ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒ ＪＲ）、０．５重量部の等張剤および
残り部分の水を含む）を含むドライアイの処置を教示する。

【０００９】 上記を考慮して、ドライアイの症状をより良く軽減し、そして使用するのに安
全で、便利で、そして経済的である点眼剤を提供することが望ましい。特に、ド
ライアイの症状を効果的に処置するために、一日の過程にわたって、生成物が眼
に投与される必要があり得る回数を有意に減少させるために、有意により長い効
力の持続期間を有する生成物を開発することが高く望ましい。

【００１０】 （発明の要旨） 本発明は、ドライアイの症状を軽減するために有効量のカチオン性セルロース
を含む溶液を使用するドライアイを処置するための方法に関する。このような溶
液は、ヒアルロン酸および他のアニオン性治療剤の非存在下で効果的である。本
発明はまた、ドライアイの症状を処置するための上記組成物を使用する方法に関
する。１つの好ましい実施形態において、この方法は、低イオン強度を有する溶
液を使用する。別の好ましい実施形態において、この方法は、比較的低い濃度の
単糖類または二糖類を有する溶液を使用する。特定の好ましい実施形態において
、本発明の溶液は、塩化物イオンを本質的に含まず、そして単糖類も二糖類も本
質的に含まない。

【００１１】 本発明の種々の実施形態の目的、特徴および利点は、以下の図面と一緒に以下
の詳細な説明からより容易に明らかになる。

【００１２】 （発明の詳細な説明） 本発明は、液滴の形態で適用され得、そして眼において長期の持続時間を示す
カチオン性セルロースポリマーを含む眼用溶液を使用する、ドライアイの症状を
処置するための方法に関する。幅広い種々のカチオン性セルロース材料が、本発
明の実施において使用され得る。特定の例としては、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノエ
チル基（プロトン化されるかまたは第四級化されるかのいずれか）を含むセルロ
ースポリマーおよびＮ，Ｎ−ジメチルアミノ−２−ヒドロキシルプロピル基（プ
ロトン化されるかまたは第四級化されるかのいずれか）を含むセルロースポリマ
ーが挙げられる。カチオン性セルロースポリマーは、市販であるかまたは当該分
野で公知の方法によって調製され得る。例として、第四級化窒素含有エトキル化
グルコシドは、ヒドロキシエチルセルロースをトリメチルアンモニウム置換エポ
キシドと反応させることによって調製され得る。種々の好ましいカチオン性セル
ロースポリマーが、市販であり、例えば、Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ−１０
の名称でＣＴＦＡ（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ，ａｎｄ Ｆｒａｇｒ
ａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）から入手可能な水溶性ポリマーが挙げられ
る。このようなポリマーは、Ａｍｅｒｃｈｏｌ Ｃｏｒｐ．，Ｅｄｉｓｏｎ，Ｎ
Ｊ，ＵＳＡからの商品名ＵＣＡＲＥ（登録商標）Ｐｏｌｙｍｅｒから市販される
。これらのポリマーは、セルロースポリマー鎖に沿って第四級化Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ基を含む。

【００１３】 カチオン性セルロース成分は、組成物中に、この組成物の約０．０１〜約１０
重量％、好ましくは、約０．０５〜約５重量％で使用され得、約０．１〜約１重
量％は、特に好ましい。適切なカチオン性セルロース材料は、以下の式を有する
：

【００１４】

【化１】 ここで、Ｒ_１、Ｒ_２およびＲ_３は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_２０のカルボン酸の誘導体、Ｃ_１ 〜Ｃ_２０のアルキル基、Ｃ_１〜Ｃ_３の一価のアルカノールおよび二価のアルカ
ノール、ヒドロキシエチル基、ヒドロキシプロピル基、エチレンオキシド基、プ
ロピレンオキシド基、フェニル基、「Ｚ」基およびこれらの組み合わせから選択
される。Ｒ_１、Ｒ_２、およびＲ_３の少なくとも１つは、Ｚ基である。

