KR20180081597A

KR20180081597A - 누액 유층 안정화제 및 이것을 함유하는 점안제

Info

Publication number: KR20180081597A
Application number: KR1020187016900A
Authority: KR
Inventors: ?스케 사쿠라이; 고지 미야모토; 요시히사 시마무라; 노부유키 야마모토
Original assignee: 니치유 가부시키가이샤
Priority date: 2015-12-22
Filing date: 2016-12-21
Publication date: 2018-07-16
Also published as: EP3395348A4; JP7154764B2; TWI759276B; JPWO2017110874A1; US20180360872A1; US10391119B2; WO2017110874A1; CN108289908A; EP3395348A1; TW201722440A

Abstract

누액 유층을 안정화시켜, 누액 유층을 각막 표면 상에 충분히 신전시킴으로써, 각막 표면 상의 누액 수층의 증산을 방지하여, 마이봄선 기능 부전에서 기인하는 증발 항진형 안구 건조 증상의 개선, 완화, 또는 치료에 바람직한 누액 유층 안정화제, 이것을 배합한 점안제 및 누액 유층 안정화 방법을 제공한다. 상기 누액 유층 안정화제는, 중량 평균 분자량 10,000 ∼ 5,000,000 이고, 2-(메트)아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린에 기초하는 구성 단위 (A) 10 ∼ 90 몰％ 및 알킬기 함유 (메트)아크릴계 단량체에 기초하는 구성 단위 (B) 90 ∼ 10 몰％ 를 함유하는 공중합체를 포함한다.

Description

누액 유층 안정화제 및 이것을 함유하는 점안제

본 발명은, 2-(메트)아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린에 기초하는 구성 단위와 알킬기 함유 (메트)아크릴계 단량체에 기초하는 구성 단위를 함유하는 공중합체를 사용한 누액 유층 안정화제에 관한 것이고, 나아가서는, 이것을 함유하는 점안제에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 마이봄선 기능 부전에서 기인하는 증발 항진형 안구 건조 증상의 예방, 완화, 개선, 또는 치료용 점안제에 관한 것이다.

본 출원은, 참조에 의해 여기에 원용되는 바의 일본 특허출원 2015-250710호우선권을 청구한다.

텔레비전, 컴퓨터, 휴대 단말 등의 이용에 의해 눈을 혹사시키는 것은, 눈 깜빡임이 감소하고, 나아가서는 냉난방에 의한 공기의 건조에 의해 누액이 증발하여, 안구 건조 증상을 일으키는 것이 널리 알려져 있다. 안구 건조란, 각막 표면에 대한 데미지에 의해 불쾌감, 시기능 이상 및 누액층의 불안정화가 발생하는 누액이나 각막 표면의 다인자 질환 (비특허문헌 1) 이라고 되어 있다. 이 안구 건조 증상의 예방, 개선 및 치료에는 점안제를 사용하는 경우가 많다. 누액은, 수분과 뮤신을 함유하는 누액 수층과, 지질 등을 함유하는 누액 유층으로 나눌 수 있다 (비특허문헌 2). 안구 건조 증상의 예방, 개선이나 치료에는, 기본적으로는 누액 수층으로의 어프로치가 채택되는 경우가 많다.

누액 수층으로의 어프로치란, 누액 수층 중의 수분에 주목하여, 수분의 보급을 실시함으로써 안구 건조 증상의 완화·개선을 도모하는 것이다. 이 어프로치는 인공 누액으로서 종래부터 널리 실시되고 있는 치료법이다 (비특허문헌 3). 또, 최근, 누액 수층 중의 뮤신에 주목하여, 뮤신 산생 촉진에 의한 누액 수층의 안정화 (누액 수층이 파단되지 않고, 각막 표면 상에 균일하게 적시며 확산되는 것) 를 도모하는 어프로치도 알려져 있다. 뮤신 산생 촉진 효과를 갖는 Diquafosol 및 Rebamipide 와 같은 약제가 개발되어, 그것들은 안구 건조 치료에 사용되고 있고, 높은 치료 효과를 거두고 있는 것이 보고되어 있다 (비특허문헌 4, 비특허문헌 5).

최근, 마이봄선의 기능 부전이나 기능 저하 등에 의해, 누액 유층의 분비량이 감소함으로써 발생하는 안구 건조 (마이봄선 기능 부전에서 기인하는 증발 항진형 안구 건조) 가 많이 있는 것이 알려져 있다 (비특허문헌 6). 본래라면, 누액 수층의 표면을 누액 유층이 덮음으로써, 수층의 증발을 억제하여, 안구 건조 상태가 되는 것을 방지하는 것이지만, 누액 수층 전체로 신전 (伸展) 할 수 있을 만큼의 누액 유층이 분비되지 않아, 누액 수층을 보호할 수 없게 되어, 누액 수층의 증발이 항진되고, 결과적으로 안구 건조 증상을 발증해 버리는 것이다. 이 증발 항진형 안구 건조에 대해서는, 유성 성분을 점안제에 배합함으로써, 점안제로부터 누액 유층을 보급하는 것이 검토되고 있다 (특허문헌 1). 마이봄선 기능 부전에서 기인하는 증발 항진형 안구 건조 증상을 예방·치료하거나 하는 점안제의 평가 방법으로서, 누액 수층과 누액 유층이 2 층으로 분리되는지의 여부를 측정하는 방법도 알려져 있다 (비특허문헌 7, 비특허문헌 8).

그러나, 증발 항진형 안구 건조 용도의 점안약의 개발에 있어서는, 현실적으로는, 시야가 흐려지는 등, 눈 표면에 있어서 점안약 중의 유분이 분산되어 버리는 현상이 일어나, 유성 성분을 점안하는 것에 의한 안구 건조 치료 효과도 불충분한 것이 현상황이다.

