JPS58172314A - ピロロピロール類を含む眼病用薬剤調製物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

不発８Ａ＃ｉ炎症に起因するまたは炎症を伴う眼病の処
置方法に関する。 多く０＠病は痛い炎症性の合併症に起１和するかま７ｔ
Ｆｉこれを伴う眼の疾病である。かがる合併症ｒｉ極め
て度々視力の悪化または失明をもたらす。 継−危険であると考えられるものの中ＫＩｄ、級内障、
Ｉ＠状斑点浮腫、葡萄膜条、糖尿病性網膜症、結膜炎及
び手術後ま九は外傷性の成長＃ＣＩ４する−のがある。 すでに発生している場合、全てこれらの眼病は急性、悪
念性また＃−を慢性型であることがある。眼の炎症性疾
病の原因はバクテリア性、ウィルス性、カビ性、寄生性
、毒性、化学的１機械的、アレルギーに対する感応性に
よって変わる。 緑内障は異状に高い眼内圧の普通の％黴をもつ眼病の一
群であり、この眼圧は徐々に進行ＥＦＪ九局ｄの視界が
失われる原因となり、そして未処置の場合には、中心視
力を失い、１＆終的に失明の原因となる。緑内障の発生
Ｏ原因は知られていない。 緑内障は通常、眼の瞳孔を収縮する薬剤１例えばピロカ
ルピンまたはカルバコールによって局所的［、浸透剤ま
たは炭酸脱水酵素抑制剤によって全身的に、＊いは外科
学に工って根治的に処理されル、Ｔｈｅ　Ｍａｒｓｈ　
＆ｇｓｍａＪ、　＠　１１　Ｋ、　　１）０冨買（１９
フフ）参照。 胞状斑点浮＠は白内障除去に工塾生じ得る＃！５１１Ｘ
浮嘘である。＠状斑点浮臘０ＩＩＩＬ近提案された塩鍮
は、崩譲した血液房水関門が房水へのｔｌＪ４Ｋ　Ｌる
プロスタグランジンまたは他の炎症性調停器の放出であ
る。この場−は、プロスタグランジンＯ上昇量の抑制剤
として知られた局所的インドメタシンの手術的適用的及
び／ｌたｔｉｅ＃４後によって胞状斑点浮ａｔ抑制し得
ることが見出された仁とにＬって支持される。　Ａｌｂ
ｒａｅｈｇ　ｔ　ＧｒａａｆａａＡｒｃｈ、　Ｋ１１ｎ
、　　Ｅｚｐ、　　０ｐｈｔｋａ１．　　、　２　０　
９　１　８　３−ａｇｅ（１９７８）砂照。 葡萄脱炎は虹彩、毛様体及び脈絡膜の炎症を含む葡萄膜
の炎症である。また葡萄脱炎は毛様体が傷つけられた場
合に、外−，４に峻いて発生し傅る。 ＠＠膜炎の処置の主な目的ｄ損傷を与える炎症活性の抑
制である。＠萄顎炎の処置に対してデキサメタシン点舐
剤、短期間の全身的コルチコステロイド処Ｒまたは病変
の元Ｊ）！固が戒も普通に用いられる。　Ｔｈｅ　ｋｈ
ｒｃｋ　Ｍａｎｕａｌ、　＠　Ｉ　３版、１６９？負（
１９７丁）参照。 糖尿病性網膜症は本畦性楯尿病の進行性形態に伴う極め
て小さい＃ｉ項系甘せ症である。これにガラス体の出血
、＆維生成、第二の網膜剥離及び毛他血管基底膜の肥厚
を伴って度々ガラス体９洞に広がる銀の後極Ｖｃ２いて
珀噴する新しい血管新生によって待機ずけられる。糖尿
病性Ｎ４膜症の相対的に重い症状に対して用いられる処
置には網膜外植の株度並びに出血の回数及び激烈さを減
じるために、血圧の的確な網節壕九は増殖するｔ血管小
房のレーザー光凝固が含まれる。　Ｔｈｅ　Ｍｍｒｃｋ
Ｍａｎｕａｌ、　＠　１３版、ｌフＯＯｆｍ（１９７丁
）参照、米国特許出願第１６ス３５５号において、リン
ゴールド（Ａ！ｉ９％ｇｏｌｄ）及びウォーターベリー
（Ｗａｔａｒｂ％ｒｙ）は毛細血管病を処置する際の鎮
痛剤及び非ホルモン系抗炎症剤の全身的使用を！Ｉ巣し
ている。 結膜炎ｒｉ細＠Ｖ潤及び滲出によって９す倣ずけられる
結膜及び粘膜の炎症でろる。結膜援は急性筐たに慢性の
いずれかであり、急性の礪合ＶＣＦ′ｉ、結膜の炎症ｄ
ウィルス、アレルイーまたはバクテリアに起因し募慢性
の堝合には、結膜の炎症は月または年の期間にわたって
起こる追帖及び継快に工って％叡ずけられる。慢性結膜
炎のぷ因は急１結膜炎の糸回と同様でろる。悪性及び慢
性結膜炎の双方の処ＫＫＦｉスルホンアミド点１ｗｌ剤
、杭先物質の局所的投与箇たに全身的抗生＠楓治僚が含
箇れる。慢性結膜炎の最も軍費な予防は全ての刺激因子
を除去することである。アレルギー性結膜炎の４合には
、または局所的コルチコステロイド治療が指示されてい
る１Ｍｇｒｃｋ　Ｍａｎｕａｌ、第１３版。 １６８丁員Ｃ１９７７）お照。 眼０１ｍの炎症性合併症に眠に直接傷をつけた後に発生
するもの、またｒｉ眼外科手術中の外傷に起因するもの
である。眼に対する損傷ｉｉ異嬰、裂傷。 挫傷、薬品による火傷、または１に起因することがある
ａｉｌの損傷及び外傷後の炎症の処ｔは麻酔法、損傷ま
たは外傷の正確な診断及び炎症の発生の外ｖｈ慄ま几は
手術前もしくは手術波の予防からなる。　Ｔｈｅ　Ｍａ
ｒｃｈ　Ｍａｎｕａｌ、第１３版、１６８０負＜　１１
１７７）参照。 本発明の主唱である化合物及び註化合書と同様な鵠造式
を有する化曾物は公昶でおり、米国特許第４０８９，９
６９号、同第覗２３λ０３８号、同、ｍ４，０８７，５
３９４及び同１４０９７．５７９４に記載されている。 これらの化合ｖｌＪｔ’！　−１ｊに全身的抗炎症制、
全背的鎮痛剤及び全身的Ｍ熱剤並びに平滑筋弛緩削とし
て有用である。抗炎症剤、解熱剤、鎮痛制または平滑筋
弛粉剤として提案された用途は全身ピリ小児科学的ｆ用
４Ｃ対しては輯剤、カデ噸ルＴｈ１％蛙ロ用悲濁液の形
ｙま九に獣医学的には粉末にした上層市原として出いら
れる。これらの化合！Ｆｉ従来眼の病気を予防ｉ九は処
置するために局庁「Ｊに、Ｉｐち目に直接投与梧れず、
多分。 その；ｊ由はその非利ｍＷ性が予想されず、を外である
ためである。 本発明１１式 式中、Ａｒｒｉ 一 （，４）　　　　　　　（＃）　　　　　　　（Ｃ）　
　　　　　　ＣＤ　）であり。 Ｒ１は水素菖炭ス原子１〜４個を有する低級アル會ル基
；クロロまたｄ７０モを表わし富Ｒ８は水源、炭虞原子
１〜４個を有する侭軟アルヤル卆、炭Ｘ凍子１〜４個を
有する低敏アルコキシ基、クロロ、ブロモ、フルオロ３
またはＲ，５ＣＯ）ｎｆｔ沢わし、こ仁にＲ，ｉｔ低級
アルキルであり、そして鴨は整数０．１ま７ｔｒｉ２で
めり募 Ｒ，は水素または炭素原子１〜４個を有する低級アルキ
ルであシ墨そして ＸＦｉ酸素または硫黄を表わす。 の化合物並びにその薬剤的に無毒性エステル及び塩の薬
剤的に有効ｋをこれを必要とする鳴乳ＩａＪ物の目［ｉ
［接投与することからなる輛乳＠ｖｌにおける眼病を予
防または処置する方法に１４％Ｉする。これに関して殊
に価値ある化合物は次のものである富Ｓ−ベンゾイルー
１．！−ソヒドロー３Ｂ−ピロロ（１，２−〇）ピロー
ル−１−カルメン＃に第５−（ｐ−メチルチオ）ベンゾ
イル−１，２−ｖヒトＨ−３＃−ピＫ”口（１、２−ａ
　）ピラゾール−１−カルメン蔽募及び ５−（ｐ−メトキシ）ベンゾイル−２ｔ２−ジヒドロ−
５Ｂ−ピロロ（１，２−ａ）ピロール−１−カルーシ教
韮びに１内々の（ｌ−）及び（ｄ−）鍍異柱体並びに夷
剤上許容し得る無毒性のアルキ本発明はまた眼病の処置
及び予防に対する眼用薬剤浴液の＆４製吻及び製造に関
する。 本明細薔に用いた如き、Ａｒが（Ａ）、（Ｂ）。 ＜　Ｃ）　ｔ、たは（Ｄ）である式（菖）の化合物の「
製剤上許容し得る無毒・狂墳」訪導淳とはＣ０ＯＨ部分
のＨが正イオン例えばナトリウムで置換されているか、
或いは適当なアミンと結合したものである。こｎらの塩
誘導簿は後記の如く％Ａｒが（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ：）
またはＣＤ’）である式（１）の酸を適当な塩基と反応
させて製造される。 Ａｒが（，４）、（Ｂ）、（Ｃ’）ま７’ｔＦｉ［１）
”ｔ’ある式（１）の製剤上許容し得る無毒性エステル
ＦｉｃＯＯＩ！部分のＤＨが炭素原子１〜１２個のアル
コキシまたはエステル化されたダリコールで置換された