【００１５】 この「Ｚ」基の性質は、以下：

【００１６】

【化２】 であり得、ここで： Ｒ’、Ｒ”およびＲ’”は、Ｈ、ＣＨ_３、Ｃ_２Ｈ_５、ＣＨ_２ＣＨ_２ＯＨおよび

【００１７】

【化３】 であり、ｘ＝０〜５であり、ｙ＝０〜４であり、そしてｚ＝０〜５であり、 Ｘ⁻＝Ｃｌ⁻、Ｂｒ⁻、ＨＳＯ_４ ⁻、ＣＨ_３ＳＯ_４ ⁻、Ｈ_２ＰＯ_４ ⁻、ＮＯ_３ ⁻ である。

【００１８】 必要に応じて、１以上のさらなるポリマー性粘滑剤または非ポリマー性粘滑剤
が、上記成分と共に組み合わせされ得る。粘滑剤は、湿潤効果、加湿効果および
／または潤滑効果を提供して、増加した快適性を生じることが知られている。ポ
リマー性粘着剤はまた、水溶性粘性ビルダーとして作用し得る。水溶性粘性ビル
ダーとしては、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプ
ロピルセルロース、およびカルボキシメチルセルロース、ポリ（Ｎ−ビニルピロ
リドン）、ポリ（ビニルアルコール）などの非イオン性セルロースポリマーが挙
げられる。このような粘性ビルダーまたは粘滑剤は、約０．０１〜約５．０重量
以下の範囲の総量で使用され得る。適切には、最終の処方物の粘性は、１０ｃｐ
ｓ〜５０ｃｐｓである。グリセリンまたはプロピレングリコールのような快適因
子がまた、添加され得る。

【００１９】 先行技術とは逆に、本発明の溶液は、ドライアイの処置のための従来のアニオ
ン性治療剤の非存在下で有効である。従来技術のアニオン性治療剤としては、ヒ
アルロン酸、ヒラン（ｈｙｌａｎ）、ヒラルロナン（ｈｙｌａｌｕｒｏｎａｎ）
、ヘパリン、硫酸ヘパリン、コンドロイチン硫酸、ケラタン硫酸およびデルマタ
ン硫酸のようなグルコサミノグリカンが挙げられる。本発明の組成物を含まない
種々のグリコサミノグリカンは、米国特許第５，３５８，７０６号（本明細書中
で参考として援用されている）に列挙されている。ヒアルロン酸は、ドライアイ
の症状の処置において有用であるとして同定されたアニオン性生体ポリマーであ
る。ドライアイの処置のための合成アニオン性ポリマーとしてはまた、Ｂ．Ｆ．
Ｇｏｏｄｒｉｃｈから市販されているＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）として公知
のカルボキシビニルポリマーが挙げられる（Ｇｒｅｓｓｅｌらの米国特許第５，
２０９，９２７号に記載されている）。

【００２０】 従って、カチオン性多糖類はそれ自体で、ドライアイの処置のために有効であ
ることが見出された。理論に束縛されることを望まないが、眼の粘膜組織に結合
した後、次に、ムチンを補充することおよび／または眼の表面上でムチンと結合
し、維持するように補助することのいずれかによって、眼中のムチンを促進する
のは、このポリマーであり得る。ムチンは、グリコサミンベースの部分で重度に
グリコシル化されたタンパク質である。ムチンは、小胞によって分泌され、そし
て眼の結膜上皮の表面上で排出されることが示されている。例えば、Ｇｒｅｉｎ
ｅｒら、「Ｍｕｃｕｓ Ｓｅｃｒｅｔｏｒｙ Ｖｅｓｉｃｌｅｓ ｉｎ Ｃｏｎ
ｊｕｎｃｔｉｖａｌ Ｅｐｉｔｈｅｌｉａｌ Ｃｅｌｌｓ ｏｆ Ｗｅａｒｅｒ
ｓ ｏｆ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓｅｓ」、Ａｒｃｈｉｖｅｓ ｏｆ Ｏｐｔ
ｈａｌｍｏｌｏｇｙ、第９８巻、第１８４３〜１８４６（１９８０）を参照のこ
と。ムチンは、潤滑性を提供し、そして潤滑性のための加湿材料および皮脂性材
料とさらに結合し、そして保持する。

