JPH10324634A - リン脂質類似重合体を含有する眼科用医薬組成物 - Google Patents
リン脂質類似重合体を含有する眼科用医薬組成物Info
- Publication number
- JPH10324634A JPH10324634A JP22155397A JP22155397A JPH10324634A JP H10324634 A JPH10324634 A JP H10324634A JP 22155397 A JP22155397 A JP 22155397A JP 22155397 A JP22155397 A JP 22155397A JP H10324634 A JPH10324634 A JP H10324634A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- formula
- polymer
- pharmaceutical composition
- composition according
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 ドライアイの予防および治療に有用な製剤を
提供する。 【解決手段】 メタクリロイルオキシエチルホスホリル
コリンのホモ重合体、メタクリロイルオキシエチルホス
ホリルコリン・２−ヒドロキシエチルメタクリレート共
重合体等の、リン脂質類似重合体を含有する眼科用医薬
組成物。
提供する。 【解決手段】 メタクリロイルオキシエチルホスホリル
コリンのホモ重合体、メタクリロイルオキシエチルホス
ホリルコリン・２−ヒドロキシエチルメタクリレート共
重合体等の、リン脂質類似重合体を含有する眼科用医薬
組成物。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、眼科領域の医療に
関連する組成物に関し、更に詳しくは、ドライアイの予
防及び治療に有用な組成物に関するものである。
関連する組成物に関し、更に詳しくは、ドライアイの予
防及び治療に有用な組成物に関するものである。
【０００２】
【従来の技術と発明が解決しようとする課題】近年、眼
が乾く、眼が疲れる等の症状を訴えるドライアイ患者が
増加している。ドライアイには、涙液の分泌量が減少す
るものと、分泌量自体は変わらないものとがある。前者
には、スティーブンス・ジョンソン症候群、シェーグレ
ン症候群等の内因性疾患に伴うもの、後者には、パソコ
ン等のＶＤＴ作業による瞬目回数の減少、エアコンの普
及による室内湿度の低下等が挙げられる。また、β遮断
剤等の薬剤の長期点眼による副作用、涙液の不安定化等
も考えられる。さらに、コンタクトレンズ使用者におい
ても、ドライアイの症状が増加傾向にあることは、よく
知られている。また、ドライアイの概念は非常に曖昧
で、はっきりとした定義付けがなされていないが、ここ
で言うドライアイとは、涙液の質的または量的異常があ
り、角結膜上皮障害の有無は問わないものである(山田
昌和ら、日本眼科紀要43(11)1289−1293、1992)。ドラ
イアイの治療法としては、人工涙液の点眼剤やメガネの
両サイドにパネルを装着して涙の蒸発を防ぐモイスチャ
ーエイドを用いる方法、涙の排出口である涙点を閉鎖す
ることによって結膜嚢内に涙液を保持する涙点閉鎖法な
どがあるが、いずれの方法も満足できる状況ではない。
現在市販されている人工涙液には、無機成分のみを配合
した単純なものと、人工涙液の結膜嚢内滞留時間の延長
をはかるために増粘剤として、コンドロイチン硫酸又は
ヒアルロン酸を配合したものがある。しかし、無機成分
のみを含有する人工涙液の場合、一時的な水分補給効果
しか得られない。また、増粘剤を配合した人工涙液の場
合、涙液の保持の点で若干の効果は認められるものの、
高粘度のために、調製時、特にろ過過程で困難を伴うこ
とがあったり、点眼時に違和感や不快感を生じることが
あり、決して満足いくものではない。また、ヒアルロン
酸は、鶏冠から抽出するか微生物を利用する方法で製造
されているために製造コストが高く、広範な利用が妨げ
られている。従って、ドライアイの治療に有効であり、
製剤化が容易で、使用しやすく、かつ入手が容易な眼科
用組成物の開発が望まれていた。
が乾く、眼が疲れる等の症状を訴えるドライアイ患者が
増加している。ドライアイには、涙液の分泌量が減少す
るものと、分泌量自体は変わらないものとがある。前者
には、スティーブンス・ジョンソン症候群、シェーグレ
ン症候群等の内因性疾患に伴うもの、後者には、パソコ
ン等のＶＤＴ作業による瞬目回数の減少、エアコンの普
及による室内湿度の低下等が挙げられる。また、β遮断
剤等の薬剤の長期点眼による副作用、涙液の不安定化等
も考えられる。さらに、コンタクトレンズ使用者におい
ても、ドライアイの症状が増加傾向にあることは、よく
知られている。また、ドライアイの概念は非常に曖昧
で、はっきりとした定義付けがなされていないが、ここ
で言うドライアイとは、涙液の質的または量的異常があ
り、角結膜上皮障害の有無は問わないものである(山田
昌和ら、日本眼科紀要43(11)1289−1293、1992)。ドラ
イアイの治療法としては、人工涙液の点眼剤やメガネの
両サイドにパネルを装着して涙の蒸発を防ぐモイスチャ
ーエイドを用いる方法、涙の排出口である涙点を閉鎖す
ることによって結膜嚢内に涙液を保持する涙点閉鎖法な
どがあるが、いずれの方法も満足できる状況ではない。
現在市販されている人工涙液には、無機成分のみを配合
した単純なものと、人工涙液の結膜嚢内滞留時間の延長
をはかるために増粘剤として、コンドロイチン硫酸又は
ヒアルロン酸を配合したものがある。しかし、無機成分
のみを含有する人工涙液の場合、一時的な水分補給効果
しか得られない。また、増粘剤を配合した人工涙液の場
合、涙液の保持の点で若干の効果は認められるものの、
高粘度のために、調製時、特にろ過過程で困難を伴うこ
とがあったり、点眼時に違和感や不快感を生じることが
あり、決して満足いくものではない。また、ヒアルロン
酸は、鶏冠から抽出するか微生物を利用する方法で製造
されているために製造コストが高く、広範な利用が妨げ
られている。従って、ドライアイの治療に有効であり、
製剤化が容易で、使用しやすく、かつ入手が容易な眼科
用組成物の開発が望まれていた。
【０００３】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決するために鋭意、研究を続けた結果、動植物界
に広範に分布し、生体膜の主要成分であるグリセロリン
脂質の親水性部分（コリンリン酸等）と類似の構造を有
する、メタクリル酸誘導体をはじめとする誘導体を単量
体成分とするリン脂質類似重合体が、眼刺激性が殆どな
く低粘度で優れたドライアイ治療効果を示すことを見出
し、本発明を完成した。即ち、本発明は、式（１）：
題を解決するために鋭意、研究を続けた結果、動植物界
に広範に分布し、生体膜の主要成分であるグリセロリン
脂質の親水性部分（コリンリン酸等）と類似の構造を有
する、メタクリル酸誘導体をはじめとする誘導体を単量
体成分とするリン脂質類似重合体が、眼刺激性が殆どな
く低粘度で優れたドライアイ治療効果を示すことを見出
し、本発明を完成した。即ち、本発明は、式（１）：
【化３】 Ｈ2Ｃ＝ＣＸＣＯ2−Ｙ−ＯＰＯ3−Ｚ (Ｉ) （式中、Ｘは水素、低級アルキル、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2
ＣＨ2ＯＨ、又は−ＣＨ2ＣＯ2−Ｙ−ＯＰＯ3−；Ｙは−
（ＣＨ2)n−、−Ｐh−、−（ＣＨ2−Ｏ)nＣＨ2−、−
（ＣＨ2−Ｏ)nＣＨ2ＣＨ2−、−(ＣＨ2−Ｏ)n−(ＣＨＭ
eＣＨ2Ｏ)y−、−（ＣＨＭeＣＨ2Ｏ)n−（ＣＨ2−Ｏ)y
−、又は１位若しくは２位に脂肪酸を結合させたグリセ
リンエステル；ｎは１〜１２の整数；ｙは１〜２０の整
数；Ｚはコリン、エタノールアミン又はセリンを表す）
で示される化合物を単量体成分とするリン脂質類似重合
体を含有する眼科用医薬組成物を提供するものである。
ＣＨ2ＯＨ、又は−ＣＨ2ＣＯ2−Ｙ−ＯＰＯ3−；Ｙは−
（ＣＨ2)n−、−Ｐh−、−（ＣＨ2−Ｏ)nＣＨ2−、−
（ＣＨ2−Ｏ)nＣＨ2ＣＨ2−、−(ＣＨ2−Ｏ)n−(ＣＨＭ
eＣＨ2Ｏ)y−、−（ＣＨＭeＣＨ2Ｏ)n−（ＣＨ2−Ｏ)y
−、又は１位若しくは２位に脂肪酸を結合させたグリセ
リンエステル；ｎは１〜１２の整数；ｙは１〜２０の整
数；Ｚはコリン、エタノールアミン又はセリンを表す）
で示される化合物を単量体成分とするリン脂質類似重合
体を含有する眼科用医薬組成物を提供するものである。
【０００４】本発明製剤には、上記の化合物(Ｉ)のホモ
