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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine hinsichtlich der Viskosität verstärkte ophthalmische
Lösung, welche
eine reinigende Wirkung auf Kontaktlinsen aufweist. Insbesondere
betrifft die Erfindung eine Präparation
in der Form eines Collyriums bzw. Augenwassers, um die Ansammlung
von hydrophoben Ablagerungen auf Kontaktlinsen nach Tragen derselben
zu verhindern, während
die Benetzbarkeit und Transparenz beibehalten werden, und gleichzeitig
ihre Tolerierbarkeit zu verbessern und ihr Irritationsvermögen zu vermindern.
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Jegliche
Art von Kontaktlinse stellt einen Fremdkörper dar, der auf der Augenoberfläche aufgebracht wird,
wobei dessen Tolerierbarkeit direkt mit der Gegenwart und Qualität des präokularen
Lacrimal- bzw. Tränenfilms
zusammenhängt.
Letzterer ist eine komplexe Struktur, welche die Bindehaut bzw.
Konjunktiva und die exponierte Oberfläche des Augapfels bedeckt,
resultierend aus der Kooperation einer festen Schicht, aufgebaut
aus dem Komplex des Epitheliums, der Cornea bzw. Hornhaut und der
Glycokalyx (die glykoproteische Beschichtung der Epithelzellen,
bestehend aus deren Sekretionen), mit einer flüssigen Schicht, welche aus dem
Lacrimal-Film selbst besteht. Die feste Schicht besitzt die Funktion
des Zulassens der Haftung des fluiden Teils des Lacrimal-Films an
der Augenoberfläche,
während
die flüssige
Schicht aus drei übereinandergelagerten
Schichten aufgebaut wird, welche jeweils eine unterschiedliche Konstitution
aufweisen: eine muköse Schicht,
eine wässrige
Schicht und eine Lipidschicht.
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Die
interne muköse
Schicht des fluiden Lacrimal-Films ist aufgebaut aus einer Mischung
von viskoelastischen, hydratisierten Glycoproteinen (Mucin), welche
drei Viertel des Films repräsentieren
und welche an die obenstehend erwähnte feste Schicht anhaften,
wodurch eine hydrophile Oberfläche
aufgebaut wird. Die wässrige
Schicht ist der intermediäre
Abschnitt des Lacrimal-Films, welche auf der hydrophilen Oberfläche verteilt
ist und welche im wesentlichen aus Wasser, anorganischen und organischen
Salzen, Zuckern, Proteinen, Enzymen und anderen komplexen Struktur-Biopolymeren
(wie den Mucinen selbst) aufgebaut ist. Die in dieser Schicht gelösten Substanzen
erfüllen
strukturelle, osmotische, puffernde, Nährstoff- und Abwehr-Funktionen für den Lacrimalfilm
hinsichtlich der Gewebe der Augenoberfläche. Die äußere Lipidschicht ist aufgebaut
aus Wachsen, Fettsäuren
und Cholesterolestern und erfüllt
die Funktion des Stabilisierens des Lacrimalfilms, wodurch der durch
Verdampfung verursachte Wasserverlust reguliert wird.
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Die
obenstehend beschriebene Dreischichtstruktur konstituiert ein komplexes
biologisches System, dessen Hauptfunktionen diejenigen des Schützens der
Oberfläche
des Auges, des Beibehaltens seiner Hydratisierung, Schmierung und
Säuberung
der Cornea-Oberfläche
und insgesamt die Gewährleistung
eines korrekten Sehvermögens
sind. Das perfekte Gleichgewicht und die ständige Erneuerung des Lacrimalfilms
sind notwendige Bedingungen, so dass er diese Funktionen ausüben kann.
Insbesondere muss eine konstante aber nicht übermäßige Verdampfung von Wasser
von der Augenoberfläche
erhalten werden, um die Osmolarität auf ungefähr dem physiologischen Wert
von etwa 300 mOsm/l zu halten, und der Lacrimalfilm muss als Folge
des Lidschlagens fortwährend
neu über
die Cornea-Oberfläche
verteilt werden. Dies ist für
Träger
von Kontaktlinsen wichtiger, weil in diesem Fall nur ein Lacrimal-Film,
der stabil, ausreichend dick, regelmäßig erneuert, von einer adäquaten chemischen
Zusammensetzung und von korrekter Osmolarität ist, die korrekte Umgebung
einrichten kann, um die Kontaktlinse mit der Augenoberfläche biologisch
kompatibel zu machen.
