WO2006009112A1 - 水性点眼剤 - Google Patents
水性点眼剤 Download PDFInfo
- Publication number
- WO2006009112A1 WO2006009112A1 PCT/JP2005/013157 JP2005013157W WO2006009112A1 WO 2006009112 A1 WO2006009112 A1 WO 2006009112A1 JP 2005013157 W JP2005013157 W JP 2005013157W WO 2006009112 A1 WO2006009112 A1 WO 2006009112A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- eye drop
- eye
- oil
- lecithin
- aqueous
- Prior art date
Links
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 title claims abstract description 85
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 title abstract description 25
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 claims abstract description 34
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims abstract description 29
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims abstract description 29
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 claims abstract description 26
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 claims abstract description 26
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 claims description 39
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 17
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 claims description 6
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 claims description 5
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 abstract description 48
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 9
- 239000006196 drop Substances 0.000 abstract description 2
- 239000002085 irritant Substances 0.000 abstract 1
- 231100000021 irritant Toxicity 0.000 abstract 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 46
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 18
- 239000002997 ophthalmic solution Substances 0.000 description 16
- 229940054534 ophthalmic solution Drugs 0.000 description 16
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 16
- 230000005068 transpiration Effects 0.000 description 15
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 14
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 9
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 8
- 239000000607 artificial tear Substances 0.000 description 7
- 239000010408 film Substances 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 5
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 5
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 5
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 4
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 4
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 3
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 3
- 241000283977 Oryctolagus Species 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 3
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 3
- 210000000795 conjunctiva Anatomy 0.000 description 3
- 229940099578 hydrogenated soybean lecithin Drugs 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 208000003464 asthenopia Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 description 1
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 2,3-Dimethylbicyclo[2.2.1]hept-2-ene Chemical compound C1CC2C(C)=C(C)C1C2 LSIXBBPOJBJQHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010051625 Conjunctival hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010052140 Eye pruritus Diseases 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 241000083513 Punctum Species 0.000 description 1
- MJNIWUJSIGSWKK-BBANNHEPSA-N Riboflavin butyrate Chemical compound CCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H](OC(=O)CCC)[C@@H](OC(=O)CCC)CN1C2=CC(C)=C(C)C=C2N=C2C1=NC(=O)NC2=O MJNIWUJSIGSWKK-BBANNHEPSA-N 0.000 description 1
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 1
- 108091006503 SLC26A1 Proteins 0.000 description 1
- FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N Sodium cation Chemical compound [Na+] FKNQFGJONOIPTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000808812 Thrombium Species 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000004397 blinking Effects 0.000 description 1
- 229910021538 borax Inorganic materials 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229940006423 chondroitin sulfate sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001687 destabilization Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 235000013345 egg yolk Nutrition 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 230000004438 eyesight Effects 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 229940056692 resinol Drugs 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 description 1
- FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N ricinoleic acid Natural products CCCCCCC(O[Si](C)(C)C)CC=CCCCCCCCC(=O)OC FEUQNCSVHBHROZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003656 ricinoleic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010008 shearing Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004328 sodium tetraborate Substances 0.000 description 1
- 235000010339 sodium tetraborate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 230000004488 tear evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
- A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
Definitions
- the present invention relates to an aqueous eye drop, and more particularly to an aqueous eye drop effective for the prevention or treatment of dry eye associated with increased evaporation of tears.
- dry eye is a state in which the cornea or conjunctiva on the surface of the eye has been damaged due to a decrease in the amount of tears secreted or a qualitative change in tears.
- Tear fluid is composed of three layers: an oil layer, an aqueous layer, and a mucin layer, and the failure of the three-layer structure of tears causes dry eye.
- Commonly used eye drops for dry eye are artificial tears mainly composed of sodium ions and strength thrombium ions for the purpose of replenishing the water layer, chondroitin sulfate sodium and hyaluronic acid.
- these eye drops are effective in preventing or treating tear-reducing dry eye caused by decreased secretion of water or mucin secretion, but are caused by damage to the oil layer.
- an aqueous eye drop in which an oil is dissolved using a surfactant is known.
- oils such as riboflavin butyrate and castor oil, which have high lipid solubility and are insoluble in water, are treated with polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene.
- a surfactant such as ethylene polyoxypropylene block copolymers
- lecithin is a component that is originally present in tear fluid and is safe, and thus an eye drop in which oil is emulsified using lecithin has been known (see Patent Documents 6 and 7).
- Patent Document 8 it is known that aqueous oil-in-water emulsions containing specific phospholipids and nonpolar oils are effective for dry eyes (see Patent Document 8). While casting, castor oil with lecithin Emulsified and provided an aqueous eye drop effective for the prevention or treatment of dry eye.
- Patent Document 1 Japanese Patent Laid-Open No. 10-218760
- Patent Document 2 Japanese Patent Laid-Open No. 2000-159659
- Patent Document 3 JP-A-2-83323
- Patent Document 4 Japanese Patent Laid-Open No. 11 29483
- Patent Document 5 Japanese Unexamined Patent Publication No. 2000-273061
- Patent Document 6 Japanese Patent Laid-Open No. 62-106018
- Patent Document 7 Japanese Patent Laid-Open No. 62-270521
- Patent Document 8 JP-A-4-279525
- An object of the present invention is to prevent or treat dry eye, which can uniformly disperse castor oil on the ocular surface, has a stable presence of oil in the eye drop, and has low irritation. It is to provide an effective aqueous eye drop.
- an aqueous eye drop formulated with castor oil and lecithin can stably retain the oil content in the eye drop, and immediately after the eye drop. It has been found that the oil component is separated and the oil component can be efficiently dispersed on the ocular surface, thereby significantly suppressing the transpiration of water from the ocular surface.
- An embodiment of the present invention completed on the basis of strong knowledge is an aqueous eye drop for preventing or treating dry eye characterized by containing castor oil and lecithin.
- the aspect of the present invention is a method for preventing or treating dry eye using an aqueous eye drop containing castor oil and lecithin, or an aqueous eye drop for preventing or treating dry eye.
- dry eye associated with increased evaporation of tears and fatigue of the eyes, which are the symptoms of the dry eye. It is effective in preventing or treating blurred vision, itchy eyes, itching of the eyes, conjunctival hyperemia, and discomfort when wearing contact lenses, and the oil is stably retained in the eye drops and is safe for the eyes. It became possible to provide a high aqueous eye drop.
- FIG. 1 is a photograph showing a tear film in normal eyes.
- FIG. 2 is a photograph showing a tear film when the eye drop prepared in Example 2 is instilled.
- FIG. 3 A photograph showing the tear film after the tears in the eye surface and conjunctival sac are completely wiped off with filter paper.
- the present invention is unique to the combination of castor oil and lecithin. If other vegetable oils or low molecular weight oil-soluble components are used as the oil, the oil cannot be efficiently dispersed on the ocular surface. This is because castor oil is a polar oil containing 80% or more of a monovalent unsaturated fatty acid called ricinoleic acid having a hydroxyl group, and its molecular weight is as high as 900 or more, so it is efficiently applied to the interface between the tear fluid layer and the tear fluid layer. This is because it is thought that it accumulates and disperses on the surface of the eye, thereby suppressing water evaporation from the surface of the eye.