2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린 (MPC) 을 함유하는 중합체 (MPC 폴리머) 는, 친수성이 매우 높은 중합체이다. MPC 폴리머의 안과 용도의 이용에 대해서는, 콘택트 렌즈용 윤활제로서의 장용감 (裝用感) 의 향상 (특허문헌 3) 외에, 이것을 배합한 점안제로서의 세포 상해성의 완화 (특허문헌 2, 비특허문헌 9) 등이 알려져 있는 정도이고, 그 이상의 새로운 용도는 제공되고 있지 않다.

이상과 같이, 마이봄선 기능 부전에서 기인하는 증발 항진형 안구 건조 증상을 예방, 완화, 개선, 또는 치료하는 점안제에 대해서는, 여전히 현상황에서는 만족할 만한 것이 얻어지고 있지 않다.

국제 공개 제2006/009112호 팜플렛 국제 공개 제2015/029717호 팜플렛 국제 공개 제2002/015911호 팜플렛

2007 Report of the International Dry Eye Workshop (DEWS) Ilene K. Gipson, Distribution of mucins at the ocular surface, Experimental Eye Res., 78, 379-388, 2004. Majid Moshirfar et al., Artificial Tears Potpourri : A Literature Review, Clinical Ophthalmology, 8, 1419-1433, 2014. Gillian M. Keating, Diquafosol Ophthalmic Solution 3 ％ : A Review of Its Use in Dry Eye, Drugs, 75, 911-922, 2015. Tomoyuki Kashima et al., Rebamipide Ophthalmic Suspension for the Treatment of Dry Eye Syndrome : A Critical Appraisal, Clinical Ophthalmology, 8, 1003-1010, 2014. G.N.Foulks, A.J.Bron, Meibomian gland dysfunction : A clinical scheme for description, diagnostics, classification, and grading., Ocul. Surf., 1, 107-126, 2003. James E. McDonalds, Surface Phenomena of Tear Film, Trans. Am. Ophthalmil. Sol, 66, 905-939, 1968. Jianhua Wang et al., Precornealand Pre- and Postlens Tear Film Thickness Measured Indirectly with Optical Coherence Tomography, Invest. Ophth. Vis. Sci., 44, 2524-2528, 2003. Masahito Ayaki et al., Cytotoxicity assays of new artificial tears containing 2-methacryloyloxyethyl phosphorylcholine polymer for ocular surface cells, Jpn. J. Ophthalmol, 55, 541-546, 2011.

본 발명의 과제는, 누액 유층을 안정화시켜, 누액 유층을 각막 표면 상에 충분히 신전시킴으로써, 각막 표면 상의 누액 수층의 증산을 방지하여, 마이봄선 기능 부전에서 기인하는 증발 항진형 안구 건조 증상의 예방, 완화, 개선, 또는 치료에 바람직한 점안제를 제공하는 것에 있다.

본 발명자들은, 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 검토를 실시한 결과, 2-(메트)아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린에 기초하는 구성 단위와 알킬기 함유 (메트)아크릴계 단량체에 기초하는 구성 단위를 함유하는 공중합체를 누액 유층 안정화제로서 사용함으로써, 상기의 과제를 해결할 수 있다는 지견을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

즉, 본 발명은 이하와 같다.

[1] 중량 평균 분자량 10,000 ∼ 5,000,000 이고, 2-(메트)아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린에 기초하는 구성 단위 (A) 10 ∼ 90 몰％ 및 알킬기 함유 (메트)아크릴계 단량체에 기초하는 구성 단위 (B) 90 ∼ 10 몰％ 를 함유하는 공중합체를 함유하는, 누액 유층 안정화제.

[화학식 1]

R¹ 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.

[화학식 2]

R² 는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R³ 은 탄소수 4 ∼ 18 의 알킬기를 나타낸다.

[2] 구성 단위 (A) 가 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린에 기초하는 구성 단위이고, 구성 단위 (B) 가 부틸메타크릴레이트에 기초하는 구성 단위인, 상기 [1] 에 기재된 누액 유층 안정화제.

[3] 0.001 ∼ 5.0 w/w％ 의 상기 [1] 또는 [2] 에 기재된 누액 유층 안정화제와 물을 함유하는 점안제.

[4] 추가로, 적어도 1 종의 0.001 ∼ 10.0 w/w％ 의 증점제를 함유하는 상기 [3] 에 기재된 점안제.

[5] 상기 증점제가 하이드록시프로필메틸셀룰로오스인, 상기 [4] 에 기재된 점안제.

[6] 상기 증점제가 히알루론산나트륨인, 상기 [4] 에 기재된 점안제.

[7] 상기 증점제가 폴리비닐알코올인, 상기 [4] 에 기재된 점안제.

[8] 상기 증점제가 폴리비닐피롤리돈인, 상기 [4] 에 기재된 점안제.

[9] 마이봄선 기능 부전에서 기인하는 증발 항진형 안구 건조의 예방, 완화, 개선, 또는 치료용인 상기 [3] ∼ [8] 중 어느 하나에 기재된 점안제.

[10] 이하의 공정을 포함하는, 누액 유층 안정화 방법,

중량 평균 분자량 10,000 ∼ 5,000,000 이고, 2-(메트)아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린에 기초하는 구성 단위 (A) 10 ∼ 90 몰％ 및 알킬기 함유 (메트)아크릴계 단량체에 기초하는 구성 단위 (B) 90 ∼ 10 몰％ 를 함유하는 공중합체를 함유하는 누액 유층 안정화제 또는 그 안정화제를 함유하는 점안제를, 인간을 포함하는 포유류에 투여하는 공정.

