JPH04221322A - 眼病用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】この発明は、新規な眼病用製剤に
関する。

【０００２】

【従来の技術】眼疾患は、下まぶたレベルの角膜上に洗
眼剤を１滴もしくは複数滴滴下することによって一般に
処置されている。大部分の洗眼剤は、活性成分を溶解さ
れた状態で含有する水溶液型のものである。角膜プロパ
ー（ｃｏｒｎｅａ　ｐｒｏｐｅｒ）は、洗眼剤のような
異物に対する障壁としての機能を有する親油性の多層上
皮によっておおわれているので、洗眼剤は投与中に、眼
を常におおっている涙と混合し、鼻窩内へ速やかに排出
される。洗眼剤が作用する時間は１〜２分間を越えるこ
とはなく、また、投与された活性成分のわずかに１０％
が治療作用に利用されているに過ぎないと考えられてい
る。

【０００３】水溶液型の洗眼剤は十分に満足すべきもの
ではないために、最低限の治療効果を得るためには、１
日に数回投与しなければならない。

【０００４】眼に浸透する活性成分の量を増加させるた
めに、生薬配合的な工夫がいろいろとなされている。例
えば、洗眼剤の粘度を高める方法、眼とまぶたの間に装
着される随意の生分解性挿入物を製造する方法およびコ
ンタクトレンズを装着する方法等が例示される。これら
の方法を利用することによって活性成分の治療効果を高
めることはできるが、これらの系は、患者に適用したと
きに、視野をかすませたり、不快感をもたらすので、水
溶液型洗眼剤の代替手段になるのに至っていない。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】この発明は、上記問題
点を解決するためになされたものである。

【０００６】

【課題を解決するための手段】即ちこの発明は、脂質特
性を有する中心コアを含むナノカプセルを含有する眼病
用製剤（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ　　ｐｒｏｄｕｃｔ）に
関する。

【０００７】本発明による新規な眼病用製剤はナノカプ
セル（ｎａｎｏｃａｐｓｕｌｅｓ）を含有し、また、活
性成分の眼の中への浸透量をかなり増加させるものであ
り、このことは予想外のことである。この明細書で使用
する「眼病用製剤」という用語は、洗眼剤、即ち、まぶ
たのレベルにおける眼の外側に沈着させる製剤だけでな
く、眼の内部、即ち、特に強膜性の結膜の下部または硝
子体液中に投与される製剤も意味する。都合のよいこと
には、このような内部投与は、本発明による眼病用製剤
を、適当な注射器を用いておこなうことができる。該製
剤は眼に直接注入するだけでなく、眼周囲領域（まぶた
−眼−眼窩領域、眼周辺領域および視覚の投射から伝達
への経路領域）へも注入される。

【０００８】好ましくは、本発明によるナノカプセルは
、生物組織に付着し得るポリマー薄膜によって包囲され
た油性もしくは脂質性の中心コアから形成される。この
ようなナノカプセルの直径は１００〜５０００ｎｍ、好
ましくは２００〜５００ｎｍである。本発明によるナノ
カプセルは眼病用化粧剤、例えば虹彩の色彩修正剤の成
分として利用してもよい。本発明によるナノカプセルは
キャリー・マーカー（ガンマエミッター）、トレーサ、
または血液−眼障壁（ｈａｅｍａｔｏ−ｏｃｕｌａｒ　
　ｂａｒｒｉｅｒｓ）の状態を表示するための彩色剤と
して利用してもよい。

【０００９】しかしながら、本発明によれば、該ナノカ
プセルには、１種もしくは２種以上の薬効を有する活性
成分を含有させるのが好ましい。このようなナノカプセ
ルは、最も一般的な眼の疾患、例えば、眼内高血圧症も
しくは緑内障、炎症、アレルギーまたは感染症等の治療
に特に有用である。従って、活性成分としては、抗高血
圧剤、例えばベータキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）
［アルコン・ラボラトリーズ（ＡＬＣＯＮ−Ｌａｂｏｒ
ａｔｏｒｉｅｓ）、ヴァーモント・ウォース、テキサス
州、米国］またはカルテオロール（ｃａｒｔｅｏｌｏｌ
）［オーツカ・ラボラトリー（ＯＴＳＵＫＡ−Ｌａｂｏ
ｒａｔｏｒｙ）、日本］、抗炎症剤、例えばインドメタ
シン、抗アレルギー剤もしくは抗生物質、例えばテトラ
サイクリン等から成る群から選択されるものが好ましい
。本発明による眼病用製剤は、人工的に涙腺を刺激する
物質を担持させるか、またはそれら自体が、不十分な涙
の代替液を発生するようにすることによって、無涙症候
群の治療に使用できる。