- castor oil is a polar oil containing 80% or more of a monovalent unsaturated fatty acid called ricinoleic acid having a hydroxyl group, and its molecular weight is as high as 900 or more, so it is efficiently applied to the interface between the tear fluid layer and the tear fluid layer. This is because it is thought
- the compounding (contained) amount of castor oil is 0.001% by mass to 10% by mass in the eye drop, and 0.01% by mass to 1% by mass is preferable. If it exceeds 10% by mass, it may cause stickiness, blurred vision, or irritation, and if it is less than 0.001% by mass, sufficient suppression of water evaporation on the surface of the eye cannot be obtained. .
- lecithin examples include lecithin derived from natural products obtained from diacyl ester-type glycemic phospholipids such as phosphatidylcholine, phosphatidylethanolamine, phosphatidylinositol, phosphatidic acid, and animals and plants such as soybeans and egg yolk, or hydrogens thereof. Additives can be mentioned. Hydrogenated lecithin is preferred because of its excellent acid stability. Hydrogenated soybean lecithin is more preferred. These lecithins can only be used with one species
- Two or more types can be used in combination.
- the amount of lecithin (containing) is 0.001 part by mass or more with respect to 1 part by mass of castor oil, 0.001 to 10 parts by mass being preferred, and 0.01 to 1 part by mass being preferred. More preferred.
- the aqueous eye drop of the present invention is preferably an OZW type emulsion.
- castor oil is emulsified with lecithin and is present in the aqueous eye drop as fine oil droplets. It is an eye drop that forms
- the aqueous eye drop of the present invention is preferably isotonic to relieve irritation during eye drops, and an osmotic pressure regulator may be blended.
- the osmotic pressure adjusting agent include polyhydric alcohols or sugars.
- examples of the polyhydric alcohol include glycerin, sorbitol, mannitol, trenorose, xylitol, propylene glycol, and polyethylene glycol. Glucose is mentioned as sugar. These polyhydric alcohols and sugars can be used in combination of two or more, just by using one.
- the amount (inclusive) of the polyhydric alcohol or sugar is 0.01 to 4% by mass in the eye drop, and the osmotic pressure of the eye drop is 228 to 458 mOsm considering eye irritation. It is preferable to blend in.
- the aqueous eye drop of the present invention contains various additives such as a stabilizer, an antioxidant, a chelating agent, a pH adjuster, and a thickener as long as the effects of the present invention are not impaired. can do.
- a stabilizer such as sodium ion or potassium ion
- the total amount of the electrolyte must be 30 mmolZL or less in the eye drop. If the amount exceeds this, the stability of the emulsion cannot be maintained in the eye drop, and the oils will coalesce or aggregate.
- the average particle diameter of the emulsion in the eye drop is preferably 200 nm or less in order to ensure the transparency of the eye drop.
- the particle diameter can be measured using a laser diffraction / scattering particle size distribution measuring apparatus or the like.
- the aqueous eye drop of the present invention uses a surfactant such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers, and the like.
- a surfactant such as polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethylene glycol fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyethylene polyoxypropylene block copolymers, and the like.
- castor oil is emulsified with lecithin to form emulsion, and is stably present in the eye drop, but when it comes into contact with tears in the conjunctival sac,
- the formulation is designed so that it reacts with a large amount of electrolytes and proteins present in it, and the emulsion structure collapses.As a result, the oil in the emulsion coalesces or aggregates and disperses efficiently in the tear oil layer. It is a thing.
- the aqueous eye drop of the present invention is prepared by the following method. Hydrogenated soybean lecithin is heated and dissolved in an aqueous solution containing purified water in a polyhydric alcohol such as glycerin to obtain an aqueous phase. Castor oil, which is an oil component, is added to this aqueous phase, and a pre-emulsion obtained using a general stirrer is subjected to a high-pressure emulsification method using a high-pressure homogenizer, an ultrasonic emulsification method using an ultrasonic homogenizer, or a high-speed homogenizer. High energy emulsification is performed by high-speed concentrated shearing emulsification method to obtain fine emulsion.
- This fine emulsion can be diluted with purified water and then sterilized by filtration to give a sterile eye drop. Furthermore, by filling the unit dose, it is possible to provide an eye drop that is stable and safe for a long period of time without the addition of an antiseptic that is undesirable for dry eye patients.
- Glycerin Japanese Pharmacopoeia compatible product 58. 2 g of purified water 19. Og was added and homogenized, then heated to 70 ° C and stirred with hydrogenated soybean soy lecithin (Resinol S-10M (trade name) 2. 2 g was added and dispersed. While heating at 70 ° C., 20 g of castor oil (Japanese Pharmacopoeia compatible product) was added and stirred with a homogenizer (Hiscotron (trade name), manufactured by Hitachi, Ltd.) to obtain a preliminary emulsion.
- a homogenizer Hiscotron (trade name), manufactured by Hitachi, Ltd.
- This emulsion was emulsified at a pressure of lOOMPa using a high-pressure homogenizer (Minilab 830H (trade name), manufactured by Runny) to prepare a fine emulsion.
- the average particle size of the emulsion was measured with a laser diffraction / scattering particle size distribution analyzer (HORIBA LA-920 (trade name)) and found to be 124 nm.
- Example 1 After diluting the emulsion prepared in Production Example 1 200 times with purified water, add an appropriate amount of glycerin to adjust the osmotic pressure, sterilize by filtration, and prepare a total amount of aseptic eyedrops of lOOmL. Filled in todos. At this time, the osmotic pressure was 286 mOsm and the average particle size was 124 nm.
- the emulsion prepared in Production Example 1 was diluted 20 times with purified water, and then sterilized by filtration. A total amount of aseptic ophthalmic solution (10 mL) was prepared and filled in a unit dose. The osmotic pressure at this time was 304 mOsm, and the average particle size was 124 nm.
- Example 8 After diluting the emulsion prepared in Production Example 1 200 times with purified water, add sorbitol to adjust the osmotic pressure, sterilize by filtration, prepare a total amount of aseptic eyedrops lOOmL, and fill the unit dose. did. At this time, the osmotic pressure was 286 mOsm and the average particle size was 124 nm. [0035] Example 8
- the osmotic pressure was 286 mOsm, and the average particle size was 124 nm.
- glycerin was added to adjust the osmotic pressure, sterilization by filtration was carried out, and a total amount of aseptic ophthalmic solution of lOOmL was prepared and filled in a unit dose.
- the osmotic pressure at this time was 286 mOsm.
- taurine 1 The calorie was added so that 0% by mass, 0.3% by mass of sodium chloride and 0.06% by mass of potassium chloride were added. After adding appropriate amounts of glycerin and a pH adjuster (sodium hydroxide), the solution was sterilized by filtration to prepare a total amount of sterile eye drops of 10 mL and filled in a unit dose. The osmotic pressure at this time was 286 mOsm, pH 7.4.