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Unter
normalen physiologischen Bedingungen beträgt die Produktionsrate des
wässrigen
Teils von Tränen,
unter Minimum-Stimulations-Bedingungen, etwa 1 μl/min, während die Tränen-Turnoverzeit unter
Ruhebedingungen etwa 16–20
Minuten beträgt.
Ein solcher Turnover ist im Gegensatz dazu unter Bedingungen der
Augenreizung schneller, und im Falle von Tränen-Hyposekretion sehr langsam. Das Vorhandensein
der Kontaktlinse über
der Augenoberfläche
neigt dazu, die Tränen-Sekretionsrate
sowie die Lidschlag-Rate zu erhöhen.
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Allerdings
neigen Personen mit Toleranzproblemen mit Kontaktlinsen dazu, die
Sekretionsrate langsamer zu erhöhen
oder in einer unvollständigen
Weise zu zwinkern. Bei längerer
Verwendung kann die Linse eine Schwächung der Lacrimalfilmstruktur
(auch wegen größerer Verdampfung)
und folglich eine verminderte Zufuhr von oxygenierten Tränen an die
Hornhaut und eine Reduktion der Tolerierbarkeit der Linse durch
die Augenoberfläche
hervorrufen.
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Als
eine Konsequenz erhöhen
die Reduktion des für
die Augenoberfläche
verfügbaren
Tränenvolumens
und/oder die Gegenwart eines unstabilen Tränenfilms die Rate der Bildung
von Ablagerungen auf der Augenoberfläche und auf der Innenoberfläche der
Linse, und diese können
eine beträchtliche
Reduktion der Benetzbarkeit der Linse selbst verursachen, wodurch
die Bildung neuer Ablagerungen beschleunigt wird.
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Es
kann angemerkt werden, dass jedwedes Material, das ein biologisches
Fluid, welches Proteine enthält,
kontaktiert, fast unverzüglich
von einem dünnen
proteinhaltigen Film bedeckt wird; wenn ein solcher, auf der Linsenoberfläche abgeschiedener
Film, die Zeit hat, zwischen zwei aufeinanderfolgenden Lidschlägen einzutrocknen,
kann er durch Lipide kontaminiert werden, welche die Oberflächenschicht
des Lacrimalfilms aufbauen. Dann wird ein hydrophober Bereich auf
der Linsenoberfläche
entstehen, welcher schlecht von dem Lacrimalfluid benetzbar ist
und welcher die Transparenz der Linse mit der Zeit verringert.
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Ein
Teil der auf der Linse gebildeten hydrophoben Ablagerungen kann
abgelöst
und durch die Reibwirkung der Augenlider während des Lidschlags abgetragen
werden. Allerdings unterliegt der Teil, welcher an der Linse haftet,
einer Protein-Denaturierung im Anschluß an das Trocknen und kann
die Erzeugung stabiler Bindungen zwischen den Ablagerungen und dem
Polymer, aus dem die Linse gebildet ist, verursachen. Es wird daher
eine unerwünschte
Rückkopplung
hervorgerufen, in welcher die verminderte Benetzbarkeit der Linse
zu einer Zunahme der Ablagerungen darauf und auf dem Auge führt, und
umgekehrt.
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Als
Folge wird die Kontaktlinse weniger durchsichtig und verliert ihre
anfänglichen
optischen Merkmale. Dies kann nicht nur ein schlechtes Sehvermögen verursachen,
sondern kann auch die Ursache von Reizung und Entzündungsantworten
der Augenoberfläche,
von zunehmender Intoleranz gegenüber
Linsen, von Modifikationen der conjunctivalen Epithelstruktur mit
einem Verlust an schleimsezernierenden Zellen und eines allergischen
Phänomens,
wie Giganto-Papillar-Conjunctivitis (GPC), sein.