【００１０】さらにまた、エイズもしくはその他のウイ
ルス性疾患で煩う患者は、常套の洗眼剤には十分な治療
効果がないために、不可避的に失明状態に陥ることが知
られている。従って、本発明においては、ナノカプセル
に担持させる活性成分は、抗ウイルス性剤、例えば、特
に、アサイクロヴァイル（ａｃｙｃｌｏｖｉｒ）もしく
はヨードデオキシウリジン等から成る群から選択するの
が好ましく、ウイルス性疾患の眼に及ぼす影響を効果的
に調べることができる。もちろん、本発明によれば、複
数種の活性成分をナノカプセルに含有させることができ
る。本発明によるナノカプセルには、親油性もしくは親
水性を有するあらゆる分子を含有させることができる。 このような態様によれば、さらに別の利点が得られる。 何故ならば、特定の眼疾患の予防もしくは治療に必要な
活性成分は、親油性を有するので、常套の洗眼剤には配
合できないからである。

【００１１】このような利点は、次の工程（ａ）〜（ｄ
）を含む常套のナノカプセル製造法（例えば、ヨーロッ
パ特許ＥＰ２７４９６１号明細書参照）を利用すること
によって得られる： （ａ）１種もしくは２種以上の活性成分を非イオン化形
態で、オイルのような親油性溶剤に溶解させ、（ｂ）工
程（ａ）で得られた溶液を、予めポリマーを溶解させた
有機溶剤と混合し、 （ｃ）工程（ｂ）で得られた混合物を、撹拌下において
、界面活性剤含有水溶液に添加し、 （ｄ）活性成分を所望の濃度に調整するために、工程（
ｃ）で得られた調製物から、有機溶剤および適当な場合
には一部の水を蒸発させる。

【００１２】好ましくは、本発明によれば、工程（ａ）
をおこなう前に、塩形態の活性成分は、非イオン化形態
に変換される。この変換は、常法に従っておこなえばよ
いが、好ましくは、本発明により、活性成分を蒸留水に
溶解させ、該水溶液のｐＨは、活性成分が酸の場合には
ｐＫａが−２になるように調整し、活性成分が塩基の場
合にはｐＫａが＋２になるように調整し、次いで活性成
分を非イオン化形態の沈澱物に変換させた後、適当な溶
剤を用いて抽出すればよい。

【００１３】上記の工程（ａ）において使用する好まし
い親油性溶剤はミグリオール（Ｍｙｇｌｉｏｌ）８１２
（登録商標）である。本発明による製法の工程（ｂ）に
おいて使用する好ましいポリマーは、ポリエプシロンカ
プロラクトンであるが、他の適当なポリマー、例えばポ
リマクリル系誘導体等を使用してもよい。上記の工程（
ｃ）においては種々の界面活性剤を使用してもよいが、
例えば、プルロニック（Ｐｌｕｒｏｎｉｃ）Ｆ６８（登
録商標）が例示される。

【００１４】上記の製造法によって得られる、本発明に
よる眼病用製剤は、水および常套の洗眼剤に不溶の活性
成分を非イオン化形態で放出する。さらに、活性成分を
オイルに溶解させることによって、該成分を再イオン化
させてその親油性を失わせる涙の作用から該成分を保護
することができる。この非イオン化形態は、親油性上皮
によって保持されて、水性ストロマに達するので有利で
ある。該活性成分は、ストロマに達すると、その親水性
形態を再びとるようになる。ストロマのｐＨが約７にな
ると、該活性成分は再びイオン化形態になって水性媒体
に溶解し、ストロマを通過して拡散するようになる。水
性ストロマは角膜の厚さの約９／１０を構成し、単一層
の内皮に達する。該内皮は、あらゆる物質に対して非常
に高い透過性を示すので、イオン化された該活性成分は
該内皮を容易に透過できる。