- the amount of water transpiration from the ocular surface was measured using TEWAMETER TM300 (COURAGE + KHAZ AKA electronic GmbH). After fixing a male Japanese white rabbit (Kitayama Labes) weighing approximately 2.5 kg with an Oshida-type fixator, inoculate 50% L of Benokiseal 0.4 mass% ophthalmic solution (trade name, Santen Pharmaceutical Co., Ltd.) and ocular surface anesthesia was given. After 5 minutes, the tears in the ocular surface and conjunctival sac are completely wiped off using filter paper, and 50 L of the instillation sample is applied. After 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, and 30 minutes The amount of water transpiration was measured. The amount of moisture evaporation was calculated from the following formula using the value immediately before instillation as 100%. The number of cases in each group was 6. The results are shown in Table 3.
- the aqueous eye drops prepared by casting castor oil with lecithin rapidly disperse on the surface of the eye due to the unstable emulsion structure on the surface of the eye. It has become clear that even a small amount of oil can effectively suppress moisture evaporation.
- Example 2 To 10 mL of the artificial tears, 10 mL of the aqueous eye drop prepared in Example 2 was added, stored at 37 ° C, and the particle size was measured. The particle size of the eye drop of Example 2 before addition was 124 nm, whereas the particle size after 5 minutes at 37 ° C was 350 nm, showing a rapid increase, and the emulsion became unstable. It was. The ion concentration at this time was 78.5 mmol / L.
- the emulsion ophthalmic solution according to the present invention is unstable in artificial tears mainly composed of sodium ions, potassium ions, etc., which are close to physiological conditions, but the ion concentration is 30 mmolZL or less.
- the present aqueous eye drop was stable. That is, the aqueous ophthalmic solution according to the present invention has an unstable emulsion structure in tears after instillation, and efficiently disperses the oil in the ophthalmic solution on the surface of the eye, whereas it is stable in the ophthalmic solution before instillation. It became clear that the emulsion structure was maintained.
- Test Example 4 Evaluation of the tear oil layer by the tear speckle measurement method
- a dry eye observation apparatus DR-1 (manufactured by Kowa Co., Ltd.) was used for the observation of tear fluid dynamics.
- DR-1 is a device that irradiates the cornea with white light and measures the reflected light with a video camera.
- the tear film has a three-layer structure of a mucus layer, an aqueous layer and an oil layer from the corneal surface.
- This device measures the interference image of the light reflected from the oil layer surface and the oil layer back surface (boundary surface with the water layer). That is, the interference image obtained by this apparatus shows the state of the tear fluid layer.
- the interference image obtained by this apparatus is observed to be uniform gray or white in normal eyes, and in dry eye, the oil layer is not uniform, so an image in which red and blue colors are mixed is observed. In more severe dry eyes, there is no oil layer, so the interference image disappears and the cornea Exposed state (this is the same (see “Atarashi ⁇ B”, 14 (11), 1605-1612, 1997, Am. J. Op hthalmol., 122, 818-824, 1996)).
- a male Japanese white rabbit weighing approximately 2.5 kg was fixed with an Oshida type fixator, then 50 drops of 0.4% by weight of Benokiseal ophthalmic solution was applied, and ocular surface anesthesia was performed. After 5 minutes, the tears in the ocular surface and conjunctival sac were completely wiped off using filter paper, and the eye drop prepared in Example 2 was instilled with 50 L, and 5 minutes later, the state of the tear fluid layer was observed. The tear oil layer in normal eyes was observed before ocular surface anesthesia.
- the present aqueous ophthalmic solution spreads to the tear fluid layer after instillation, maintains the oil layer in a uniform state, and suppresses the amount of transpiration from the eye surface as shown in Test Example 2, It was found to be effective in improving dry eye symptoms.