重合体を用いることができるが、該化合物Ｉ）と、他の
親水性モノマーとの共重合体であってもよい。そのよう
な親水性モノマーとして、式（II）：
重合体を用いることができるが、該化合物Ｉ）と、他の
親水性モノマーとの共重合体であってもよい。そのよう
な親水性モノマーとして、式（II）：
【化４】 Ｈ2Ｃ＝ＣＸＣＯ2−Ｙ （II） （式中、Ｘは水素又は低級アルキル；Ｙは水素、−(Ｃ
Ｈ2)nＯＨ、−(ＣＨ2−Ｏ)nＨ、−ＰhＯＨ、−（ＣＨ2
ＣＨ2−Ｏ)nＨ、−ＰＯ3Ｈ、又は糖類残基；ｎは１〜２
０の整数を表す）で示される化合物を挙げることができ
る。なお、上記定義において、Ｍeはメチル基、Ｐhはフ
ェニル基を表す。また、低級アルキルとは、炭素原子数
１〜６個のアルキル基を指し、例えば、メチル、エチ
ル、ブチル、プロピル、ペンチル、ヘキシル等が挙げら
れる。
Ｈ2)nＯＨ、−(ＣＨ2−Ｏ)nＨ、−ＰhＯＨ、−（ＣＨ2
ＣＨ2−Ｏ)nＨ、−ＰＯ3Ｈ、又は糖類残基；ｎは１〜２
０の整数を表す）で示される化合物を挙げることができ
る。なお、上記定義において、Ｍeはメチル基、Ｐhはフ
ェニル基を表す。また、低級アルキルとは、炭素原子数
１〜６個のアルキル基を指し、例えば、メチル、エチ
ル、ブチル、プロピル、ペンチル、ヘキシル等が挙げら
れる。
【０００５】
【発明の実施の形態】本発明の目的には、上記の式(Ｉ)
で示される化合物又は該化合物(Ｉ)と式（II）で示され
る化合物との重合体は、ドライアイに有効である限り、
すべて有用であるが、中でも、式(Ｉ)において、Ｘが水
素又はメチル、Ｙがエチレン、プロピレン、ブチレン、
Ｚがコリン、エタノールアミン、セリンである化合物が
好ましく、Ｘがメチル、Ｙがエチレン、Ｚがコリン又は
エタノールアミンである化合物（２−メタクリロイルオ
キシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）又は２−メタク
リロイルオキシエチルホスホリルエタノールアミン（Ｍ
ＰＥ）がより好ましい。また、式（II）において、Ｘが
水素又はメチル、Ｙが水素、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ
2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＰＯ3Ｈ、糖残基である化合物が好
ましく、Ｘがメチル、Ｙが−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨである化合
物（２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭ
Ａ））がより好ましい。
で示される化合物又は該化合物(Ｉ)と式（II）で示され
る化合物との重合体は、ドライアイに有効である限り、
すべて有用であるが、中でも、式(Ｉ)において、Ｘが水
素又はメチル、Ｙがエチレン、プロピレン、ブチレン、
Ｚがコリン、エタノールアミン、セリンである化合物が
好ましく、Ｘがメチル、Ｙがエチレン、Ｚがコリン又は
エタノールアミンである化合物（２−メタクリロイルオ
キシエチルホスホリルコリン（ＭＰＣ）又は２−メタク
リロイルオキシエチルホスホリルエタノールアミン（Ｍ
ＰＥ）がより好ましい。また、式（II）において、Ｘが
水素又はメチル、Ｙが水素、−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＣＨ
2ＣＨ2ＣＨ2ＯＨ、−ＰＯ3Ｈ、糖残基である化合物が好
ましく、Ｘがメチル、Ｙが−ＣＨ2ＣＨ2ＯＨである化合
物（２−ヒドロキシエチルメタクリレート（ＨＥＭ
Ａ））がより好ましい。
【０００６】本発明のリン脂質類似重合体の構成成分で
あるＭＰＣ又はＭＰＥのホモ重合体は、最初、仲矢らに
よって合成され（MPE；Nakai et al., Makromol.Chem.,
178, 2963 (1977): MPC; Umeda et al., Makromol.Che
m.Rapid Commun., 6, 285 (1985))化粧品やコンタクト
レンズ等の素材としての用途が既に知られている。ま
た、ＭＰＣおよびその類似重合体を含んだコンタクトレ
ンズ用溶液が、レンズに親水性を付与させることで装用
感を向上させ、レンズの汚れの付着を防ぐことは特開平
７−１６６１５４号公報に示されている。しかしなが
ら、それらがドライアイの予防及び治療において眼科的
に有用であることは未だ知られていない。
あるＭＰＣ又はＭＰＥのホモ重合体は、最初、仲矢らに
よって合成され（MPE；Nakai et al., Makromol.Chem.,
178, 2963 (1977): MPC; Umeda et al., Makromol.Che
m.Rapid Commun., 6, 285 (1985))化粧品やコンタクト
レンズ等の素材としての用途が既に知られている。ま
た、ＭＰＣおよびその類似重合体を含んだコンタクトレ
ンズ用溶液が、レンズに親水性を付与させることで装用
感を向上させ、レンズの汚れの付着を防ぐことは特開平
７−１６６１５４号公報に示されている。しかしなが
ら、それらがドライアイの予防及び治療において眼科的
に有用であることは未だ知られていない。
【０００７】本発明の眼科用組成物に含有される重合体
は、化合物(Ｉ)単独のホモ重合体又は化合物(Ｉ)と親水
性の化合物（II）の共重合体であるが、後者の場合、共
重合体中に化合物(Ｉ)が占める割合は、共重合体全量に
対し、５〜１００モル％が好ましく、特に５０モル％以
上であることが好ましい。この配合比が５モル％以下の
場合は、十分なドライアイ治療効果が期待できない。ホ
モ重合体又は共重合体の分子量は、重合温度、重合開始
剤の使用量、重合溶媒の種類、重合方法、重合度調節剤
の使用等によっても異なるが、好ましくは平均分子量が
５０００〜２００,０００の範囲、特に好ましくは１０,
０００〜１５０,０００の範囲である。
は、化合物(Ｉ)単独のホモ重合体又は化合物(Ｉ)と親水
性の化合物（II）の共重合体であるが、後者の場合、共
重合体中に化合物(Ｉ)が占める割合は、共重合体全量に
対し、５〜１００モル％が好ましく、特に５０モル％以
上であることが好ましい。この配合比が５モル％以下の
場合は、十分なドライアイ治療効果が期待できない。ホ
モ重合体又は共重合体の分子量は、重合温度、重合開始
剤の使用量、重合溶媒の種類、重合方法、重合度調節剤
の使用等によっても異なるが、好ましくは平均分子量が
５０００〜２００,０００の範囲、特に好ましくは１０,
０００〜１５０,０００の範囲である。
【０００８】本発明製剤に用いる化合物(Ｉ)及び化合物
（II）は既知の化合物であるか、又は文献（例、特開昭
５８−１５４５９１号公報、特開昭６０−１８４０９３
号公報又は高分子論文集、Vol.35, 423-427, 1978）に
記載の方法により既知の化合物から合成することができ
る。ＭＰＣ又はＭＰＥ等を含有するホモ重合体又は共重
合体は、高分子化学の分野で既知の方法に従い、要すれ
ば適当な溶媒中で、重合開始剤の存在下、一定時間重合
させることにより、製造することができる。溶媒として
は、使用する単量体化合物が可溶性のものであればよ
く、水、メタノール、エタノール、プロパノール、t-ブ
タノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はこれらの混
合溶媒を用いることができる。
（II）は既知の化合物であるか、又は文献（例、特開昭
５８−１５４５９１号公報、特開昭６０−１８４０９３
号公報又は高分子論文集、Vol.35, 423-427, 1978）に
記載の方法により既知の化合物から合成することができ
る。ＭＰＣ又はＭＰＥ等を含有するホモ重合体又は共重
合体は、高分子化学の分野で既知の方法に従い、要すれ
ば適当な溶媒中で、重合開始剤の存在下、一定時間重合
させることにより、製造することができる。溶媒として
は、使用する単量体化合物が可溶性のものであればよ
く、水、メタノール、エタノール、プロパノール、t-ブ
タノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルホルムアミ
ド、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はこれらの混
合溶媒を用いることができる。
【０００９】重合開始剤は通常のラジカル重合開始剤か
ら任意に選択されるが、例えば、２,２'−アゾビスイソ
ブチロニトリル（AIBN)、アゾビスマレノニトリル等の
脂肪酸アゾ化合物、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイ
ル等の過酸化物、過硫酸カリウム等の過硫酸塩等を挙げ
ることができる。その使用量は、原料全成分の０.０１
〜１０重量％、特に０.１〜５重量％程度が好ましい。
重合は、温度３０〜８０℃、好ましくは４０〜７０℃に
おいて２〜７２時間重合させる。必要に応じて用いられ
る溶媒としては、使用する単量体化合物が可溶性のもの
であればよく、水、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、t-ブタノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はこ
れらの混合溶媒を用いることができる。
ら任意に選択されるが、例えば、２,２'−アゾビスイソ
ブチロニトリル（AIBN)、アゾビスマレノニトリル等の
脂肪酸アゾ化合物、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイ
ル等の過酸化物、過硫酸カリウム等の過硫酸塩等を挙げ
ることができる。その使用量は、原料全成分の０.０１
〜１０重量％、特に０.１〜５重量％程度が好ましい。
重合は、温度３０〜８０℃、好ましくは４０〜７０℃に
おいて２〜７２時間重合させる。必要に応じて用いられ
る溶媒としては、使用する単量体化合物が可溶性のもの
であればよく、水、メタノール、エタノール、プロパノ
ール、t-ブタノール、ベンゼン、トルエン、ジメチルホ
ルムアミド、テトラヒドロフラン、クロロホルム又はこ
れらの混合溶媒を用いることができる。
【００１０】本発明のリン脂質類似重合体を含有する眼
科用医薬組成物は、点眼剤又は軟膏剤であることが好ま
しい。点眼剤である場合、該組成物は予め液剤の形にし
ておいてもよく、あるいは固形剤として使用時に溶解し
て用いるようにしてもよい。固形剤の場合、例えば精製
水や生理食塩液などに適量を溶解、懸濁または乳化させ
るとよい。固形剤としては、錠剤、顆粒剤や散剤などが
挙げられ、これらは公知の方法により適宜製造すること
ができる。これらの製剤は、無菌濾過や加熱滅菌などの
公知の方法により無菌とするのがよい。また、本発明の
リン脂質類似重合体を含有する点眼剤は、コンタクトレ
ンズの物性に影響を及ぼさないので、コンタクトレンズ
装用中にも点眼できる。
科用医薬組成物は、点眼剤又は軟膏剤であることが好ま
しい。点眼剤である場合、該組成物は予め液剤の形にし
ておいてもよく、あるいは固形剤として使用時に溶解し
て用いるようにしてもよい。固形剤の場合、例えば精製
水や生理食塩液などに適量を溶解、懸濁または乳化させ
るとよい。固形剤としては、錠剤、顆粒剤や散剤などが
挙げられ、これらは公知の方法により適宜製造すること
ができる。これらの製剤は、無菌濾過や加熱滅菌などの
公知の方法により無菌とするのがよい。また、本発明の
リン脂質類似重合体を含有する点眼剤は、コンタクトレ
ンズの物性に影響を及ぼさないので、コンタクトレンズ
装用中にも点眼できる。
【００１１】本発明の組成物中のリン脂質類似重合体の
含量は、最終濃度として、通常、通常０.０１〜１０
％、好ましくは０.１〜５％、より好ましくは０.５〜３
％である。また、本発明の組成物が点眼剤である場合、
ｐＨは、公知の方法によって、約６.５〜８.０に調整す
るのがよい。また、浸透圧は公知の方法によって０.５
〜５圧比、好ましくは０.８〜２圧比に調整するのがよ
い。
含量は、最終濃度として、通常、通常０.０１〜１０
％、好ましくは０.１〜５％、より好ましくは０.５〜３
％である。また、本発明の組成物が点眼剤である場合、
ｐＨは、公知の方法によって、約６.５〜８.０に調整す
るのがよい。また、浸透圧は公知の方法によって０.５
〜５圧比、好ましくは０.８〜２圧比に調整するのがよ
い。
【００１２】本発明の組成物がコンタクトレンズ用点眼
剤である場合、界面活性剤を配合することが好ましい。
界面活性剤を配合することによって、リン脂質類似重合
体のコンタクトレンズへの吸着を防止する効果が期待さ
れるためである。この場合、界面活性剤の種類としては
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポ
リマー（ポロクサマー類）、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレン置換エチレンジアミン（ポロキサミン
類）、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油６０、ポリオキシエチレンステアレート等の非イ
オン界面活性剤やアルキルポリアミノエチルグリシン等
の両性界面活性剤、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ア
ルキル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤が挙げられるが、
眼への安全性の面から非イオン性界面活性剤が最も好ま
しい。また、配合できる界面活性剤の量は０.００１〜
５％が好ましく、０.０１〜１％がより好ましい。
剤である場合、界面活性剤を配合することが好ましい。
界面活性剤を配合することによって、リン脂質類似重合
体のコンタクトレンズへの吸着を防止する効果が期待さ
れるためである。この場合、界面活性剤の種類としては
ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポ
リマー（ポロクサマー類）、ポリオキシエチレンポリオ
キシプロピレン置換エチレンジアミン（ポロキサミン
類）、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒ
マシ油６０、ポリオキシエチレンステアレート等の非イ
オン界面活性剤やアルキルポリアミノエチルグリシン等
の両性界面活性剤、アルキルベンゼンスルホン酸塩、ア
ルキル硫酸塩等の陰イオン界面活性剤が挙げられるが、
眼への安全性の面から非イオン性界面活性剤が最も好ま
しい。また、配合できる界面活性剤の量は０.００１〜
５％が好ましく、０.０１〜１％がより好ましい。
【００１３】本発明の製剤を点眼剤として用いる場合、
本発明の目的に反しない限り、通常点眼剤に用いられる
保存剤、緩衝剤、増粘剤、溶解補助剤、安定化剤、ｐＨ
調製剤、等張化剤などの添加剤を適宜配合することがで
きる。保存剤としては、クロロブタノール、デヒドロ酢
酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリ
ジウム、フェネチルアルコール、アルキルポリアミノエ
チルグリシン、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキ
シ安息香酸エステル類、塩化ベンゼトニウム、ソルビン
酸およびそれらの塩等が挙げられる。緩衝剤としては、
硼酸、硼砂、リン酸２水素カリウム、リン酸水素２カリ
ウム、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、炭
酸ナトリウム等が挙げられる。増粘剤としては、メチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、コンドロイチン硫酸等が挙げられる。溶
解補助剤としては、ポリソルベート８０、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油６０、ポリエチレングリコール、ポ
リオキシエチレンモノステアレート等、安定化剤として
は、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等が挙
げられる。また、ｐＨ調製剤として水酸化ナトリウム・
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、クエン酸、リ
ン酸、酢酸等、等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩
化カリウム、グリセリン等の多価アルコールなどが挙げ
られる。
本発明の目的に反しない限り、通常点眼剤に用いられる
保存剤、緩衝剤、増粘剤、溶解補助剤、安定化剤、ｐＨ
調製剤、等張化剤などの添加剤を適宜配合することがで
きる。保存剤としては、クロロブタノール、デヒドロ酢
酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、塩化セチルピリ
ジウム、フェネチルアルコール、アルキルポリアミノエ
チルグリシン、パラオキシ安息香酸メチル等のパラオキ
シ安息香酸エステル類、塩化ベンゼトニウム、ソルビン
酸およびそれらの塩等が挙げられる。緩衝剤としては、
硼酸、硼砂、リン酸２水素カリウム、リン酸水素２カリ