【００１５】本発明による眼病用製剤を用いておこなっ
た以下の実験から驚くべき結果が得られた。即ち、従来
に比較してかなり改良された治療効果が長時間にわたっ
て持続して発揮され、活性成分の使用量は、市販されて
いる洗眼剤における使用量に比べて多くて約１／５であ
り、また、望ましくない副作用の低減効果が認められた
。

【００１６】従って、本発明による眼病用製剤を使用す
ることによって、患者に対する点眼回数もしくは注入回
数を減らすことができ、また、特定の活性成分、例えば
アテノロール等を非毒性の投与形態で使用することがで
きる。

【００１７】本発明はまた、眼病用製剤を製造するため
のナノカプセルの使用、即ち、局所的な径眼投与もしく
は経眼周囲投与用製剤、例えば、洗眼剤等、および全身
的な経眼投与もしくは経眼周囲投与用製剤を製造するた
めのナノカプセルの使用に関する。本発明によれば、眼
科の分野で使用されているすべての投与法、例えば結膜
下投与法および硝子体内投与法等を利用できる。本発明
によるナノカプセルを硝子体内へ投与しておこなったシ
ャドーグラフ（ｓｈａｄｏｗｇｒａｐｈ）の結果から、
該ナノカプセルが硝子体液中に少なくとも４８〜７２時
間にわたって保持されることが判明した。エイズ患者を
治療するためには１日あたり少なくとも２回の硝子体内
投与が一般に必要であると仮定するならば、本発明によ
る眼病用製剤によって達成される改良効果を具体的に推
定することができる。何故ならば、該製剤の使用によっ
て、硝子体内への必要な注入回数をかなり低減できるか
らである。

【００１８】

【実施例】本発明を以下の実施例によって説明するが、
本発明はこれらの実施例によって限定されるものではな
い。 実施例１：本発明による眼病用製剤の製造方法１−１　
　ベータキソロール含有製剤活性成分を水に溶解する。 この水性相のｐＨを、ＮａＯＨ（１Ｎ）を用いてｐＫａ
が＋２になるように調整する。活性成分は非イオン化形
態となって沈澱する。活性成分をクロロホルムを用いて
抽出する。デカンテーションによる分離をおこなった後
、クロロホルム相を乾燥し、活性成分を晶出させる。 非イオン化状態のベータキソロール０．００５ｇを親油
性賦形剤（ミグリオール８１２（登録商標））０．５ｍ
ｌに溶解させる。ポリエプシロンカプロラクトン０．１
２５ｇを、超音波を５分間作用させることによって、有
機溶剤（アセトン）２０ｍｌに溶解させる。ベータキソ
ロール含有ミグリオール８１２（登録商標）を、ポリカ
プロラクトン含有アセトンと、撹拌下（３００ｒｐｍ）
で混合する。ポリカプロラクトン、ミグリオール８１２
（登録商標）およびベータキソロールを含有するアセト
ンを、界面活性剤（プルロニックＦ６８（登録商標））
０．１２５ｇ含有水（ｐＨ７）５０ｍｌ中へ、磁気撹拌
下（５００ｒｐｍ）において添加する。均質化処理を５
分間おこなう。得られた懸濁液を、最終容量が５ｍｌに
なるまで、真空下での蒸発処理に付す。

【００１９】以下の濃度を有する組成物を得る。 ポリカプロラクトン　　　　　　　　　　　　　　２．
５ｇ％プルロニックＦ６８（登録商標）　　　　　　　
　　　　　２．５ｇ％ミグリオール８１２（登録商標）
　　　　　　　　　　　　１ｍｌ％非イオン化ベータキ
ソロール　　　　　　０．１ｇ％得られた製剤のｐＨを
、所望により、０．１ＮのＮａＯＨを用いて７に調整し
、防腐剤（塩化ベンズアルコニウム）０．００１ｇ％添
加する。