[화학식 3]

R¹ 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.

[화학식 4]

[11] 상기 인간을 포함하는 포유류는, 마이봄선 기능 부전에서 기인하는 증발 항진형 안구 건조의 예방, 완화, 개선, 또는 치료가 필요한 환자인, 상기 [10] 에 기재된 누액 유층 안정화 방법.

[12] 중량 평균 분자량 10,000 ∼ 5,000,000 이고, 2-(메트)아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린에 기초하는 구성 단위 (A) 10 ∼ 90 몰％ 및 알킬기 함유 (메트)아크릴계 단량체에 기초하는 구성 단위 (B) 90 ∼ 10 몰％ 를 함유하는, 누액 유층 안정화용 공중합체.

[화학식 5]

R¹ 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.

[화학식 6]

[13] 중량 평균 분자량 10,000 ∼ 5,000,000 이고, 2-(메트)아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린에 기초하는 구성 단위 (A) 10 ∼ 90 몰％ 및 알킬기 함유 (메트)아크릴계 단량체에 기초하는 구성 단위 (B) 90 ∼ 10 몰％ 를 함유하는 공중합체의 누액 유층 안정화제의 제조로서의 사용.

[화학식 7]

R¹ 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.

[화학식 8]

본 발명의 누액 유층 안정화제, 점안제 및 누액 유층 안정화 방법은, 누액 유층을 각막 표면 상에 충분히 신전시킴으로써 각막 표면 상의 누액 수층의 증산을 방지할 수 있어, 마이봄선 기능 부전에서 기인하는 증발 항진형 안구 건조 증상의 예방, 완화, 개선, 또는 치료에 유용하다.

도 1 은, 누액 유층 안정화제의 평가에 사용한 시험액 용기를 측면에서 촬영한 사진을 포함하는 도면이다. 좌측이 실시예 1-1 의 용기의 양태이고, 우측이 비교예 1-1 의 용기의 양태이다.

이하, 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

본 발명의 누액 유층 안정화제는, 2-(메트)아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린에 기초하는 구성 단위 (A) 와 알킬기 함유 (메트)아크릴계 단량체에 기초하는 구성 단위 (B) 를 함유하는 공중합체를 함유하거나 이루어진다.

＜2-(메트)아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린에 기초하는 구성 단위 (A)＞

2-(메트)아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린에 기초하는 구성 단위 (A) 는, 보다 구체적으로는 이하의 식 (A) 로 나타내고, 식 (A') 로 나타내는 단량체의 중합에 의해 얻어진다.

[화학식 9]

[화학식 10]

식 (A) 및 식 (A') 에 있어서, R¹ 은 수소 원자 혹은 메틸기 중 어느 것이어도 되지만, 바람직하게는 메틸기이다. 본 발명에 사용하는 공중합체는, 분자 사슬 중에 구성 단위 (A) 를 가짐으로써, 누액 유층 안정화 효과를 발현할 수 있다.

본 발명에 사용하는 공중합체 중의 구성 단위 (A) 의 함유량은, 10 ∼ 90 몰％ 이고, 바람직하게는 20 ∼ 90 몰％ 이며, 보다 바람직하게는 30 ∼ 90 몰％ 이다. 함유량이 10 몰％ 미만이면 누액 유층 안정화 효과를 기대할 수 없고, 함유량이 90 몰％ 보다 많으면, MPC 세그먼트가 갖는 친수성 때문에, 누액 수층 내에 국재화 (局在化) 되어, 누액 유층을 누액 수층 상에 신전시키는 효과가 약해져, 누액 유층 안정화 효과를 기대할 수 없게 된다.

2-(메트)아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린의 바람직한 예로서, 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린을 들 수 있다.

＜알킬기 함유 (메트)아크릴계 단량체에 기초하는 구성 단위 (B)＞

알킬기 함유 (메트)아크릴계 단량체에 기초하는 구성 단위 (B) 는, 보다 구체적으로는 이하 식 (B) 로 나타내고, 식 (B') 로 나타내는 단량체의 중합에 의해 얻어진다.

[화학식 11]

[화학식 12]

식 (B) 및 식 (B') 에 있어서, R² 는 수소 원자 혹은 메틸기 중 어느 것이어도 되지만, 바람직하게는 메틸기이다. R³ 은 탄소수 4 ∼ 18 의 직사슬상 또는 분기상의 알킬기 중 어느 것이어도 된다.

구체적으로는, 탄소수 4 ∼ 18 의 직사슬상의 알킬기로는, n-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, n-노닐기, n-데실기, n-운데실기, n-도데실기, n-트리데실기, n-테트라데실기, n-펜타데실기, n-헥사데실기, n-헵타데실기, n-옥타데실기를 들 수 있다.

탄소수 4 ∼ 18 의 분기상의 알킬기로는, t-부틸기, 이소부틸기, 이소펜틸기, t-펜틸기, 네오펜틸기, 이소헥실기, 이소헵틸기, 이소옥틸기, 이소노닐기, 이소데실기, 이소운데실기, 이소도데실기, 이소트리데실기, 이소테트라데실기, 이소펜타데실기, 이소헥사데실기, 이소헵타데실기, 이소옥타데실기를 들 수 있다.

공중합체의 친수성과 친유성 밸런스의 관점에서, 직사슬상의 알킬기가 바람직하고, n-부틸기, n-도데실기, n-옥타데실기가 보다 바람직하며, 추가로 n-부틸기가 가장 바람직하다.