ウム、クエン酸ナトリウム、酢酸、酢酸ナトリウム、炭
酸ナトリウム等が挙げられる。増粘剤としては、メチル
セルロース、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシ
メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロー
スナトリウム、コンドロイチン硫酸等が挙げられる。溶
解補助剤としては、ポリソルベート８０、ポリオキシエ
チレン硬化ヒマシ油６０、ポリエチレングリコール、ポ
リオキシエチレンモノステアレート等、安定化剤として
は、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム等が挙
げられる。また、ｐＨ調製剤として水酸化ナトリウム・
水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、塩酸、クエン酸、リ
ン酸、酢酸等、等張化剤としては、塩化ナトリウム、塩
化カリウム、グリセリン等の多価アルコールなどが挙げ
られる。
【００１４】本発明の点眼剤の用法及び用量は、患者の
症状、年齢等により変動するが、通常、１日１〜６回、
１回１〜２滴が点眼される。眼軟膏剤の場合には、通常
１日１〜２回、結膜嚢内に適量を塗布して使用される。
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこ
れに限定されるものではない。
症状、年齢等により変動するが、通常、１日１〜６回、
１回１〜２滴が点眼される。眼軟膏剤の場合には、通常
１日１〜２回、結膜嚢内に適量を塗布して使用される。
以下、実施例を挙げて本発明を説明するが、本発明はこ
れに限定されるものではない。
【００１５】
【実施例】製造例１ ポリメタクリロイルオキシエチルホスホリル
コリン（ＭＰＣホモ重合体）（化合物１） （１）メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン
（ＭＰＣ）の合成 ２−クロロ−１,３,２−ジオキサホスホランと２−ヒド
ロキシエチルメタクリレートから合成した２−（メタク
リロイルオキシ）エチル−２'−（トリメチルアンモニ
ウム）エチルリン酸９.４４ｇ（０.０４モル）とトリメ
チルアミン１１.８ｇ（０.２モル）及びアセトニトリル
８０mlを耐圧反応管に入れ、５０℃で１０時間振とう反
応させた。反応後すぐに濃縮し、冷所で保存すれば白色
結晶が得られる（粗収率約１００％）。この粗結晶を脱
水クロロホルムに溶かし、脱水アセトンで再沈殿させる
ことにより、精製化合物（ＭＰＣ）を得た（収率９０〜
９５％）。ｍｐ.１５℃。 ＩＲ（neat): 1720 (C=O), 1630 (C=C), 1240, 1080cm
-1 (PO-O-) ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝１．８５ （ｓ： −Ｍｅ，
３Ｈ）， ３．１５ （ｓ： −Ｍｅ， ９Ｈ），
３．４５−３．８５ （ｍ：−ＣＨ２−， ２Ｈ），
３．８５−４．３５ （ｍ： −ＣＨ２−， ６Ｈ），
５．６８ （ｍ： −ＣＨ＝， １Ｈ）， ６．１３
ｐｐｍ（ｓ： −ＣＨ＝， １Ｈ）
コリン（ＭＰＣホモ重合体）（化合物１） （１）メタクリロイルオキシエチルホスホリルコリン
（ＭＰＣ）の合成 ２−クロロ−１,３,２−ジオキサホスホランと２−ヒド
ロキシエチルメタクリレートから合成した２−（メタク
リロイルオキシ）エチル−２'−（トリメチルアンモニ
ウム）エチルリン酸９.４４ｇ（０.０４モル）とトリメ
チルアミン１１.８ｇ（０.２モル）及びアセトニトリル
８０mlを耐圧反応管に入れ、５０℃で１０時間振とう反
応させた。反応後すぐに濃縮し、冷所で保存すれば白色
結晶が得られる（粗収率約１００％）。この粗結晶を脱
水クロロホルムに溶かし、脱水アセトンで再沈殿させる
ことにより、精製化合物（ＭＰＣ）を得た（収率９０〜
９５％）。ｍｐ.１５℃。 ＩＲ（neat): 1720 (C=O), 1630 (C=C), 1240, 1080cm
-1 (PO-O-) ＮＭＲ（Ｄ2Ｏ）：δ＝１．８５ （ｓ： −Ｍｅ，
３Ｈ）， ３．１５ （ｓ： −Ｍｅ， ９Ｈ），
３．４５−３．８５ （ｍ：−ＣＨ２−， ２Ｈ），
３．８５−４．３５ （ｍ： −ＣＨ２−， ６Ｈ），
５．６８ （ｍ： −ＣＨ＝， １Ｈ）， ６．１３
ｐｐｍ（ｓ： −ＣＨ＝， １Ｈ）
【００１６】（２）ポリメタクリロイルオキシエチルホ
スホリルコリン（ＭＰＣホモ重合体）（化合物１）の合
成 重合管に上で合成したＭＰＣ５ｇ（０．０１６９モ
ル）、開始剤としてＡＩＢＮ ０.０５５５ｇ（３.３８
×１０-4モル）、重合溶媒としてメタノール２５mlを入
れ、３回窒素置換を行った後、脱気し真空下で封管し
た。これを恒温槽中７０℃で１７時間振とうさせること
により重合した。反応後、開封し、メタノールを除去
し、過剰のアセトンを加えて粗生成物を得た。これをエ
タノールに溶かし、アセトンで再沈殿させることによ
り、精製した化合物１を得た（収率６０〜７０％）。Ｉ
Ｒスペクトルは、単量体のメタクリル酸部の二重結合に
よる吸収、1630cm-1の減少及び920cm-1の消失を示し
た。この重合体（化合物１）のＧＰＣ（クロマトグラフ
ィー）による分子量の分析結果は約６５０００〜７００
００であった。
スホリルコリン（ＭＰＣホモ重合体）（化合物１）の合
成 重合管に上で合成したＭＰＣ５ｇ（０．０１６９モ
ル）、開始剤としてＡＩＢＮ ０.０５５５ｇ（３.３８
×１０-4モル）、重合溶媒としてメタノール２５mlを入
れ、３回窒素置換を行った後、脱気し真空下で封管し
た。これを恒温槽中７０℃で１７時間振とうさせること
により重合した。反応後、開封し、メタノールを除去
し、過剰のアセトンを加えて粗生成物を得た。これをエ
タノールに溶かし、アセトンで再沈殿させることによ
り、精製した化合物１を得た（収率６０〜７０％）。Ｉ
Ｒスペクトルは、単量体のメタクリル酸部の二重結合に
よる吸収、1630cm-1の減少及び920cm-1の消失を示し
た。この重合体（化合物１）のＧＰＣ（クロマトグラフ
ィー）による分子量の分析結果は約６５０００〜７００
００であった。
【００１７】製造例２ ポリメタクリロイルオキシエチ
ルホスホリルエタノールアミン（ＭＰＥホモ重合体）
（化合物２） （１）メタクリロイルオキシエチルホスホリルエタノー
ルアミン（ＭＰＥ）の合成 リン酸基をベンジル基で、アミノ基をトリチル基で保護
した２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２'−（ト
リチルアミノ）エチルベンジルリン酸９.２８ｇ（１６
ミリモル）、乾燥ヨウ化ナトリウム２.８８ｇ（１９.２
ミリモル）、及び脱水アセトン１２０mlを丸底フラスコ
に入れ、４.５時間還流した。反応後、フラスコを冷却
し、トリエチルアミン１０.８mlを加え、室温に戻し、
１６時間放置した。これを減圧濃縮後、脱水エーテルを
加え、３日間還流した。溶液をろ過後、ろ液を３５℃以
下で濃縮した。これに９０％酢酸３２０mlを加え、１５
分間還流した。反応液は約７５mlまで濃縮し、４℃に冷
却した。生じたトリフェニルカルビノールをろ取後、ろ
液を１Ｌフラスコに入れ、ジエチルエーテルを約１Ｌ入
れると白濁した。この容器に栓をして、容器をドライア
イス−メタノール系（約−２０℃）に入れ、一夜放置し
た。析出する沈殿をろ取し、これを脱水メタノールに溶
かし、脱水ジエチルエーテルで再沈殿させることによ
り、白色結晶であるＭＰＥを得た（収率８０〜８５
％）。ｍｐ.２０３℃。 ＩＲ（neat): 1720 (C=O), 1630 (C=C), 1240, 1080cm
-1 (PO-O-)
ルホスホリルエタノールアミン（ＭＰＥホモ重合体）
（化合物２） （１）メタクリロイルオキシエチルホスホリルエタノー
ルアミン（ＭＰＥ）の合成 リン酸基をベンジル基で、アミノ基をトリチル基で保護
した２−（メタクリロイルオキシ）エチル−２'−（ト
リチルアミノ）エチルベンジルリン酸９.２８ｇ（１６
ミリモル）、乾燥ヨウ化ナトリウム２.８８ｇ（１９.２
ミリモル）、及び脱水アセトン１２０mlを丸底フラスコ
に入れ、４.５時間還流した。反応後、フラスコを冷却
し、トリエチルアミン１０.８mlを加え、室温に戻し、
１６時間放置した。これを減圧濃縮後、脱水エーテルを
加え、３日間還流した。溶液をろ過後、ろ液を３５℃以
下で濃縮した。これに９０％酢酸３２０mlを加え、１５
分間還流した。反応液は約７５mlまで濃縮し、４℃に冷
却した。生じたトリフェニルカルビノールをろ取後、ろ
液を１Ｌフラスコに入れ、ジエチルエーテルを約１Ｌ入