【００２０】１−２　　カルテオロール含有製剤活性成
分を水に溶解する。水性相のｐＨを、ＮａＯＨ（１Ｎ）
を用いてｐＫａが＋２になるように調整する。活性成分
は非イオン化形態となって沈澱する。活性成分をクロロ
ホルムを用いて抽出する。デカンテーションによる分離
をおこなった後、クロロホルム相を乾燥し、活性成分を
晶出させる。非イオン化状態のカルテオロール０．０１
ｇを親油性賦形剤（チオ５（登録商標）オイル）０．５
ｍｌに溶解させる。ポリエプシロンカプロラクトン０．
１２５ｇを、超音波を５分間作用させることによって、
有機溶剤（アセトン）２０ｍｌに溶解させる。カルテオ
ロール含有オイルを、ポリカプロラクトン含有アセトン
と撹拌下（３００ｒｐｍ）で混合する。ポリカプロラク
トン、オイルおよびカルテオロールを含有するアセトン
を、界面活性剤（プルロニックＦ６８（登録商標））０
．１２５ｇ含有水（ｐＨ７）５０ｍｌ中へ、磁気撹拌下
（５００ｒｐｍ）において添加する。均質化処理を５分
間おこなう。得られた懸濁液を、最終容量が５ｍｌにな
るまで、真空下での蒸発処理に付す。

【００２１】以下の濃度を有する組成物を得る。 ポリカプロラクトン　　　　　　　　　　　　２．５ｇ
％プルロニックＦ６８（登録商標）　　　　　　　　　
　２．５ｇ％チオ５（登録商標）　　　　　　　　　　
　　　　　　　　　　　　１ｍｌ％非イオン化カルテオ
ロール　　　　　　０．２ｇ％得られた製剤のｐＨを、
所望により、０．１ＮのＮａＯＨを用いて７に調整し、
防腐剤（塩化ベンズアルコニウム）０．００１ｇ％添加
する。

【００２２】１−３　　インジウムオキシネート［Ｃ．
Ｆ．Ａ．（フレンチ・アトミック・エネルギー・コミッ
ション）（サクレイ、フランス）から提供された放射性
物質］含有製剤インジウムオキシネート溶液１ｍｌをチ
オ５（登録商標）オイル１ｍｌと混合し、混合物を１５
分間撹拌する。混合物を３０００ｒｐｍで５分間の遠心
分離処理に付す。チオ５（登録商標）オイル０．５ｍｌ
を採取し、ポリカプロラクトン０．１２５ｇを超音波を
５分間作用させて溶解させた有機溶剤（アセトン）２０
ｍｌと磁気撹拌下（３００ｒｐｍ）で混合する。ポリカ
プロラクトン、オイルおよびインジウムオキシネートを
含有するアセトンを、界面活性剤（プルロニックＦ６８
（登録商標））０．１２５ｇ含有水（ｐＨ７）５０ｍｌ
中、磁気撹拌下（５００ｒｐｍ）において添加する。均
質化処理を５分間おこなう。得られた懸濁液を、最終容
量が５ｍｌになるまで、真空下での蒸発処理に付す。

【００２３】実施例２：ウサギを用いる生体内試験以下
の試験は、眼内高血圧症または緑内障の治療に使用され
ている２種類のベータ受容体遮断薬を用いておこなった
。眼内高血圧を低下させるためには、これらの分子は眼
球内へ浸透しなければならない。結膜サックのレベルで
の点眼をおこなった後での、薬剤の眼球内への浸透は、
該薬剤が眼球と接触している時の直接的な作用である。 この接触時間は、現在市販されている洗眼剤の場合には
、非常に短い。同一の薬剤であっても、本発明による眼
病用製剤に配合すると、眼球との接触時間は非常に長く
なる。このような局部的な滞留時間の延長効果は、以下
に詳述するガンマーシャドーグラフ（ｇａｍｍａ−ｓｈ
ａｄｏｗｇｒａｐｈ）試験および治療効果によって明ら
かにする。