【００２１】 本発明の組成物はまた、殺菌量の保存剤または抗菌剤を含み得る。特に好まし
い保存剤は、ソルビン酸（０．１５％）である。抗菌剤は、微生物との化学的相
互作用または物理化学的相互作用を介して、抗菌活性を駆動する有機化学物質と
して定義されている。例えば、ビグアニドは、アレキシジン、クロルヘキシジン
、ヘキサメチレンビグアニドおよびそれらのポリマーの遊離塩基または塩、なら
びに上記の組み合わせを含む。アレキシジンおよびクロルヘキシジンの塩は、有
機または無機のいずれかであり得、そして代表的に、グルコナート、ニトレート
、アセテート、ホスフェート、スルフェート、ハライドなどである。好ましいビ
グアニドは、商標Ｃｏｓｍｏｃｉｌ^ＴＭＣＱとしてＺｅｎｅｃａ，Ｗｉｌｍｉｎ
ｇｔｏｎ，ＤＥから市販されているヘキサメチレンビグアニドである。一般に、
このヘキサメチレンビグアニドポリマー（これはまた、ポリアミノプロピルビグ
アニド（ＰＡＰＢ）とも呼ばれている）は、約１００，０００のまでの分子量を
有する。

【００２２】 本発明の溶液中で使用される場合、抗菌剤は、使用される処方物中で微生物集
団を少なくとも部分的に減少させる量で使用されるべきである。好ましくは、殺
菌量は、４時間で２ログオーダー（ｔｗｏ ｌｏｇ ｏｒｄｅｒ）、そしてより
好ましくは、１時間で１ログオーダーだけの細菌負荷量を減少させる量である。
より好ましくは、殺菌量は、推奨される浸漬時間のレジメン（ＦＤＡ Ｃｈｅｍ
ｉｃａｌ Ｄｉｓｉｎｆｅｃｔｉｏｎ Ｅｆｆｉｃａｃｙ Ｔｅｓｔ−Ｊｕｌｙ
，１９８５ Ｃｏｎｔａｃｔ Ｌｅｎｓ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ Ｄｒａｆｔ Ｇｕ
ｉｄｅｌｉｎｅｓ）で使用する場合、コンタクトレンズの細菌負荷量を除去する
量である。代表的に、このような薬剤は、約０．００００１〜約０．５％（ｗ／
ｖ）、そしてより好ましくは、約０．００００３〜約０．０５％（ｗ／ｖ）の範
囲の濃度で存在する。

【００２３】 本発明において使用される水溶液は、上記の活性成分に加えて、眼用溶液中に
通常存在する１以上の他の成分（例えば、緩衝液、安定剤、張度剤など）を含み
得、これは、眼用組成物を使用者にとってより快適にすることを援助する。本発
明の水溶液は、代表的に、張度剤を用いて、ほぼ、通常の涙液の張度に調節され
、この涙液は、０．９％の塩化ナトリウム溶液または２．８％のグリセロール溶
液に相当する。この溶液は、単独または組み合わせて使用される生理学的生理食
塩水を用いて実質的に等張性にされ、そうでなければ、滅菌水とブレンドされる
場合、低浸透圧性にされる場合、または高浸透圧性にされる場合、このレンズは
、所望の光学的なパラメーターを失う。対応して、過剰な塩または他の張度剤に
より、高浸透圧性溶液の形成が生じ得、この溶液により、刺痛および眼の刺激が
生じる。約２２５〜４００ｍＯｓｍ／ｋｇの重量オスモル濃度が、好ましく、よ
り好ましくは、２８０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇである。

【００２４】 好ましい実施形態において、本発明の溶液のイオン強度は、比較的低い。本発
明の好ましい実施形態において、低いイオン強度は、驚くべきことに、改良され
た性能に関連することが見出された。この溶液は、好ましくは、４ｍＭ未満の塩
化カルシウム未満を含み、そしてより好ましくは、塩化カルシウムを本質的に含
まない。この溶液は、好ましくは、１５０ｍＭ未満の塩化ナトリウム、より好ま
しくは、７５ｍＭ未満の塩化ナトリウムを含む。この溶液は、好ましくは、１５
ｍＭ未満の塩化カリウム、より好ましくは、６ｍＭ未満の塩化カリウムを含む。
１つの好ましい実施形態において、この溶液中の塩素イオンの濃度は、３００ｍ
Ｍ未満、より好ましくは、１００ｍＭ未満である。

【００２５】 本発明の溶液は、好ましくは、３００ｍＯｓｍ／ｋｇ当量の単糖類または二糖
類、より好ましくは、１００ｍＯｓｍ／ｋｇの単糖類または二糖類を含み、そし
て最も好ましくは、単糖類または二糖類を本質的に含まない。特定の限度より下
の単糖類または二糖類の濃度を維持することは、驚くべきことに、改良された性
能に関連することが見出された。