- the present invention suggests the development of an aqueous eye drop effective for the prevention or treatment of dry eye associated with increased tear evaporation.
Abstract
点眼剤中で油分が安定に存在し、眼表面において油分を均一に分散することができ、刺激が少なく、使用感のよいドライアイの予防又は治療に有効な水性点眼剤を提供する。
ヒマシ油及びレシチンを含有することを特徴とする蒸発亢進型ドライアイの予防又は治療に有効な水性点眼剤。
Description
明 細 書
水性点眼剤
技術分野
[0001] 本発明は、水性点眼剤に関し、さらに詳しくは、涙液の蒸発亢進に伴うドライアイの 予防又は治療に有効な水性点眼剤に関する。
背景技術
[0002] ノソコン等が普及した現代社会においては、眼を酷使する場面が多くなり、ドライア ィ (乾燥眼）に罹患する人の数が急増している。
[0003] ドライアイとは、一般に、涙液の分泌量の低下又は涙液の質的変化により、眼球表 面の角膜若しくは結膜が障害を受けた状態のことである。
[0004] 正常な眼の表面において、涙は、瞬きにより薄い膜となって、乾燥、ほこり、細菌か ら眼を保護している。しかしながら、ドライアイになると、眼の表面を十分に保護できな くなり、角膜や結膜に障害が生じることになる。ドライアイは単に眼が乾くだけでなぐ 眼の表面を傷つけることから、様々な眼病に移行する可能性があり、よって、その予 防及び早期の治療が重要である。また、ドライアイは眼精疲労の原因の一つでもある といわれており、ドライアイを予防又は治療することは、眼精疲労の改善にも有効であ ると考免られる。
[0005] 眼の表面は涙液に覆われることにより、外界力も保護されている。涙液は油層、水 層及びムチン層の三層より構成されており、この涙液の三層構造の破綻がドライアイ を惹起する。一般に用いられているドライアイ用点眼剤としては、ナトリウムイオンや力 リウムイオンを主な成分とし、主に水層の補給を目的とした人工涙液の点眼剤、また、 コンドロイチン硫酸ナトリウムやヒアルロン酸ナトリウムを含有し、主にムチン層の補給 を目的とした点眼剤がある。し力しながら、これらの点眼剤は、水の分泌の低下ゃム チンの分泌不全によって惹起される涙液減少型ドライアイの予防又は治療には有効 であるが、油層の障害によって惹起される蒸発亢進型ドライアイの予防又は治療には 十分な効果があるとはいえない。蒸発亢進型ドライアイの予防又は治療には、何より 、油分の補給が必須だ力 である。
[0006] このような蒸発亢進型ドライアイに対して、油分 100%の点眼剤が用いられたことも あるが、油分を直接眼に投与すると、油特有の刺激又は粘性を生じ、また視界に曇り を生じることがあるため、使用感に問題があった。そのような状況にあって、 1〜10% のヒマシ油を、ナトリウムイオンやカリウムイオンを主成分とする人工涙液に添加したド ライアイ用点眼剤が開示されている（特許文献 1及び 2参照)。しかし、このような点眼 剤では、点眼液中で油分が分離してしまうため、安定性、均一性を保持することが難 しぐまた、点眼前に容器を激しく振って内容物を均一にする必要があるが、ユニット ドーズ型の容器に充填した場合には容器を激しく振っても内容物を均一にすることが 難しいと思われる。
[0007] 従来から、界面活性剤を用いて油分を可溶ィ匕した水性点眼剤が知られて 、る。例 えば、脂質溶解性が高ぐ水に対して不溶な酪酸リボフラビン、ヒマシ油などの油を、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル類、ポリ ォキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレ ンブロックコポリマー類などの界面活性剤を使用して、水に可溶ィ匕若しくは乳化した 点眼剤である (特許文献 3、 4及び 5参照)。しかしながら、界面活性剤は、角膜若しく は結膜に対して刺激性があることが指摘されており、殊に、ドライアイ患者では涙液の 循環が悪ィ匕しているため、界面活性剤が眼表面に残留しやすぐ界面活性剤の使用 はあまり好ましくない。また、このような界面活性剤を用いて油分を可溶ィ匕若しくは乳 化した水性点眼剤は、製剤中で油分が安定に存在するという利点があるものの、点 眼後の涙液中にぉ ヽても安定であるため、涙液の油層に油分を効率よく分散させる ことができず、油分のほとんどがそのまま涙点より流出してしまうという問題があった。 さらに、界面活性剤の作用により、涙液油層ゃムチン層まで除去してしまうという問題 力 Sあり、特に油分を効率的に補給する必要がある蒸発亢進型のドライアイの予防又 は治療には十分な効果を発揮できな力つた。
[0008] 一方、レシチンはもともと涙液中に存在する成分であり安全であるため、従来からレ シチンを用いて油分を乳化した点眼剤が知られている (特許文献 6及び 7参照)。また 、特定のリン脂質と無極性油を含有する水性水中油滴型エマルシヨンが乾き眼に有 効であることが知られている（特許文献 8参照)。し力しながら、ヒマシ油をレシチンで
乳化し、ドライアイの予防又は治療に有効な水性点眼剤を提供したと 、う報告はな 、
[0009] 特許文献 1 :特開平 10— 218760号公報
特許文献 2 :特開 2000— 159659号公報
特許文献 3 :特開平 2— 83323号公報
特許文献 4：特開平 11 29483号公報
特許文献 5 :特開 2000— 273061号公報
特許文献 6：特開昭 62— 106018号公報
特許文献 7：特開昭 62— 270521号公報
特許文献 8：特開平 4— 279525号公報
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0010] 本発明の目的は、眼表面においてヒマシ油を均一に分散することができ、点眼剤中 で油分が安定に存在し、刺激が少なぐ使用感のよいドライアイの予防又は治療に有 効な水性点眼剤を提供することである。
課題を解決するための手段
[0011] 本発明者らは前記課題を解決するため、鋭意検討を重ねた結果、ヒマシ油とレシチ ンを配合した水性点眼剤が、点眼剤中で油分を安定に保持でき、点眼後は速やか に油分が分離し、油分を効率良く眼表面に分散させることができるため、眼表面から の水分の蒸散を有意に抑制することを見出した。
[0012] 力かる知見に基づき完成した本発明の態様は、ヒマシ油及びレシチンを含有するこ とを特徴とするドライアイの予防又は治療用水性点眼剤である。
[0013] また、表現を変えると、本発明の態様は、ヒマシ油及びレシチンを含有する水性点 眼剤を用いるドライアイの予防又は治療方法であり、あるいは、ドライアイの予防又は 治療用水性点眼剤を製造するためのヒマシ油及びレシチンの使用である。
発明の効果
[0014] 本発明により、涙液の蒸発亢進に伴うドライアイ、並びに、その諸症状である目の疲
れ、目のかすみ、目のかゆみ、目のかわき、結膜充血及びコンタクトレンズ装着時の 不快感の予防又は治療に有効で、点眼剤中に油分が安定に保持され、眼に対して 安全性の高い水性点眼剤を提供することが可能となった。
図面の簡単な説明
[0015] [図 1]正常眼における涙液層を示した写真である。
[図 2]実施例 2で調製した点眼剤を点眼した際の涙液層を示した写真である。
[図 3]眼表面及び結膜嚢内の涙液を濾紙で完全に拭き取った後の涙液層を示した写 真である。
圆 4]眼表面及び結膜嚢内の涙液を濾紙で完全に拭き取った後に実施例 2で調製し た点眼剤を点眼した後の涙液層を示した写真である。
発明を実施するための最良の形態
[0016] 本発明は、ヒマシ油とレシチンの組み合わせに特有のものである。油分として他の 植物油や分子量の低い油溶性成分を用いた場合、油分を眼表面に効率的に分散 することができない。なぜなら、ヒマシ油は水酸基を持つリシノレイン酸という 1価の不 飽和脂肪酸を 80%以上含む極性油であり、その分子量が 900以上と大きいため、涙 液油層と涙液水層の界面に効率的に集積し、眼表面に分散して、眼表面からの水分 蒸散を抑制しうると考えられるからである。
[0017] また、ヒマシ油をレシチンを用いてエマルシヨンィ匕することにより、点眼剤中の含量 力 質量％以下の微量の油分であっても、効率よく眼表面に分散させることが可能と なり、眼表面力 の水分蒸散を抑制できると考えられる。
[0018] ヒマシ油の配合 (含有）量は、点眼剤中 0. 001質量％〜10質量％であり、 0. 01質 量％〜1質量％が好ましい。 10質量％を超えるとべたつき、眼のかすみ、又は刺激 を生じることがあるので問題があり、 0. 001質量％未満であると眼表面の水分蒸散の 抑制作用が十分に得られないからである。