【００２４】２−１　　治療効果 キモトリプシンを眼に注射することによって緑内障を誘
発させたウサギにおける治療効果を、無球面収差アイオ
ノメーターを用いて直接測定する。活性成分としては、
緑内障の治療に現在使用されている２種の成分、即ち、
ベータキソロール［ベトプチオ（Ｂｅｔｏｐｔｉｏ）（
登録商標）；アルコン・ラボラトリーズ（カイセルベル
グ、フランス）］およびカルテオロール［カルテオール
（Ｃａｒｔｅｏｌ）（登録商標）；シュヴァン−ブラン
シュ・ラボラトリーズ（フランス）］を用いる。得られ
た結果を、図１および図２に示す。これらの図は、ベー
タキソロール０．５％もしくはカルテオロール１％含有
する市販の洗眼剤またはベータキソロール０．１％もし
くはカルテオロール０．２％含有する本発明による眼病
用製剤を点眼した後の、眼圧の経時的変化を示すグラフ
である。

【００２５】市販されている２種の洗眼剤に比べて、わ
ずかに１／５の濃度の活性成分を含有する本発明による
眼病用製剤を使用した場合には、治療効果は著しく増大
し（ｔ、ｐ＜０．０１）、長時間にわたって眼圧が低下
した。さらに、活性成分を低濃度で含む本発明による眼
病用製剤を用いる場合には、製剤の９０％が全身的な血
液循環系内へ流入したときにみられる望ましくない副作
用（市販の洗眼剤を用いた場合の心臓、呼吸器系および
神経系への影響）を低減させることができる。

【００２６】２−２　　心血管に対する２次的な効果に
ついての検討 ベータ受容体遮断薬を含む洗眼剤を点眼した後の心血管
に対する２次的な効果を検討するために、イソプレナリ
ン（２．５μｇ／ｋｇ）を１回投与することによって、
ウサギの心血管系を刺激した。この投与の結果、心拍度
数は増加し、動脈圧は低下した。市販の洗眼剤（カルテ
オール（登録商標）１％）を点眼した後、イソプレナリ
ンを同じように投与すると、心拍度数は変化せず、動脈
圧は増加した。これによって、全身的な心血管系のベー
タ受容体遮断がもたらされ、また、副作用、例えば、ひ
どい心臓障害と脳血管疾患が引き起こされることになる
。同じ条件下において、カルテオロールをわずかに１／
５（０．２％）含有する本発明による眼病用製剤を点眼
した場合には、全身的な心血管系のベータ受容体遮断性
が著しく低減し、治療効果も、市販の洗眼剤の場合より
も優れたものであった。さらに、望ましくない疾患の発
病率も大きく低下した。これらの結果を図３のダイヤグ
ラムに示す。

【００２７】２−３　　ガンマーシャドーグラフによる
検討 本発明による眼病用製剤をガンマエミッター（インジウ
ムオキシネート）を用いて標識し、ウサギの一方の眼に
点眼した後、ガンマカメラを用いて追跡した。同時に、
洗眼剤をシミュレートするインジウム溶液（コントロー
ル）をウサギの他方の眼に点眼し、同じガンマカメラを
用いて追跡した。その結果、インジウム溶液を投与した
眼における放射能は、５分後には最初の値の４０％にす
ぎなかったが、本発明による眼病用製剤を投与した眼の
表面における放射能は、２０分後においても、最初の値
の８０％であることが判明した。

【００２８】

【発明の効果】本発明による眼病用製剤は、薬剤と眼と
の接触時間を延長させ、活性成分を、角膜をより良く透
過する非イオン化形態で供給するので、活性成分の効率
は著しく改良される。本発明において使用するポリマー
は、従来から健康関連分野において使用されている生適
合性を有するので、本発明によるナノカプセルの無毒性
は基本的に保証される。また、該ナノカプセルのウサギ
に対する耐性は許容されるものであった。さらにまた、
本発明による眼病用製剤に、眼科の分野において使用さ
れているあらゆる活性成分、例えば、抗生物質、抗ウイ
ルス剤および抗炎症剤等を配合して該活性成分の作用の
効率と持続時間を著しく増加させると共に、副作用を大
幅に低減させることが可能となる。