구성 단위 (B) 를 만족하는 구조를 갖고 있으면 공중합체의 친수성과 친유성 밸런스를 저해하는 경우가 없기 때문에, 어느 것이라도 사용할 수 있지만, 공중합체의 누액 유층 안정화 효과를 보다 높이는 관점에서, 알킬기 함유 (메트)아크릴계 단량체의 바람직한 예로서, 부틸(메트)아크릴레이트, 라우릴(메트)아크릴레이트, 스테아릴(메트)아크릴레이트를 들 수 있고, 또한 부틸(메트)아크릴레이트가 가장 바람직하다.

본 발명에 사용하는 공중합체는, 분자 사슬 중에 구성 단위 (B) 를 가짐으로써, 공중합체의 친유성을 높여, 친수성과 친유성 밸런스를 저해하는 경우가 없고, 누액 유층을 누액 수층 상에 신전시킬 수 있으므로, 누액 유층 안정화 효과가 높아진다. 또한, 본 발명에 사용하는 공중합체는, 구성 단위 (B) 와 구성 단위 (A) 를 동일 고분자 사슬 중에 가짐으로써, 누액 유층 안정화제가 된다.

본 발명에 사용하는 공중합체 중의 구성 단위 (B) 의 함유량은 10 ∼ 90 몰％ 이고, 바람직하게는 10 ∼ 80 몰％ 이며, 보다 바람직하게는 10 ∼ 70 몰％ 이다. 함유량이 10 몰％ 미만이면, 공중합체의 친유성이 부족해져, 친수성과 친유성 밸런스가 저해되고, 누액 유층의 누액 수층 상으로의 신전 작용이 약해져, 누액 유층 안정화 효과를 기대할 수 없게 될 우려가 있다. 또, 함유량이 90 몰％ 보다 많으면 물에 대한 용해성이 저하되어 점안제를 제조하는 것이 곤란해질 우려가 있다.

본 발명에 사용하는 공중합체의 분자 사슬 중에 함유되는, 구성 단위 (A) 와 구성 단위 (B) 의 조합의 바람직한 예는, 누액 유층 안정화 효과의 관점에서, 이하의 조합을 들 수 있다.

2-(메트)아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린 (A) 및 부틸(메트)아크릴레이트 (B)

2-(메트)아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린 (A) 및 스테아릴(메트)아크릴레이트 (B)

2-(메트)아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린 (A) 및 라우릴(메트)아크릴레이트 (B)

본 발명에 사용하는 공중합체는, 구성 단위 (A) 및 구성 단위 (B) 이외의 구성 단위를 포함하고 있어도 되지만, 바람직하게는, 구성 단위 (A) 및 구성 단위 (B) 만으로 이루어진다.

본 발명에 사용되는 공중합체는, 일본 공개특허공보 평11-035605의 방법에 따라 중합을 실시하여 얻은 MPC 폴리머 및 일본 공개특허공보 2004-196868의 방법에 따라 중합을 실시하여 얻은 MPC 폴리머를 사용할 수 있다.

본 발명에 사용하는 공중합체의 중량 평균 분자량은 10,000 ∼ 5,000,000 이고, 바람직하게는, 20,000 ∼ 1,000,000, 보다 바람직하게는 50,000 ∼ 1,000,000 이다. 중량 평균 분자량이 10,000 미만이면 친유성이 저하되어, 누액 유층 안정화 효과를 기대할 수 없게 되고, 중량 평균 분자량이 5,000,000 보다 크면 점도가 급격하게 상승하여, 점안제를 제조하는 것이 곤란해질 우려가 있다.

상기 공중합체를 누액 유층 안정화제 (또는 누액 유층 안정화제의 성분) 로서 사용하는 경우의 배합량은, 당해 공중합체를 조성물 (예를 들어, 누액 유층 안정화제를 함유하는 제품, 점안제) 전체에 대해, 0.001 ∼ 5.0 w/w％, 바람직하게는 0.005 ∼ 5.0 w/w％, 보다 바람직하게는 0.01 ∼ 5.0 w/w％ 이다. 배합량이 0.001 w/w％ 미만이면, 누액 유층 안정화 효과가 얻어지지 않을 우려가 있고, 배합량이 5.0 w/w％ 보다 많아도, 첨가량에 상응한 효과가 얻어지지 않는다.

또한, 상기 공중합체를 누액 유층 안정화제로서 점안제에 함유함으로써, 지질 등의 누액 유층을 누액 수층 상에 얇고 균일하게 신전시킬 수 있어, 누액 유층 안정화 효과를 발현한다.

본 발명에 사용하는 증점제로는, 카르복시비닐 폴리머, 하이드록시에틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 알긴산, 폴리비닐알코올(완전 비누화물과 부분 비누화물의 양방을 포함한다), 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌글리콜, 콘드로이틴황산나트륨, 히알루론산나트륨이다. 누액 유층 안정화 효과를 보다 더 향상시키는 관점에서, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 히알루론산나트륨, 콘드로이틴황산나트륨이 바람직하다.

이들 증점제를 점안제에 함유함으로써 보다 더 누액 유층을 안정화할 수 있다.

또한, 증점제는, 눈 표면 상의 누액 유층 안정화제의 체류성을 향상시켜, 누액 유층 안정화 효과를 지속시킬 수 있다.

본 발명의 증점제의 함유량은, 통상, 0.001 w/w％ ∼ 10.0 w/w％ 이면 된다. 보다 누액 유층 안정화 효과를 높이는 관점에서, 0.002 ∼ 9.5 w/w％ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.003 ∼ 9.0 w/w％, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 9.0 w/w％ 이다. 보다 상세하게는, 이하와 같다.