【００２６】 代替の実施形態において、本発明の溶液は、１以上のイオン性界面活性剤また
は非イオン性界面活性剤を含み得、そしてヒドロゲルまたはＲＧＰ（硬性気（本
透過性））コンタクトレンズ用の洗浄液および／または調整液として使用され得
る。界面活性剤の有効量は、好ましくは、約０．０１重量％〜約５重量％の範囲
である。本発明の界面活性剤含有溶液の好ましい実施形態において、界面活性剤
は、中性界面活性剤または非イオン性界面活性剤である。

【００２７】 ドライアイを処置するために使用される本発明の溶液のｐＨは、５．０〜８．
０、より好ましくは、約６．０〜８．０、最も好ましくは、約６．５〜７．８の
範囲内に維持されるべきであり；適切な緩衝剤（例えば、ホウ酸緩衝液、クエン
酸緩衝液、重炭酸緩衝液、ＴＲＩＳ緩衝液および様々な混合リン酸緩衝液（Ｎａ_２ ＨＰＯ_４、ＮａＨ_２ＰＯ_４およびＫＨ_２ＰＯ_４の組み合わせを含む）、ならび
にこれらの混合物）が添加され得る。特に、ＰＡＰＢの効力を増大するためには
、ホウ酸緩衝液が好ましい。一般に、緩衝液は、約０．０５〜２．５重量％、好
ましくは、０．１〜１．５重量％の範囲の量で使用される。

【００２８】 緩衝剤に加えて、いくつかの場合において、他の場合ではレンズおよび／また
はタンパク質沈着物と反応して、このレンズ上に集中する金属イオンを結合する
ために、本発明の溶液中に金属イオン封鎖剤を含めることが所望され得る。エチ
レンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびその塩（二ナトリウム）は、好ましい例
である。これらは通常、約０．０１〜約０．２重量％の範囲の量で添加される。

【００２９】 本発明において用いられる溶液は、様々な技術によって調製され得る。１つの
方法は、二相複合手順を用いる。第１の相において、蒸留水の約３０％を使用し
て、約５０℃で約３０分間混合することにより、カチオン性セルロースポリマー
を溶解する。次いで、この第１相の溶液を、約１２０℃で３０分間オートクレー
ブする。次いで、第２の相において、アルカリ金属塩化物、金属イオン封鎖剤、
保存剤および緩衝剤を、撹拌しながら蒸留水の約６０％に溶解し、次いで、蒸留
水の残りに溶解する。次いで、第２相の溶液を圧力により０．２２ミクロンのフ
ィルターを通すことにより、第２相の溶液を、第１相の溶液に滅菌添加し、次い
で、滅菌プラスチックプラスチック容器にパッケージングする。

【００３０】 上記のように、本発明は、ドライアイ、またはより詳細にはその症状を処置す
るために有用である。この目的のために、本発明において使用するための組成物
は、サイズが１〜３０ｍｌの広範囲の小容量の容器において固体であり得る。こ
のような容器は、ＨＤＰＥ（高密度ポリエチレン）、ＬＤＰＥ（低密度ポリエチ
レン）、ポリプロピレン、ポリ（エチレンテレフタレート）などから作製され得
る。従来の点眼予製頂部を有する可撓性ボトルは、本発明で使用するために特に
適切である。

【００３１】 本発明によると、上記の溶液は、例えば、１〜３滴を必要に応じて罹患した眼
に点眼することにより、眼の乾燥に起因する灼熱感および刺激を一時的に解放す
るため、およびさらなる刺激に対する保護剤として使用するため、または眼の乾
燥を軽減するために使用され得る。

【００３２】 以下の特定の実験および実施例は、本発明の組成物および方法を示す。しかし
、これらの実施例は、例示のみの目的のためであり、条件および範囲を完全に決
定付けることを意図しないことが理解されるべきである。全ての割合は、そうで
ないことが記載されない限り、溶液の重量％である。

【００３３】 （実施例１） 眼に投与される水溶液の点眼剤により、本発明に従ってドライアイの症状を処
置する際に使用するためのこの水溶液は、以下の成分を用いて水中で調製される
。