【図面の簡単な説明】

【図１】　　ベータキソロールを含有する本発明による
ナノカプセルもしくは市販の洗眼剤を点眼した後の眼圧
の経時的な変化率を示すグラフである。

【図２】　　カルテオロールを含有する本発明によるナ
ノカプセルもしくは市販の洗眼剤を点眼した後の眼圧の
経時的な変化率を示すグラフである。

【図３】　　常態（コントロール）またはカルテオロー
ル１％点眼してから９０分後もしくはカルテオロール０
．２％含有する本発明によるナノカプセル含有製剤を点
眼してから９０分後にイソプレナリンを投与した場合に
おける心血管系の経時的反応を示すダイヤグラムである
。

【符号の説明】

１　　コントロールのダイヤグラム ２　　カルテオロール１％点眼した場合のダイヤグラム
３　　カルテオロール０．２％含有ナノカプセル点眼し
た場合のダイヤグラム

Claims (17)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　脂質特性を有する中心コアを含むナノ
   カプセルを含有する眼病用製剤。
2. 【請求項２】　　中心コアが、生物組織に付着し得るポ
   リマー膜によって包囲された請求項１記載の製剤。
3. 【請求項３】　　ナノカプセルの直径が１００〜５００
   ０ｎｍである請求項１または２記載の製剤。
4. 【請求項４】　　ナノカプセルの直径が２００〜５００
   ｎｍである請求項３記載の製剤。
5. 【請求項５】　　薬効のある活性成分を１種または２種
   以上含有する請求項１〜４いずれかに記載の製剤。
6. 【請求項６】　　活性成分が抗ウイルス剤、例えばアサ
   イクロヴァイルまたはヨードデオキシウリジンである請
   求項５記載の製剤。
7. 【請求項７】　　活性成分が抗炎症剤、例えばインドメ
   タシンである請求項５記載の製剤。
8. 【請求項８】　　活性成分が抗生物質、例えばテトラサ
   イクリンである請求項５記載の製剤。
9. 【請求項９】　　活性成分が抗高血圧剤、例えばベータ
   キソロールまたはカルテオロールである請求項５記載の
   製剤。
10. 【請求項１０】　　化粧品用成分を含有する請求項１〜
    ４いずれかに記載の製剤。
11. 【請求項１１】　　（ａ）１種もしくは２種以上の活性
    成分を非イオン化形態で、オイルのような親油性溶剤に
    溶解させ、（ｂ）工程（ａ）で得られた溶液を、予めポ
    リマーを溶解させた有機溶剤と混合し、（ｃ）工程（ｂ
    ）で得られた混合物を、撹拌下において、界面活性剤含
    有水溶液に添加し、（ｄ）活性成分を所望の濃度に調整
    するために、工程（ｃ）で得られた調製物から、有機溶
    剤および適当な場合には一部の水を蒸発させることを含
    む、請求項５〜１０いずれかに記載の眼病用製剤の製造
    方法。
12. 【請求項１２】　　工程（ａ）をおこなう前に、１種も
    しくは２種以上の活性成分を、非イオン化形態に変換す
    る請求項１１記載の方法。
13. 【請求項１３】　　ポリマーが、ポリカプロラクトンま
    たは他の適当なポリマー、例えばポリアクリル誘導体等
    である請求項１１または１２記載の方法。
14. 【請求項１４】　　脂質特性の中心コアを有するナノカ
    プセルを、眼病用製剤を製造するために使用する方法。
15. 【請求項１５】　　局所的な経眼投与もしくは経眼周囲
    投与用製剤を製造するための、請求項１４記載のナノカ
    プセル使用法。
16. 【請求項１６】　　洗眼剤を製造するための、請求項１
    ４記載のナノカプセル使用法。
17. 【請求項１７】　　全身的な経眼投与もしくは経眼周囲
    投与用製剤を製造するための、請求項１４記載のナノカ
    プセル使用法。