れると白濁した。この容器に栓をして、容器をドライア
イス−メタノール系（約−２０℃）に入れ、一夜放置し
た。析出する沈殿をろ取し、これを脱水メタノールに溶
かし、脱水ジエチルエーテルで再沈殿させることによ
り、白色結晶であるＭＰＥを得た（収率８０〜８５
％）。ｍｐ.２０３℃。 ＩＲ（neat): 1720 (C=O), 1630 (C=C), 1240, 1080cm
-1 (PO-O-)
【００１８】（２）ポリメタクリロイルオキシエチルホ
スホリルエタノールアミン（ＭＰＥホモ重合体）（化合
物２）の合成 重合管に上で合成したＭＰＥ３０３mg（１.２０ミリモ
ル）、開始剤としてＡＩＢＮ １４mg（０.０８５ミリモ
ル）、重合溶媒としてメタノール１０mlを入れ、３回窒
素置換を行った後、脱気し真空下で封管した。これを恒
温槽中６５℃で１２時間振とうさせることにより重合し
た。反応後、生成物は白色結晶として析出し、沈殿をろ
取した後、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄して
化合物２を得た（収率３０〜４０％）。ＩＲスペクトル
は、単量体のメタクリル酸部の二重結合による吸収、16
30cm-1の減少及び920cm-1の消失を示した。この重合体
（化合物２）のＧＰＣ（ゲルろ過クロマトグラフィー）
による分子量の分析結果は約５５０００〜６００００で
あった。
スホリルエタノールアミン（ＭＰＥホモ重合体）（化合
物２）の合成 重合管に上で合成したＭＰＥ３０３mg（１.２０ミリモ
ル）、開始剤としてＡＩＢＮ １４mg（０.０８５ミリモ
ル）、重合溶媒としてメタノール１０mlを入れ、３回窒
素置換を行った後、脱気し真空下で封管した。これを恒
温槽中６５℃で１２時間振とうさせることにより重合し
た。反応後、生成物は白色結晶として析出し、沈殿をろ
取した後、メタノール及びジエチルエーテルで洗浄して
化合物２を得た（収率３０〜４０％）。ＩＲスペクトル
は、単量体のメタクリル酸部の二重結合による吸収、16
30cm-1の減少及び920cm-1の消失を示した。この重合体
（化合物２）のＧＰＣ（ゲルろ過クロマトグラフィー）
による分子量の分析結果は約５５０００〜６００００で
あった。
【００１９】製造例３ ポリ（メタクリロイルオキシエ
チルホスホリルコリン・２−ヒドロキシエチルメタクリ
レート（ＨＥＭＡ)）共重合体（化合物３）の合成 重合管にＭＰＣ１.７ｇ（５.７６×１０-3モル）、ＨＥ
ＭＡ２.２４８ｇ（１７.３×１０-3モル）、開始剤とし
てＡＩＢＮ ０.０１８９ｇ（１.１５×１０-4モル）、
重合溶媒としてメタノール６mlとＤＭＦ１４mlの混合溶
媒を入れ、３回窒素置換を行った後、脱気し真空下で封
管した。これを恒温槽中７５℃で２２時間振とうさせる
ことにより重合した。反応後、開封し、混合溶媒を除去
し、過剰のアセトンを加えて粗生成物を得た。これをメ
タノールに溶かし、アセトンで再沈殿させることによ
り、精製した化合物３を得た（収率６０〜７０％）。Ｉ
Ｒスペクトルは、単量体のメタクリル酸部の二重結合に
よる吸収、1630cm-1の減少及び920cm-1の消失を示し
た。この重合体（化合物３）のＧＰＣ（ゲルろ過クロマ
トグラフィー）による分子量の分析結果は約３００００
〜４００００であった。
チルホスホリルコリン・２−ヒドロキシエチルメタクリ
レート（ＨＥＭＡ)）共重合体（化合物３）の合成 重合管にＭＰＣ１.７ｇ（５.７６×１０-3モル）、ＨＥ
ＭＡ２.２４８ｇ（１７.３×１０-3モル）、開始剤とし
てＡＩＢＮ ０.０１８９ｇ（１.１５×１０-4モル）、
重合溶媒としてメタノール６mlとＤＭＦ１４mlの混合溶
媒を入れ、３回窒素置換を行った後、脱気し真空下で封
管した。これを恒温槽中７５℃で２２時間振とうさせる
ことにより重合した。反応後、開封し、混合溶媒を除去
し、過剰のアセトンを加えて粗生成物を得た。これをメ
タノールに溶かし、アセトンで再沈殿させることによ
り、精製した化合物３を得た（収率６０〜７０％）。Ｉ
Ｒスペクトルは、単量体のメタクリル酸部の二重結合に
よる吸収、1630cm-1の減少及び920cm-1の消失を示し
た。この重合体（化合物３）のＧＰＣ（ゲルろ過クロマ
トグラフィー）による分子量の分析結果は約３００００
〜４００００であった。
【００２０】実施例１ 点眼剤 製造例１で調製した化合物１ ５.０ｇ 塩化ナトリウム ０.２５ｇ 塩化カリウム ０.１５ｇ ホウ酸 ０.３ｇ ホウ砂 ０.０４５ｇ 精製水 適量 全量 １００ｍｌ 上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製し
て点眼剤を得る。ｐＨ７、浸透圧比１。
て点眼剤を得る。ｐＨ７、浸透圧比１。
【００２１】実施例２ 点眼剤 化合物１ ２.０ｇ 塩化ナトリウム ０.３３ｇ 塩化カリウム ０.１５ｇ リン酸２水素ナトリウム ０.２ｇ ホウ砂 ０.２８ｇ 精製水 適量 全量 １００ｍｌ 上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製し
て点眼剤とする。ｐＨ７、浸透圧比１。
て点眼剤とする。ｐＨ７、浸透圧比１。
【００２２】実施例３ 点眼剤 化合物１ ０.１ｇ 塩化ナトリウム ０.９ｇ １Ｎ水酸化ナトリウム 適量 精製水 適量 全量 １００ｍｌ 上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製し
て点眼剤とする。ｐＨ７、浸透圧比１。
て点眼剤とする。ｐＨ７、浸透圧比１。
【００２３】実施例４ 点眼剤 製造例３で調製した化合物３ ２.０ｇ 塩化ナトリウム ０.４３ｇ 塩化カリウム ０.１５ｇ リン酸２水素ナトリウム ０.２ｇ ホウ砂 ０.２１ｇ 精製水 適量 全量 １００ｍｌ 上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製し
て点眼剤とする。ｐＨ７、浸透圧比１。
て点眼剤とする。ｐＨ７、浸透圧比１。
【００２４】実施例５ 点眼剤 化合物３ ０.１ｇ 塩化ナトリウム ０.９ｇ １Ｎ水酸化ナトリウム 適量 精製水 適量 全量 １００ｍｌ 上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製し
て点眼剤とする。ｐＨ７、浸透圧比１。
て点眼剤とする。ｐＨ７、浸透圧比１。
【００２５】実施例６ 眼軟膏剤 化合物１ ２ｇ 流動パラフィン ５ｇ 眼科用白色ワセリン 適量 全 量 １００ｇ 上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製し
て眼軟膏剤とする。
て眼軟膏剤とする。
【００２６】実施例７ コンタクトレンズ用点眼剤 化合物１ ２.０ｇ ポロクサマー４０７ ０.１ｇ 塩化ナトリウム ０.５ｇ ホウ酸 ０.７３ｇ ホウ砂 ０.０５ｇ ソルビン酸カリウム ０.２ｇ 全量 １００ｍｌ 上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製し
てコンタクトレンズ用点眼剤を得る。ｐＨ７、浸透圧比
１。
てコンタクトレンズ用点眼剤を得る。ｐＨ７、浸透圧比
１。
【００２７】実施例８ コンタクトレンズ用点眼剤 化合物１ ０.５ｇ ポリソルベート８０ ０.１ｇ 塩化ナトリウム ０.３３ｇ 塩化カリウム ０.１５ｇ リン酸２水素ナトリウム ０.２ｇ ホウ砂 ０.２８ｇ 全量 １００ｍｌ 上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製し
てコンタクトレンズ用点眼剤を得る。ｐＨ７、浸透圧比
１。
てコンタクトレンズ用点眼剤を得る。ｐＨ７、浸透圧比
１。
【００２８】実施例９ コンタクトレンズ用点眼剤 化合物３ ２.０ｇ ポリソルベート８０ ０.１ｇ 塩化ナトリウム ０.５ｇ ホウ酸 ０.７３ｇ ホウ砂 ０.０５ｇ 全量 １００ｍｌ 上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製し
てコンタクトレンズ用点眼剤を得る。ｐＨ７、浸透圧比
１。
てコンタクトレンズ用点眼剤を得る。ｐＨ７、浸透圧比
１。
【００２９】実施例１０ コンタクトレンズ用点眼剤 化合物３ ０.５ｇ ポロクサマー４０７ ０.１ｇ 塩化ナトリウム ０.４４ｇ 塩化カリウム ０.０８ｇ リン酸２水素ナトリウム ０.２ｇ ホウ砂 ０.２１ｇ アルキルポリアミノエチルグリシン ０.０１ｇ 全量 １００ｍｌ 上記の成分を用い、公知の方法により無菌製剤を調製し
てコンタクトレンズ用点眼剤を得る。ｐＨ７、浸透圧比
１。
てコンタクトレンズ用点眼剤を得る。ｐＨ７、浸透圧比
１。
【００３０】試験例１ 強制開瞼ドライアイモデルにお