[0019] レシチンとしては、例えば、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールァミン、 ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸等のジァシルエステル型グリセ口リン脂 質、大豆や卵黄等の動植物より得られる天然物由来レシチン、又は、これらの水素添 加物が挙げられる力 酸ィ匕安定性に優れている点で、水素添加レシチンが好ましぐ
水素添加大豆レシチンがより好ましい。これらのレシチンは 1種を用いるだけでなぐ
2種以上を組み合わせて用いることができる。
[0020] レシチンの配合 (含有）量は、ヒマシ油の 1質量部に対して 0. 001質量部以上であ り、 0. 001〜10質量部が好ましぐ 0. 01〜1質量部がより好ましい。
[0021] 本発明の水性点眼剤は、 OZW型エマルシヨンであることが好ましぐ具体的には、 ヒマシ油がレシチンによって乳化されて、微細な油滴として水性の点眼液中に存在し 、エマルシヨンを形成している点眼剤である。
[0022] 本発明の水性点眼剤は、点眼時の刺激を緩和するため等張であることが好ましぐ 浸透圧調整剤を配合してもよい。浸透圧調整剤としては、例えば、多価アルコール又 は糖が挙げられる。さらに、多価アルコールとしては、グリセリン、ソルビトール、マン 二トーノレ、トレノヽロース、キシリトーノレ、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールな どが挙げられる。糖としては、ブドウ糖が挙げられる。これら多価アルコール及び糖は 1種を用いるだけでなぐ 2種以上を組み合わせて用いてもょ 、。
[0023] 多価アルコール又は糖の配合 (含有)量は、点眼剤中、 0. 01〜4質量％であり、眼 への刺激性を考慮すると点眼剤の浸透圧が 228〜458mOsmになるように配合する ことが好ましい。
[0024] 本発明の水性点眼剤には、本発明の効果を損なわない範囲で、安定化剤、抗酸 ィ匕剤、キレート化剤、 pH調整剤及び増粘剤などの各種添加剤を配合することができ る。し力しながら、ナトリウムイオン又はカリウムイオンなどの電解質を配合する場合に は、電解質の総量として点眼剤中 30mmolZL以下にする必要がある。これを超える と、点眼剤中において、エマルシヨンの安定性が保持できず、油分が合一又は凝集 してしまうからである。
[0025] 点眼剤中におけるエマルシヨンの平均粒子径は、点眼液の透明性を確保するため 、 200nm以下であることが好ましい。この粒子径は、レーザー回析'散乱式粒度分布 測定装置などを用いて測定することができる。
[0026] 本発明の水性点眼剤は、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油類、ポリエチレングリコー ル脂肪酸エステル類、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシェ チレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー類などの界面活性剤を用いて調製した
安定なエマルシヨンとは異なり、一定量以上の電解質やタンパク質が存在するとエマ ルシヨン構造が不安定となる。すなわち、本発明の水性点眼剤では、ヒマシ油がレシ チンによって乳化され、エマルシヨンを形成し、点眼剤中では安定に存在しているが 、点眼後、結膜嚢内において涙液と接触すると、涙液中に存在する多量の電解質や タンパク質と反応し、エマルシヨン構造が崩壊するように製剤設計されており、その結 果、エマルシヨン中の油分が合一又は凝集し、涙液油層に効率的に分散するもので ある。
[0027] 本発明の水性点眼剤は次のような方法で調製される。グリセリンなどの多価アルコ ールに精製水をカ卩えた水溶液に、水素添加大豆レシチンを加温して溶解させ、水相 とする。この水相に油成分であるヒマシ油を添加し、一般的な撹拌機を用いて得られ た予備乳化物を高圧ホモジナイザーによる高圧乳化法、超音波ホモジナイザーによ る超音波乳化法、高速ホモジナイザーによる高速集中せん断型乳化法などにより高 エネルギー乳化して、微細な乳化物を得る。この微細な乳化物を精製水で希釈した 後、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤とすることができる。さらに、ユニットドーズに充填 することにより、ドライアイ患者にとって好ましくない防腐剤を添加することなぐ長期 間安定かつ安全な点眼剤として提供することができる。
実施例
[0028] 以下に製造例、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をより詳しく説明する。
[0029] 製造例 1
グリセリン（日本薬局方適合品） 58. 2gに精製水 19. Ogを加え均一にした後、 70 °Cに加温し、撹拌しながら水素添カ卩大豆レシチン（レシノール S— 10M (商品名）、日 光ケミカルズ社製） 2. 2gを添加し分散させた。 70°Cで加温しながら、ヒマシ油（日本 薬局方適合品） 20gを添加し、ホモジナイザー (ヒスコトロン (商品名）、日立製作所製 )で攪拌し、予備乳化物を得た。この乳化物を高圧ホモジナイザー (ミニラボ 830H ( 商品名）、ラニー社製)を用い lOOMPaの圧力で乳化し、微細な乳化物を調製した。 レーザー回折'散乱式粒度分布測定装置 (HORIBA LA— 920 (商品名））により、 エマルシヨンの平均粒子径を測定した結果、 124nmであった。
[0030] 実施例 1
製造例 1で調製した乳化物を精製水で 200倍に希釈した後、浸透圧調整のために グリセリンを適量カ卩え、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤を全量 lOOmL調製し、ュ-ッ トドーズに充填した。このときの浸透圧は 286mOsm、平均粒子径は 124nmであつ た。
[0031] 実施例 2
製造例 1で調製した乳化物を精製水で 20倍に希釈した後、ろ過滅菌を行い、無菌 の点眼剤を全量 lOOmL調製し、ユニットドーズに充填した。このときの浸透圧は 304 mOsm、平均粒子径は 124nmであった。
[0032] 実施例 3〜6
製造例 1で調製した乳化物を用い、精製水で 20倍に希釈する過程で表 1に記載し た各成分を添加し、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤を全量 lOOmL調製し、ユニット ドーズに充填した。
[0033] [表 1]
実施例 7
製造例 1で調製した乳化物を精製水で 200倍に希釈した後、浸透圧調整のために ソルビトールをカ卩え、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤を全量 lOOmL調製し、ユニット ドーズに充填した。このときの浸透圧は 286mOsm、平均粒子径は 124nmであった
[0035] 実施例 8
製造例 1で調製した乳化物を精製水で 200倍に希釈した後、浸透圧調整のために ブドウ糖を加え、ろ過滅菌を行い、無菌の点眼剤を全量 lOOmL調製し、ユニットドー ズに充填した。このときの浸透圧は 286mOsm、平均粒子径は 124nmであった。
[0036] 比較例 1
グリセリン 58. 8gに精製水 39. Ogをカ卩えて均一にした後、 70°Cに加温し、撹拌しな 力 水素添加大豆レシチン 2. 2gを添加し分散させた。 70°Cで加温しながら、ホモジ ナイザーで攪拌し、予備分散物を得た。この分散物を高圧ホモジナイザーを用い 10 OMPaの圧力で乳化し、微細な分散物を得た。得られた分散物を精製水で 200倍に 希釈した後、浸透圧調整のためにグリセリンを適量加え、ろ過滅菌を行い、無菌の点 眼剤を全量 lOOmL調製し、ユニットドーズに充填した。このときの浸透圧は 286mOs mであった。
[0037] 比較例 2
精製水に、塩ィ匕ナトリウム及び塩ィ匕カリウムをそれぞれ 0. 4質量0 /0、 0. 1質量0 /0と なるように溶解し、ホウ酸、ホウ砂を用いて、 pH7. 4、浸透圧 286mOsmの人工涙液 を調製した。これに 1質量％のヒマシ油を添加して全量 lOOmLを調製し、ユニットド ーズに充填した。
[0038] 比較例 3
グリセリン 14. 9gに精製水 25. lgをカ卩えて均一にした後、 70°Cに加温し、撹拌しな 力 Sらポリソルベート 80を 50. Og添カ卩し分散させた。 70°Cで加温しながら、ヒマシ油 10 gを添加し、ホモジナイザーで攪拌し、予備乳化物を得た。この乳化物を高圧ホモジ ナイザーを用い lOOMPaの圧力で乳化し、微細な乳化物を得た。得られた乳化物を 精製水で 100倍に希釈した後、浸透圧調整のためにグリセリンを適量加え、ろ過滅 菌を行い、無菌の点眼剤を全量 lOOmL調製し、ユニットドーズに充填した。このとき の浸透圧は 286mOsmであった。
[0039] 比較例 4
製造例 1で調製した乳化物を用い、精製水で 20倍に希釈する過程で、タウリンを 1
. 0質量％、塩ィ匕ナトリウムを 0. 3質量％、塩ィ匕カリウムを 0. 06質量％となるように添 カロした。グリセリン及び pH調整剤 (水酸化ナトリウム)を適量添加後、ろ過滅菌を行い 、無菌の点眼剤を全量 lOOmL調製し、ユニットドーズに充填した。このときの浸透圧 は 286mOsm、 pH7. 4であった。