化合物である。これらのものＦｉ後記の如く、適当なア
ルコールｔ−Ａｒが（Ａ）、（Ｂ）。 ＣＣ’）または（Ｄ）である式（１）の酸と反応させて
製造される。 「アルキル」なる用ｍは指示された炭素数を含む直鎖状
及び分枝幀状の炭化水翼を包含する１代表的なアルキル
基にはメチル、エチル、％−プロピル、インプロビル。 ｎ−ブチル、ａａｇ−７チル。 ｔｇｒｔ−グチル、ネオペンチル、インペンチル。 ｔａｒｔ−ペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、ヘプチ
ル、イソヘプチル、オクチル、インオクチル。 ノニル、イソデシル、６−メチルデシルが含まれる。 「低級アルキル」なる用ｗＩＩＦｉ炭Ａｒ駅子１〜４個
の分枝鎖状または直鎖状の飽れ炭化水翼例えばメチル、
エチル、ｎ−グロビル、イソプロピル、５−ブチル、イ
ソブチル、ｓａｇ−ブチルａｔ−を味する。 「アルコキシ」なる用ＴＩ＆は「アルキル」が上に定義
した通りである直鎖状ま几は分枝鎖状のアルキルエーテ
ル基を示す、これら０基には例えばメトキシ、エトキシ
、２−プロポキシ、ブトキシ。 ３−ベントキシ等の基が含まれる。 「低級アルコキシ」はＲが上に定義した通りの低級アル
キルである４−ＯＲを：ｔ［Ｉｆ：する。 不８ＡｌａｖＩに用いた如き「ハロ」なる用語はフルオ
ロ、ヨード、プロ七またｄクロロから選んだハロｒンイ
オンを意味する。 本明細４１に用いた如き「アロイル」なる用飴はＲがＳ
箇たｒｉ６快の炭素の芳香族基を示す、アロイルのカバ
ベンゾイル、２−７０イル、２−チェノイル、３−フロ
イルまたは３−チェノイル等である。 本発明の化合物の名ｗにンいては、ＩＵＰＡＣ名命法を
用いる。芳香族環に結合した直換基は。 該友′１１８基が次の式に従って伯せした芳香族環上の
炭素原子のψ号によって識別される。 Ｕ Ａｒ、　　　　　　　　　　　　Ａｒ、　　　　　　　
　　　Ａｒ。 ヘ フェニル壌土のＲ８置換基Ｆ′ｉｏ−、ｍ−またはｐ−
ｌＨｆ１ＶＣめり、一方、フランまたはチオフェン壇上
のり、　ｒｉＬ侠基は３．４または５Ｌ置にある。 本発明の１１Ｉｔ６広い観点は前記の遡シである０本化
げ物の好ましい亜群はＡｙが（Ａ）である式０）によっ
て表わされ、殊に８％がＨまたｄメチルであシ、ＲＩが
ＨまたＦｉｐ−位置におけるメチル。 メトキシ、メチルチオもしくはクロロである化合物であ
る。 本発明の方法において有用な最も好ましい且つ典型的な
化合物には次のものが含まれるが、但しこｈＶＣ＠定さ
れる−のではないｔ ５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−３Ｈ−ピロロ（１
，２−ａ）ビロール−１−カルメン酸。 ５−（ｐ−メチルチオ）ベンゾイル−１，２−ジヒドロ
−５Ｂ−ピロロ（１ｅ　２−　ａ　）ビロール−１−カ
ルーン訳。 ５−（ｐ−メトキシ）ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−
５Ｂ−に’ｏｏ（１，２−６）ビロール−１−力ルピン
敵並びにその個々の（ｌ−）及び（ｄ−）ｍＭ性座並び
に製剤上許容し得る無毒性アルキルエステル及び地。 Ａｒが（Ａ）である式（りの５−アロイル−！、２−ジ
ヒｙロー３Ｈ−ピロロ（１，！−１１３ピロールー１−
力ルがン岐並びにその製剤上許容し得る無毒性エステル
及び塩の製造の詳細な記述ｔｉａ　Ｊ、：７−ス＄−（
Ｍ％ａｋｍｗａｋｔ）等、ｌＩ？８年５月１６日発行の
米国特許４４０８亀９６９号を参照することによって本
ＢＡａ書に加入される。 Ａｒが（Ｂ）である式（りの５−アロイル−６−クロロ
または６＃プロモー１．２−ジヒドロ−ＢＢ−ピロロ（
１ｅ　Ｒ４−ａ　）ビロール−１−カルーン酸並びにそ
の製剤上許容し得る無毒性エステル及び塩の製造の詳細
な記述は、ムコ−スキー。 １９８２年８月３１日発行の米国特許第４３４４９４３
号を参照することＫＬって本ＴＰＩｍｔｒＫ加入される
。 Ａｙが（Ｂ）及び（Ｃ’）である式（１）の５−置換さ
れたー１．！−シヒドａ−９Ｒ−ピロロ（１，２−６）
ピローＡ／−１−力ｋＮ７酸並びにその製剤上許容し得
る無毒性エステル及び塩の製造の＃細な記述は、ムコー
スキー等、１９７８年Ｓ月２日発行の米国特許ｉ＠４０
８７．！＄２１９号に参照として加えられている。　。 式（Ｄ）の５−（２−ピロイル）及び５−（Ｎ−低級ア
ルキルー２−ピロイル）−１，２−ｔ／ヒドロ−５Ｈ−
一ロｏ（１＠　１！−ａ）ビロール−１−カルメン酸並
びＫその製剤上許容し得る無毒性エステル及び塩の製造
の祥細な記述は、ムコース命−等、１９７８年６月２７
日発行の米国特許第４０９７、　Ｓ　Ｔ　１１号に径照
として加えられている。 式（Ａ）の５−アルキルスルフィニルペンソイル−及び
５−アルキルスルホニルペンソイル−２−ジヒドロ−５
Ｈ−−ロロ（ｔ＠ｇ−ａ）ピローＡ、−１−カルｌン散
並びにその製剤上許容し得る無毒性エステル及び塩の製
造の騨細な記述は、クルー　ｒ　ＣＫｌｓｔｇａ　）等
、１９８０年１１月４日発行の米国特許第４．２３ＺＯ
３ａ号に参照として加えられている。 式（Ａ）の６−アルキルチオベンゾイル−１゜２−１／
にニドロー３Ｂ−ピｏ口（１，ｉ！−ａ）ピロール−１
−力ルピン酸は次の反応式に示した方法で製造される。 シ　　　　　　　　　　　　　　　　イ式中、　ＲＩ　
Ｆｉ水ＸＩ炭素原子１〜４個を有する低級アルキル基募
クロロまたはブロモを表わし客 Ｒ６はアルキルを表わし１ ＲＩはエステル化に対してメタノール、エタノール、イ
ソゾロパノールまたＦｉ鴇−ブタノールのイすｔＬを用
いるかによって、メチル。 エチル、インプロピルまた１ｊｓ−グチルを表わす。 出発化合物２−アミノエタノールアセテート（示してな
い）Ｆｉ２−アミノエタノールをＳ”Ｃ乃至５０℃間の
温度で氷酢酸と反応させて製造される０次に仁の化合物
を十分な時間還流温度でＶメトキシテトラヒドロフラン
と反応させ、所望のビロール及びアセテートを生成させ
る。この反応は一般に約５時間以下で進行する１反応油
合物から生成物を抽出した後、この混合物を項基性アル
コール混合物、ｆｌｌえは水酸化ナトＩＪウム及びメタ
ノールを用いて室温で加水分解し１式（１）Ｋ！つで表
わされる所望の生成物が徐々に生じる。 またこのものをやヤ昇温下で、　ｆｉｌ、ｔば２０〜６
０℃で水性ホルムアルデヒド中Ｏｃ／Ｐメチルア電ン塩
酸塩溶散と反応させ、１−（２−ヒドロキシエチル）−
２−ｔ／メチルア電フッメチルピロール１）を生成させ
る。適当な有機溶媒、ｆＩＩえばジクロロメタンで抽出
し１次いで蒸発及び蒸留によって精製した後１式（厘）
Ｋよって表わされる化合＠をア七トンに溶解し、窒嵩ま
几はアルジンを用いて不活性雰曲気下に憬持し、この冷
却した反応混合物に、温度が約５℃を超えないような速
度で、やヤモル過剰量の恢散ゾメチルを加える。恢飲ジ
メチルのみ７７Ｏ終了後、この溶液を室温で攪拌し、水
中のシアン化ナトリウムｏｍ液を加える。生じた反応混
合物を還流温度、即ち一般に約９０−１００℃に加熱し
、留出物を？！１１集する。この反応混合物を適当な期
間、一般に２時間以下、好ましくは約捧時間、温和なｊ
ｔｆｉ下で７ＪＩＩ熱し、この混合物に水を７１０える
。抽出し、乾燥し、そしてカラムクロｉトゲラフイーで
精製した後１式（ｙ）によって表ワサレルニトリル、即
ち１−（！−ヒドロキシエチル）ピロル−２−イル−ア
セトニトリルが得られる。 次に式（１）の化合物を、ｔＡ三アきン、即ちトリエチ
ルアｉン、ピリソン等の存在下においてメタンスルホニ
ルクロライドでエステル化して対応する１−（！−メタ
ンスルホニルオキシ）エチルピロル−２−イル−アセト