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Um
die Tolerierbarkeit von Kontaktlinsen zu verbessern und das Gefühl von Reizung
und Cornea-Trockenheit zu vermindern, werden gewöhnlich die gleichen, als Tropfen
eingeträufelten
ophthalmischen Lösungen
verwendet, welche gemeinhin als künstliche Tränen bekannt sind. Letztere
werden verwendet, um das Trockene-Augen-Syndrom oder trockene Keratoconjunctivitis
zu behandeln, eine Pathologie, welche im allgemeinen durch Alters-Tränen-Hyposekretion
oder durch den Einsatz mancher systemischer Arzneimittel verursacht
wird. Im einfachsten Fall haben diese Präparationen nur eine befeuchtende
Wirkung und sind aufgebaut aus physiologischen Lösungen, welche neutral und
isotonisch hinsichtlich des Lacrimalfluids sind, basierend lediglich
auf Natriumchlorid oder einer balancierten Mischung von mehreren
Elektrolyten. Solche Formulierungen erreichen die Ziele des Erhöhens des
Tränenvolumens,
des Befeuchtens der Augenoberfläche,
Verdünnens
der Schleim-Ablagerungen
und, zu einem kleinen Ausmaß,
des Abtragens von Zelltrümmern
und Fremdkörpern.
Sie besitzen jedoch eine extrem reduzierte Wirkungsdauer (in der
Größenordnung
von wenigen Minuten), weil die Lösung
rasch vom Bindehautsack abgeführt
wird.
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Um
die obenstehenden Nachteile zu überwinden,
sind verschiedene Formulierungen von künstlichen Tränen eingeführt worden,
welche durch die Zugabe hochmolekulargewichtiger Mittel, üblicherweise
wasserlösliche
Polymere synthetischen, semi-synthetischen oder natürlichen
Ursprungs, viskos gemacht werden. In dieser Hinsicht ist es experimentell
gezeigt worden, daß eine
künstliche
Träne,
um eine hohe präcorneale
Verweilzeit aufzuweisen und um gleichzeitig vom Patienten toleriert
zu werden, so ähnliche
Eigenschaften wie möglich
zu denjenigen der Mucin-Dispersionen haben muss, d.h. sie muss sich
so sehr wie möglich
als eine mucomimetische Substanz verhalten. Dies erfordert vor allem
ein besonderes nicht-Newton'sches rheologisches
Verhalten, in welchem die Viskosität nicht konstant ist, sondern
sich als ein Funktion der Scherbelastung, der das Fluid unterzogen
wird, verändert.
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Glykoproteine
des Lacrimalfluids in einer wässrigen
Lösung
haben eine hohe Viskosität
bei Ruhebedingungen, d.h. zwischen zwei aufeinanderfolgenden Lidschlägen, und
eine sehr niedrige Viskosität
während eines
Lidschlags, d.h. wenn sie einer Scherbelastung unterzogen werden.
Dieses für
nicht-Newton'sche
und insbesondere für
pseudoplastische Fluide typische rheologische Verhalten führt einerseits
zu hohen präcornealen
Verweilzeiten der Träne
bei Ruhebedingungen und andererseits zu einer hervorragenden okularen
Tolerierbarkeit und zur Fähigkeit
der homogenen Selbst-Neuverteilung auf der gesamten Cornea-Oberfläche als Folge
des Lidschlags.
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Nur
wenige der makromolekularen Produkte, welche als viskositätserhöhende Mittel
für künstliche
Tränen
vorgeschlagen wurden, sind tatsächlich
fähig zum
Aufzeigen von nicht-Newton'schem Verhalten und
stellen derzeitig in starkem Maße
verwendete und bevorzugte Komponenten dar. Unter ihnen finden sich
zum Beispiel Carboxyvinyl-Polymere wie Carbopol® (auch
identifiziert mit dem üblichen
Namen Carbomer), welche in der Formulierung in der Menge von 0,05–0,25 Gew.-%
eingeschlossen sind. Die resultierenden Lösungen besitzen ein nicht-Newton'sches rheologisches
Verhalten, üblicherweise
definiert als "plastisch", gekennzeichnet durch
einen Schwellen-Tangentialspannungswert, unter welchem keine Strömung stattfindet.
