DE69106560T2

DE69106560T2 - Ophthalmikum.

Info

Publication number: DE69106560T2
Application number: DE69106560T
Authority: DE
Inventors: Philippe Maincent; Laurent Marchal-Heussler; Daniel Sirdat
Original assignee: Laboratorios Cusi SA
Current assignee: Alcon Cusi SA
Priority date: 1990-04-03
Filing date: 1991-04-02
Publication date: 1995-05-11
Anticipated expiration: 2011-04-03
Also published as: ES2071275T3; JPH04221322A; FR2660193A1; DE69106560D1; US5308624A; ATE116846T1; EP0451082A1; FR2660193B1; JPH0723325B2; EP0451082B1; GR3015693T3; DK0451082T3

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf ein neues Produkt, das für eine Verwendung in der Augenheilkunde bestimmt ist, wie auch auf die Herstellung eines solchen Produktes.
Augenerkrankungen werden im allgemeinen durch Eintröpfeln von einem oder mehreren Tropfen Augentropfen auf die Hornhaut in Höhe des unteren Augenlids behandelt. Die Mehrzahl der Augentropfen liegen in Form einer wäßrigen Lösung vor, die die Wirksubstanz in gelöster Form enthält. Die Hornhaut ist durch ein lipophiles mehrschichtiges Epithel, das die Funktion einer Barriere für Fremdkörper wie z. B. Augentropfen hat, überzogen, so daß sich die Augentropfen während der Verabreichung mit der Tränenflüssigkeit, welche permanent das Auge bedeckt, vermischen und schnell in Richtung der nasalen Fossae entfernt werden. Es wird angenommen, daß die Zeit, während der die Augentropfen wirken, 1 bis 2 Minuten nicht übersteigt, und daß lediglich 10 % der eingetröpfelten Menge der Wirksubstanz eine therapeutische Wirkung ausüben.
Augentropfen in Form einer wäßrigen Lösung sind damit nicht ganz zufriedenstellend und müssen mehrmals pro Tag verabreicht werden, um einen minimalen therapeutischen Effekt auszuüben.
Es wurden verschiedene Vorschläge für galenische Formulierungen ins Auge gefaßt, um den Anteil des Medikaments, der in das Auge eindringt, zu erhöhen: Erhöhung der Viskosität der Lösungen; Herstellung von wahlweise biologisch abbaubaren Einsätzen, die zwischen Auge und Augenlid angeordnet werden; das Tragen von Kontaktlinsen, usw. All diese Systeme haben eine Erhöhung des therapeutischen Effektes der Medikamente ermöglicht, aber keines von ihnen hat bisher wegen einer Verminderung der Sehkraft und des unangenehmen Gefühls, das diese Systeme für Patienten mit sich bringen, wäßrige Augentropfen verdrängt.
Die vorliegende Erfindung ist dazu bestimmt, die obengenannten Probleme zu lösen. Tatsächlich bezieht sich die vorliegende Erfindung, wie sie beansprucht wird, auf ein neues ophthalmisches Produkt, das Nanokapseln umfaßt, und das es in unerwarteter Weise möglich macht, daß das intra-okulare Eindringen der Medikamente beträchtlich erhöht wird, sowie auf ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Produktes. Erfindungsgemäß bezeichnet der Ausdruck "ophthalmisches Produkt" nicht nur Augentropfen, nämlich Produkte, die dazu bestimmt sind, auf das Äußere des Auges in Höhe der Augenlider gegeben zu werden, sondern auch Produkte, die dazu bestimmt sind, in das Innere des Auges insbesondere unter die sklerotische Conjunctiva oder sogar in die vitreuse Flüssigkeit verabreicht zu werden. Vorteilhafterweise ist es möglich, eine solche innere Verabreichung durch geeignete Spritzen mit den erfindungsgemäßen ophthalmischen Produkten durchzuführen. Diese ophthalmischen Produkte können außerdem nicht direkt in das Auge, sondern in den periokularen Bereich (Injektionen, die für den palpebralen-okulo-orbitalen Bereich wie okulare Umgebung und Bahnen visueller Projektion und Leitung bestimmt sind) injiziert werden.
Gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Nanokapseln vorzugsweise Bläschenstrukturen, die aus einem zentralen Kern mit einer Öl- oder Lipid-Natur, der von einer feinen Polymermembran umgeben ist, die geeignet ist, an biologischen Geweben zu haften, gebildet werden. Diese Nanokapseln haben einen Durchmesser von 100 bis 5000 nm, vorzugsweise von 200 bis 500 nm. Die Nanokapseln der vorliegenden Erfindung ermöglichen die Herstellung von Kosmetika, die zum ophthalmischen Gebrauch bestimmt sind, z. B. von Produkten, die es ermöglichen, daß die Farbe der Iris verändert wird. Die erfindungsgemäßen Nanokapseln können auch Marker (gamma-Emitter), Tracer oder färbende Agenzien tragen, die insbesondere dazu bestimmt sind, den Zustand der hämato-okularen Barrieren zu zeigen.
Allerdings dienen die genannten Nanokapseln erfindungsgemäß vorzugsweise dazu, eine oder mehrere medizinische Wirksubstanzen zu beinhalten. Dies ist vorzugsweise zur Behandlung der gängigsten Augenkrankheiten wie z. B. intraokularer Hochdruck oder Glaukom, Entzündungen, Allergien oder Infektionen der Fall. Aus diesem Grund wird die Wirksubstanz vorzugsweise unter bluthochdruckbekämpfenden Stoffen wie Betaxolol (ALCON Laboratories, Ft. Worth, Texas, USA) oder Carteolol (OTSUKA Laboratory, Japan), entzündungbekämpfenden Stoffen wie Indomethacin, anti-allergischen Mitteln oder Antibiotika wie z. B. Tetracyclinen ausgewählt. Die ophthalmischen Produkte der vorliegenden Erfindung ermöglichen auch die Behandlung des Syndroms "trockenes Auge", entweder indem sie eine Substanz enthalten, die dazu bestimmt ist, künstliche Tränen zu bilden, oder indem sie selbst ein Medium schaffen, das einen Ersatz für unzureichende Tränen bereitstellt.
Ein ziemlich kompliziertes Verfahren zur Herstellung von Nanopartikeln für eine ophthalmische Verwendung, die ein aktives Ingrediens beinhalten, ist in der DE-A-3722837 beschrieben. Die dort beschriebenen Nanoteilchen haben eine Polymermatrix-Struktur, die durch mizelläre Polymerisation von Monomeren erhalten wird, wodurch die aktiven Ingredienzien, wenn sie direkt nach der Polymerisation dem Reaktionsmedium zugesetzt werden, an diesen Nanoteilchen adsorbiert werden. Derartige Nanoteilchen haben den Vorteil, daß sie das aktive Ingredienz nicht wirklich gegen äußere Agenzien wie z. B. die Tränenflüssigkeit im Auge schützen, so daß die Wirksamkeit des aktiven Ingredienz nicht zufriedenstellend genug ist.
Ein allgemeines und einfaches Verfahren zum Erhalt von Nanokapseln, die eine Polymermembran haben und die medizinische Produkte in ihren Ölkernen enthalten können, ist in der EP-A-0274961 beschrieben. Diese Nanokapseln haben den Nachteil, daß, wenn sie an eine ophthalmische Verwendung angepaßt sind, ihre aktiven Ingredienzien nur mit einigen Schwierigkeiten durch die Hornhaut eindringen können und daß außerdem nur aktive Ingredienzien mit lipophilen Eigenschaften verwendet werden können. Daher würden Nanokapseln der EP-A-0274961 beispielsweise kein zufriedenstellenden Resultate bei der ophthalmischen Verwendung liefern.