ニトリルに転化する。 場合ＩＣＬつては、Ｉ＠謀例えばジクロロメタンの存在
下において約−１０℃乃至はぼ室温の温度で約１０分〜
約２時間のエステル化により、対応するメタルエステル
を生じる０式（Ｖ）によって表わされるメタルエステル
を式（鷺）の対応するｌ−シアノ−１，ｔ−ｓ／ヒドロ
−５Ｂ−ピロロ〔１゜２−ａ〕ピロール九転化する。約
１〜約１０時間還流温度で、アセトニトリル浴液中のヨ
ウ化ナトリウムとの反応による０式（鷺）の化合物の製
造はファン・ホルン（Ｖａ％Ｈｏｒｎ）等による米国特
許＠４１０へ６９８９！に記ｔｌｔ嘔れでおり、仁の幇
許を本明細書に参照として加える。 弐ｌｌ）のニトリルＦ１．１！Ｏ″Ｃまでの昇温下で反
応を起こすのに十分な時間、一般に約５時間以下、エチ
レングリコール中の水性水成化ナトリウムまたは水飲化
カリウムとの反応によって１式（１）で表わされるｒＲ
に転化することができる。 反応混＠９Ｂｔ−適轟な有機溶媒で佃出し、水相を製塩
＃Ｒを用いて酸性ｐＨ％にし、セして水から抽出するこ
とにエリ、式＜ＶＳ）にＬって表わされる酸を生じる。 またこＯ緻ｔ−壇化水木酸の如き酸の存右下において低
級脂肪族アルコールとの反応により１式（■）のエステ
ルに転化する。 化合物（■）におけるｃ−１位置のカルメン酸基が塩化
水素の存在下において低級脂肪族アルコール例えばメタ
ノール、エタノール、イソゾロ／ダノール１％−１タノ
ール等で処理することによって選択的にエステル化され
１式（■）の対応するアルキル１，２−ジヒドロ−５Ｂ
−ピロロ〔１゜２−〇〕ビロールー１−カル？ン酸が生
じる。この反応は約り℃〜約５０℃の温度で約１〜約４
時間行われる。 次に式（１）の化合→勿を、化合物（■）を式の酸塩化
物または式 式中、　／１’、　Ｆｉ上記の意味を有する。 のオキシ塩化リンと縮合させることによって式（仄）及
び！（イ）のアルキルチオベンゾイル化ｅ−＋ｍに転化
し、対応するアルキル５−ベンゾイル−１゜２−ジヒド
ロ−５Ｂ−ピロロ〔ｌ、２−α〕ビロールー１−カルｌ
ンｇｌｌ（Ｋ　）が得られる。この反応は米国特許１ｐ
Ｊ４０８亀９６９号に示された反応条件に従って付われ
る。 この方法の好ましい具体化例に２いてり、この縮合は適
当な溶媒中の式（■）の化＠−物の浴＋１ｋｔ同一１１
８媒中の団望のアンン及びオキシ塩化リンの双方のＬ１
〜５モル轟量のろうかじめ還訛させた混合物に加え、か
くして得られた反応混合物をアルゴン雰囲気下で約６〜
約７２時間還流させ、その誂これに酢酸ナトリウム約３
〜約１０モル轟量を加え１次いで吏に約４〜約６時間還
流させることによって行われる。 また１式（鷺）の中ｒＭＪ体ニトリルを反応式に従い、
弐〇〇の（Ｋ）への転化についてずでに述べた反応条件
を用いて１式（ｘ）のニトリルに転化することができる
。また式（ｌ［）の化曾荀を。 ニトリル部分を前記の如くして酸九転化することによっ
て、Ａｒが（Ａ）である本発明の化合物に転化する。 Ａｙが（，４）である式！の化合物は当該分野において
公知の方法に従って分割し、対応するその個々の異性体
を得ることができる。 Ａｒが（Ａ）である式ｌの化合物の（Ｊ）−酸異性体及
びＣｄ）−緻異性体は、Ａｒが（Ａ）である式Ｘの化曾
物のα−フェネチルレアステレオ嶋性捧エステルに高速
成体クロマトグラフィーＣＨＰＬＣ’）の公知の方法を
適用し１次いで散開裂によって得ることができる。かく
て例えば式！の化合物、但しＡｒは以下にｒ（Ａ−Ｈ）
として定義し、Ｒ２及びＲ１Ｆｉ双方共に水素である（
以下にＩ（Ａ−Ｈ）として定義する）、を次のフロー図
に従って史に処理することができる工（１（Ａ−Ｈ））
−（ｊ）−酸典性淳−（１）−フェネチルエステル （１（／Ｌ−＃）−（ｄ）−坂異性庫−（Ｊ）−フェネ
チルエステルの混合也 ↓　　　　　　　↓ Ａｒが（Ａ）、（Ｂ）、（（、’）または（Ｄ）でおる
式ｌの遊１１Ｍは普通の方法によって、例えば（ａ）強
無＠版の存在下にお込て所望のエステルに対１６スるア
ルコール、（ｂ）エーテル性ｖアゾアルカンまたは（Ｃ
）炭酸リチウムの存在下において所望の璽つ化アルキル
で処理して炭素、處子１〜１２個を有する他のアルキル
エステルに転化することができる。 Ａｒが（Ａ）、（ｉ、（Ｃ）ｔ７’ｊａ（Ｄ）−１”あ
る式ｌの化合物の塩綽導淳はこれらの）１！囃酸を製剤
上許容し得る塩基の過癌な飯で処理して製造される０代
表的な製剤上許容し傅る塩４は水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化リチウム。 ７Ｘ嘔化アンモニウム、水酸化カルシウム、水阪化マｒ
ネシウム、水酸化第一鉄、水酸化亜鉛、水酸化鋼、水数
化第−マンガン、水ン化アルきニウム。 水酸化第二鉄、水数化第二マンガン、イングロピルア建
ン、トリメチルハン、ソエチル７オン。 トリエチルへン、トリプロピルアきン、エタノ−ルア”
ｓ　２−　（／メチルアミノエタノール、２−Ｖメチル
アミノエタノール、トロメ月ン、リノン、アルギニン、
ヒスチジン、カフェイン、グロカイン、ヒトラバ電ン、
コリン、ベタイン、エチレンノアンン、ダルコサをン、
メチルダルヵ建ン、テ第１１ン、プリン、ピペラＶン、
ピペリシン、Ｎ−二チルーピペリｖ７．ポリアミンｍｍ
等である。この反応は水のみの中で、或いは不活性の水
利性有機塔媒とｉｉｉ脅せて約り℃〜約Ｚｏ。 ℃の温度、好１しくに菫温で行われる。典型的な不活性
の水和性有情溶媒ＫＦｉメタノール、エタノール、イソ
グａ／＃ノール、７＃タノール、アセトン。 Ｖオキサンまたはテトラ辷ドｑフランが含まれる。 Ａｙが（Ａ）、（Ｂ）、（Ｃ）または（Ｄ）である式！
の化合物対使用する塩基のモル比は特定の１皿に対して
所望の比を与えるように選ばれる１例えばＡｒが（Ａ）
％（Ｂ）、（Ｃ’）または（Ｄ）である武冨の化合物の
カルシウム塩またはマグネシウム塩を製造する九めには
、遊離域出発物質を製剤上許容し得る塩基の少なくとも
Ａモル当量で処理して中性塩をさせることができる。Ａ
ｒが凰（Ｂ）％（Ｃ’）または（Ｄ）である式電の化合
物のアルミニウム塩を製造するｖＡ、中性塩生成物を所
望する鳩舎に屯製剤上許容し得る塩基の少なくともイモ
ル当欺を用いる。 好ツしめ方法においては、ＡｒがｍＡ）、（Ｂ）（Ｃ）
まｆｃＦｉ（Ｄ）である弐厘の化合物のカルシウム塩ｈ
ｔび一＝ｒネシウム塩Ｆｉ、その対応するナトリウムま
たはカリクム項を単独の水溶液中にて戒いは不活性の水
和性有Ｗｉ８媒との配合物中にて約り０℃〜約１００’
ｃの温度で、それぞれ４化カルシウムまたは項化マｒネ
シウムの少なくともｈモル邑量で処理して製造すること
かできる。好ましくは、該化合物のアル１＝ウム塩は対
応するａｍ酸を炭化水素ｆｇ媒１例えばベンゼン、命シ
レシ。 シクロヘキサン等中にて約り０℃〜約１１５℃の温度で
、アルンニウムアルコΦシト、例えばアルミニウムトリ
エトキシド、アル（ニウムトリプロポキシド等の少なく
とｔ電子ル当量で処理して製造することがてきる。簡単
な反応に対して十分に可溶性でない無蝋塩基０塩を製造
するために同様の方法を用いることができる。 Ａｒが（Ａ）、（＃）、（Ｃ）またＦｉｌｊ）である式
ｌの化合物の塩誘４淳Ｆｉ核酸を約り℃〜約５０℃、好
ましく　Ｆｉｕ＠で酸、好ましくは無機酸。 例えば塙化水素酸、硫酸等で酸性にしてそれぞれの遊＃
１ｉｃＩＲに畳転化することができる。 Ａｒが（Ａ）、　ＣＢ）、　（（ＩＩ’）ｔ７ｔＦｉ（
Ｄ）でｓる式ｉの製剤上許容し得る無毒性エステルは対
応する遊ａｍを所望のエステルに対応するアルコール試
薬、例えば炭素原子１２個までを有するアルカノール、
またＦ−１２個のヒドロキシルに他の適当な酸ですでに
エステル化され光グリセリンでエステル化することによ