본 발명의 카르복시비닐 폴리머의 함유량은, 통상, 0.001 ∼ 10.0 w/w％ 이면 된다. 보다 누액 안정화 효과를 높이는 관점에서, 0.002 ∼ 9.5 w/w％ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.003 ∼ 9.0 w/w％, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 9.0 w/w％ 이다.

본 발명의 하이드록시에틸셀룰로오스의 함유량은, 통상, 0.001 ∼ 5.0 w/w％ 이면 된다. 보다 누액 안정화 효과를 높이는 관점에서, 0.003 ∼ 5.0 w/w％ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.005 ∼ 3.0 w/w％, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 2.0 w/w％ 이다.

본 발명의 하이드록시프로필메틸셀룰로오스의 함유량은, 통상, 0.001 ∼ 5.0 w/w％ 이면 된다. 보다 누액 안정화 효과를 높이는 관점에서, 0.003 ∼ 5.0 w/w％ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.005 ∼ 3.0 w/w％, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 2.0 w/w％ 이다.

본 발명의 메틸셀룰로오스의 함유량은, 통상, 0.001 ∼ 5.0 w/w％ 이면 된다. 보다 누액 안정화 효과를 높이는 관점에서, 0.003 ∼ 5.0 w/w％ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.005 ∼ 3.0 w/w％, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 2.0 w/w％ 이다.

본 발명의 알긴산의 함유량은, 통상, 0.001 ∼ 10.0 w/w％ 이면 된다. 보다 누액 안정화 효과를 높이는 관점에서, 0.002 ∼ 9.5 w/w％ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.003 ∼ 9.0 w/w％, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 9.0 w/w％ 이다.

본 발명의 폴리비닐알코올의 함유량은, 통상, 0.001 ∼ 10.0 w/w％ 이면 된다. 보다 누액 안정화 효과를 높이는 관점에서, 0.002 ∼ 9.5 w/w％ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.003 ∼ 9.0 w/w％, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 9.0 w/w％ 이다.

본 발명의 폴리비닐피롤리돈의 함유량은, 통상, 0.001 ∼ 10.0 w/w％ 이면 된다. 보다 누액 안정화 효과를 높이는 관점에서, 0.002 ∼ 9.5 w/w％ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.003 ∼ 9.0 w/w％, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 9.0 w/w％ 이다.

본 발명의 폴리에틸렌글리콜의 함유량은, 통상, 0.001 ∼ 10.0 w/w％ 이면 된다. 보다 누액 안정화 효과를 높이는 관점에서, 0.002 ∼ 9.5 w/w％ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.003 ∼ 9.0 w/w％, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 9.0 w/w％ 이다.

본 발명의 콘드로이틴황산나트륨의 함유량은, 통상, 0.001 ∼ 5.0 w/w％ 이면 된다. 보다 누액 안정화 효과를 높이는 관점에서, 0.003 ∼ 5.0 w/w％ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.005 ∼ 3.0 w/w％, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 2.0 w/w％ 이다.

본 발명의 히알루론산나트륨의 함유량은, 통상, 0.001 ∼ 5.0 w/w％ 이면 된다. 보다 누액 안정화 효과를 높이는 관점에서, 0.003 ∼ 5.0 w/w％ 가 바람직하고, 보다 바람직하게는 0.005 ∼ 3.0 w/w％, 더욱 바람직하게는 0.01 ∼ 2.0 w/w％ 이다.

본 발명의 누액 유층 안정화제 또는 점안제는, 공중합체나 증점제 이외에도 필요에 따라 일반적으로 점안제에 사용할 수 있는, 충혈 제거 성분, 소염·수렴 성분, 비타민류, 아미노산류, 술파제, 당류, 청량화제, 무기염, 유기산의 염, 산, 염기, 산화 방지제, 안정화제, 방부제, 뮤신 분비 촉진제 등을 배합할 수 있다.

충혈 제거 성분으로는, 예를 들어, 에피네프린 또는 그 염, 염산에페드린, 염산테트라하이드로졸린, 나파졸린 또는 그 염, 페닐레프린, 염산메틸에페드린을 들 수 있다.

소염·수렴 성분으로는, 예를 들어, 입실론-아미노카프론산, 알란토인, 베르베린 또는 그 염, 아줄렌술폰산나트륨, 글리시리진산 또는 그 염, 락트산아연, 황산아연, 염화라이소자임을 들 수 있다.

비타민류로는, 예를 들어, 플라빈아데닌디뉴클레오티드나트륨, 시아노코발라민, 아세트산레티놀, 팔미트산레티놀, 염산피리독신, 판테놀, 판토텐산나트륨, 판토텐산칼슘을 들 수 있다.

아미노산류로는, 예를 들어, 아스파르트산 또는 그 염, 아미노에틸술폰산을 들 수 있다.

술파제로는, 예를 들어, 술파메톡사졸 또는 그 염, 술피속사졸, 술피소미딘나트륨을 들 수 있다.

당류로는, 예를 들어, 포도당, 만니톨, 소르비톨, 자일리톨, 트레할로오스를 들 수 있다.

청량화제로는, 예를 들어, 멘톨, 캄퍼를 들 수 있다.

무기염으로는, 예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨, 붕사, 탄산수소나트륨, 인산수소나트륨, 무수 인산이수소나트륨을 들 수 있다.

유기산의 염으로는, 예를 들어, 시트르산나트륨을 들 수 있다.

산으로는, 예를 들어, 붕산, 인산, 시트르산, 황산, 아세트산, 염산을 들 수 있다.

염기로는, 예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리스하이드록시메틸아미노메탄, 모노에탄올아민을 들 수 있다.

산화 방지제로는, 예를 들어, 아세트산토코페롤, 디부틸하이드록시톨루엔을 들 수 있다.