Es ist darüber hinaus bekannt, daß Personen, die an AIDS oder anderen viralen Erkrankungen leiden, sehr oft in unvermeidbarer Weise blind werden, und zwar wegen der Unzulänglichkeit herkömmlicher Augentropfen. Aus diesem Grund wird die in den Nanokapseln enthaltene Wirksubstanz vorzugsweise unter virusbekämpfenden Stoffen ausgewählt: diese sind insbesondere Azyklovir oder Joddeoxyuridin; die okularen Effekte viraler Erkrankungen können demnach wirksam kontrolliert werden. Es ist selbstverständlich, daß in den Nanokapseln eine Vielzahl von Wirksubstanzen in Kombination verwendet werden können. In der Praxis können alle Moleküle, ob lipophiler oder hydrophiler Natur in die Nanokapseln der vorliegenden Erfindung eingebaut werden. Dies stellt einen beachtlichen zusätzlichen Vorteil dar, da es bekannt ist, daß bestimmte Wirksubstanzen, die zur Vorbeugung vor oder zur Heilung von besonderen Augenerkrankungen notwendig sind, aufgrund ihrer lipophilen Natur nicht in herkömmliche Augentropfen eingearbeitet werden können.
Dieser Vorteil resultiert aus dem herkömmlichen Verfahren zur Herstellung der Nanokapseln, wie er beispielsweise in EP 274 961 dargestellt ist, und zwar durch die folgenden Schritte:
(a) die Wirksubstanz oder Wirksubstanzen werden in ihrer nicht-ionisierten Form in einem lipophilen Lösungsmittel, z. B. einem Öl, gelöst;
(b) das in Schritt (a) erhaltene Produkt wird mit einem organischen Lösungsmittel, in welchem vorher ein Polymer aufgelöst wurde, vermischt;
(c) das in Schritt (b) erhaltene Produkt wird unter Rühren zu einer wäßrigen Lösung, die ein oberflächenaktives Mittel enthält, gegeben;
(d) das organische Lösungsmittel und, gegebenenfalls etwas Wasser werden aus dem Produkt, das in Schritt (c) erhalten wurde, verdampft, um die gewünschte Konzentration der Wirksubstanz zu erhalten.
In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung wird vor Schritt (a) das Salz des aktiven Wirkstoffs vorzugsweise in die nicht-ionisierte Form übergeführt. Diese Umwandlung kann in üblicher Weise durchgeführt werden, vorzugsweise wird gemäß der vorliegenden Erfindung der Wirkstoff in destilliertem Wasser gelöst, der pH der wäßrigen Phase wird auf pKa - 2 eingestellt, wenn der Wirkstoff eine Säure ist, oder auf pKa + 2, wenn der Wirkstoff eine Base ist; der Wirkstoff geht dann in die nicht-ionisierte Form über, fällt aus und kann mit einem geeigneten Lösungsmittel extrahiert werden.
Bei der Durchführung von Schritt (a) wird als lipophiles Lösungsmittel vorzugsweise Mygliol 812 verwendet. Im erfindungsgemäßen Verfahren ist das im Schritt (b) verwendete Polymer vorzugsweise Poly-epsilon-Caprolacton, es können aber auch andere geeignete Polymere verwendet werden (Polyacryl-Derivate, usw.). Schließlich können bei der Durchführung von Schritt (c) verschiedene oberflächenaktive Mittel eingesetzt werden, ein Beispiel, von dem Gebrauch gemacht werden kann, ist Fluoronic F68 .
Das Resultat dieses Herstellungsverfahrens ist, daß die ophthalmischen Produkte der vorliegenden Erfindung die Wirksubstanz in ihrer nicht-ionisierten Form, in Wasser unlöslich und somit in herkömmlichen Augentropfen unlöslich bereitstellen. Die Tatsache, daß die Wirksubstanz in einem Öl gelöst ist, läßt sie außerdem vor der Wirkung der Tränenflüssigkeit geschützt sein, welche sie reionisieren könnte und somit den Verlust ihrer lipophilen Natur verursachen würde. Diese nicht-ionisierte Form wird vorteilhafter durch das lipophile Epithel zurückgehalten, um das wäßrige Stroma zu erreichen. Wenn die Wirksubstanz einmal in diesem Stroma ist, kann sie ihre hydrophile Form wieder annehmen. Beim pH des Stroma (annähernd 7) nimmt die Wirksubstanz tatsächlich ihre ionisierte Form wieder an und wird wieder im wäßrigen Medium löslich, was ihr erlaubt, durch das Stroma zu diffundieren. Das wäßrige Stroma macht annähernd 9/10 der Dicke der Hornhaut aus und endet in dem einschichtigen Endotheliom, das für alle Substanzen sehr durchlässig ist und das somit von der ionisierten Wirksubstanz leicht passiert werden kann.
Die Ergebnisse, die durch Experimente erhalten wurden, welche mit den ophthalmischen Produkten der vorliegenden Erfindung durchgeführt wurden sind überraschend; für einen beachtlich erhöhten therapeutischen Effekt, der längere Zeit anhält, betragen die eingesetzten Mengen der Wirksubstanz annähernd höchstens 1/5 der Menge in handelsüblichen Augentropfen. Gleichzeitig wird eine Verringerung der unerwünschten Nebeneffekte beobachtet.
Demnach wird es dank der ophthalmischen Produkte der vorliegenden Erfindung möglich sein,
- die Anzahl der Instillationen oder Injektionen während der Behandlungszeit der Patienten zu senken;
- bestimmte Wirksubstanzen in nicht-toxischen Dosen, beispielsweise Atenolol zu verwenden.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Verwendung von Nanokapseln zur Herstellung von ophthalmischen Produkten, einerseits von Produkten, zum topikalen okularen oder peri-okularen Gebrauch wie z. B. Augentropfen, und andererseits von Produkten, die für eine systemische okulare oder peri-okulare Verabreichung bestimmt sind. In Übereinstimmung mit der vorliegenden Erfindung ist es in der Praxis möglich, alle Mittel der Verabreichung, die in der Augenheilkunde eingesetzt werden, wie z. B. sub-konjunktivale oder intra-vitreuse Verabreichung anzuwenden. Untersuchungen des Röntgenschirmbildes, die während einer intra-vitreusen Verabreichung der erfindungsgemäßen Nanokapseln durchgeführt wurden, zeigen, daß die Kapseln mindestens 48 bis 72 Stunden in der Glaskörperflüssigkeit bleiben. Wenn man annimmt, daß normalerweise mindestens 2 intra-vitreuse Verabreichungen pro Tag notwendig sind, um jemanden, der an AIDS leidet, zu behandeln, kann man sich das Ausmaß des Fortschritts vorstellen, der durch die ophthalmischen Produkte der vorliegenden Erfindung ermöglicht wurde, da die Anzahl der erforderlichen intra- vitreusen Injektionen beträchtlich reduziert wird.
Die vorliegende Erfindung wird nun anhand der vorliegenden nicht-beschränkenden Beispiele näher erläutert.

BEISPIEL 1: VERFAHREN ZUR HERSTELLUNG DER OPHTHALMISCHEN PRODUKTE DER VORLIEGENDEN ERFINDUNG

1-1 FALL MIT BETAXOLOL

Die Wirksubstanz wird in Wasser aufgelöst.
Dann wird der pH dieser wäßrigen Phase mit 1N NaOH auf (pKa + 2) eingestellt.
Die Wirksubstanz nimmt die nicht-ionisierte Form an und fällt aus.
Die aktive Wirksubstanz wird dann in einer Chloroformphase extrahiert.
Nach einem Abtrennen durch Dekantieren wird schließlich die Chloroformphase getrocknet, die Wirksubstanz kristallisiert.
0,005 g nicht-ionisiertes Betaxolol werden in 0,5 ml einer lipophilen Arzneimittelträgersubstanz (Mygliol 812 ) gelöst.
0,125 g Poly-epsilon-Caprolacton werden in 20 ml organischem Lösungsmittel (Aceton) durch 5-minütige Ultraschallbehandlung gelöst.
Dann wird das Mygliol 812 , das das Betaxolol enthält, mit dem Aceton, das das Polycaprolacton enthält, unter Rühren (300 Upm) vermischt.
Das Aceton, das das Polycaprolacton enthält, das Mygliol 812 und das Betaxolol werden dann unter magnetischem Rühren (500 Upm) zu 50 ml Wasser mit pH 7, das 0,125 g oberflächenaktives Mittel (Pluronic F 68 ) enthält, gegeben.
Es wird für 5 Minuten eine Homogenisierung durchgeführt. Dann wird die gebildete Suspension im Vakuum eingeengt, bis ein Endvolumen von 5 ml erreicht ist.
Es resultieren die folgenden Konzentrationen:
- Polycaprolacton 2,5 g%
- Pluronic F 68 2,5 g%
- Mygliol 812 10 ml%
- Nicht-ionisiertes Betaxolol 0,1 g%
Der pH wird, wenn notwendig, mit 0,1N NaOH erneut auf 7 eingestellt, dann werden 0,01 g% Konservierungsmittel (Benzalkoniumchlorid) zugesetzt.

1-2 FALL MIT CARTEOLOL

Die Wirksubstanz wird in Wasser aufgelöst.
Dann wird der pH dieser wäßrigen Phase mit 1N NaOH auf (pKa + 2) eingestellt.
Die Wirksubstanz nimmt die nicht-ionisierte Form an und fällt aus. Diese Wirksubstanz wird dann in eine Chloroformphase extrahiert.
Nach einem Abtrennen durch Dekantieren wird die Chloroformphase schließlich getrocknet, dann kristallisiert die Wirksubstanz.
0,01 g nicht-ionisiertes Carteolol werden in 0,5 ml einer lipophilen Arzneimittelträgersubstanz (Tior -Öl) gelöst.
0,125 g Poly-epsilon-Caprolacton werden in 20 ml eines organischen Lösungsmittels (Aceton) durch 5-minütige Ultraschallbehandlung aufgelöst.
Das Öl, das das Carteolol enthält, wird mit dem Aceton, das das Polycaprolacton enthält, unter Rühren (300 Upm) vermischt.
Dann werden das Aceton, das das Polycaprolacton enthält, das Öl und das Carteolol unter magnetischem Rühren (500 Upm) zu 50 ml Wasser (pH 7), das 0,125 g eines oberflächenaktiven Mittels (Pluronic F68 ) enthält, gegeben.
Es wird für 5-minütige Homogenisierung durchgeführt. Schließlich wird die gebildete Suspension im Vakuum eingeengt, bis ein Endvolumen 5 ml erreicht ist.
Es resultieren die folgenden Konzentrationen:
- Polycaprolacton 2,5 g%
- Pluronic F-68 2,5 g%
- Tio5 1 ml%
- Nicht-ionisiertes Carteolol 0,2 g%
Wenn nötig, wird der pH mit 0,1N NaOH erneut auf 7 eingestellt, dann werden 0,01 g% Konservierungsmittel (Benzalkoniumchlorid) zugesetzt.

BEISPIEL 2: IN-VIVO-UNTERSUCHUNGEN AN KANINCHEN

Diese Tests wurden mit Hilfe von zwei beta-Blockern durchgeführt, die zur Behandlung von intra-okularem Hochdruck oder Glaucom verwendet werden. Um den intra-okularen Hochdruck zu reduzieren, müssen diese Moleküle in den Augapfel eindringen. Das Eindringen des Arzneimittels nach dem Eintröpfeln in der Höhe der konjunctivalen Tasche in das Auge ist eine direkte Funktion der Zeit, während der es mit dem Auge in Kontakt bleibt. Diese Kontaktzeit ist bei handelsüblichen Augentropfen sehr kurz. Wenn dasselbe Produkt in das ophthalmische Produkt der vorliegenden Erfindung eingearbeitet ist, bleibt es viel länger mit dem Auge in Kontakt. Dieser Anstieg bei der Zeit des lokalen Verbleibens wird durch Untersuchungen eines gamma-Röntgenschirmbildes und durch Messung des therapeutischen Effektes gezeigt.

2-1 THERAPEUTISCHER EFFEKT

Der therapeutische Effekt wird direkt im Kaninchen, dem ein Glaucom (durch Injizieren von Chymotrypsin in das Auge) verpaßt worden war, mit Hilfe eines aplanatischen Ionometers gemessen. Die beiden getesteten Wirksubstanzen werden üblicherweise bei der Behandlung von Glaucom eingesetzt. Diese waren: Eetaxolol (Betopric , Alcon Laboratories, Laysersberg, France) und Carteolol (Carteol , Chauvin-Blache Laboratories, France). Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Figuren 1 und 2 dargestellt. Diese Figuren zeigen die chronologische Entwicklung des intra-okularen Druckes nach dem Eintropfen der handelsüblichen Augentropfen, die entweder 0,5 % Betaxolol oder 1 % Carteolol enthalten, sowie der erfindungsgemäßen ophthalmischen Produkte, die entweder 0,1 % Betaxolol oder 0,2 % Carteolol enthalten. Reduktion des okularen Drucks Betaxolol Nanokapsein Zeit (Std.)
Fig. 1: Chronologische Entwicklung des intra-okularen Druckes nach Eintropfen von handelsüblichen Augentropfen und von Nanokapseln der vorliegenden Erfindung, die Betaxolol enthalten. Reduktion des okularen Drucks Carteolol Nanokapseln Zeit (Std.)
Fig. 2: Chronologische Entwicklung des intra-okularen Druckes nach Eintropfen von handelsüblichen Augentropfen und von Nanokapseln der vorliegenden Erfindung, die Carteolol enthalten.
Im Vergleich zu den beiden handelsüblichen Augentropfen erhöhen die ophthalmischen Produkte der vorliegenden Erfindung in einer Konzentration der Wirksubstanz, die nur 1/5 derjenigen in den handelsüblichen Produkten beträgt, über einen ausgedehnten Zeitraum die Verminderung des intra-okularen Drucks (Test von t, p < 0,01). Darüber hinaus erlaubt die Verwendung einer niedrigeren Konzentration der Wirksubstanz in den ophthalmischen Produkten der vorliegenden Erfindung eine Reduktion bei den unerwünschten Nebenwirkungen, die auftreten, wenn 90 % des Produktes durch den allgemeinen Kreislauf geht (Wirkungen der gängigen Augentropfen auf Herz, Atmung und Nerven).

2-2 UNTERSUCHUNG DER SEKUNDAREN KARDIOVASKULÄREN EFFEKTE

Um die sekundären kardiovaskulären Effekte, die auf ein Eintröpfeln der beta-Blocker-Augentropfen folgen, zu zeigen, wird das kardiovaskuläre System des Kaninchens durch eine einzige Verabreichung einer Dosis von Isoprenalin (2,5 ug/kg) stimuliert, Das Ergebnis dieser Verabreichung ist ein Anstieg der Herzfrequenz und eine Abnahme des arteriellen Blutdrucks. Nach Eintröpfeln der handelsüblichen Augentropfen (Carteol 1 %) führt dieselbe Injektion von Isoprenalin zu keiner weiteren Veränderung der Herzfrequenz und Erhöhung des arteriellen Blutdrucks. Dies führt zu einem beta-Blocking des allgemeinen kardiovaskulären Systems und kann der Grund für die Nebenwirkungen sein wie z. B. schwere Herzerkrankungen und anschließende cerebro-vaskuläre Erkrankungen. Unter denselben Bedingungen reduziert das Eintröpfeln der ophthalmischen Produkte der vorliegenden Erfindung, die Carteolol in einer Dosis von 1/5 (0,2 %) enthalten, ein beta-Blocking im allgemeinen kardiovaskulären System merklich, während eine therapeutische Wirkung auftritt, die der der handelsüblichen Augentropfen überlegen ist. Somit wird das Auftreten von unerwünschten Krankheiten in sehr beträchtlichem Maße reduziert. Diese Ergebnisse sind in der unten stehenden Figur 3 graphisch dargestellt. % Änderung Herzfrequenz Systolischer arterieller Blutdruck Kontrolle Carteolol Nanokapseln Diastolischer arterieller Blutdruck
Fig. 3 Reaktion des kardiovaskulären Systems auf eine Stimulierung mit Isoprenalin unter Normalbedingungen (Kontrolle), 90 Minuten nach dem Eintropfen von 1 % Carteol (Carteolol 1 %) und 90 Minuten nach Eintropfen des ophthalmischen Produktes der vorliegenden Erfindung (Nanokapseln, die 0,2 % Carteolol enthalten).

2-3 UNTERSUCHUNG EINES GAMMA-RÖNTGENSCHIRMBILDS

Die erfindungsgemäßen ophthalmischen Produkte werden mit Hilfe eines gamma-Emitters, Indiumoxinat, markiert, und nach dem Eintropfen in das Auge des Kaninchens mit einer gamma-Kamera sichtbar gemacht. Zur selben Zeit wird die Indiumlösung, die Augentropfen vorgehen soll (Kontrolle), in das andere Auge getropft und mit derselben Kamera sichtbar gemacht. Die erhaltenen Resultate zeigen, daß nach 5 Minuten nicht mehr als 40 % der anfänglichen Radioaktivität in dem Auge, das die Indiumlösung erhielt, ist, wohingegen nach 20 Minuten 80 % der zu Beginn verabreichten Radioaktivität im vorderen Auge das, die ophthalmischen Produkte der vorliegenden Erfindung erhielt, vorhanden ist.
Zusammenfassend wird festgestellt, daß die ophthalmischen Produkte der vorliegenden Erfindung es zulassen, daß die Kontaktzeit eines Arzneimittels im Auge ausgedehnt wird und daß die Wirksubstanz in nicht-ionisierter Form bereitgestellt wird, welche besser durch die Hornhaut eindringt. Somit verbessern sie ihre Wirksamkeit merklich. Die Verwendung von Polymeren, die bereits auf anderen Gebieten der Gesundheitsvorsorge verwendet wurden und als biologisch verträglich angesehen werden, liefert eine Garantie für die Nicht- Toxizität der Nanokapseln. Andererseits war ihre Verträglichkeit in dem Kaninchen zufriedenstellend. Alle Wirksubstanzen, die in der Augenheilkunde verwendet werden (Antibiotika, virusbekämpfende Stoffe, entzündungbekämpfende Stoffe, usw.) sind geeignet, um in die erfindungsgemäßen ophthalmischen Produkte eingearbeitet zu werden; auf diese Weise kann ihre Wirksamkeit wie auch die Dauer der Wirkung erhöht werden und als Folge davon können ihre Nebenwirkungen stark reduziert werden.

Claims

1 Ophtalmikum zur äusseren okularen oder periokularen Verabreichung umfassend Nanokapseln, die ein Bläschen umfassen, das einen Von einer Polyinermembran uingebenen Öl- oder Lipidkern aufweist, wobei die besagten Nanokapseln eine Wirksubstanz in freigebbarer Form und wahlweise eine geeignete Trägersubstanz oder Vehikel enthalten, wobei die besagte Polymermembran ein im wesentlichen in Wasser unlösliches aber in einem organischen Lösungsmittel lösliches Polymer umfasst, dadurch gekennzeichnet, dass

- der besagte Wirkstoff ionisierbar und in einem lipophilen Lösungsmittel gelöst ist;

- der besagte Kern den Wirkstoff ih seiner nicht- ionisierten Form gelöst und derart enthält, dass die besagte nicht-ionisierte Form im wässrigen Stroma des Auges unter im wesentlichen neutralen pH Bedingungen reversibel in die ionisierte Form des Wirkstoffs ist.

2. Ophtalmikum gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass, wenn der besagte nicht-ionisierte Wirkstoff aus seiner sauren oder basischen Form stammt, dieser vorab in einem wässrigen Medium mit einem im wesentlichen neutralen pH gelöst wird, wobei der PKa der derart gebildeten Phase im wesentlichen auf pKa -2 eingestellt wird, wenn der besagte Wirkstoff aus einer sauren Form stammt, und auf PKa 2, wenn der besagte Wirkstoff aus einer basischen Form stammt, so dass der besagte Wirkstoff in seiner nicht-ionisierten Form ausfällt, und wahlweise mittels herkömmlicher Massnahmen aus der so eingestellten Phase extrahiert wird.

3. Ophtalmikum gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte Polymer ein Polyacrylderivat ist.

4. Ophtalmikum gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte Polymer Polycaprolakton ist.

5. Ophtalmikum gemäss eines der Vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die besagten Nanokapseln einen Durchmesser von zwischen 500 und 1000nm aufweisen.

6. Ophtalmikum gemäss Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, dass die besagten Nanokapseln einen Durchmesser von zwischen 200 und 500nm aufweisen.

7. Ophtalmikum gemäss Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der besagte Wirkstoff aus einer Gruppe, die aus ionisierbaren Medikamenten und deren Kombinationen besteht, gewählt wird.

8. Ophtälmikum gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte Medikament ein virusbekämpfender Stoff ist.

9. Ophtalmikum gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte Medikament ein entzündungsbekämpfender Stoff ist.

10. Ophtalmikum gemäss Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass der besagte entzündungsbekämpfende Stoff Indomethazin ist.

11. Ophtalmikum gemäss Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass der besagte virusbekämpfende Stoff aus einer Gruppe ausgewählt wird, die aus Acyclovir und Iododeoxyuridin besteht.

12. Ophtalmikum gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte Medikament ein Antibiotikum ist.

13. Ophtalmikum gemäss Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte Antibiotikum Tetrazyklin ist.

14. Ophtalmikum gemäss Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass das besagte Medikament ein bluthochdruckbekämpfender Stoff ist.

15. Ophtalmikum gemäss Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass der besagte bluthochdruckbekämpfende Stoff aus einer Gruppe bestehend aus Betaxolol und Carteolol gewählt wird.

16. Verfahren zur Herstellung eines Ophtalmikums nach einem der vorhergehenden Ansprüche, umfassend die Schritte:

(a) Lösen eines Wirkstoffs, wenn dieser in seiner sauren oder basischen Form ist, in einem geeigneten wässrigen Medium, das einen im wesentlichen neutralen pH aufweist;

(b) Einstellen des sich aus der in Schritt (a) erhaltenen wässrigen Phase ergebenden PKa auf im wesentlichen pKa -2, wenn der besagte Wirkstoff in seiner sauren Form ist, oder auf im wesentlichen pKa 2, wenn der besagte Wirkstoff in seiner basischen Form ist, um den besagten Stoff in seine nicht-ioniosierte Form umzuwandeln;

(c) Ausfällen des besagten Wirkstoffes in seiner nicht- ionisierten Form;

(d) wahlweise Extrahieren des ausgefällten Wirkstoffs;

(e) Lösen des Wirkstoffs in seiner nicht-ionisierten Form in einem lipophilen Lösungsmittel;

(f) Mischen der in Schritt (e) erhaltenen Lösung mit einem an biologische Gewebe haftfähigem Polymer in einem organischen Lösungsmittel;

(g) Zugabe unter Rühren der in Schritt (f) erhaltenen Mischung zu einer wässrigen ein Emulgiermittel enthaltenden Lösung.

(h) Verdampfen des organischen Lösungsmittels und Rückgewinnung der besagten Nanokapseln.

17. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem das besagte Medium in Schritt (a) destilliertes Wasser ist.

18. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem die Extraktion in Schritt (d) mit einem geeigneten Lösungsmittel vorgenommen wird.

19. Verfahren nach Anspruch 16, bei dem Schritt (d) zusätzlich das Verdampfen zumindest eines Teils des in der wässrigen Lösung enthaltenen Wassers umfasst.

20. Verwendung des Ophtalmikums gemäss eines der vorhergehenden Ansprüche in der Herstellung von Kollyria.