って製造される。この反応ＦｉＩｉ！ｌ＃！１例えば三
フッ化ホウ素、墳化水素、硫ぼ。 ｐ−トルエンスルホン酸等の存在下において行われる。 エステル化に用いるアルコール試薬が反応温度で液体で
ある場合、このアルコール試薬は反応溶媒であることが
できる。場合によっては、この反応は遊ｍｉｌ酸及びア
ルコール試薬が溶解する不活性有機かも向えば炭化水素
溶媒例えはへキサン、イソオクタン、デカン、シクロヘ
キサン、ベンゼン、トルエン、キシレン、ハロダン化す
した炭化水素溶媒１例えば塩化メチレン、クロロホルム
、ジクロロエタン８或いはエーテル塔媒１例えばＶエチ
ルエーテル、ソゲチルエーテル、ジオキサン、テトラヒ
ドロ７ラン等中で行うことができる。アルコール試薬が
固体である補合１反応は好ましくは非水性液体の不活性
有ｆｆｋ溶譲中で行われる。このｒ：Ｌ応は約０℃乃至
反厄混台智の還流偏度で、好ましくは項化水嵩１に用い
て１５℃〜約３５℃の温度で行われる。 生底物は普通の方法によって１例えば反応１曾＠を水で
希釈し、生じた水性混合＠を非水和性の不活性有機＠誠
１例えばゾエチルエーテル、ベンゼン、塩化メチレン等
によって抽出し、？Ｂ］出敵を合欲し、抽出ａを水で洗
浄して中性にし１次に陽圧下で蒸発させることに工って
堆石される。 典型的なエステルはメチルアルコール、エチルアルコー
ル、プロピルアルコール、イソプロピルアルコール、１
チルアルコ一ル％２−７”チルアルコール、２拳ペンチ
ルアルコール、インペンチルアルコール、２−へキシル
アル＝ｒ−ル等からＨｍしたエステルｔｓ４体である。 また、アルキルエステルＦｉｆｉ該分野において公知の
方法に従って、エステル羞転位に工って製造することが
できる。低触エステルから高級エステルへ１例えばメチ
ルエステルからイソアミルエステルへのエステル基転位
を介してエステルを製造することが好ましい、しかしな
がら、低載アルコールの実質的な過剰ｔを用いる仁とに
エリ、高級エステルを低域エステルにエステル転位する
ことができる募かくて、劉えはエタノールの実質的な過
蛸冠金用いて、ヘキシルエステルはエステル転位に工っ
てエチルエステルに変えられる。 本化合物の率ａは必☆に応じて過当な分離またＶｉ謂製
法、例えば抽出、ヂ過、蒸発、結晶化、薄！−クロマト
グラフイーーシくにカラムクロｆｆ）／ラフイー、＾速
液体クロマトグラフィーま７′ｃ＃′ｉこれらのガムの
組合せによって何い特ることを理解すべきである。 Ａｙが上にノＣＡ　）、　（Ｂ　）、　（Ｃ）ｔｆｔ＃
１（Ｄ）である式５Ｉ７）ｉｔ規化合（は元学的異狂体
（またｄ元竿的わ掌＾）のｉｌとして、即ち（ｄｉ）混
８＠とじて仔社する。しかしながら、各々元竿的真性本
通びにそのＣｄｌ”）混合物は本発明の範囲内に宮まれ
る。 （カー叡異注湊は本貰的に条創として用いられないが、
これらの−のは必費に応じて、（ｊＪ−１ｆＡ性簿のそ
の製剤上許容し得るｈａ注エステル及びその糟への転化
に対して述べた方法に促い、その製剤上許容し得る無毒
性エステル及びその虫に転化することができる。 効＃１＆び投与 本発明は鴫乳動物における眼病を軽減、抑制または予防
する隙に有用な方法に関する。これらの灼′Ａはなかで
も緑内障、胞状斑点浮腫、匍−膜炎。 糖尿病性網腹症、結膜炎またｔよ目の外科手術もしくは
目の外傷に起因する外傷であり、これらは炎症過程に起
因するか、関連するか、或いは伴う−のである。 本′Ａ明の万ｆｆ：は治療及び予防の双方である０例え
ば外科手術前または外傷装置ちに、即ち炎症が発生する
前に適用し念場合、炎症の発生が予防される。上記の眼
病のいずれかにかかった目に直僧史用した場合、すでに
発生した炎症作用を抑制する。かくて例えば、緑内障に
かかった目に活性成分の適当々眼用の１！８液の局所的
使用により、更に眼内圧の増加を止めるのみならず、′
またこの圧力をその正常値に真しるであろう。 人間の目は実刑の局所投与に対するすぐれた被検体であ
る。この根拠は表面組繊の解剖学的配列及び角膜の透過
度に見出すことができる。眼戦及び涙液系の保護操作は
、目に入つ友物質が表面組織と化学的及び生理学的に適
合する場合を除いて。 この物質の速かな除去である。 従って光学的装置は、角膜、瞳孔及び固淳桐造間に入念
透明な液体を九＃ｉｒル様物質の・−を一つ水晶体から
なっている。瞳孔、収縮性の展性区分内の九り中心孔（
虹彩と称する）は体系の可変の孔として作用する。水晶
体は毛様体に給金した筋肉によって調節且つ支持された
可変力をもつ屈折に＆累である。脈絡膜は網膜に対する
代−支持である。 目の光学的機能Ｆｉ礒繊維性外被よって部分に与えられ
るその寸法の安定性を必要とする募圧定因子としてｊ！
に有効なものは眼内圧であり、この圧力は周りの組織よ
りも高い圧である。この眼内圧ｔｉ軸足の液体の一定の
生産結果であり１毛様体にＴｉＡを鈍する°水性体ｇは
流出水路の複線な系によって目を処理し、セして嘔れる
。この通過中に遭遇する抵抗及び水性産物の割合Ｆｉｉ
内圧のレベルを。 沢定する王な因子である。このη

【犀力学的因子にノル
えて、水性淳液は目の駆血組ｄに対する栄養。 基質及び代ａｔｉｉｙｏ担体として作用する。 Ｖ５膜の農が目の白い部分の外表１及び眼戦の内部面を
おおっている。はとんどのＳ合でＷｉ膜はゆるく接触し
、これによって眼球の自由な運動が可能である。このこ
とがｖ５膜下注射を可能にする。 角層ｒｉ除いて、結膜は眼の破も真田し次邪分である１
かくして、感染に対しても影響されやすい。 鮎ζ及び角膜次面に軸腕及び瀝腺により分泌された液体
フィルムに工っておシ・われ、且つなめら力・にされて
いる、涙腺の分泌、涙は多くのＭ２５−一′１！を遡し
てＷ１膜円量に田される。この分私物は（丁嘔タン白及
び酵素リゾチームを含む透明な水様液体である。小さな
副涙腺が結膜円輪に位置する。その分鮎物ｄ逸常の条件
下でなめらかにし且つ洗浄するため、そして角膜及び結
膜をおおう薄い液体フィルム（前角膜フィルム）を保持
するため九十分である。 角膜ｄ目の外値の透明な豹の部分である。正常な角膜Ｆ
ｉ♀角ｌ１ＩＩ接面部を除いて血管をもっていない、従
って角膜ｔｉ拡散にＬってその栄ＩＩＩを得なければな
らず、そして成る透過特性をもたねばならない１ｔた角
膜に限房ｔＡって循環する欣及びまた突気から栄養者を
摂取する。 角膜の横りＦｉ眼球における過！〕圧（緑内障における
如く）暮＠痕組織（慣ｇｈまたは感染のため）８双いは
叡嵩不足または過剰水和（不適切に挿入し次コンタクト
レンズを入れている関に起こり得る如き）を含めて数種
の因子のいずれＤ−Ｏためであり得る。角膜の創傷は通
常不透明な斑点として治り、これは角膜の同日に位蒐し
ない限り、永久的な工具をもたらし得る。 角膜外皮はバクテリアの侵入に対して有用な障磯を与え
る。七の連続性が剥離によって破られない限り（外ｇＩ
注の孔または外皮欠陥）、一般に病原バクテリアは足が
かりを得ることができない。 従って外因によって起こる角膜の感染病のほとんどの場
合に、外傷ｉｉ重要な役割を果す、角ｌ１ＩＩＩをこす
るか、またに角膜に宿り、そしてｍまるように−なる異
物は危険であり、その理由は化膿バクテリアに足がかり
を許す役割を来し得るためである。 多くの局所的に投与した（点部した）薬剤の治療効果は
盲管から目への吸収に依存する１点ＭＫ工って投与され
且つ目に浸透しなければならぬ薬剤は主に角膜を通して
入る。これは結膜及び下層の輩膜七通してよりも、榮剤
を目に投与するより効果的な径路である。 結膜は多くの血管及びリンパ管を含んでいる。 血管は通常刺激が異物、微生物感染または化学集品によ
って起こされた場合、膨張する。結膜中に浸透する薬剤
分子の中で、大部分は血九に入り。 ここで該乗剤＃″ｉ堕ましくない全身「ノ反応を起こし