【００３４】

【表１】 この処方物は、以下のように大量に調製される。攪拌しながら３１６グレード
のステンレス鋼ジャケット付き圧力ケトル中に、蒸留水を約８００ｇの量で添加
し、そして６０℃〜７０℃（好ましくは、６５℃）まで加熱した。以下のバッチ
量の以下の成分を撹拌しながら添加し、ここで、１成分が溶解または水和した後
に次の成分を添加する：ポリマー ＪＲ、ホウ酸、ホウ酸ナトリウム、塩化ベン
ザルコニウム、グリセリン。このバッチの処理の全てにわたって、撹拌し続ける
。これらの成分が溶解すると、このバッチに最終重量の９８％まで精製水を充填
する。この溶液を最低３０分間混合して、完全な溶解を保証する。必要ならば、
２．５Ｎ ＮａＯＨまたは１Ｎ ＨＣｌを用いて、２５℃で、ｐＨを６．５〜７
．４に調整し、そして６．８で測定する。浸透圧は、３００ｍＯｓｍ／Ｋｇで測
定する。この溶液を、１２１〜１２４℃で、３０分〜４５分間オートクレーブす
ることにより滅菌し得、次いで直ちに、４０℃まで冷却し、その後十分な量の冷
却した精製水を添加し得、最終重量を得る。最も良好な生成物の透明性のために
、この最終溶液は、４０〜５０マイクロメートルの滅菌ポリッシングフィルター
を無菌通過されなければならない。上記のプロセスにおける使用のために、適切
なポリッシングフィルターとしては、Ｐａｌｌ Ｒｉｇｉｍｅｓｈ^ＴＭ ＲＲ４
０マイクロメーターおよびＦｉｌｔｅｒｉｔｅ Ｄｙｎａｌｌｏｙ^ＴＭ ３０マ
イクロメーターＰＳＰ １２−１０ＳＬ−Ｍ７フィルターが挙げられる。

【００３５】 （実施例２） この実施例は、ＦＩＴＣデキストラン（「ＦＤ」とも称される）を使用して測
定される場合、本発明に従う溶液の、眼における有効持続時間を例示する。４０
，０００の分子量を有するこの材料は、Ｓｉｇｍａ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏｍ
ｐａｎｙ（ＭＯ，ＵＳＡ）から市販される。コントロール溶液は、蒸留脱イオン
水に溶解した５％のＦＤであった。

【００３６】 試験溶液１は、ＵＣＡＲＥ（登録商標）ポリマー ＪＲ ３０Ｍ（０．５％）
およびＣａｒｂｏｗａｘ（登録商標）Ｓｅｎｔｒｙ（登録商標）Ｐｏｌｙｅｔｈ
ｙｌｅｎｅ Ｇｌｙｃｏｌ ２０Ｍ（０．５％）の組み合わせと共に、５％ＦＩ
ＴＣデキストランを含有した。試験溶液２は、ＵＣＡＲＥ（登録商標）ポリマー
ＪＲ ３０Ｍ（０．５％）のみと共に５％ＦＩＴＣデキストランを含有した。
この２つの溶液を、雄性ニュージーランドウサギ（体重１．５〜２ｋｇ）を用い
て三連で試験した。この試験溶液を、このウサギの右眼に投与し、そしてコント
ロール溶液をその左眼に投与した。この溶液（２５ｍｇ）を、各ウサギの眼の下
部盲嚢に点眼した。全ての溶液は、マイクロピペッターを用いて投与した。眼を
、点眼後３０秒間、閉じたままにした。

【００３７】 ２μｌ使い捨てガラスキャピラリーを使用して、涙液を、０．５、１、２、３
、４．５および６時間で収集した。ウサギの眼の上側の眼瞼を持ち上げ、そして
キャピラリー管を上部盲嚢内に入れた。約１分間、眼球と眼瞼との間でこの管の
末端を穏やかに引き出すことにより、涙を収集した。サンプリングの間、キャピ
ラリー先端部と任意の可視的ゲルの塊との間の接触をさけた。キャピラリー内の
液体を、１ｍｌの水を含む管に流し、そして得られたサンプルを、ＦＤ含有物の
分析まで、４℃で貯蔵した。サンプル中のＦＤの濃度は、分光蛍光光度計を使用
して決定した。励起波長は、４９１ｎｍであり、そして発光波長は、５１３ｎｍ
であった。０．０５、０．１、０．２、０．４、０．６および１．０μｇ／ｍｌ
のＦＤを含む溶液を使用して、標準曲線を得た。各ウサギの眼における涙の容量
は異なるため、１ｍｌの涙中のＦＤの濃度を計算した。ＦＤ濃度対時間の曲線を
プロットした。