[0040] 試験例 1
各温度でのエマルシヨンの安定性を目視にて評価した (表 2)。〇は変化なし、 Xは 分離，沈殿を示す。
[0041] [表 2]
[0042] 試験例 2
眼表面からの水分蒸散量は、 TEWAMETER TM300 (COURAGE +KHAZ AKA electronic GmbH社製）を用いて測定した。体重約 2. 5kgの雄性日本白 色ゥサギ (北山ラベス)を押田式固定器にて固定後、べノキシール 0. 4質量％点眼 液 (商品名、参天製薬)を 50 L点眼し、眼表面麻酔を施した。 5分後、眼表面及び 結膜嚢内の涙液を濾紙を用いて完全に拭き取り、比験点眼サンプルを 50 L点眼し 、 5分後、 10分後、 15分後、 30分後の眼表面力もの水分蒸散量を測定した。水分蒸 散量は、点眼直前の値を 100%とし、下記の計算式より、変化率を算出した。なお各 群の例数は 6とした。結果を表 3に示す。
[0043] 計算式：％X= (x/y) X 100
%X:水分蒸散量の変化率、 X：各測定時間の水分蒸散量、 y:点眼直前の蒸散量
[0044] [表 3]
水分蒸散量変化率（o/o)
点眼サンプル
5分 10分 15分 30分 非点眼 99.7±1.3 98,7 ±1.4 101.4±1.9 102.3 ±1.4 比較例 1 91.3±4.1 93.9±2.7 99.4±1,8 99.1 ±2.9 比較例 2 92.3 ±1.0 95.8±2.3 96.2 ±2.5 101.4±3.0 比較例 3 91.3±2.9 94.3±1.1 99,0土 1.ら 102.4±3·6 ネ本
実施例 1 80.フ ±2.9 80,0±2.8 8t.4±2.9 84.7 ±4.7 本本 *本 氺木
実施例 2 75.5 ±3,3 75.5±3,5 78.7±4.3 79.0±5.5
(平均値 ±標準誤差)
*ρ<0.05、 **ρ<0.01
[0045] 表 3に示したように、比較例 1のヒマシ油非添加点眼剤、比較例 2のレシチン及び界 面活性剤非添加点眼剤、並びに、比較例 3の界面活性剤添加点眼剤においては、 眼表面からの水分蒸散の抑制は認められな力つたが、実施例 1の 0.1質量％のヒマ シ油をレシチンを用いてエマルシヨンィ匕した水性点眼剤においては、点眼 15分後ま で有意な水分蒸散の抑制が認められた。さらに、実施例 2の 1質量％ヒマシ油をレシ チンを用いてエマルシヨンィ匕した水性点眼剤にぉ 、ては、点眼 30分後にお 、ても有 意な水分蒸散の抑制が認められた。
[0046] 以上の結果から、ヒマシ油をレシチンを用いてエマルシヨンィ匕した水性点眼剤は、 眼表面においてエマルシヨン構造が不安定ィヒすることにより、速やかに眼表面に分 散し、 1質量％以下の微量の油分でも水分蒸散を効率よく抑制することが明らかとな つた ο
[0047] 試験例 3
精製水に、塩ィ匕ナトリウムを 0.767質量％、塩ィ匕カリウムを 0.168質量％、炭酸水 素ナトリウムを 0.01質量％、塩化マグネシウムを 0.02質量％、塩化カルシウムを 0. 015質量％となるように溶解し、希塩酸を用いて ρΗ7.4とし、人工涙液を全量 100m L調製した。このときのイオン濃度は 157mmol/Lであった。
[0048] エマルシヨン構造の崩壊やエマルシヨンの不安定化は、生成したエマルシヨンの平 均粒子径の経時的な変化を観察することによつても確認することができる。安定なェ マルシヨンでは、生成後も生成時の粒子径が保持される力 エマルシヨン構造が崩壊 又は不安定ィ匕すると、その平均粒子径は時間の経過と共に大きくなる。
[0049] この人工涙液 10mLに実施例 2で調製した水性点眼剤 10mLを添加し、 37°Cで保 存し粒子径を測定した。添加前の実施例 2の点眼剤の粒子径は、 124nmであった のに対し、 37°C、 5分後の粒子径は、 350nmとなり急激な増加が見られ、エマルショ ンは不安定になった。このときのイオン濃度は、 78. 5mmol/Lであった。
[0050] 精製水で 5倍に希釈した人工涙液 10mLに実施例 2で調製した水性点眼剤 10mL を添加し、 37°Cで保存し粒子径を測定した。添加前の実施例 2の点眼剤の粒子径は 、 124nmであり、 37°C、 5分後の粒子径も 125nmとほとんど変化がなかった。さらに 添加後 60分においても粒子径に変化はなぐエマルシヨンは安定であった。このとき のイオン濃度は、 15. 7mmolZLであった。
[0051] 以上の結果から、生理的条件に近い、ナトリウムイオンやカリウムイオン等を主体と した人工涙液中では、本発明に係るエマルシヨン点眼剤は不安定となるが、イオン濃 度が 30mmolZL以下の場合には、本水性点眼剤は安定であることが明らかになつ た。すなわち、本発明に係る水性点眼剤は点眼後、涙液中でエマルシヨン構造が不 安定となり、効率よく点眼剤中の油分を眼表面に分散させ、一方、点眼前の点眼剤 中では、安定なエマルシヨン構造を保つことが明らかになった。
[0052] 試験例 4 涙液スぺキユラ一測定法による涙液油層の評価
涙液動態の観察には、ドライアイ観察装置 DR—1 (興和株式会社製)を用いた。 D R— 1は、角膜に白色光を照射し、その反射光をビデオカメラにより測定する装置で ある。涙液層は角膜表面から、粘液層、水層及び油層の三層構造からなっている。 本装置は油層表面と油層裏面 (水層との境界面)で反射される光の干渉像を測定し ている。すなわち、本装置により得られる干渉像は、涙液油層の状態を示している。 一般に、本装置により得られる干渉像は、健常眼では、均一な灰色又は白色が観察 され、ドライアイでは、油層が不均一になるため、赤や青の色が混ざった像が観察さ れる。さらに重度なドライアイでは、油層が存在しないため干渉像が消失し、角膜が
露出した状態【こなる（「あたらし ヽ B艮科」 14 (11)、 1605— 1612、 1997、 Am. J. Op hthalmol.、 122、 818— 824、 1996 参照）。
[0053] 体重約 2. 5kgの雄性日本白色ゥサギを押田式固定器にて固定後、べノキシール 0 . 4質量％点眼液を 50 点眼し、眼表面麻酔を施した。 5分後、眼表面及び結膜 嚢内の涙液を濾紙を用いて完全に拭き取り、実施例 2で調製した点眼剤を 50 L点 眼し、その 5分後、涙液油層の状態を観察した。なお、正常眼の涙液油層の観察は、 眼表面麻酔を施す前に実施した。
結果を図 1〜図 4に示す。
[0054] 図 1で示したように正常眼において、涙液層の状態は、わずかに油層の厚みの乱 れが観察されたが、ほぼ均一な干渉像が観察された。また、実施例 2で調製した点眼 剤を点眼すると、図 2で示したように涙液油層に乱れは確認されず、図 1と比較して、 より均一な干渉像が確認された。
[0055] 図 3で示したようにべノキシール 0. 4質量％点眼液を点眼後、眼表面および結膜嚢 内の涙液を濾紙を用いて完全に拭き取った後に涙液油層の状態を観察すると、干渉 像が消失していた。すなわち、涙液層が崩壊しており、角膜表面が露出した状態であ つた。さらに、実施例 2で調製した点眼剤を点眼すると、図 4で示したように、一部で は、角膜表面の露出が観察されたが、大部分において干渉像が回復していた。すな わち、涙液油層の回復が観察された。
[0056] 以上の結果から、本水性点眼剤は、点眼後涙液油層に展開し、油層を均一な状態 に保ち、試験例 2で示したように、眼表面からの蒸散量を抑制し、ドライアイ症状の改 善に有効であることが明らかになった。
[0057] 試験例 5
試験例 2及び試験例 4の手法を用いて、体重約 2. 5kgの雄性日本白色ゥサギを押 田式固定器にて固定後、正常眼に比験点眼サンプルの点眼前後の蒸散量および涙 液干渉像及び水分蒸散量を測定した。ここで、点眼量は比験点眼サンプルともに 50 Lとした。結果を表 4に示す。なお、〇は影響なし、 Xは悪ィ匕したことを示す。
[0058] [表 4]
実施例 1 実施例 2 実施例 3 実施例 4 実施例 5 水分蒸散量 〇 〇 〇 〇 〇 涙液干渉像 〇 〇 〇 〇 〇 実施例 6 比較例 1 比較例 2 比較例 3
水分蒸散量 〇 〇 〇 X
涙液千渉像 〇 〇 〇 X
[0059] 表 4に示したように、レシチンを用いて調製した実施例 1〜6、比較例 1及び 2の水 性点眼剤では水分蒸散量及び涙液干渉像には悪影響は及ぼさな力つたが、界面活 性剤を用いて調製した比較例 3の水性点眼剤では、涙液油層が点眼剤に洗い流さ れることにより消失し、水分蒸散量が約 3倍に増大した。
[0060] 以上の結果から、レシチンを用いて調製した水性点眼剤は涙液油層を障害せずに 、眼表面に分散することが明らかになった。
産業上の利用可能性
[0061] 本発明により、涙液の蒸発亢進に伴うドライアイの予防又は治療に有効な水性点眼 剤の開発が示唆される。
Claims
[1] ヒマシ油及びレシチンを含有することを特徴とする水性点眼剤。
[2] ヒマシ油及びレシチンを含有することを特徴とするドライアイの予防又は治療用水 性点眼剤。
[3] ヒマシ油の含有量が水性点眼剤中 0. 001〜1. 0質量％である請求項 1又は 2記載 の水性点眼剤。
[4] レシチンの含有量がヒマシ油の 1質量部に対して 0. 001〜10質量部である請求項