得る。結膜の下に４ｉ＆膜があり、ここで′に酊注楽剤
は容易に梗遇し、脂溶性薬剤は浸透困峻である。 炎症してない目においては、血管壁及び眼の組繊の徨々
な肥厚からなる血欣房水関門は、全身的に投与した場合
、治療濃度において前の体ｆｆｉに遅してから成る４ｆ
ｉＮＪを防止する。 炎症を起こしている目においてＦ′ｉ、血液水関門の透
過率が増加し、治療的瀘で全身的に投与したわずかな薬
剤を炎症した目の前の室に到達させるが、しかし多くの
薬剤は、渾の地の部分に′＃全奮起させる縦で全身的に
投与した堝せにのみ、かρ・る＠米を有するでろろう、
一般に目の前の体筒の処置においては、かかる全身的投
与は局所的投与とｒｒｓｊ様な効果をなし遂げない。 Ａｒが（Ａ）、ＣＢ）、＜Ｃ＞またＦｉｃＤ）である式
Ｉの化合＠並びにその製剤上許容しイｓる無毒性のアル
キルエステル及び塙（上記）ｉｉｖＪ物実験にあ・いて
、生理学的に退会するために非刺激性であること、そし
て目に＋ｆｔ接】実用した際に先金な抗炎症効果を有す
ることがわかった。かくて、これらの化合物Ｆｉ眼の組
繊に浸透する強い力があるが、しかし厨くべきことに１
局所的に旅用した際。 本化８物ｒｉ眼の組岐のｉ′ｊ−を示ζない０本賢明の
化合（け、特に硝酸−によって実験的にＨ蛇さぜた新血
管化、内１１１木によって東ト的に一発させた＠ａ膜炎
、ＩＥいはアラキドン酸によって１発させ九−内圧の緑
内障棟木ａＯに影舎を及ぼすかなりの生物学的活性を示
す、ｆつてこれらのイし官辺Ｆｉ。 全身的処置に必要とする多投系ｉ１　Ｋ起因する二次症
状の危険にさらされることなく１局所的に適用しｆｃ楠
合、輛乳励男の目の炎症過程に起因する或いは伴う眼の
障害全処宣するための方法を債害する。 爽際に、本晃明の化合物ま之はその製剤上許容し得る無
毒性のアルキルエステル及び廖ｒｉ局所的ＶＣ，卸ち目
の炎症性ビ併症にかシ・った叡者の目に直接投与される
。投与は目ＶＣ！Ｊ［髪施柑する眼用のｇＩ４製曖０形
態である。 眼用のζＩ１１製５はＩ！薇に局地的り川または眼球及
びａｍ閣の９１願（盲管）に点眼するための無麺の製品
である。現任入手し祷る眼用の、、Ｉ４製〈には浴欣、
〜涌液及び軟膏が含１れる。現任入手し−る目の局団的
処′ＪＩＬ用１＾製（（ｄ局所！〕に施用されるｉ川の
点酬剤、溶液、懸濁液４Ｌ＜Ｈ軟膏または七の＠膜下圧
灯ｍ液が含１れる。 ほとんどの眼用の６喉は、容易に涙液と混合し、角膜及
び結膜の表面に広がるように組成物化される０点滴の普
通の方法によって、薬剤の大部分は低部円蓋圧蓄積する
１毛繁現象、拡散カ及びまばたき反射Ｆｉ薬剤の角膜前
フィルムに結合ｔ４九らし、これにより薬剤は角膜中に
及び角膜を通して浸透する力ｔ−一っている。 研究により、９質が２相浴ｗ４注を有する場合番即ち物
質が脂肪及び水の双方に可溶性である場合。 この物質＃ｉ最も容易に角膜を通過するてあろうことが
指摘されている。 角膜はイオンを少ｔ、但しＩ！ｌＩ足可能な程度に透過
することができる。比較できる条件下では、透過率は小
分子社の全てのイオンに対しては同一テあり、このこと
＃ｉ通過が細胞外空間を通してであることを子役してい
る。輔胞・−を通過し得る最−大きい粒子の直径Ｆｉｌ
ｏ〜２５Ａと思われる。細胞層の透過本増加は実験的方
法によってつくりだすことができ、この方法にはわずか
な操作１例えば角膜にふれるか、緊張性において体液と
異なる溶液を点滴するか、ｉたは角膜表面と接触した溶
Ｑを攪拌することが含着れる。 本発明の＠成＠Ｆｉ眼科学的に許容し得るに形削との配
置物において、活性成分として上記の如きＡｒが（Ａ）
、ＣＥ）、ＣＣ）４ｆｃＦ′１ＣＤ）である式１の化酋
荀まｆｃｌ：１そのエステル本しくは堪からなる。賦形
剤が目に非刺激性である場合及びその劣性成分が血液房
水関門を透過し、そして／またＦｉ桑理学的活性である
部位で種々な眼の下部構造に分散もしくは通過する場合
、この賦形剤は眼科学的に許容し得る０組成物Ｆｉｆｇ
液、縛濁液、ｒル、軟膏、徐放性重合体、ｔたはその四
の形態で水性または非水性であることができる。活性成
分の童Ｆｉ特だの組成物及び病気の症状によって変るが
、しかし一般に個々の施用投薬量轟り活性成分α００１
〜１０憾関であろう。 薬剤的ｆｆｌ川の組成物は適当な緩衝剤、安定剤及び保
存剤と共に活性成分α００１−１０憾ｗ　ｔ　／ｖｏｌ
、取屯好壇しくはαＯＯＳ〜ｌ嘔を含有する局所用の無
耐の水浴液（即ち点眼液）である、溶貰の唸一度ｒｉ、
可能ならば生じる溶液が涙液と等張であり（但しこれＦ
ｉ妊淳に必壺ではない）、そしてｐＨ値蛇ｖ！Ａ６〜８
を有するようくすべきである。典型的な塊存酌／政Ｓｉ
剤に酢歌フェニル第二水領、チメロサル、クロロブタノ
ール及びベンズスルコニウムクロライドである。典型的
な緩衝系及び塩ｒｉ例えばクエン酸基、ホウ東塩または
リン酸塩に基づくものである；適当な安定剤にはグリセ
リン及びポリソリベート８０である。水溶液は酸質を適
当な量の水に溶解し、ｐＨ値を約ａ８〜＆ＯＫ凋紛し、
ＩＪｊＫボによって最終容量に調節し。 このｖ４裏物をｄ＆を分野において公知の方法を用いて
滅白することにより闇単に組成物化される。 勿論、祷られる＠成上の投巣重ｄ点酬削の濃度。 慰者の症状及び処１に対する個々の反応の大小に依存す
る。しかしながら、典型的な投桑量糀囲は１日当り活性
成分の０．１嗟溶附、ｖノ２〜１０藺である。 はとんどの眼用の浴液及び暗１隈は佃べ賦形剤よりもむ
しろ水性賦形剤を含有する。眼用の軟膏は通常１時には
無水ラノリンを含めて、白色の石油−鉱油ペースを含有
するが、成る啄のｒｉポリエチレン−ｒル化し九鉱油ペ
ースを含有する。 溶Ｑ、ｄ目の間所役４に対する偶製づの破−普】町に用
いられるタイプである。６猷は谷ちに注入され、めつ几
に不利な反応を起こさない、賦形剤は視見による干渉を
起こさず、角膜上皮の書生に干渉しない。 水と不適合である巣削に対するような油状＃１液はめっ
たに用いられない。 懸濁液Ｆｉより広がる作用の利点を有し、そして刺激の
原因に十分になるほど大きいわずかな粒子の存在に！！
けることが困難であると云う欠点を有する。 眼用の軟膏ＦｉＷ！！ｉｌ！嚢または蓋縁に施用する九
めの無菌のｇａ物である。この軟膏はニジ長時間の接触
及び作用、最初の調製においてほとんど刺激がなく、涙
液孔に除夜に移動し、貯蔵安定性が大きく、そして汚染
問題の”Ｊｌｆｆｌ性が小さいと云う利点をもっている
。軟膏の欠点は、軟膏が目の上にフィルムを生成し、こ
れによって視力がうすれ１軟膏が新しい角膜上皮紙胞の
その正常な基部にしつかり蝦付くことをさまたげること
である。軟膏Ｆｉ眼球の外ＩＩＩＶｃ浸透するその能力
に応じて、眼瞼の外側及び縁、結膜、角膜並びに虹彩に
作用する。 軟膏形態における典型的な薬剤は前室（角膜及び肛彩闇
）、毛僚渾（レンズを支持し、そしてその形ｔ−５Ｉ４
節する部分）及びレンズに影響を及ぼすことができる。 活性成分からｌる眼用の軟膏は眼瞼の外側及び緑、結膜
、角膜並びに虹彩に債々な毎剤効米を及はす九めに用い
ることができる。はとんどの眼用の軟膏に１度々無水ラ
ノリンを添加して、白色または黄色石油及び鉱油をペー
スとして１遺される。 いｆれのペースを選んでも、このペースは目に対して非
刺激注でなければならず、目をぬらす分泌准によって薬
剤を拡散させねばならず、そして適当な貯蔵条件下で適
当な期間薬剤の活性ｔ−抹持しなければならない。 眼用の軟膏に対する遍轟なペースに次に示したものであ
る１ ｇ、不パラフィン　　　　　　　１００ｊ＋羊脂　　　
　１００！！ 黄色軟・臂ラフイン　　　８００Ｊｉ 羊脂、貢色軟・ζラフイン及び敲体・臂ラフインを共に
卯熱し、加熱したロート中のららいＦｎを通して熱時Ｆ