【００３８】 非母数統計量試験（Ｗｉｌｃｏｘｏｎ順位和試験）を使用して、試験溶液およ
びコントロールの投与後に得られる涙中のＦＤ濃度を比較した。

【００３９】 試験溶液２の投与後に得られる涙液中のＦＤ濃度は、コントロール溶液を使用
して得られるＦＤ濃度よりも高く（α＝０．０５）、これは、３時間維持された
。試験溶液１について、得られるＦＤ濃度もまた、制限されるサンプルサイズに
起因して統計的に有意ではないが、２時間までは、コントロール溶液中のＦＤ濃
度より高い。時間に対する涙中のＦＩＴＣデキストランの濃度（ｍｇ／ｍｌ）の
結果（ｎ＝３）の平均を、以下の表２に示す。図１および２は、それぞれ、６時
間にわたる涙中の試験溶液１および２とコントロールとの比較を示す。

【００４０】

【表２】 （実施例３） この実施例は、動物モデルにおいて、涙液膜を滅菌し、そしてドライアイの症
状を軽減する、本発明の有効性を例示する。ニュージーランド白ウサギは、瞬膜
を有し、そしてその副涙腺および主涙腺を、これらの右眼から外科的に取り出し
た。結果として、涙液膜の安定性は、左対側コントロール眼の涙液膜の安定性と
比較して有意に減少していた。次いで、非侵襲性破壊時間（ＮＩＢＵＴ）は、各
眼について、分で測定した。ベースラインの測定が右眼について行われた後、一
滴の試験溶液を投与し、そしてＮＩＢＵＴを、点眼の直後、ならびに点眼後５分
、１５分および３０分で測定した。５個の溶液を試験した。第１の溶液は、ホウ
酸緩衝化生理食塩水（ＢＢＳ）であり；第２の溶液は、ＢＢＳ中の０．５％ポリ
マー ＪＲおよび１％ グリセリンを含む組成物であり；そして第３の溶液は、
ＢＢＳ中の１％ プロピレングリコールおよび０．３％ グリセリンの組み合わ
せであった。４〜８の溶液の組成を、以下の表３に示す。各溶液の有効性を、ベ
ースラインを超えるＮＩＢＵＴの増加％に置き換えて表し、以下の表４〜表７に
示す。

【００４１】 これらの結果はまた、図３および４に例示される。最初に、溶液２および溶液
３の両方は、非常に有効であったが、溶液１（生理食塩水コントロール）は、ほ
とんど効果を有さなかった。溶液２の効果は、溶液３の効果より有意に長く持続
し、実際に、点眼後３０分において、溶液２はなお、溶液３の２０．１％と比較
して１１３．８％だけ、涙液膜安定性を回復した。溶液４（これは、塩化ナトリ
ウム、塩化カリウムおよび塩化カルシウムを添加されていない）は、点眼後３０
分において、１５４％だけ涙液膜安定性を回復した。

【００４２】

【表３】

【００４３】

【表４】

【００４４】

【表５】

【００４５】

【表６】

【００４６】

【表７】 本発明の多くの他の改変および変更が、本明細書中の教示の観点から可能であ
る。従って、特許請求の範囲の範囲内で、本発明は、本明細書中で詳細に記載さ
れるもの以外でも実施され得ることが理解される。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、先の実施例２の試験からの結果を示し、ウサギの眼における６時間の
経過にわたる、本発明に従う溶液中のＦＩＴＣ−デキストランの濃度 対 コン
トロール溶液中のＦＩＴＣ−デキストランの濃度の測定に関する。

【図２】 図２は、先の実施例２の試験からの結果を示し、ウサギの眼における６時間の
経過にわたる、本発明に従う第２溶液中のＦＩＴＣ−デキストランの濃度 対
コントロール溶液中のＦＩＴＣ−デキストランの濃度の測定に関する。