1又は 2記載の水性点眼剤。
[5] レシチンが水素添加レシチンである請求項 1又は 2記載の水性点眼剤。
[6] 多価アルコール及び糖の少なくとも 1種を含有する、請求項 1又は 2記載の水性点 眼剤。
[7] 電解質濃度が 30mmolZL以下であり、浸透圧が 228〜458mOsmである請求項 6記載の水性点眼剤。
[8] OZW型エマルションである請求項 1〜 7の何れ力 1項に記載の水性点眼剤。
[9] ユニットドーズに充填したことを特徴とする請求項 1〜8の何れか 1項に記載の水性 点眼剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006529183A JP5272307B2 (ja) | 2004-07-16 | 2005-07-15 | 水性点眼剤 |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004-209995 | 2004-07-16 | ||
| JP2004209995 | 2004-07-16 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2006009112A1 true WO2006009112A1 (ja) | 2006-01-26 |
Family
ID=35785223
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/JP2005/013157 WO2006009112A1 (ja) | 2004-07-16 | 2005-07-15 | 水性点眼剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP5272307B2 (ja) |
| WO (1) | WO2006009112A1 (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008074885A2 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Novagali Pharma Sa | Process for manufacturing ophthalmic oil-in-water emulsions |
| JP2008273959A (ja) * | 2007-04-04 | 2008-11-13 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 点眼剤 |
| WO2010064636A1 (ja) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | ロート製薬株式会社 | 眼科用組成物 |
| JP2014028865A (ja) * | 2013-11-11 | 2014-02-13 | Santen Sas | 眼科用水中油型乳剤を製造する方法 |
| CN107614018A (zh) * | 2015-05-28 | 2018-01-19 | 乐敦制药株式会社 | 水性眼科组合物 |
| KR20180081597A (ko) | 2015-12-22 | 2018-07-16 | 니치유 가부시키가이샤 | 누액 유층 안정화제 및 이것을 함유하는 점안제 |
| EP3500344A4 (en) * | 2016-08-19 | 2020-08-05 | Akrivista, LLC | METHOD OF DIAGNOSIS AND TREATMENT OF DRY EYE SYNDROME AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF A HUMAN EYE |
| RU2772357C2 (ru) * | 2011-12-07 | 2022-05-19 | Аллерган, Инк. | Состав для эффективной доставки липидов в слезную пленку человека с использованием чувствительной к соли эмульсионной системы |
| US11622982B2 (en) | 2017-08-18 | 2023-04-11 | Akrivista Llc | Methods of diagnosing and treating dry eye syndrome and compositions for treating a human eye |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08508975A (ja) * | 1992-11-27 | 1996-09-24 | ファーモス コーポレーション | 眼科薬送達ビヒクルとしてのサブミクロン乳剤 |
| JP2000336030A (ja) * | 1999-03-24 | 2000-12-05 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 点眼液 |
| JP2001501605A (ja) * | 1996-09-20 | 2001-02-06 | ボシュ アンド ロム インコーポレイテッド | コンタクトレンズの再湿潤および眼の乾燥の緩和のための方法および組成物 |
| WO2003053405A1 (en) * | 2001-11-01 | 2003-07-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method and composition for dry eye treatment |
| JP2003528906A (ja) * | 2000-04-04 | 2003-09-30 | ボシュ・アンド・ロム・インコーポレイテッド | ドライアイを処置するための方法 |
| WO2005002539A1 (en) * | 2003-06-13 | 2005-01-13 | The Procter & Gamble Company | Cleansing article having an extruded low density foam layer |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2084722T3 (es) * | 1990-05-29 | 1996-05-16 | Boston Ocular Res | Composicion para tratamiento del ojo seco. |
-
2005
- 2005-07-15 JP JP2006529183A patent/JP5272307B2/ja active Active
- 2005-07-15 WO PCT/JP2005/013157 patent/WO2006009112A1/ja active Application Filing
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH08508975A (ja) * | 1992-11-27 | 1996-09-24 | ファーモス コーポレーション | 眼科薬送達ビヒクルとしてのサブミクロン乳剤 |
| JP2001501605A (ja) * | 1996-09-20 | 2001-02-06 | ボシュ アンド ロム インコーポレイテッド | コンタクトレンズの再湿潤および眼の乾燥の緩和のための方法および組成物 |
| JP2000336030A (ja) * | 1999-03-24 | 2000-12-05 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | 点眼液 |
| JP2003528906A (ja) * | 2000-04-04 | 2003-09-30 | ボシュ・アンド・ロム・インコーポレイテッド | ドライアイを処置するための方法 |
| WO2003053405A1 (en) * | 2001-11-01 | 2003-07-03 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Method and composition for dry eye treatment |
| WO2005002539A1 (en) * | 2003-06-13 | 2005-01-13 | The Procter & Gamble Company | Cleansing article having an extruded low density foam layer |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| JAPAN PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS COUNCIL.: "Iyakuhin Tenkabutsu Jiten.", 14 January 1994, pages: 69,70,79, XP003000514 * |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008074885A2 (en) * | 2006-12-21 | 2008-06-26 | Novagali Pharma Sa | Process for manufacturing ophthalmic oil-in-water emulsions |