遇し、ペースの全体が１時間１５０℃の１１！度に保持
される工うにして十分な時開ＤΩ熱して滅画し、無麺の
薬剤と配合する１ｉｌＫ、微生物による汚染ｔ−避ける
ように注意して放冷する。 眼用のＩＦ：１ｆｒｉ滅菌方法を用いて、久の方法のい
ずれかによって製造される冨 方法Ａ、薬剤が水に容易に溶解して安定な溶液を生じる
場合１条剤をＪ９敵の水に嬉踏し、この浴液をオートク
レーブまたｒｉＦ）ＭＫよって滅自し。 ｍ融した無菌のペースと徐々に配合し、この混合＠を冷
却するまで連続的に攪拌する６次に眼用の軟膏ｔ−最終
の無菌容器に移し、微生物を排除する１５［１，て密封
する。 方法８．４＆剤が水に容易に溶解しない場合、′１７′
ｃＦｉ水浴教が不安定である場合、４剤を細かく粉砕し
、少−の溶ｍｌしたｆ＠陶のペースと十分に混脅し１次
に残りの無菌のペースと配合する０次に眼用の軟膏を１
＆終的に無菌の′８器に移し、微生物を排除するように
して密封する。 薬剤が水及びペースの双方に不溶性である場合。 目に幻する刺菰を避けるために、ペースと配合する前Ｖ
Ｃ，−酌を極めて細かい上床にすることが重要である。 ａ用の軟膏は目の組＠、に有害である個々の微粒子から
なるｇＲを含まぬことが必癩でわる。従って、かかる軟
膏を釦造する左に、異種微程子物貰。 −ｊえば軟膏を製造する際に用いる装置から崩壊した金
属粒子による汚染を排除まｆｃに最少にすること、そし
て′１九感知できない工うに活性成分（複数）の粒径を
感じることを注意する。東間方大要（ｏｆｆｉｃｉａｌ
　ｃｏｍｐｇ？１ｄｉａ）は、眼用の軟１１に起こり得
る個々の部分からなる粒子の数及び大きさにさしつかえ
ないと考えられるレベルに限定スるために企画された試
験を提供する。この試験においてｉｉ、＊ｓりて平丸底
ペトリ皿中で溶融し１次に固化させた軟膏チューブの押
し出され友内容物を。 ｉイクロメータ接眼レンズを取り付けた低入カ順倣鏡下
で（１）金風粒子５ｏまたは寸法においてより大きい、
そして（２）他の粒子５ｏまたは寸法においてよシ大き
い、に対して詳しく調べる６粒子の各種類に対する限定
は１ｏ本の軟膏チューブの合計であり５０であり、そし
て１ｏ本のチューブの１以下で８である。 眼用の軟膏の如！！製品の無菌度に対する試験は無菌の
バクテリア−保持膜（ｏ４５の名目穴をもつものが通常
用いられる）の１史用によって極めて容易になった。イ
ソプロピルミリステート（無菌度九対して公的試験に柑
いられる溶媒）に可溶性の軟膏に対しては、軟膏の試料
を無菌の溶媒（溶叫し、無菌の膜を通して濾過し、この
ものを声餉のすすぎ課電で洗浄した後、無胸度拭禮に付
す。 イソプロピルミリステートに不溶性の軟膏に対してＦｉ
、試料を分赦剤を含んでいてもよい適当な水性賦形剤に
＠濁させる。 艮い１ｈ１．眼用の軟膏を製造する際に有効な方法に無
菌の製品を触造するために不適当であるＳ実際には、無
＃４嵐においても無銀を保持して千二−グ充填磯を操作
することが不可能であると信じられていた。近年、技術
的な進歩により、無１ｅｉＣ）＠用の軟膏単位を製造す
ることができる工うになった。大きな改善がｒ過技術の
分野で連成され念。 膜フィルターが滅ｆｌｉＰ通法及び滅困度試験法の双方
の信頼性を改善した。ｉ４＠に設計された璽及びフード
内でＨｋ；ＰＡ−５１遇されたシ気！−流の使用＃−ｉ
、ロールミル及び軟膏を充填するチュー１に対する装置
の成功した滅ｅ１４操作における大きな因子である。 楽局方大＠　（Ｏｆｆｉｃｉａｌ　ｃｏｍｐａｎｄｉａ
’）は、きびしいＳ薗条件下で、前もって滅菌した成分
から眼用の軟膏を製造することを命じている。ワセリン
及び多くの薬剤Ｆ′ｉ熱風炉中にて１５０℃に２時間Ｊ
ＪＤ熱して滅菌することができるｌ？！、合に必要な器
具にオートクレーブＫＬって滅菌することができる募空
のチヱーグＦｉ７０鳴イソプロピルアルコール中のベン
ズアルコニウムクロライドの１１１０００市〆（中に２
４時間貯賦し１次いでアルコールを蒸発ＶＣＬって除去
して滅菌することができる。針をも几ぬ無菌の処理口」
触な庄！？１ｔｉｔｔ、軟膏が半融体である場合、仕上
げ１こ軟膏をＩＩＸ膏チスチューブすために用いること
ができ、或いは無菌のアル＜ニウム吊または化粧紙を同
一の目的に用いることができる。微生物汚染の可舵性は
、１−流フード中で選んだ工程を竹うことによって、欅
めて減少する。 本発明の化合物ｒｉま九他の非全片的方法によって収与
することができる。目と浴液との長時ｒ８Ｈの千４触を
与えるためＩｃ眼電法を用いることができる。 木Ｍ製外科用続徹糸を眼科学的に適当な浴液で飽和場せ
、この−徹糸を上方または下方円ｆｉＫ挿入する。Ｈｉ
大＠瞳を生じさせるために遡常喉モが用いられる。この
場合、ｆｌｌえは木Ｍ製外科用綿撤糸を本発明の化合物
の浴液で飽和嘔ぜることができる。４剤１に混入し逢眼
用のディスク（ｄｊａ＆）Ｆ′ｉａ液エリも５い且つ長
時間の有糸分裂を生じる。従ってディスクの蘭用ｒｉ溶
液を１虻出するために好ましい。 また本化合りはイオンＩＥ気尋人法に工って投与するこ
ともできる。この方法Ｆ′ｉ区龜をもつ眼杯円の角膜と
の接触によって溶液を保持する。条刈の拡散Ｆｉ電位差
によってもたらされる。 本発明の化合荀の結膜下注入Ｆｉ、注入した場合に＠体
筒中に浸透しないか、または所望の作用に対して浸憑が
遅すぎる実刑を導入するために用いることがてきる０乗
剤を結膜下に注射し、立鉦できるようＶＣｊ膜を通過し
、量率な拡赦によって目に入る。結膜下注射の蛙もｆ通
の使用は目の前本節の感染における抗生物質−の投与九
対してである。 また散瞳剤及び毛様筋麻痺剤の結膜下注射は最大ｌＩ＆
孔拡ム及び毛様体筋の弛緩’ｌ成するために用いられる
０乗剤を結膜下及び目のＬ＃）恢部において下にあるテ
ノｙｇ　ＣＴ＊ｎｏｔｓ′＃ｃａｐｓｕ１ｍ）に注射す
る場合１毛様体、脈絡腿及び網膜における効果を得るこ
とができる。 また粂削を販球恢部圧躬にＬつて投与することもでき、
これＶＣｊつて７′４制は結膜下に与える投薬法と１川
様に、奉賀的に球体に入る。ｖＬ窩り十分に血管化され
ておらず、Ｉ！球後部注射の顕著な経−血流効果の可能
性は極めてかけ離れている。一般ＫｖＬ球後部注射は球
体の前体間中に投薬する目的で、そして神経及び眼球後
部９闇における他の構造体に作用させるために行う、　
Ｒａｍ１＊ｇｔｏ％′暑Ｐｋａｒｍａｃａｗｔｉｅａｌ
　Ｓｃｉｇｎｃａａ、　第Ｌ　１１版、１４８９〜１５
０４（１９）Ｓ）参照。 以下の実施例は本発明の１ｒ！、囲を説明するものであ
るが、し６＼しこれｔａ定する−のでにない。 実施例１ 本実施例における活性成分は５−ベンゾイル−１，２−
ジヒドロ−ＩＭ−ピｅｉｏ（１、２−ａ　）ビロール−
１−カル？／酸であるが、しかし本発明の他の化付ａＫ
換えることができ友。 トリスヒドロキシメチルアきツメタン塩における本実施
例の化合物を、保存剤としてベンズアルコニウムクロラ
イドを含む緩衝され九等張溶漱に溶解し友、６緻を１０
０ａｌｌｆＣｔ、、　　ｐｌｉ櫃を７．４に１節した。 生じたｇ敵をα４５μミリポア・フィルターを通してＦ
遇し、使用するためＫＡ酬びんに入れ友。 実施例２ 目の刺激試験 本実施例は、実験動物の目に直接投与する局所的抗炎症
剤として柑いた場８、本発明の化合布の非削＆峙注ｔ！
Ｌｌ！明する−のである。 有効な局所的抗炎症剤である九＆’）＆Ｃ，まず本化合
物が非刺激性であることを立征しなければならない、目
の刺激に対する１々な化合物の作用を決足するために、
公知の抗炎症化合物して比較刺激試験を行い、その際に
、試験化合物の局所施用に続いて目の刺激を６１１１Ｍ
し、他の抗炎症化合物の施用に続いての目の刺激を比較
し九、試験し几抗炎症化合物を個々に１匹の動物につい