けるリン脂質類似重合体の効果 リン脂質類似重合体含有眼科用組成物のドライアイ治療
剤としての有用性を評価するため、ウサギ強制開瞼ドラ
イアイモデルを用いて角膜上皮障害抑制効果を検討し
た。 ［試験物質］製造例１記載のＭＰＣホモ重合体（化合物
１）を０.５％または２％含有する点眼液および製造例
３記載のＭＰＣ・ＨＥＭＡ共重合体（化合物３）を２％
含有する点眼剤を被験物質とし、対照として生理食塩水
を用いた。 ［試験方法］眼に異常のない日本白色種雄性ウサギ５匹
に、全身麻酔を施し、両眼に開瞼器を装着して強制的に
開瞼させ、開瞼直後から３０分間隔で６回（直後、30、
60、90、120、150分後）、被験液および生理食塩液を１
眼につき１５０μlずつ点眼投与した。開瞼１８０分後
に１％メチレンブル―溶液を点眼して、強制開瞼により
生じた角膜上皮障害部位を染色し、生理食塩液で洗眼し
た。麻酔致死後、角膜を切除し、ホルムアミド１mlにて
一晩抽出し、翌日６６０nmにおける吸光度を測定した。
生理食塩水についても、同様に処理した。
けるリン脂質類似重合体の効果 リン脂質類似重合体含有眼科用組成物のドライアイ治療
剤としての有用性を評価するため、ウサギ強制開瞼ドラ
イアイモデルを用いて角膜上皮障害抑制効果を検討し
た。 ［試験物質］製造例１記載のＭＰＣホモ重合体（化合物
１）を０.５％または２％含有する点眼液および製造例
３記載のＭＰＣ・ＨＥＭＡ共重合体（化合物３）を２％
含有する点眼剤を被験物質とし、対照として生理食塩水
を用いた。 ［試験方法］眼に異常のない日本白色種雄性ウサギ５匹
に、全身麻酔を施し、両眼に開瞼器を装着して強制的に
開瞼させ、開瞼直後から３０分間隔で６回（直後、30、
60、90、120、150分後）、被験液および生理食塩液を１
眼につき１５０μlずつ点眼投与した。開瞼１８０分後
に１％メチレンブル―溶液を点眼して、強制開瞼により
生じた角膜上皮障害部位を染色し、生理食塩液で洗眼し
た。麻酔致死後、角膜を切除し、ホルムアミド１mlにて
一晩抽出し、翌日６６０nmにおける吸光度を測定した。
生理食塩水についても、同様に処理した。
【００３１】［試験結果］２％化合物１含有点眼剤投与
眼の吸光度は０.２７５±０.０４５である。これは、対
照液投与眼の０.５５６±０.１３１（ｍｅａｎ±ｓ.ｅ.
ｎ＝５）に比べて有意に低い（ｐ＜０.０５)。また、
化合物３投与眼の吸光度は０.３４１±０.０２２であ
り、対照液投与眼の吸光度０.４２２±０.０６７に比較
して明らかに低い。これらの結果は、ＭＰＣホモ重合体
またはＭＰＣ・ＨＥＭＡ共重合体含有点眼剤が、眼乾燥
防止作用を有し、乾燥による角膜上皮障害を抑制するこ
とを示している。図１は、これらリン脂質類似重合体の
角膜上皮障害抑制効果を比較したものである。ＭＰＣホ
モ重合体含有点眼剤は、ＭＰＣ・ＨＥＭＡ共重合体含有
点眼剤に比べて高い抑制効果を示した。角膜上皮障害の
抑制率は以下の式によって求めた。
眼の吸光度は０.２７５±０.０４５である。これは、対
照液投与眼の０.５５６±０.１３１（ｍｅａｎ±ｓ.ｅ.
ｎ＝５）に比べて有意に低い（ｐ＜０.０５)。また、
化合物３投与眼の吸光度は０.３４１±０.０２２であ
り、対照液投与眼の吸光度０.４２２±０.０６７に比較
して明らかに低い。これらの結果は、ＭＰＣホモ重合体
またはＭＰＣ・ＨＥＭＡ共重合体含有点眼剤が、眼乾燥
防止作用を有し、乾燥による角膜上皮障害を抑制するこ
とを示している。図１は、これらリン脂質類似重合体の
角膜上皮障害抑制効果を比較したものである。ＭＰＣホ
モ重合体含有点眼剤は、ＭＰＣ・ＨＥＭＡ共重合体含有
点眼剤に比べて高い抑制効果を示した。角膜上皮障害の
抑制率は以下の式によって求めた。
【数１】抑制率＝100×(1-薬物投与眼の色素抽出量／生
理食塩液投与眼の色素抽出量)
理食塩液投与眼の色素抽出量)
【００３２】試験例２ 瞬目反応による眼刺激性試験 点眼剤の眼刺激性を鋭敏に検出できる瞬目反応法［田中
ら、あたらしい眼科 2,1127(1985)］を用いて、本発明
のリン脂質類似重合体含有眼科用組成物の眼刺激性を検
討した。 ［試験物質］製造例１記載のＭＰＣホモ重合体（化合物
１）又は製造例３記載のＭＰＣ・ＨＥＭＡ共重合体（化
合物３）を５％含有する点眼液を調製し、これを被験物
質とした。対照として生理食塩液を用いた。 ［試験方法］眼に異常のない日本白色種雄性ウサギ（6
匹）の片眼に被験液を、他眼に生理食塩液を、それぞれ
５０μl点眼し、点眼後２分間の瞬目回数を数えた。 ［試験結果］５％化合物１含有点眼液投与眼の瞬目回数
は2.83±0.70回であり、生理食塩液投与眼の2.25±0.49
回とほぼ同じであった。５％化合物３点眼液投与眼の瞬
目回数は1.55±0.37回であり、生理食塩液投与眼の1.97
±0.56回とほぼ同じであった。従って、化合物１及び化
合物３は、殆ど眼刺激性を示さない極めて安全性の高い
物質であることが明らかとなった。
ら、あたらしい眼科 2,1127(1985)］を用いて、本発明
のリン脂質類似重合体含有眼科用組成物の眼刺激性を検
討した。 ［試験物質］製造例１記載のＭＰＣホモ重合体（化合物
１）又は製造例３記載のＭＰＣ・ＨＥＭＡ共重合体（化
合物３）を５％含有する点眼液を調製し、これを被験物
質とした。対照として生理食塩液を用いた。 ［試験方法］眼に異常のない日本白色種雄性ウサギ（6
匹）の片眼に被験液を、他眼に生理食塩液を、それぞれ
５０μl点眼し、点眼後２分間の瞬目回数を数えた。 ［試験結果］５％化合物１含有点眼液投与眼の瞬目回数
は2.83±0.70回であり、生理食塩液投与眼の2.25±0.49
回とほぼ同じであった。５％化合物３点眼液投与眼の瞬
目回数は1.55±0.37回であり、生理食塩液投与眼の1.97
±0.56回とほぼ同じであった。従って、化合物１及び化
合物３は、殆ど眼刺激性を示さない極めて安全性の高い
物質であることが明らかとなった。
【００３３】試験例３ コンタクトレンズに対する適合
性試験 リン脂質類似重合体含有眼科用医薬組成物のコンタクト
レンズ装用中の使用の可否を検討するため、コンタクト
レンズの物性（サイズ、パワー、ベースカーブ）に対す
る影響を検討した。 ［試験物質］実施例２記載の２％化合物１含有点眼剤を
調製した。 ［試験方法］試験には、ソフトコンタクトレンズ（ＳＣ
Ｌ）として商品名「メニコンソフトＭＡ」（メニコ
ン）、「ブレスオー」（東レ）、「シード フリークエ
ント」（シード）、「アキュビュー」（ジョンソン＆ジ
ョンソン）の４種類、ハードコンタクトレンズ（ＨＣ
Ｌ）として商品名「シードヤング」（シード）、酸素透
過性ハードコンタクトレンズ（ＲＧＰＣＬ）として商品
名「メニコンスーパーＥＸ」（メニコン）、「ボシュロ
ムＯ2」（ボシュロム）の２種類を用いた。まず、コン
タクトレンズの試験前の初期物性を測定した。サイズの
測定は、万能投影機Ｖ−１２Ａ（ニコン）を用いて、パ
ワーの測定はオートレンズメーターＬＭ−８７０（ニデ
ック）を用いて行った。またベースカーブの測定は、Ｈ
ＣＬ及びＲＧＰＣＬについてはオートレフ／ケラトメー
ターＡＲＫ−２００（ニデック）を、ＳＣＬについては
ソフトメーターＳＭ−２０００（ナイツ）を用いて行っ
た。ガラスバイアル瓶に試験液１０ｍｌを入れレンズを
１枚ずつ浸漬し、３４℃の水浴中で１２０回／ｍｉｎで
２８０分間振とうした後、試験後の物性を同様に測定
し、試験前の物性と比較した。
性試験 リン脂質類似重合体含有眼科用医薬組成物のコンタクト
レンズ装用中の使用の可否を検討するため、コンタクト
レンズの物性（サイズ、パワー、ベースカーブ）に対す
る影響を検討した。 ［試験物質］実施例２記載の２％化合物１含有点眼剤を
調製した。 ［試験方法］試験には、ソフトコンタクトレンズ（ＳＣ
Ｌ）として商品名「メニコンソフトＭＡ」（メニコ
ン）、「ブレスオー」（東レ）、「シード フリークエ
ント」（シード）、「アキュビュー」（ジョンソン＆ジ
ョンソン）の４種類、ハードコンタクトレンズ（ＨＣ
Ｌ）として商品名「シードヤング」（シード）、酸素透
過性ハードコンタクトレンズ（ＲＧＰＣＬ）として商品
名「メニコンスーパーＥＸ」（メニコン）、「ボシュロ
ムＯ2」（ボシュロム）の２種類を用いた。まず、コン
タクトレンズの試験前の初期物性を測定した。サイズの
測定は、万能投影機Ｖ−１２Ａ（ニコン）を用いて、パ
ワーの測定はオートレンズメーターＬＭ−８７０（ニデ
ック）を用いて行った。またベースカーブの測定は、Ｈ
ＣＬ及びＲＧＰＣＬについてはオートレフ／ケラトメー
ターＡＲＫ−２００（ニデック）を、ＳＣＬについては
ソフトメーターＳＭ−２０００（ナイツ）を用いて行っ
た。ガラスバイアル瓶に試験液１０ｍｌを入れレンズを
１枚ずつ浸漬し、３４℃の水浴中で１２０回／ｍｉｎで