안정화제로는, 예를 들어, 에데트산나트륨, 글리신을 들 수 있다.

방부제로는, 예를 들어, 염화벤잘코늄, 클로르헥시딘글루콘산염, 소르빈산 칼륨, 메틸파라벤, 에틸파라벤, 프로필파라벤, 이소프로필파라벤, 부틸파라벤, 이소부틸파라벤, 염산폴리헥사니드를 들 수 있다.

뮤신 분비 촉진제로는, 예를 들어, 디쿠아포솔나트륨, 레바미피드를 들 수 있다.

본 발명에 사용하는 물로는, 안전성의 면에서, 순수, 정제수, 이온 교환수 등이 바람직하다.

본 발명의 누액 유층 안정화제를 함유하는 구체적인 제품 형태로는, 다음과 같은 것을 예시할 수 있다. 의료용 점안약, 일반 점안약, 항균성 점안약, 세안약, 콘택트렌즈 장착액, 인공 누액 등을 들 수 있다.

본 발명의 점안제의 제조 방법에 대해 설명한다.

본 발명의 점안제는, 본 발명의 공중합체 (누액 유층 안정화제), 그리고 원하는 바에 따라, 본 발명에 사용하는 증점제, 및/또는 상기의 일반적으로 점안제에 사용할 수 있는 성분을, 실온 ∼ 80 ℃ 정도의 수중에 첨가, 교반하여 용해시킴으로써 제조할 수 있다. 또 상기 공중합체와 상기 증점제, 상기 일반적으로 점안제에 사용할 수 있는 성분의 첨가 순서로는, 어느 성분부터 첨가해도 된다.

제조에 있어서의 가열, 냉각 및 교반은 용액 전체를 균일하게 가열, 냉각 및 교반할 수 있으면 되고, 모두 공지된 기구, 장치를 사용할 수 있다.

본 발명은, 이하의 공정을 포함하는 누액 유층 안정화 방법도 대상으로 한다.

[화학식 13]

R¹ 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.

[화학식 14]

본 발명의 누액 유층 안정화 방법은 특별히 한정되지 않지만, 예를 들어, 본 발명의 누액 유층 안정화제 또는 본 발명의 점안제 0.01 ∼ 0.2 ㎖ 를, 1 일당 1 ∼ 10 회, 1 ∼ 8 회, 1 ∼ 6 회, 1 ∼ 4 회, 1 ∼ 3 회 (바람직하게는, 아침, 점심, 저녁) 모든 각도에서 눈 (안구) 에 적하하는 것이 가능하다.

누액 유층 안정화 방법의 대상은 특별히 한정되지 않지만, 인간을 포함하는 포유류이고, 바람직하게는 마이봄선 기능 부전에서 기인하는 증발 항진형 안구 건조의 예방, 완화, 개선, 또는 치료가 필요한 환자를 대상으로 한다.

본 발명은, 중량 평균 분자량 10,000 ∼ 5,000,000 이고, 2-(메트)아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린에 기초하는 구성 단위 (A) 10 ∼ 90 몰％ 및 알킬기 함유 (메트)아크릴계 단량체에 기초하는 구성 단위 (B) 90 ∼ 10 몰％ 를 함유하는, 누액 유층 안정화용 공중합체도 대상으로 한다.

[화학식 15]

R¹ 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.

[화학식 16]

본 발명은, 중량 평균 분자량 10,000 ∼ 5,000,000 이고, 2-(메트)아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린에 기초하는 구성 단위 (A) 10 ∼ 90 몰％ 및 알킬기 함유 (메트)아크릴계 단량체에 기초하는 구성 단위 (B) 90 ∼ 10 몰％ 를 함유하는 공중합체의 누액 유층 안정화제의 제조로서의 사용도 대상으로 한다.

[화학식 17]

R¹ 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다.

[화학식 18]

실시예

이하의 실시예 및 비교예에 의해, 본 발명 및 그 효과를 구체적으로 설명한다.

실시예 및 비교예에 있어서 사용한 공중합체는, 다음과 같다.

MPC 폴리머 (1) : 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린 (A)·부틸메타크릴레이트 (B) 공중합체 [공중합 조성비 (몰비) 80/20, 중량 평균 분자량 : 600,000] 이고, 일본 공개특허공보 평11-035605의 실시예에 기재된 방법에 의해 중합을 실시하여 얻어졌다.

MPC 폴리머 (2) : 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린 (A)·부틸메타크릴레이트 (B) 공중합체 [공중합 조성비 (몰비) 30/70, 중량 평균 분자량 : 142,000] 이고, 일본 공개특허공보 2004-196868의 실시예에 기재된 방법에 의해 중합을 실시하여 얻어졌다.

＜누액 유층 안정화 평가＞

눈 표면에서의 누액에 관하여, 누액 수층 상에 누액 유층이 파단되지 않고 존재하고 또한 분포되어 있는 상태이면, 누액 유층이 누액 수층을 덮고 있기 때문에 수분 증산을 억제하여, 안구 건조 증상을 완화할 수 있다. 그리고, 누액 수층과 누액 유층이 서로 섞임으로써, 전체가 백탁·분산 상태가 되는 경우에는, 시계 (視界) 가 흐릴 가능성이 있어, 점안제를 제조했다고 해도 이용할 수 없는 (참고 문헌 : 문헌 1) 것을 근거로 하여, 안구 건조 증상을 완화할 수 있는 상태를 재현, 평가하는 수법을 문헌 2 및 문헌 3 을 참고로 설정하였다. 평가시에, 미리 이하의 인공 안지를 조제하고, 평가 순서에 따라, 누액 유층 안정화 평가를 실시하였다.