【図３】 図３は、ウサギの眼における３０分にわたって本発明に従う溶液の滴下の期間
にわたる、涙液膜の非侵襲性破壊時間（ＮＩＢＵＴ）の増加の測定に関する、先
の実施例３の試験についての結果を示す。

【図４】 図４は、ウサギの眼における３０分にわたって本発明に従う溶液の滴下の期間
にわたる、涙液膜の非侵襲性破壊時間（ＮＩＢＵＴ）の増加の測定に関する、先
の実施例３の試験についての結果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 47/26 47/26 Ａ６１Ｐ 27/02 Ａ６１Ｐ 27/02 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヘイラー， デイビッド ジェイ． アメリカ合衆国 ニューヨーク 14414， アボン， ワズワース アベニュー 173 (72)発明者 フー， ジーン アメリカ合衆国 ニューヨーク 14534， ピッツフォード， ウェナム レーン 28 (72)発明者 サラモン， ジョセフ シー． アメリカ合衆国 フロリダ 33486， ボ カ ラトン， エヌ．ダブリュー． ６テ ィーエイチ ストリート 740 (72)発明者 スマーベック， リチャード ブイ． アメリカ合衆国 ニューヨーク 14534， ピッツフォード， カークリース ロー ド 42 Ｆターム(参考） 4C076 AA12 BB24 CC10 DD22 DD23 DD38 DD67 4C084 AA19 AA22 AA27 MA02 MA05 MA17 MA58 ZA331 ZA332 4C086 AA02 EA22 FA02 FA03 MA03 MA05 MA17 MA58 ZA33

Claims (36)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 ドライアイを処置する方法であって、０．００１〜１０．０
   重量％のカチオン性セルロースポリマーを含有する水溶液を投与する工程を包含
   し、但し、該溶液が、３００ｍＭ以下の濃度の塩化物イオンを有し、そしてドラ
   イアイの処置のためのアニオン性治療剤を含有しない、方法。
2. 【請求項２】 前記水溶液がポビドンをさらに含有する、請求項１に記載の
   方法。
3. 【請求項３】 前記水溶液が、０．０１〜１０．０重量％の量で存在する少
   なくとも１種の等張剤をさらに含有する、請求項１に記載の方法。
4. 【請求項４】 前記水溶液が、有効量の緩衝剤をさらに含有する、請求項１
   に記載の方法。
5. 【請求項５】 前記溶液が、０．０１〜５．０重量％の量で存在する金属イ
   オン封鎖剤をさらに含有する、請求項１に記載の方法。
6. 【請求項６】 前記水溶液が、１種以上の非イオン性ポリマー粘滑薬または
   非イオン性ポリマー粘滑薬をさらに含有する、請求項１に記載の方法。
7. 【請求項７】 ドライアイを処置する方法であって、該方法は、滅菌水溶液
   の点眼剤を点眼する工程を包含し、該滅菌水溶液は、本質的に、以下： （ａ）０．０５〜５．０重量％のカチオン性セルロースポリマー； （ｂ）０．０１〜１０．０重量％の量で存在する、少なくとも１種の非イオン
   性等張剤； （ｃ）ｐＨを６〜８に維持するために有効な量の、緩衝剤；および （ｄ）非イオン性ポリマー粘滑薬または非イオン性非ポリマー粘滑薬、 からなる、方法。
8. 【請求項８】 前記粘滑薬が、グリセリン、プロピレングリコールおよびこ
   れらの組合せからなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
9. 【請求項９】 前記粘滑薬が、非イオン性セルロースポリマー、ポビドン、
   ポリ（ビニルアルコール）およびこれらの組合せからなる群より選択される、請
   求項６に記載の方法。
10. 【請求項１０】 前記粘滑薬がポビドンである、請求項９に記載の方法。
11. 【請求項１１】 ドライアイを処置する方法であって、該方法は、０．００
    １〜１０．０重量％のカチオン性セルロースポリマーおよび有効量のビグアニド
    抗菌剤を含有する水溶液を投与する工程を包含し、但し、該溶液が、ドライアイ
    の処置のためのアニオン性治療剤を含有しない、方法。
12. 【請求項１２】 前記溶液が、０．０１〜１０．０重量％の量で存在する少
    なくとも１種の等張剤をさらに含有する、請求項１１に記載の方法。
13. 【請求項１３】 前記溶液が、有効量の緩衝剤をさらに含有する、請求項１
    １に記載の方法。
14. 【請求項１４】 前記溶液が、０．０１〜５．０重量％の量で存在する金属
    イオン封鎖剤をさらに含有する、請求項１１に記載の方法。
15. 【請求項１５】 前記溶液が、１種以上の非イオン性ポリマー粘滑薬または
    非イオン性非ポリマー性粘滑薬をさらに含有する、請求項１１に記載の方法。
16. 【請求項１６】 ドライアイを処置する方法であって、該方法は、滅菌水溶
    液の点眼剤を点眼する工程を包含し、該滅菌水溶液は、本質的に、以下： （ａ）０．００１〜５．０重量％のカチオン性セルロースポリマー； （ｂ）０．０１〜１０．０重量％の量で存在する、少なくとも１種の等張剤； （ｃ）ｐＨを６〜８に維持するために有効な量の、緩衝剤； （ｄ）非イオン性ポリマー粘滑薬または非イオン性非ポリマー粘滑薬；および （ｅ）有効量のビグアニド抗菌剤、 からなる、方法。
17. 【請求項１７】 前記粘滑薬が、グリセリン、プロピレングリコールおよび
    これらの組合せからなる群より選択される、請求項１６に記載の方法。
18. 【請求項１８】 前記粘滑薬が、非イオン性セルロースポリマー、ポビドン
    、ポリ（ビニルアルコール）およびこれらの組合せからなる群より選択される、
    請求項１６に記載の方法。
19. 【請求項１９】 前記水溶液が、４ｍＭ未満の塩化カルシウムを含有する、
    請求項１に記載の方法。
20. 【請求項２０】 前記水溶液が、本質的に塩化カルシウムを含有しない、請
    求項１９に記載の方法。
21. 【請求項２１】 前記水溶液が、１５０ｍＭ未満の塩化ナトリウムを含有す
    る、請求項１に記載の方法。
22. 【請求項２２】 前記水溶液が、７５ｍＭ未満の塩化ナトリウムを含有する
    、請求項２１に記載の方法。
23. 【請求項２３】 前記水溶液が、１５ｍＭ未満の塩化カリウムを含有する、
    請求項１に記載の方法。
24. 【請求項２４】 前記水溶液が、６ｍＭ未満の塩化カリウムを含有する、請
    求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 前記水溶液が、３００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ当量未満の単糖
    類または二糖類を含有する、請求項１に記載の方法。
26. 【請求項２６】 前記水溶液が、１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ当量未満の単糖
    類または二糖類を含有する、請求項２５に記載の方法。
27. 【請求項２７】 前記水溶液が、本質的に糖類を含有しない、請求項２６に
    記載の方法。
28. 【請求項２８】 前記水溶液が、４ｍＭ未満の塩化カルシウムを含有する、
    請求項９に記載の方法。
29. 【請求項２９】 前記水溶液が、本質的に塩化カルシウムを含有しない、請
    求項２８に記載の方法。
30. 【請求項３０】 前記水溶液が、１５０ｍＭ未満の塩化ナトリウムを含有す
    る、請求項９に記載の方法。
31. 【請求項３１】 前記水溶液が、７５ｍＭ未満の塩化カリウムを含有する、
    請求項３０に記載の方法。
32. 【請求項３２】 前記水溶液が、１５ｍＭ未満の塩化カリウムを含有する、
    請求項９に記載の方法。
33. 【請求項３３】 前記水溶液が、６ｍＭ未満の塩化カリウムを含有する、請
    求項３２に記載の方法。
34. 【請求項３４】 前記水溶液が、１００ｍＯｓｍｏｌ／ｋｇ当量未満の単糖
    類または二糖類をを含有する、請求項１に記載の方法。
35. 【請求項３５】 前記水溶液が、本質的に糖類を含有しない、請求項３４に
    記載の方法。
36. 【請求項３６】 コンタクトレンズを洗浄する方法であって、該方法は、該
    コンタクトレンズを、０．００１〜１０．０重量％のカチオン性セルロースポリ
    マー、界面活性剤を含有する水溶液と接触させる工程を包含し、但し、該溶液が
    、３００ｍＭ以下の濃度の塩化物イオンを有し、そしてドライアイを処置するた
    めのアニオン性治療剤を含有しない、方法。