て、活性成分として試験化合物による眼用液を動物の一
方の目にセして賦形剤眼用液のみを他方の目に投与する
ことＫよって試験した０本しあるならば、試験化会＝吻
に起因する刺激を他方の目に施用し九賦形削眼用液の非
刺激効果と比較した。正確な期間中。 各自のまばたき数によってφす激を測定した。試験はう
さぎについて行った。 工埠成横 活性成分として５−ベンゾイル−１，２−ゾヒｙｔｙ−
ａＨ−ピロロ（１、ｇ−（１）ピロール−１−カルメン
酸（以下に化合ｍＡとして示す）のα５嗟眼用液を実施
例１の方法に従って製造した。 またこの方法をトルメチン〔ｌ−メチル−３−（４−メ
チルベンゾイル）−１Ｍ−ピロール−２−酢酸〕（以下
にトルメチンとして示す）の０５−及びｌチ溶欲を興造
するために用いた。 ３匹の雄ＮｚＷうさぎを用い几、各うさぎに一方の目に
試験溶液（す／款塩緩ｌＩ剤、ｐＨ値７．４に溶解した
薬剤）、そして他方の目に偽薬溶液ＣＭ鈎剤）を与えた
。液媒を与ｔた目によるまばたき数を点＠後３０秒間数
えた。４剤浴欣を試験する約及び書びその後に偽薬をに
騨した。各試験を３匹の異なるうさぎについてｖ：、験
した。偽４臥験における平均まばたき数を同心する条列
試験の平均１はたき数と比較した。その結果を１分ＩＮ
＋１！にりの平均まばたき数として次に示した。（１分
間当りのまげ九き数が少なければ、化合物の刺激は少な
い）。 まばたき７分の平均数 塩　水　　　　　　　　λＯ土０．４ＳＳ、Ｅ、　　λ
３±α６フＳ、Ｌ０５−化合＠Ａ　　　　表５土ｈ５　
Ｓ、ム　４３±１．９　８．尺α５憾トルメチン　　　
＆４土１．　ｏ　　Ｓ、Ｅ、　　仮６±Ｌ８　　Ｓ、Ｅ
。 １．０チトルメチン　　　４６±Ｌ！　　Ｓ、Ｅ、　　
＆６±１．Ｂ　　Ｓ１尺＊　６匹試鋏Ｏ平均 林　３匹試験の平均 上記の結果は化合物Ａ（５−ベンゾイル−１゜２−ジヒ
ドロ−３Ｒピロロ（ｌＩ２−　ａ　）ピロール−１−カ
ルメンは〕が１分間歯り少ないまばたきを起こし、ρ・
くしてトルメチン〔ｌ−メチル−３−（４−メチルベン
ゾイル）−１＃−ピロール−２−酢酸〕のモル当諏より
も刺激が少ないことをボしている。 実施例３ 硝酸銀−誘発した新血管化 本実施例は、硝酸銀焼灼によって誘発される新血管増Ｎ
１ｆｒ：抑制する効力を試験することにＬって。 本発明の化合物の局所的抗炎症作用を吠明するものであ
る。 角膜の新面ｗ化に角膜炎、角膜の炎症、に対する普通の
炎症反応の一部である。角−の新ａ′＃化は多形核白血
球による角膜侵入を伴う、新血管化のｉ＆も危険な結果
は角膜組線の生化学的耐性に伴う角膜の透明へ土の損失
であり２抗兜−抗簿反応にありかるＩｉＬ接血液供耐に
会費な組織に句して、淳組織免疫性に閑与せずに屹立組
織から角膜組繊が変化する。爽綬的九角膜の衝血管化Ｆ
ｉ硝敞憾によるラットまたにうさぎの角膜の焼灼に１つ
て誘発させることができる。　Ａｍａｒ、　　Ｊ、　　
Ｐａｔｋｏｌ、フ９１５３７．１９７５゜ 工程成績 ラットはうさぎよりも硝酸＠九対してより均一な反応を
特発することが予備実験に工ってわかった。この試験に
対してラットの４＃Ｃ１２匹／群）を用いた。各ラット
の角膜の中心をＳａ％ＪｏロＳｕデｇｉｃａｌ　５ｓｔ
ｐｐｌｙから得られ九硝酸銀塗布俸で焼灼した。処置を
焼灼直後に開始し、この処置は試験化合物の穫々な濃度
箇たは賦形剤をラットの目に直接局所投与することから
なる。 実施例１の方法に従い、賦形剤眼用液及び活性成分とし
て５−ベンゾイル−１，２−ジヒドロ−５Ｂ−ピｏｏｃ
１＊２−ａ）ピロール−１−カルメン酸の０．１％、α
２５チまたはα５−眼用液を網線し次、焼灼直後に、に
峡眼用液の１酬を右目に、賦形剤の１ｆｔ８′ｔ−左目
に１日当り４回点眼し。 試験化合物または賦形剤を含む浴液を常に同一の目に投
与した。処置を５日間続けた。 焼灼は広い反応を起こすことがわかり、従って各群に対
する平均反応か−−になるようにするために、火ｗ１に
対する反応に等級をつけ次、火傷九対する反応に′４＋
級をつける几めに次の尺度を用いた。 ０　　目に見える火傷なし ｌ十　庖疹を伴わぬ焼灼面 ２＋　小さな庖疹 ３＋　中位の庖疹 ４＋　大きな庖疹 庖疹を起こさぬ火傷Ｆｉ新血管化を誘発せぬために、処
［開始前に、庖疹の有無に対してラットを諷べ、＠疹を
発生してないラット１ｆｒ試験から除外した。かくして
、２＋〜４＋程度の火傷を一つラットのみを用いた。 ｆｉ終処置波の日に、角膜の剃りに発生じた新血管化の
程度を、新血宜が火Ｓ部位に約して前進した距離を測定
して電化した。新血管化の程度を決定するために次の尺
度′５Ｃ＃４４いた冨０　　角膜中の血管 １．５＋　火傷に対しＶ４距離の血管 ２＋　　火傷に対し１／３距離の血管 ３＋　　火傷九対し１／２距離の血管 ４＋　　火ｇＪＫ対しｖ３距離の血管 表５＋　火傷に対し３／４距難の血管 ６千　　血管が火傷に到達 全てのｆｆ価に無差別１ｃ６い、研究者は目が試験化合
物を受は九、賦形剤を受は念かを知らない。 試験終了時に１分析用鎗倣硯に接続した０Ｍ−２カメラ
金用いて目を撮影した。 これらの実験にＬるｒ−タｄ、群から群による火傷刺激
にかなり４−であることを示した。試験化８物の峻低濃
度（０，１％）は平均新血管化において統計的に顕著な
減少を起こさなかったが蟇試胛化合物のα２５憾及び０
．５鳴嬢度の浴ｆＬは硝酸銀塗布に起因する新血管化を
明らかに抑制した。 実施例４ 内ｍ素−発された葡萄膜条 葡＠膜、目の中間１１１ｔ−を脈絡膜１元ａ毛様体及び
虹彩からなる。４４Ｉ膜炎、＠萄膜の炎症は葡４１膿脈
管の透過率変化及び炎症＃出漱の房水への漏れに彎敞が
ある。＠萄膜炎ｉ！内毒翼の静脈内投与ＶｃＬつて実験
的に誘発爆ぜることができる（＃ａｔｔｒａ、２　Ｂ　
６１ε１１，１９８０）、モデルを５嘔ぎに発生させ、
内毒累に工って実験的に特発させた葡萄膜条をケイ光分
光６ＶＣＬつて監視した。この実験に４４ＩＩ膿炎中に
発生する血管透過率の程度を減少させる際に不発明の化
せキの利用を説明するものである。 工程［績 二二−ジランド（八ａｓｐ　Ｚａａｌａｎｄ）白うさぎ
をケタミン（３５Ｗ／に９．　　ｉｏｍ、）及びキシラ
ジン（ｓｗｖ／’ｔａ、　　ゼ、ｍ、）で麻酔した。デ
キストラン−イソチオシアネート−フルオレラセン（Ｆ
ＩＴＣ）（分子蓋＝６４２００＆　１０−浴液として１
００＃ｖｌＶＪ）を−−辺珠耳の静脈に注射し九、１５
分後、ネズミチ７．Ｘ菌（Ｓａ１ｍｏ＊ｇｌｌａ　ｔｙ
ｐｈｉｒｎｕｒｉｗｎ）からＪｌＩＬｍした内毒素（リ
ポポリサッカライド）２５μ＆／ｋＪの投薬ｔを向−辺
縁静脈に注射した。 うさぎをケイ光分光器の前に１１！、青色光′に目に集
中させた。デキストラン−ＦＩＴＣによって発するケイ
光を電子増倍管によって検出した。デキストラン−ＦＩ
ＴＣ投与後、及び内毒素投与１０分ｔ＆ＶＣ％各うさぎ
の右及び左目を走査した。 房水中のデキストラン−ＦＩＴＣ一度を、Ｃｏｈｇｒｇ
ｎｔ　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｉｖｉｓｉｏｎ、　Ｐａ１ｏ
　Ａｌｔｏ。 ＣａＬｉｆｏｒｎｉａ、　ＶＣよって製作されたケイ光
分光器を鵬いて−１足した。この装置はＣｏ情ｎｏｄｏ
デーＰａｔＣｏｍｐ％ｔａｒ　ＶＣ工って制御される走
置視覚ヘッドからなり、走査、蓄積及び得られたデータ
処理を行う。 最初に、デキストラン−ＦＩＴＣＯ大か分は網膜血管に
存在するが、しかし６０分後、かなりの量のデキストラ
ン−ＦＩＴＣが房水中に現われ。 これは内毒素に起因する虹彩及び毛憚淳における血管の
血管透過率の変化を示している。 化合＠を試験する九めに、活性成分として試験化合物に
Ｌる０、ｓ鳴眼用液の１酬を、内毒素注射２時間的、内
毒素注射１時間前、内毒素注射時。 内毒素注射３０分及び６０分後にうさぎの右目に点眼し