| WO2008074885A3 (en) * | 2006-12-21 | 2008-10-09 | Novagali Pharma Sa | Process for manufacturing ophthalmic oil-in-water emulsions |
| US9364461B2 (en) | 2006-12-21 | 2016-06-14 | Santen Sas | Process for manufacturing ophthalmic oil-in-water emulsions |
| JP2011506266A (ja) * | 2006-12-21 | 2011-03-03 | ノバガリ・フアルマ・エス・エイ | 眼科用水中油型乳剤を製造する方法 |
| JP2008273959A (ja) * | 2007-04-04 | 2008-11-13 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | 点眼剤 |
| JP5670200B2 (ja) * | 2008-12-02 | 2015-02-18 | ロート製薬株式会社 | 眼科用組成物 |
| WO2010064636A1 (ja) * | 2008-12-02 | 2010-06-10 | ロート製薬株式会社 | 眼科用組成物 |
| RU2772357C2 (ru) * | 2011-12-07 | 2022-05-19 | Аллерган, Инк. | Состав для эффективной доставки липидов в слезную пленку человека с использованием чувствительной к соли эмульсионной системы |
| JP2014028865A (ja) * | 2013-11-11 | 2014-02-13 | Santen Sas | 眼科用水中油型乳剤を製造する方法 |
| CN107614018A (zh) * | 2015-05-28 | 2018-01-19 | 乐敦制药株式会社 | 水性眼科组合物 |
| KR20180081597A (ko) | 2015-12-22 | 2018-07-16 | 니치유 가부시키가이샤 | 누액 유층 안정화제 및 이것을 함유하는 점안제 |
| EP3500344A4 (en) * | 2016-08-19 | 2020-08-05 | Akrivista, LLC | METHOD OF DIAGNOSIS AND TREATMENT OF DRY EYE SYNDROME AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF A HUMAN EYE |
| US11903986B2 (en) | 2016-08-19 | 2024-02-20 | Akrivista Llc | Methods of diagnosing and treating dry eye syndrome and compositions for treating a human eye |
| US11622982B2 (en) | 2017-08-18 | 2023-04-11 | Akrivista Llc | Methods of diagnosing and treating dry eye syndrome and compositions for treating a human eye |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPWO2006009112A1 (ja) | 2008-05-01 |
| JP5272307B2 (ja) | 2013-08-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| WO2006009112A1 (ja) | 水性点眼剤 | |
| KR101677308B1 (ko) | 오메가-3 및 오메가-6 다가 불포화 지방산계 안과용 조성물 | |
| AU648304B2 (en) | Dry eye treatment process and solution | |
| EP1835919B1 (en) | Dry eye treatment | |
| CA2464243C (en) | Method and composition for dry eye treatment | |
| EP0535545A1 (en) | Artificial tears containing oil and wax | |
| AU2018323861B2 (en) | Pharmaceutical compositions for the treatment of ophthalmic conditions | |
| WO2006052018A1 (en) | Aqueous ophthalmic suspension of crystalline rebamipide | |
| WO1999016471A1 (fr) | Compositions d'emulsions de type aqueux | |
| JP5582635B2 (ja) | プロスタグランジン含有脂肪乳剤およびその製造方法 | |
| JP5748385B2 (ja) | Ｏ／ｗ型エマルション水性点眼剤 | |
| EP2978409A1 (en) | Ophthalmic composition, method for preparing the same, and use of the same | |
| JP2008273959A (ja) | 点眼剤 | |
| JP5549045B2 (ja) | 蒸発亢進型ドライアイの予防又は改善用水性点眼剤 | |
| CN109996538B (zh) | 眼科用组合物和其制造方法 | |
| TW201325633A (zh) | 使用鹽敏感性乳液系統對人類淚液膜進行高效脂質傳遞 | |
| JP2002332225A (ja) | 眼科用組成物 | |
| WO2018105678A1 (ja) | 眼科用組成物 | |
| JP2014098030A (ja) | 蒸発亢進型ドライアイの予防又は改善用水性点眼剤 | |
| JP2022547516A (ja) | 眼科用医薬組成物、その調製法及び使用法 | |
| WO2018092835A1 (ja) | 乳剤点眼液 | |
| JP6033177B2 (ja) | Ｏ／ｗ型エマルション水性点眼剤 | |
| EP3888634B1 (en) | Ophthalmic formulation and its use | |
| JPS62263109A (ja) | リン脂質を安定に配合する方法 | |
| CN115998678A (zh) | 一种用于眼部的微乳制剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AK | Designated states |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AE AG AL AM AT AU AZ BA BB BG BR BW BY BZ CA CH CN CO CR CU CZ DE DK DM DZ EC EE EG ES FI GB GD GE GH GM HR HU ID IL IN IS JP KE KG KM KP KR KZ LC LK LR LS LT LU LV MA MD MG MK MN MW MX MZ NA NG NI NO NZ OM PG PH PL PT RO RU SC SD SE SG SK SL SM SY TJ TM TN TR TT TZ UA UG US UZ VC VN YU ZA ZM ZW |
|
| AL | Designated countries for regional patents |
Kind code of ref document: A1 Designated state(s): GM KE LS MW MZ NA SD SL SZ TZ UG ZM ZW AM AZ BY KG KZ MD RU TJ TM AT BE BG CH CY CZ DE DK EE ES FI FR GB GR HU IE IS IT LT LU LV MC NL PL PT RO SE SI SK TR BF BJ CF CG CI CM GA GN GQ GW ML MR NE SN TD TG |
|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application | ||
| WWE | Wipo information: entry into national phase |
Ref document number: 2006529183 Country of ref document: JP |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |