DE60002719T2 - Ophthalmische zusammensetzungen in form wässriger gele - Google Patents

Ophthalmische zusammensetzungen in form wässriger gele

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DE60002719T2
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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ophthalmische Zusammensetzungen in Form wässeriger Gele.
  • Die pharmakologische Therapie von Augenpathologien durch topische Verabreichung kann als einfaches Problem erscheinen, wenn viele besondere Elemente der Augenstruktur, die eine pharmazeutische Behandlung schwierig machen, nicht betrachtet werden. Wenn man die Pathologie nicht beachtet und somit den geeigneten aktiven Wirkstoff, sind die Variablen, die den meisten Einfluss auf die Optimierung dieser Art von Therapie besitzen, die folgenden:
  • - die physiologisch/anatomischen Bedingungen, die verabreichte Menge an aktivem Prinzip in Form der homogenen wässerigen Lösung oder Suspension (üblicherweise Augentropfen) verlässt schnell den interessierenden Bereich, entweder durch Blinzeln und/oder Wegspülen mit Tränen.
  • Es wird gerade ein kleiner Prozentgehalt des verabreichten Präparats in dem Cornea- Bereich zurückgehalten und kann nach der Absorption eine pharmakologische Wirkung entwickeln.
  • - Ein "Sperr"-Effekt für die Absorption, induziert durch unterschiedliche Gewebe/Komponenten (Cornea, Bindehaut, Tränenfilm usw.), die die Verteilung des Wirkstoffs in den unterschiedlichen Bereichen des vorderen Teils des Auges beeinflussen. In den letzten Jahren hat man zur Lösung der oben erwähnten Schwierigkeiten verschiedene Strategien durchgeführt, die beruhen auf:
  • 1) der chemischen Struktur des Wirkstoffs (hauptsächlichen betreffend das Hydrophil/Lipophil-Verhältnis), wodurch versucht wurde, die Absorption - in der Cornea, der Bindehaut usw. - der geringen restlichen Menge nach dem Blinzeln zu erhöhen;
  • 2) Gewichtszunahme des Wirkstoffs in der Zubereitung mit der sich ergebenden höheren Gefahr nachteiliger Wirkungen;
  • 3) die Erhöhung der täglichen Posologie (bis zu 6/8 täglichen Verabreichungen) mit Verringerung der Befolgung durch den Patienten;
  • 4) die Änderung des Trägers, der in den pharmazeutischen Präparaten verwendet wurde. Was den letzteren Punkt betrifft, ist das Gemeinsame der unterschiedlichen Wege bis heute die Hypothese, dass eine Erhöhung der Verweilzeit im okularen Milieu (Cornea, Bindehaut) der blinzelresistenten Restdosis zu einer Erhöhung der therapeutischen Wirksamkeit führt, bedingt durch die hohe potentielle Verfügbarkeit bei der Wirkstoffabsorption.
  • Um dieses Ziel zu erreichen, wurden verschiedene Strategien entwickelt: i) die Verwendung einer festen Vorrichtung mit langsam freisetzenden Wirkungen, die in die Einbuchtung des Auges gesetzt wurde (kaum vom Patienten angenommen); ii) die Verwendung von Zubereitungen, die durch mehr oder weniger hohe Viskosität charakterisiert sind, der am häufigsten verwendete Weg.
  • Unter Nichtbeachtung der Verwendung von Augensalben auf der Grundlage von Fettträgern, deren beschränkte Resonanz beim Patienten gut bekannt ist, kann der Weg mit viskosen Zubereitungen unterteilt werden in: i) die Verwendung vorgeformter wässeriger Träger mit geeigneter Viskosität, die als solche verabreicht werden; ii) die Verwendung einer geeigneten Lösung, die in Kontakt mit der Augenoberfläche ein Gel bildet (beispielsweise durch Änderung der Temperatur, des pH-Werts oder der Ionenstärke).
  • In der U.S. 3 920 810 (18.11.1975) für Burton Parson & Co. werden Augenlösungen mit niedriger Viskosität unter Verwendung von Polyacrylamid als erstes Mittel und gegebenenfalls Polyethylenglykol als Benetzungsmittel und Weichmacher beansprucht.
  • Diese Lösungen können als künstliche Tränen oder als Reinigungs- und Hydratisierungsflüssigkeiten für Kontaktlinsen oder als Träger für chemisch alkalische oder neutrale Wirkstoffe verwendet werden. Im letzteren Fall werden die folgenden Additive vorgeschlagen, aber sie werden nicht als essentiell angesehen: wasserlösliche Cellulosederivate, wie Hydroxymethylcellulose als Puffermittel, und Viskositätsstabilisierungsmittel; Polyvinylpyrrolidon als "Entgiftungsmittel" für den Tränenfilm und Ausspreitungsmittel; Biozide usw.
  • Die Viskosität dieser Lösungen liegt im Bereich zwischen 10 und 200 cps, während die hohe Verweilzeit, verglichen mit der herkömmlicher Augentropfen, verdreifacht (selbst vervierfacht) zu sein scheint; der Vergleich zwischen einem Pilocarpinpräparat und einem in Form traditioneller Augentropfen führt zu ähnlichen therapeutischen Ergebnissen mit einer leichten Verringerung der Dosis (3 Verabreichungen/Tag gegenüber 4 Verabreichungen/Tag).
  • In der FR 76358076 (Alcon Laboratories) werden Lösungen, die als künstliche Tränen verwendet werden, beschrieben, beispielsweise für die Behandlung des Syndroms trockene Augen. Diese Lösungen zeigen eine niedrige Viskosität und enthalten Polysaccharide, wie Dextrane oder Arabinogalactane, und Polyethylenglykole.
  • In der EP-B-227494 (02.10.1986, Laboratories Merk, Sharp & Dohme-Chibret) werden flüssige Polysaccharidpräparate beschrieben, die unter dem Einflusse von Änderungen in der Ionenstärke (Salzhaltigkeit des Augenmilieus) einen Übergang in eine hohe oder niedrige Viskosität erleiden.
  • Das verwendete Polysaccharid ist ein Heteropolysaccharid, gebildet durch das Pseudomonas Elodea-Bakterium, bekannt als Gellan-Gummi, oder seine Modifizierungen.
  • Die Zubereitungen sind nützlich bei der Behandlung des Syndroms trockene Augen oder als Arzneimittel-Abgabesystem.
  • Solche Zubereitungen zeigen eine Verweilzeit, die ungefähr das Doppelte der bei traditionellen wässerigen Präparaten ist.
  • Der Vergleich zwischen zwei Mitteln mit der gleichen Konzentration (0,25%) an Timolol (ein nicht-gelbildendes Handelsprodukt und ein anderes, das einen Träger enthält, wie es in der EP-B-227494 beschrieben wird) zeigt bei den Kontrollzeiten (30; 60; 120; 180 Minuten), dass die Konzentration an Wirkstoff in dem Handelspräparat in der Tränenflüssigkeit von Kaninchen 3 (30; 60; 120 Minuten) bis das Zweifache (180 Minuten) gegenüber dem beschriebenen Mittel beträgt.
  • Ein Nachteil besteht in der Tatsache, dass die optimalen aktiven Substanzen in Wasser löslich sein sollten, während die nichtlöslichen Substanzen in Suspensionen oder Emulsionen verwendet werden müssen.
  • In der WO 91/19481 (11.06.91 Allergan Inc.) werden Lösungen beschrieben, die reversible Gele bei gleichzeitigen Änderungen von mindestens zwei physikalischen Parametern, wie der Temperatur, dem pH-Wert oder der Ionenstärke, bilden.
  • Diese Lösungen, die für topische oder systemische Zubereitungen geeignet sind, bestehen aus einem Gemisch aus Methylcellulose und Polyacrylsäure in Anwesenheit oder Abwesenheit anorganischer Salze.
  • Diese Arzneimittelträger können verschiedene Wirkstoffe in Lösungen oder in Dispersion enthalten. Die lokalen Endwerte der Tränenflüssigkeit-Viskosität, gebildet nach der Gelbildung, sollten hoch sein, wenn man beachtet, dass die Anfangswerte im Bereich von 3000 cP bis 16.000 cP und höher liegen, selbst wenn sie als leicht fließende Tropfen definiert werden.
  • Die Verweilzeit und die Verteilung wurden gemäß dem Fluorescein-Test oder dem FITC-Dextran-Test mit den folgenden Schlussfolgerungen untersucht:
  • i) Bildung einer gelartigen Abscheidung im unteren Teil des Tränensacks;
  • ii) Bildung eines regelmäßig ausschauenden, dünnen Films im Bindehaut-Cornea- Bereich.
  • Diese Ergebnisse zeigen, dass ein wichtiger Teil des Mittels in einer Augenstelle mit niedriger Absorptionskapazität verbleibt, wo überdies die Eliminierung durch Tränenabfluss leichter ist (die Verweilzeit in dem Auge wurde mit etwa 3 Stunden bewertet, wohingegen die eines Films doppelt so lange wäre).
  • In der WO 93/17664 (Alcon Lab.) werden ophthalmische Präparate beschrieben, die per se als Arzneimittel für die Behandlung des Syndroms trockene Augen (künstliche Tränen) und als Abgabeträger für aktive Substanzen für verschiedene okulare Pathologien nützlich sind, wobei diese Präparate Kombinationen wässeriger Gemische aus Mitteln zur Viskositätserhöhung (d. h. Carboxyvinylpolymere und nicht-carboxylierten Cellulosepolymere) sind, wodurch eine höhere Viskosität als die der Präparate aus Einzelkomponenten erhalten wird, wobei in dem Patent beansprucht wird (ohne dass Beispiele aufgeführt werden), dass Polyethylenglykol oder Polyvinylalkohol nur im Falle von künstlichen Tränen verwendet wird.
  • In der US-A-5 188 826 werden topische ophthalmische polymere Suspensionen beschrieben, die besonders gering vernetzte Polymere aus Acrylsäure enthalten, und die ebenfalls ophthalmische Demulcentien, Vasokonstriktoren oder Kombinationen davon enthalten.
  • In der US-A-3 947 573 wird eine ophthalmische Lösung für die Behandlung des Syndroms trockene Augen beschrieben, die für traumatisierte Augen Schmier- und Puffer- Wirkungen ergibt und als Träger für ophthalmische Arzneimittel, die eine wässerige Lösung von einem Polyethylenoxidpolymeren, einem niedrigen Polyalkylenglykol, Polyvinylpyrrolidon und einem ophthalmischen Arzneimittel enthalten, verwendet werden kann.
  • Als Folge scheint es, dass auto-gelbildende Präparate ausgeschlossen sind, wobei die Viskositätserhöhung bei künstlichen Tränen (Behandlung des trockenen Augensyndroms) wünschenswert sein kann, aber nicht zur Erhöhung der Bioverfügbarkeit der aktiven Substanz (und somit therapeutische Wirksamkeit des Präparats), bedingt durch die schlechte Befolgung durch Patienten bei Trägern mit höherer Viskosität und die leichtere Eliminierung des Arzneimittels durch Blinzeln oder dem Auslaufen mit Tränen im Falle der Träger mit niedriger Viskosität.
  • Weiterhin sind die höheren Herstellungskosten ein negatives Element für die Konkurrenz mit bekannten Augentropfen.
    • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Es wurde gefunden, dass ophthalmische Zusammensetzungen in Form eines wasserhaltigen Gels, charakterisiert durch Anwesenheit von mindestens 3 Komponenten, ausgewählt aus Geliermitteln und Co-Lösungsmitteln/Co-Geliermitteln, wovon eines ein polyethoxyliertes Derivat von hydriertem Rizinusöl (Castoröl) ist, besonders wirksam sind und gut toleriert werden.
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ergeben insbesondere bei ähnlichen Bedingungen den gleichen Grad an Verringerung der klinischen Symptome oder der Heilung, die mit den bekannten Tropfen erhalten werden, selbst wenn:
  • - eine verringerte Konzentration der Wirkstoffe;
  • - 50%ige bis 70%ige verringerte Posologie (beispielsweise 4 bis 6 Verabreichungen/Tag bis 3 Verabreichungen/Tag)
  • verwendet werden.
  • Diese günstigen Ergebnisse können nicht nur nach der Theorie der Verweilzeiterhöhung, die im Zusammenhang mit einer Erhöhung der Trägerviskosität steht, erklärt werden
  • Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen ergeben die folgenden Vorteile:
  • - gleichmäßige Verteilung des verabreichten Gels, insbesondere auf dem Bindehautbereich der Cornea, welcher die am höchsten absorbierende Zone ist, und gleichzeitig ein wichtiges Depot für topisch angewandte Arzneimittel (Reddy L. K. et al., in "Ocular Therapeutic and Drug delivery" - L. K. Reddy Hrsg., Technomic Publ., 1996, 1-23);
  • - eine optimale Adhäsion des Films auf den Cornea- und Bindehaut-Strukturen;
  • - eine besonders hohe Stabilisierung des oben erwähnten Films, geeignet um ein Reißen und als Folge eine teilweise oder vollständige Eliminierung des Auslaufens durch Tränen oder eine Verdrängung in der unteren Einbuchtungszone, wo die Absorption für die okularen therapeutischen Ziele verringert ist, zu vermeiden.
  • Die physiologischen Kombinationen des Trägers (daher des Wirkstoffs) und des Tränenfilms ohne Änderung der Fähigkeit, an der Cornea und der bulbären Bindehaut zu haften, könnten die Grundlage für die oben beschriebenen Vorteile sein.
    • AUSFÜHRLICHE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft ophthalmische Zusammensetzungen in Form wässeriger Gele mit einem Viskositätsbereich von 400 bis 800 cps, enthaltend:
  • - mindestens einen Wirkstoff,
  • - ein Geliermittel,
  • - mindestens zwei Co-Solubilisierungs/Co-Gelierungsmittel,
  • wovon eines ein polyethoxyliertes Derivat von hydriertem Castor- bzw. Rizinusöl ist.
  • Beispiele der Wirkstoffe, die erfindungsgemäß gut formuliert werden können, umfassen: antibiotische/antibakterielle Mittel (Gentamycin, Tobramycin und ähnliche; Chloramphenicol usw.), Antimycotika (Miconazol, Econazol und ähnliche), steroidale oder nicht-steroidale Entzündungshemmer (Budenosid, Diclofenac, Nifluminsäure, Betamethason und andere), Beta- Blocker, wie Timolol, usw.
  • Acrylsäurepolymere, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxymethylcellulose und/oder diese Gemische werden bevorzugt als Geliermittel verwendet.
  • Unter den Acrylsäurepolymeren werden Carbomer 940 und 980 bevorzugt verwendet. Die Gewichtsprozentgehalte des Geliermittels in den Endzubereitungen sind wie folgt:
  • - Acrylsäurepolymere 0,1 bis 0,7%, bevorzugt 0,2 bis 0,3%;
  • - Natriumcarboxymethylcellulose: 1,5 bis 3%, bevorzugt 2 bis 2,5%;
  • - Hydroxymethylcellulose: 0,5 bis 3%, bevorzugt 1 bis 1,5%.
  • Die erfindungsgemäßen Co-Solubilisierung/Co-Geliermittel werden ausgewählt aus:
  • Polyethylenglykol (Molekulargewicht zwischen ungefähr 200 und 500, bevorzugt ungefähr 300: PEG 300), polyethoxylierten hydrierten Rizinusölderivaten (Cremophor RH® und Polyvinylalkohol).
  • Der Letztere ist hauptsächlich ein Co-Geliermittel; Cremophor RH ist ein Co- Solublisierungsmittel, während die PEGs sowohl als Co-Gelierungsmittel als auch als Co- Solubilisierungsmittel verwendet werden können.
  • Die Gewichtsprozent-Gehalte der Co-Gelier/Co-Solublisierungsmittel in den Endzubereitungen sind die folgenden:
  • - PEG, insbesondere für PEG 300, 4 bis 10%,
  • - Cremophor RH: 0,5 bis 20%, bevorzugt 2 bis 10% und bevorzugter 2 bis 6%;
  • - Polyvinylalkohol: 0,4% bis 0,5%, bevorzugt 0,4%:
  • Beispiele von erfindungsgemäßen Zubereitungen umfassen: ii) PEG 300 und Cremophor RH als Co-Solubilisierungs/Co-Geliermittel und Natriumcarboxymethylcellulose als Geliermittel; iii) PEG 300 und Cremophor RH als Co-Solubilisierungs/Co-Geliermittel und Hydroxyethylcellulose als Geliermittel.
  • Die folgenden Beispiele erläutern Einzelheiten der Erfindung:
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 1A (steroidal anti-inflammatorisch/antibotisch) (nicht erfindungsgemäß)
  • Wirkstoffe:
  • Betamethason-21-phosphat (äquivalent zu Betamethason 0,05%) 0,066 g
  • Chloramphenicol 0,250 g
  • Exzipientien:
  • Polyethylenglykol 300 6,500 g
  • Polyvinylalkohol 0,500 g
  • Carbomer* 0,290 g
  • Natriumedetat 0,100 g
  • Natriummerthiolat 0,002 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • * Carbopol 980
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 1B (steroidal anti-inflammatorisch/antibotisch) (nicht erfindungsgemäß)
  • Wirkstoffe:
  • Betamethason-21-phosphat (äquivalent zu Betamethason 0,1%) 0,132 g
  • Chloramphenicol 0,250 g
  • Exzipientien:
  • Polyethylenglykol 300 6,500 g
  • Polyvinylalkohol 0,500 g
  • Carbomer* 0,290 g
  • Natriumedetat 0,100 g
  • Natriummerthiolat 0,002 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • * Carbopol 980
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 1C (steroidal anti-inflammatorisch/antibotisch)
  • Wirkstoffe:
  • Betamethason-21-phosphat (äquivalent zu Betamethason 0,05%) 0,066 g
  • Chloramphenicol 0,250 g
  • Exzipientien:
  • Polyethylenglykol 300 6,500 g
  • Polyvinylalkohol 0,400 g
  • Polyxil 40 hydriertes Castor- bzw. Rizinusöl 1) 0,100 g
  • Carbomer 2) 0,290 g
  • Natriumedetat 0,100 g
  • Natriummerthiolat 0,002 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • 1) Cremophor RH40
  • 2) Carbopol 980
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 1D (steroidal anti-inflammatorisch/antibotisch)
  • Wirkstoffe:
  • Betamethason-21-phosphat (äquivalent zu Betamethason 0,1%) 0,132 g
  • Chloramphenicol 0,250 g
  • Exzipientien:
  • Polyethylenglykol 300 6,500 g
  • Polyvinylalkohol 0,400 g
  • Polyxil 40 hydriertes Castor- bzw. Rizinusöl 1) 0,100 g
  • Carbomer 2) 0,290 g
  • Natriumedetat 0,100 g
  • Natriummerthiolat 0,002 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • 1) Cremophor RH40
  • 2) Carbopol 980
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 2A (nicht-steroidal anti-inflammatorisch) (nicht erfindungsgemäß)
  • Wirkstoff:
  • Diclofenacnatrium 0,050 g
  • Exzipientien:
  • Polyethylenglykol 300 6,500 g
  • Polyvinylalkohol 0,500 g
  • Carbomer* 0,290 g
  • Natriumedetat 0,100 g
  • Natriummerthiolat 0,002 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • * Carbopol 980
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 2B (nicht-steroidal anti-inflammatorisch) (nicht erfindungsgemäß)
  • Wirkstoff:
  • Diclofenacnatrium 0,100 g
  • Exzipientien:
  • Polyethylenglykol 300 6,500 g
  • Polyvinylalkohol 0,500 g
  • Carbomer* 0,290 g
  • Natriumedetat 0,100 g
  • Natriummerthiolat 0,002 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • * Carbopol 980
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 2C (nicht-steroidal anti-inflammatorisch)
  • Wirkstoff:
  • Diclofenacnatrium 0,050 g
  • Exzipientien:
  • Polyethylenglykol 300 6,400 g
  • Polyxil 40 hydriertes Castor- bzw. Rizinusöl 1) 0,100 g
  • Polyvinylalkohol 0,500 g
  • Carbomer 2) 0,290 g
  • Natriumedetat 0,100 g
  • Natriummerthiolat 0,002 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • 1) Cremophor RH40
  • 2) Carbopol 980
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 2D (nicht-steroidal anti-inflammatorisch)
  • Wirkstoff:
  • Diclofenacnatrium 0,100 g
  • Exzipientien:
  • Polyethylenglykol 300 6,400 g
  • Polyxil 40 hydriertes Castor- bzw. Rizinusöl 1) 0,100 g
  • Polyvinylalkohol 0,500 g
  • Carbomer 2) 0,290 g
  • Natriumedetat 0,100 g
  • Natriummerthiolat 0,002 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • 1) Cremophor RH40
  • 2) Carbopol 980
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 3A (nicht-steroidal anti-inflammatorisch)
  • Wirkstoff:
  • Nifluminsäure 0,500 g
  • Exzipientien:
  • Polyethylenglykol 300 6,500 g
  • Natriumcarboxymethylcellulose 2,500 g
  • Natriumchlorid 0,570 g
  • Polyxil 40 hydriertes Castor- bzw. Rizinusöl 1) 0,500 g
  • Natriummerthiolat 0,002 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • * Cremophor RH40
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 3B (nicht-steroidal anti-inflammatorisch)
  • Wirkstoff:
  • Nifluminsäure 1,000 g
  • Exzipientien:
  • Polyethylenglykol 300 6,500 g
  • Natriumcarboxymethylcellulose 2,500 g
  • Natriumchlorid 0,570 g
  • Polyxil 40 hydriertes Castor- bzw. Rizinusöl 1) 0,500 g
  • Natriummerthiolat 0,002 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • * Cremophor RH40
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 4A (antifungal)
  • Wirkstoff:
  • Miconazol 0,300 g
  • Exzipientien:
  • Polyethylenglykol 300 10,000 g
  • Polyoxil 40 hydriertes Castor- bzw. Rizinusöl 1) 6,000 g
  • Natriumcarboxymethylcellulose 2,500 g
  • Gluconsäure 0,150 g
  • Cetrimid 0,010 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • * Cremophor RH40
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 4B (antifungal)
  • Wirkstoff:
  • Miconazol 0,500 g
  • Exzipientien:
  • Polyethylenglykol 300 10,000 g
  • Polyoxil 40 hydriertes Castor- bzw. Rizinusöl* 6,000 g
  • Natriumcarboxymethylcellulose 2,500 g
  • Gluconsäure 0,250 g
  • Cetrimid 0,010 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • * Cremophor RH40
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 5A (Anti-Glaucom)
  • Wirkstoff:
  • Timololmaleat (äquivalent zu Timolol 0,25%) 0,342 g
  • Exzipientien:
  • Polyethylenglykol 300 3,000 g
  • Natriumcarboxymethylcellulose 2,000 g
  • Polyoxil 40 hydriertes Castor- bzw. Rizinusöl* 2,000 g
  • Natriumchlorid 0,165 g
  • Natriumedetat 0,100 g
  • Benzalkoniumchlorid 0,010 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • * Cremophor RH40
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 5B (Anti-Glaukom)
  • Wirkstoff:
  • Timololmaleat (äquivalent zu Timolol 0,50%) 0,684 g
  • Exzipientien:
  • Polyethylenglykol 300 3,000 g
  • Polyoxil 40 hydriertes Castor- bzw. Rizinusöl* 2,000 g
  • Natriumchlorid 0,165 g
  • Natriumedetat 0,100 g
  • Benzalkoniumchlorid 0,010 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • * Cremophor RH40
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 6 (antibiotisch/nicht-steroid anti-inflammatorisch)
  • Wirkstoff:
  • Diclofenacnatrium 0,100 g
  • Tobramycin 0,300 g
  • Exzipientien:
  • Polyethylenglykol 300 4,000 g
  • Polyoxil 40 hydriertes Castor- bzw. Rizinusöl* 2,000 g
  • Cellulosehydroxyethyl 1,500 g
  • Natriumchlorid 0,800 g
  • Cetrimid 0,010 g
  • Chlorwasserstoff q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • * Cremophor RH40
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 7A (antibiotisch)