た１１１！ｊＪ時ＶＣ１うさぎの左目に賦形剤溶液のみ
を与えた０本化合物の効力を双方の目の房水ヘデキスト
ランーＦＩＴＣ漏ｎ［おける９１１進する増加に従って
測定した。 この試験の結果は０本発明の化合＠による目の前処置及
び後処置が内毒累−発され九デキストラン−ＦＩＴＣの
房水への漏れに対して効果的に保護することを示してい
る。処１した目における血管透過率はほぼ１０倍低くく
、未処置の目と比較した場合、０．０１工すも小場い程
度であった。 本実施例は眼内圧における本化合物の作用を説明するも
のである。アラキドン酸、デロスタダランノンＩｆｓ實
を目ｖｃｗ３所Ｆ！’Ｊに点眼した際、緑内障に２ける
場合と同様に眼内圧が１加する。 工程成績 ｉ電１．５〜ｚＯゆの雌のオランダのベルト付つさぎＣ
！ｖｉｔａｂａｌＪ　Ｒａｂｂ％ｔｒ１１．　Ｈａｙｗ
ａｒｄ、　Ｃ；ａｌｉ−ｆｏｒｎｉａ）　ｔ−スキップ
（Ｓｑｕｉｂｂ）から祷られた／ｉｉ５所淋酔桑（０，
５％プロ・ぐラカインＨＣＩ’）で麻酔した。実賎開始
剤、うさぎの両目の正１ｇ眼内圧をｉツケイーマーグ′
転子眼圧計ＣＭｃＫａｙ−ＭａｒｇＥＪａｃｔｒｏｓ＜
ｃ　Ｔｏｖｓｏｒｎｇｔａｒ）を用いて確認した。 得られ九結来は水銀柱の雛で表わした。この予備実験に
より、正常なうさぎの右目及び左目間の眼内圧の読みに
顕著な差のないことが＃１足された。 実際のＡｆ試城は１ｗｋ−に試験化合物の局所施用が１
１１内圧を萬めるかｔ測定する目的、及び第二にすでに
嵩い眼内圧の目に施用し７′ｃ皐合、該圧を顕著に４下
させ得るかｔ＃ｌ定する目的で、２つの亜実験に分は友
。 第−実験 各動物の約期眼内圧ｔ８１１Ｉ尾した債、試−イヒ台物
のα５チによる＃ｌｌ液液うさぎの左目に点眼し。 賦形剤眼用ＱｆｒうさぎＯ右目に点眼した。２時間後１
両目の）ｔを記録し、データを対にした「ｔ」試験を用
いて分析した。 賦形剤眼用液筒たは活性成分の０，５−眼用液のいずれ
も投与後２時間で眼内圧を＾めなかつ念。 双方の副電圧に予備実験によって測定した圧と正確に同
一であった。かくて、試験化合物は正常な眼内圧にｉａ
作ｈ］を示さなかった。 第二実験 第二実験において、眼内圧の初期ベースラインを各動４
ＩＪＶｃついて再び確認した。これに次いで。 活性成分として試験化合物を含むαｓｓｍ、用液１滴を
うさぎの左目に点眼し、賦形剤眼用液を０時及び１５分
後にうさぎの右目に点眼した。試験溶液の最初の点訳か
ら３０分後、落花生油に俗解したアラキドン板の２％溶
液１滴全両目に点眼した。 時間０から４５分後、両目の眼内圧を６１１１だし、こ
のデータを対にしたｒｔＪ試験を用いて分析した。 予想した通り、アラキドン酸は動物の右目における眼内
圧ｔ＾めたが、しかし試験薬剤で予備処電した左目の眼
内圧Ｆｉ尚めなかった。アラキドン酸の前に試験化合物
の０．５％眼朗液の２回点眼に“Ｌす、眼内圧増加を防
止することができ友、同一浴液の１回のみの点眼では、
眼内圧に顕著に作用しなかった。 特許出願人　　シンテックス・（ニー・ニス・エイ）・
インコーポレーテツド

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式 式中、　ＲＩ　Ｆｉ水素１炭素原子１〜４個を有する低
   級アルキル基菖りｏｗｌたは１０モを表わし富 Ｒ，は水素、炭素原子１〜４伽を有する低級アルキル基
   、炭素原子１−４個を有する低級アル；キシａｉ、クロ
   ロ、ブロモ、フルオロ寥を九はＲ４５（Ｏ）％を表わし
   、ここｌＩＣＲ４は低級アルキルであり、そして％は整
   数Ｏ１ｌまたは２であり募 Ｘはｆｌｔ素または硫黄を表わし１そしてＲ６は水素ま
   たは炭素原子１〜４個を有する低級アルキル蔦を表わす
   。 に工って表わされる化合物、それらの個々の（ｌ−）及
   び（ｄ−）１ｇ異性体並びＫそれらの製剤上許容し得る
   無毒性エステル及び塩より選ばれる化合ｑｔＪの治療的
   に有効量を、これを必要とする囃乳ＩＩＪ智の目に直接
   投与することを特徴とする特許物における眼病を予防、
   抑制または軽減する方法。 ２　化合物が式ＩＡＯ化合切によって表わされる特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 λ　Ｒ１が水素である特許請求の範囲＠２項記載の方法
   。 ４　　Ｒ，が水素であり、即ち５−ベンゾイル−１，２
   −シヒドａ−３Ｂ−ピｏｏ［１ｅ２−６］ピロール−１
   −カルｌｙ酸である特許請求の範囲第２項記載の方法。 ＆　　Ｒ，がＲ４Ｓであり、但しＲ６Ｆｉメチルである
   。セしてＲ，ｄ換基がフェニル環のｐ−位置にある。即
   ち５−（ｐ−メチルチオ）ベンゾイル−１、！−ｔ／ヒ
   トａ−ｓｋｉ−ピａｏ［１，２−ｇ）ピロール−１−カ
   ル＆ｙ緻である特許請求の範囲第２項記載の方法。 ＆　　Ｒ，がｐ−位置のメトキシである。即ち５−（ｐ
   −メトキシ）−ベンゾイル−１，！−シヒドｏ−３Ｂ−
   −ａ口（１，２−ａ）ビロール−１−カルｌン酸である
   ％ｒ＋績求の範囲第２項記載の方法。 ７、Ｒ１がメチルである特許請求の範囲第２項記載の方
   法。 ＆　眼科学的に許容し得る賦形剤と１式式中、ハは水素
   募炭素原子１−４個を有する低級アルキル基藤クロロま
   九はブロモを表わし番 Ｒ１は水Ａ、炭素原子１〜４個を有する低級アルキル基
   、炭翼原子１〜４個ｔ−有するｔ級アルコキシ基、クロ
   ０．１ロモ、フルオロ。 撞たはＲ４Ｓ　（Ｑ　）％を表わし、ここＫＲ，は低級
   アルキルであり、そしてＶ＆は整ａ０．１またＦｉ２で
   あ抄募 ＸＦ’ｌ澱１ｔまたは硫黄であり募そしてＲ，Ｆｉ水水
   素比はＲ素原子１〜４伽を有する−）散異柱体並びにそ
   れらの製剤上許容し得る無毒性エステル及び塩よシ選ば
   れる化合物の治療的に有効蓋とを一緒に含有することを
   特徴とする眼病の処置または予防に対する局所用薬剤調
   製物。 張　式ＩＡによって表わされる化合物の治療的に有効量
   と、適当な眼用の溶液とを一緒に含有する。ａ病の処置
   または予防のための特許請求の範囲第８項記載の薬剤調
   製物。 ｌ（Ｌ　　Ｒ，が水素である化合物の治療的に有効ｔと
   １遍蟲な眼用の溶液とを含有する。眼病の処置を九は予
   防のための特許請求の範囲第９項記載の桑畑＆ｌＩ製物
   。 ＩＬＩｔ、が水素である化合物、即ち５−ベンゾイル−
   １，２−ジヒドロ−５Ｂ−ピロロ〔１゜２−ａ〕ビロー
   ル−１−カルが７酸と、適当な眼用の溶液とを含有する
   １ｗｉ病の処ｔｊ／ＩＫまたは予防のためｏ＊ａ’Ｆ請
   求の範囲第１０項記載の薬剤調製物。 １！　　Ｒ，がへＳであり、但しＲ４Ｆｉメチルである
   。セしてＲ８置換基がフェニル環のｐ−位置にある化曾
   物、即ち５−（ｐ−メチルチオ）ベンゾイル−１＃　２
   −Ｖヒトｏ−３Ｈ−に’ａａ（１。 ２−ａ〕ピロール−１−カルダン酸と、ｉ当な成用Ｏ溶
   液とを含有する眼病の処置または予防のための特許請求
   の範囲＠１ｏ項記載の薬剤Ａ１１ａ物。 １１　Ｒ４がｐ−位置のメトキシである化合物。 即ち５−（ｐ−メトキシ）ベンゾイル−１，２−ジヒド
   ロ−５Ｂ−ピロ■（ｔ＊ｚ−ａ）ピロール−１−カルダ
   ン諏と、４ｎＭな＠川の浴液とを含有する眼病の処置ま
   たは予防のための特許請求の範吐ｌ５１０項記載の県剤
   祠製物。 １４　　Ｒ，がメチルでろる式（、Ａ）によって表わさ
   れる化ｆｔｖＩＤから選らばれる化合物とａｍな眼用の
   ＃液とを含有する眼病０処置または予防のための特ｔ！
   Ｆ−求の範囲第８項記載の桑畑調製物。