또한, 본 발명에 있어서의 누액 유층 안정화 효과란, 각막 표면 상에 있어서, 누액 유층을 누액 수층 상에 파단하지 않고 충분히 분포시킴으로써, 각막 표면 상의 누액 수층의 증산을 방지하는 효과이다. 보다 간결하게 바꾸어 말하면, 누액 유층을 각막 표면 상에 충분히 신전시킴으로써, 각막 표면 상의 누액 수층의 증산을 방지하는 효과이다.

[인공 안지 조제]

(1) 인산 1.813 g 및 붕산 0.9585 g 을 재고, 물을 첨가하여 500 ㎖ 로 하여 인산·붕산 완충액을 제조하였다.

(2) 비커에 올레산 0.06 g, 리놀렌산 0.06 g, 트리팔미트 0.81 g, 세틸알코올 0.20 g, 팔미트산 0.06 g, 스펌아세티 0.81 g, 콜레스테롤 0.06 g, 팔미트산 콜레스테롤 0.08 g 및 레시틴 (난 (卵) 유래) 2.83 g 을 상기 인산·붕산 완충액 100 ㎖ 에 첨가하였다.

(3) 믹서를 사용하여 균일해지도록, 상기 (2) 의 인산·붕산 완충액을 현탁시키고, 이것을 인공 안지로 하였다.

[평가 순서]

하기 문헌 2 및 문헌 3 을 참고로, 누액 중에 함유되는 유분은 약 3 ％ 인 것을 근거로 하여, 평가 순서를 이하 (1) ∼ (3) 과 같이 설정하였다.

(1) 직경 40 ㎜ 의 유리제 샬레에, 실시예 혹은 비교예의 용액 (누액 유층 안정화제를 첨가한 누액 수층을 상정) 10 ㎖ 를 넣었다.

(2) 추가로, 인공 안지 (누액 유층을 상정) 0.25 ㎖ 를 첨가하였다.

(3) 유리제 샬레에 실시예 혹은 비교예의 용액 및 인공 안지를 첨가한 직후에, 분층성과 지속성에 대해, 이하의 평가 기준에 따라 평가하였다.

＜평가 기준 (분층성)＞

＋＋＋ : 2 층 분리되어 있다

＋＋ : 약간 백탁·분산이 확인되지만, 2 층 분리되어 있다 (점안제로서 사용할 수 있다)

＋ : 일부에 백탁·분산이 확인되지만, 2 층 분리되어 있다 (점안제로서 사용할 수 있다)

－ : 백탁·분산되어 있다

＜평가 기준 (지속성)＞

2 층 분리되어 있는 시간을 계측하여, 누액 유층 안정화 효과의 지속성에 대해 평가하였다.

문헌 1 : Michael A. Lamp et al., Distribution of Aqueous-Deficient and Evaporative Dry Eye in a Clinic-Based Patient Cohort : A Retrospective Study, Cornea, 31, 472-478, 2012.

문헌 2 : James E. McDonalds, Surface Phenomena of Tear Film, Trans. Am. Ophthalmol. Soc., 66, 905-939, 1968.

문헌 3 : Jianhua Wang et al., Precorneal and Pre- and Postlens Tear Film Thickness Measured Indirectly with Optical Coherence Tomography, Invest. Ophth. Vis. Sci., 44, 2524-2528, 2003.

[실시예 1-1]

MPC 폴리머 (1) 5 g 을 재고, 이것에 정제수 95 g 을 첨가하고 교반 혼합하여 완전하게 용해시키고, 이것을 실시예 1-1 로 하였다. 그 상세를 하기 표 1 에 나타낸다.

[실시예 1-2 ∼ 실시예 1-6, 비교예 1-1]

표 1 에 나타내는 종류 및 양의 성분을 사용한 것 이외에는, 실시예 1-1 과 동일한 순서에 따라 제조하여, 각각 실시예 1-2 ∼ 실시예 1-6 및 비교예 1-1 로 하였다.

실시예 1-1 ∼ 실시예 1-6 및 비교예 1-1 에 대해, 누액 유층 안정화 평가를 실시하였다. 그 결과, 도 1 에 나타내는 바와 같이, 비교예 1-1 에서는 백탁·분산 상태 (분층성의 평가 결과 : －, 지속성의 평가 결과 : 0 초) 가 되어, 누액 유층 안정화 효과는 확인되지 않았다. 한편으로, 실시예 1-1 에 대해서는 수층상에 유층이 있어, 2 층 분리 (분층성의 평가 결과 : ＋＋＋, 지속성의 평가 결과 : 19 초) 되어 있어, 누액 유층 안정화 효과를 가졌다. 실시예 1-2 ∼ 실시예 1-5 는, 실시예 1-1 과 마찬가지로, 누액 유층 안정화 효과를 확인하였다 (분층성의 평가 결과 : ＋ ∼ ＋＋＋, 지속성의 평가 결과 : 7 초 ∼ 16 초). 또, MPC 폴리머 (1) 을 MPC 폴리머 (2) 로 변경한 실시예 1-6 에 대해서도 2 층 분리 (분층성의 평가 결과 : ＋, 지속성의 평가 결과 : 18 초) 되어 있어, 누액 유층 안정화 효과를 가졌다.

[실시예 2-1]

정제수 약 80 g 을 재고, 80 ℃ 가 되도록 가온하여, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (메토로오즈 60SH-50, 신에츠 화학 공업 (주) 제조) 0.1 g 을 첨가하고 교반 혼합하여, 분산시켰다. 실온까지 냉각시키고 나서, MPC 폴리머 (1) 0.1 g 을 첨가하고 교반 혼합하여 완전하게 용해시켜, 실시예 2-1 로 하였다. 그 상세를 표 2 에 나타낸다.