２８０分間振とうした後、試験後の物性を同様に測定
し、試験前の物性と比較した。
【００３４】［試験結果］試験前および試験後のサイ
ズ、パワー、ベースカーブを比較し、その変化の有無を
表１に示した。全種類のコンタクトレンズの全パラメー
タにおいて、ほとんど変化は認められなかった。従って
化合物１含有点眼剤は、コンタクトレンズに対してほと
んど影響を与えないことが明らかになった。
ズ、パワー、ベースカーブを比較し、その変化の有無を
表１に示した。全種類のコンタクトレンズの全パラメー
タにおいて、ほとんど変化は認められなかった。従って
化合物１含有点眼剤は、コンタクトレンズに対してほと
んど影響を与えないことが明らかになった。
【表１】 サイズ パワー ベースカーブ メニコンソフトＭＡ 変化無し 変化無し 変化無し ブレスオー 変化無し 変化無し 変化無し シード フリークエント 変化無し 変化無し 変化無し アキュビュー 変化無し 変化無し 変化無し シードヤング 変化無し 変化無し 変化無し メニコンスーパーＥＸ 変化無し 変化無し 変化無しボシュロムＯ2 変化無し 変化無し 変化無し
【００３５】
【発明の効果】本発明の製剤は、眼の乾燥による角膜上
皮障害を防止する上で優れた効果を示し、また眼刺激性
をほとんど示さず極めて安全性が高く、しかも粘性が低
く、使用に際して不快感も無いことから、ドライアイの
予防および治療剤として有用である。また、コンタクト
レンズの物性に影響を及ぼさないため、コンタクトレン
ズ装用中にも使用できる。
皮障害を防止する上で優れた効果を示し、また眼刺激性
をほとんど示さず極めて安全性が高く、しかも粘性が低
く、使用に際して不快感も無いことから、ドライアイの
予防および治療剤として有用である。また、コンタクト
レンズの物性に影響を及ぼさないため、コンタクトレン
ズ装用中にも使用できる。
【図１】 本発明の製剤の角膜上皮障害抑制効果を比較
したグラフである。
したグラフである。
フロントページの続き (72)発明者 中井 史郎 奈良県奈良市大宮４丁目301番地の１ メ ゾンニュー大宮601号 (72)発明者 田中 均 奈良県北葛城郡新庄町北花内361−５ (72)発明者 河場 享子 大阪府吹田市片山町１−１ 2802
Claims (10)
- 【請求項１】 式(Ｉ)： 【化１】 Ｈ2Ｃ＝ＣＸＣＯ2−Ｙ−ＯＰＯ3−Ｚ (Ｉ) （式中、Ｘは水素、低級アルキル、−ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ2
ＣＨ2ＯＨ、又は−ＣＨ2ＣＯ2−Ｙ−ＯＰＯ3−Ｚ；Ｙは
−（ＣＨ2）n−、−Ｐh−、−(ＣＨ2−Ｏ)nＣＨ2−、−
（ＣＨ2−Ｏ)nＣＨ2ＣＨ2−、−（ＣＨ2−Ｏ)n−（ＣＨ
ＭeＣＨ2Ｏ)y−、−（ＣＨＭeＣＨ2Ｏ)n−（ＣＨ2−Ｏ)
y−、又は１位若しくは２位に脂肪酸を結合させたグリ
セリンエステル；ｎは１〜２０の整数；ｙは１〜２０の
整数；Ｚはコリン、エタノールアミン又はセリンを表
す）で示される化合物を単量体成分とするリン脂質類似
重合体を含有する眼科用医薬組成物。 - 【請求項２】 リン脂質類似重合体が式(Ｉ)で示される
化合物のホモ重合体である請求項１記載の眼科用医薬組
成物。 - 【請求項３】 リン脂質類似重合体が、式（Ｉ）で示さ
れる化合物と、式（II）： 【化２】 Ｈ2Ｃ＝ＣＸＣＯ2−Ｙ （II） （式中、Ｘは水素、低級アルキル；Ｙは水素、−(Ｃ
Ｈ2)nＯＨ、−(ＣＨ2−Ｏ)nＨ、−ＰhＯＨ、−（ＣＨ2
ＣＨ2−Ｏ)nＨ、−ＰＯ3Ｈ、又は糖類残基；ｎは１〜２
０の整数を表す）で示される親水性化合物との共重合体
である請求項１記載の眼科用医薬組成物。 - 【請求項４】 式(Ｉ)で示される化合物と、式（II）で
示される化合物との構成比が１００：１〜１：１００の
範囲である請求項３記載の眼科用医薬組成物。 - 【請求項５】 式(Ｉ)におけるＸがメチル、Ｙがエチレ
ン、Ｚがコリン又はエタノールアミンである請求項１〜
４のいずれかに記載の眼科用医薬組成物。 - 【請求項６】 式（II）におけるＸがメチル、Ｙが−Ｃ
Ｈ2ＣＨ2ＯＨである請求項３〜５のいずれかに記載の眼
科用医薬組成物。 - 【請求項７】 ドライアイの予防または治療剤である請
求項１〜６のいずれかに記載の眼科用医薬組成物。 - 【請求項８】 点眼剤又は眼軟膏である請求項１〜７の
いずれかに記載の眼科用医薬組成物 - 【請求項９】 コンタクトレンズ用点眼剤である請求項
１〜７の眼科用医薬組成物。 - 【請求項１０】 界面活性剤を配合することを特徴とす
る請求項９の眼科用医薬組成物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP22155397A JPH10324634A (ja) | 1997-03-28 | 1997-08-18 | リン脂質類似重合体を含有する眼科用医薬組成物 |
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP7736097 | 1997-03-28 | ||
| JP9-77360 | 1997-03-28 | ||
| JP22155397A JPH10324634A (ja) | 1997-03-28 | 1997-08-18 | リン脂質類似重合体を含有する眼科用医薬組成物 |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2008002906A Division JP2008094857A (ja) | 1997-03-28 | 2008-01-10 | リン脂質類似重合体を含有する眼科用医薬組成物 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10324634A true JPH10324634A (ja) | 1998-12-08 |
Family
ID=26418454
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP22155397A Withdrawn JPH10324634A (ja) | 1997-03-28 | 1997-08-18 | リン脂質類似重合体を含有する眼科用医薬組成物 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10324634A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999026637A1 (fr) * | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Nof Corporation | Preparation et composition ophtalmiques |
| JP2011075943A (ja) * | 2009-09-30 | 2011-04-14 | Rohto Pharmaceutical Co Ltd | 眼科組成物 |
| JP2011084520A (ja) * | 2009-10-15 | 2011-04-28 | Rohto Pharmaceutical Co Ltd | ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物 |
| JP2015034166A (ja) * | 2014-10-15 | 2015-02-19 | ロート製薬株式会社 | 眼科組成物 |
| WO2015029717A1 (ja) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | 日油株式会社 | 点眼剤 |
| EP3263683A1 (en) * | 2016-06-27 | 2018-01-03 | Pegavision Corporation | Solution for treating contact lens |
| US20180360872A1 (en) * | 2015-12-22 | 2018-12-20 | Nof Corporation | Lacrimal oily layer stabilizer and eye drops comprising same |
| EP3572099A1 (en) * | 2018-05-25 | 2019-11-27 | Pegavision Corporation | Ophthalmic composition |
| JP2021020856A (ja) * | 2019-07-24 | 2021-02-18 | 日油株式会社 | 点眼剤 |
-
1997