  • Wirkstoff:
  • Gentamycinsulfat (äquivalent zu Gentamicin 0,15%) 0,250 g
  • Exzipiens:
  • Polyethylenglykol 300 4,000 g
  • Cellulosehydroxyethyl 1,500 g
  • Zweibasisches Natriumphosphat 0,630 g
  • Polyoxil 40 hydriertes Castor- bzw. Rizinusöl* 0,500 g
  • Natriumchlorid 0,500 g
  • Einbasisches Natriumphosphat 0,170 g
  • Natriumedetat 0,100 g
  • Natriummetabisulfit 0,100 g
  • Benzalkoniumchlorid 0,010 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • * Cremophor RH40
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 7B (antibiotisch)
  • Wirkstoff:
  • Gentamycinsulfat (äquivalent zu Gentamicin 0,3%) 0,500 g
  • Exzipiens:
  • Polyethylenglykol 300 4,000 g
  • Cellulosehydroxyethyl 1,500 g
  • Zweibasisches Natriumphosphat 0,630 g
  • Polyoxil 40 hydriertes Castor- bzw. Rizinusöl* 0,500 g
  • Natriumchlorid 0,500 g
  • Einbasisches Natriumphosphat 0,170 g
  • Natriumedetat 0,100 g
  • Natriummetabisulfit 0,100 g
  • Benzalkoniumchlorid 0,010 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • * Cremophor RH40
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 8A (Anti-Glaukom)
  • Wirkstoff:
  • Timololmaleat (äquivalent zu Timolol 0,25%) 0,342 g
  • Exzipientien:
  • Polyethylenglykol 300 3,000 g
  • Polyoxil 40 hydriertes Castor- bzw. Rizinusöl* 2,000 g
  • Cellulosehydroxyethyl 1,200 g
  • Natriumchlorid 0,280 g
  • Natriumedetat 0,100 g
  • Benzalkoniumchlorid 0,010 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • * Cremophor RH40
    • ZUSAMMENSETZUNG NR. 8B (Anti-Glaukom)
  • Wirkstoff:
  • Timololmaleat (äquivalent zu Timolol 0,50%) 0,684 g
  • Exzipientien:
  • Polyethylenglykol 300 3,000 g
  • Polyoxil 40 hydriertes Castor- bzw. Rizinusöl* 2,000 g
  • Cellulosehydroxyethyl 1,200 g
  • Natriumchlorid 0,280 g
  • Natriumedetat 0,100 g
  • Benzalkoniumchlorid 0,010 g
  • Natriumhydroxid q.s. bis pH 7,0
  • Gereinigtes Wasser bis zu 100,000 g
  • * Cremophor RH40

Claims (7)

1. Ophthalmische Zusammensetzungen in Form eines wasserhaltigen Gels mit einem Viskositätsbereich zwischen 400 und 800 mPa·s (cps), umfassend:
- einen Wirkstoff;
- ein Geliermittel und mindestens zwei Co-Solubilisierungs-/Co-Geliermittel, wobei eines davon aus polyethoxylierten Derivaten von hydriertem Castoröl ausgewählt ist.
2. Zusammensetzungen nach Anspruch 1, wobei das Geliermittel ausgewählt ist aus Acrylsäurepolymeren, Natriumcarboxymethylcellulose, Hydroxyethylcellulose.
3. Zusammensetzungen nach Anspruch 1 oder 2, wobei das Co-Solubilisierungs-/Co-Geliermittel ausgewählt ist aus einem Polyethylenglykol mit einem Molekulargewicht von 200 bis 500, polyethoxylierten Derivaten von hydriertem Castoröl, Polyvinylalkohol.
4. Zusammensetzungen nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei das Acrylsäurepolymer Carbomer 980 ist.
5. Zusammensetzungen nach einem der vorherigen Ansprüche, wobei eines der zwei Co-Solubilisierungs-/Co- Geliermittel PEG300 ist.
6. Zusammensetzungen nach Anspruch 5, wobei das andere Co-Solubilisierungs-/Co-Geliermittel Polyvinylalkohol ist.
7. Zusammensetzungen nach einem der vorherigen Ansprüche, die einen ophthalmisch Verwendbaren Wirkstoff enthalten, ausgewählt aus Antibiotika, Bakteriziden, Antimykotika, steroidalen oder nicht-steroidalen Entzündungshemmern, beta-Blockern.
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