[실시예 2-2 ∼ 실시예 2-8]

표 2 에 나타내는 종류 및 양의 성분을 사용한 것 이외에는, 실시예 2-1 과 동일한 순서에 따라 제조하여, 각각 실시예 2-2 ∼ 실시예 2-8 로 하였다.

MPC 폴리머와 각종 증점제를 병용한 실시예 2-1 ∼ 실시예 2-8 에서는, 실시예 1-1 과 동일한 방법에 의해, 누액 유층 안정화 평가를 실시하였다.

그 결과, 2 층 분리 (분층성의 평가 결과 : ＋ ∼ ＋＋＋) 되어 있어, 누액 유층 안정화 효과를 갖는 것을 알 수 있었다.

이 결과로부터, MPC 폴리머는 누액 유층 안정화에 기여하고 있고, 또한 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 히알루론산나트륨, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 증점제를 함유하는 본 발명의 점안제에 있어서도, 누액 유층 안정화 효과를 발현하는 것을 알 수 있었다.

또한, 실시예 2-7 에서는, MPC 폴리머 (1) 의 함유량이, 실시예 1-1 ∼ 실시예 1-5 보다 적음에도 불구하고, 분층성의 평가 결과는 ＋＋＋ 였다.

또, 지속성의 평가 결과에 대해, 실시예 2-1 ∼ 실시예 2-8 (지속성의 평가 결과 : 12 초 이상 (실시예 2-7 은 30 초보다 길다)) 은, 실시예 1-5 (지속성의 평가 결과 : 7 초) 와 비교하여, MPC 폴리머 (1) 의 함유량이 적음에도 불구하고, 누액 유층 안정화 효과가 길게 지속되었다.

이들 결과로부터, 증점제를 함유하면, 폴리머 함유량이 낮아도, 누액 유층 안정화 효과가 높은 것을 알 수 있었다. 즉, 증점제는, 액 유층 안정화 효과를 증강시킬 수 있다.

이상의 실시예 1, 2 의 결과에 의해, 본 발명의 누액 유층 안정화제, 점안제 및 누액 유층 안정화 방법이 양호한 누액 유층 안정화 효과를 갖고 있고, 또한 마이봄선 기능 부전에서 기인하는 증발 항진형 안구 건조 증상의 예방, 완화, 개선, 또는 치료용으로 바람직하게 사용되는 것을 알 수 있었다. 또한, 본 발명의 점안제에 증점제를 배합함으로써, 분층성 및 지속성의 관점에서 누액 유층 안정화 효과를 증강시킬 수 있었다.

표 중에 약기한 재료의 내용 상세는 다음과 같다.

하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (1) : 메토로오즈 60SH-50, 신에츠 화학 공업 (주) 제조

하이드록시프로필메틸셀룰로오스 (2) : 메토로오즈 60SH-4000, 신에츠 화학공업 (주) 제조

히알루론산나트륨 : 시그마 알드리치 제조

폴리비닐알코올 : 고세놀 EG-40, 닛폰 합성 화학 공업 (주) 제조

폴리비닐피롤리돈 : 폴리비닐피롤리돈 K-90, 와코 순약 공업 (주) 제조

산업상 이용가능성

누액 유층의 안정화를 도모하는 것이 가능한 누액 유층 안정화제, 이것을 배합한 점안제 및 누액 유층 안정화 방법을 제공할 수 있다. 또한, 본 발명에 의해 제공되는 누액 유층 안정화제 및 이것을 함유하는 점안제는, 누액 유층을 누액 수층 상에 충분히 신전시킬 수 있으므로, 각막 표면 상의 누액 수층의 증산을 방지할 수 있고, 또한 마이봄선 기능 부전에서 기인하는 증발 항진형 안구 건조의 예방, 완화, 개선, 또는 치료에 유용하다.

Claims

중량 평균 분자량 10,000 ∼ 5,000,000 이고, 2-(메트)아크릴로일옥시에틸포스포릴콜린에 기초하는 구성 단위 (A) 10 ∼ 90 몰％ 및 알킬기 함유 (메트)아크릴계 단량체에 기초하는 구성 단위 (B) 90 ∼ 10 몰％ 를 함유하는 공중합체를 함유하는, 누액 유층 안정화제.
[화학식 1]

(R¹ 은 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다)
[화학식 2]

(R² 는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내고, R³ 은 탄소수 4 ∼ 18 의 알킬기를 나타낸다)
제 1 항에 있어서,
구성 단위 (A) 가 2-메타크릴로일옥시에틸포스포릴콜린에 기초하는 구성 단위이고, 구성 단위 (B) 가 부틸메타크릴레이트에 기초하는 구성 단위인, 누액 유층 안정화제.
0.001 ∼ 5.0 w/w％ 의 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 누액 유층 안정화제와 물을 함유하는 점안제.
제 3 항에 있어서,
추가로, 적어도 1 종의 0.001 ∼ 10.0 w/w％ 의 증점제를 함유하는 점안제.
제 4 항에 있어서,
상기 증점제가 하이드록시프로필메틸셀룰로오스인, 점안제.
제 4 항에 있어서,
상기 증점제가 히알루론산나트륨인, 점안제.
제 4 항에 있어서,
상기 증점제가 폴리비닐알코올인, 점안제.
제 4 항에 있어서,
상기 증점제가 폴리비닐피롤리돈인, 점안제.
제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서,
마이봄선 기능 부전에서 기인하는 증발 항진형 안구 건조의 예방, 완화, 개선, 또는 치료용인 점안제.