- 1997-08-18 JP JP22155397A patent/JPH10324634A/ja not_active Withdrawn
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999026637A1 (fr) * | 1997-11-26 | 1999-06-03 | Nof Corporation | Preparation et composition ophtalmiques |
| JP2011075943A (ja) * | 2009-09-30 | 2011-04-14 | Rohto Pharmaceutical Co Ltd | 眼科組成物 |
| JP2011084520A (ja) * | 2009-10-15 | 2011-04-28 | Rohto Pharmaceutical Co Ltd | ソフトコンタクトレンズ用眼科組成物 |
| WO2015029717A1 (ja) | 2013-08-30 | 2015-03-05 | 日油株式会社 | 点眼剤 |
| KR20160048189A (ko) | 2013-08-30 | 2016-05-03 | 니치유 가부시키가이샤 | 점안제 |
| US10471171B2 (en) | 2013-08-30 | 2019-11-12 | Nof Corporation | Ophthalmic solution |
| JP2015034166A (ja) * | 2014-10-15 | 2015-02-19 | ロート製薬株式会社 | 眼科組成物 |
| US10391119B2 (en) * | 2015-12-22 | 2019-08-27 | Nof Corporation | Lacrimal oily layer stabilizer and eye drops comprising same |
| US20180360872A1 (en) * | 2015-12-22 | 2018-12-20 | Nof Corporation | Lacrimal oily layer stabilizer and eye drops comprising same |
| US9925293B2 (en) | 2016-06-27 | 2018-03-27 | Pegavision Corporation | Solution for treating contact lens |
| EP3263683A1 (en) * | 2016-06-27 | 2018-01-03 | Pegavision Corporation | Solution for treating contact lens |
| EP3572099A1 (en) * | 2018-05-25 | 2019-11-27 | Pegavision Corporation | Ophthalmic composition |
| JP2019202986A (ja) * | 2018-05-25 | 2019-11-28 | ペガヴィジョン コーポレーションＰｅｇａｖｉｓｉｏｎ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ | 眼科製品及びその眼科組成物 |
| JP2021020856A (ja) * | 2019-07-24 | 2021-02-18 | 日油株式会社 | 点眼剤 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU2022200366B2 (en) | Semifluorinated compounds for ophthalmic administration | |
| US4713244A (en) | Sustained-release formulation containing an amino acid polymer with a lower alkyl (C1 -C4) polar solvent | |
| CA2087420C (en) | Ophthalmic pharmaceutical composition containing n-acetyl-cisteine and polyvinylalcohol | |
| WO2016140242A1 (ja) | 点眼剤 | |
| US5106615A (en) | Eyedrops having non-newtonian rheological properties | |
| WO2002015911A1 (fr) | Agent lubrifiant et solution permettant de faciliter l'insertion de verres de contact | |
| EP0219208A2 (en) | Substained-release formulation containing an amino acid polymer | |
| CA2630193C (en) | Pharmaceutical composition free from dexpanthenol, calcium ions, and phosphate, and use of calcium chelating agent and ophthalmologically compatible viscosity regulator | |
| KR101951511B1 (ko) | 레바미피드와 누액 유지 작용을 갖는 약제를 포함하는 전안부 질환 치료제 | |
| JPS58219125A (ja) | パーフルオロカーボンを含む眼科用組成物 | |
| JPS58172314A (ja) | ピロロピロール類を含む眼病用薬剤調製物 | |
| JP4309974B2 (ja) | 眼科用製剤 | |
| JPH10324634A (ja) | リン脂質類似重合体を含有する眼科用医薬組成物 | |
| DE69208941T2 (de) | Augenpräparate mit verlängerter Freigabe | |
| KR101023401B1 (ko) | 콘택트 렌즈용 액제 및 이것을 사용한 콘택트 렌즈의 친수화 처리 방법 | |
| JP2016026150A (ja) | リン脂質類似重合体を含有する眼科用医薬組成物 | |
| WO1999026637A1 (fr) | Preparation et composition ophtalmiques | |
| KR102268002B1 (ko) | 효과 지속성 점안제 조성물 | |
| JP4536175B2 (ja) | 防腐剤組成物 | |
| KR100579500B1 (ko) | 글리코겐을 포함하는 안용액 | |
| JP2008094857A (ja) | リン脂質類似重合体を含有する眼科用医薬組成物 | |
| Saettone et al. | Polymer effects on ocular bioavailability. II. The influence of benzalkonium chloride on the mydriatic response of tropicamide in different polymeric vehicles | |
| JP7218689B2 (ja) | 点眼剤 | |
| EP0420606A2 (en) | Use of 2-cycloalkylamino oxazolines for reducing or maintaining intraocular pressure | |
| JPH0611704B2 (ja) | 角膜疾患治療用点眼剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20040322 |
|
| A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20071113 |
|
| A521 | Written amendment |
Effective date: 20080115 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 |
|
| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20080205 |
|
| A761 | Written withdrawal of application |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A761 Effective date: 20080306 |