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Die
am weitesten verfügbaren
viskositätserhöhenden Mittel,
welche fähig
zur Vorsehung von Lösungen
mit einem nicht-Newton'schen
rheologischen Verhalten sind, sind jedoch makomolekulare Verbindungen natürlichen
Ursprungs und unter ihnen an erster Stelle die Cellulose-Derivate
(insbesondere Celluloseester, wie Carboxymethylcellulose, und Cellulose-Ether, wie Methylcellulose
und ihre alkoholischen Derivate, wie Hydroxypropylcellulose und
Hydroxypropylmethylcellulose) und die Glykosamino-Glykane (insbesondere
Hyaluronsäure,
möglicherweise
in ihrer Salzform). Letztere ist ein Polysaccharid natürlichen
Ursprungs, welches in vielen sowohl menschlichen als auch tierischen
Geweben und Fluiden vorhanden ist, das in ophthalmischen Präparaten
wegen seines ausgesprochen pseudoplastischen Verhaltens seiner wässrigen
Lösungen
in weitem Umfang verwendet wird.
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Alle
obenstehend beschriebenen künstlichen
Tränen-Präparate,
selbst obwohl sie in der Lage sind, Augenreizung, Trockenheit und
das Vorliegen von Fremdkörpern
zu beschränken,
welche typisch für
sowohl Trockene-Augen- als auch Intoleranz-Reaktionen gegenüber Kontaktlinsen
sind, behandeln, obgleich sie eine gewisse "schmierende" Wirkung während des Lidschlags besitzen,
in keiner Weise das die Träger
von Kontaktlinsen betreffende Problem des Aufbaus von hydrophoben
Ablagerungen auf der Linse mit einer folgenden Reduktion ihrer Benetzbarkeit.
Wie obenstehend erwähnt,
erzeugt dieses Problem nicht nur einen fortschreitenden Verlust
der Transparenz der Kontaktlinse, sondern verschlimmert die obenstehend
erwähnten
Tolerierbarkeitsprobleme, wodurch eine unerwünschte Rückkopplung begonnen wird, in
der die Zunahme der auf der Linse abgelagerten Rückstände deren Benetzbarkeit weiter
vermindert.
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Das
Problem der Oberflächensauberkeit
von Kontaktlinsen ist bislang nur außerhalb des Auges behandelt
worden mit mehreren Präparationen
mit einer reinigenden, desinfizierenden und benetzenden Wirkung,
welche auf die Linsen lediglich angewandt werden, nachdem diese
herausgenommen wurden. Solche Präparationen,
welche üblicherweise
geeignete Tenside zusätzlich
zu Puffern, Konservierungsstoffen und möglicherweise anderen Hilfsmitteln
wie Verdickern oder Viskositätverstärkern enthalten,
werden als Waschlösungen
für Kontaktlinsen
eingeführt
und sehen keine direkte Aufbringung auf die Augenoberfläche vor.
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Es
ist ein Ziel dieser Erfindung, eine verbesserte ophthalmische Lösung bereitzustellen,
welche einige oder alle der obenstehend erwähnten Nachteile überwindet.
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Die
WO-A-95/01414 offenbart eine einzelne wässrige Lösung zum Säubern, Desinfizieren und Spülen von
Kontaktlinsen außerhalb
des Auges, welche ein viskositätserhöhendes Mittel,
wie ein Cellulosederivat, zusätzlich
zu einem antimikrobiellen Mittel, wie triquaternärem Phosphatester und einem
nichtionischen Tensid mit Reinigungsaktivität, wie einem Poloxamer, umfassen
kann.
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Die
EP-A-0 079 185 offenbart
eine Reinigungszusammensetzung für
Kontaktlinsen zur Verwendung außerhalb
des Auges, welche ein Cellulosederivat als viskositätserhöhendes Mittel
zusätzlich
zu einem nichtionischen Tensid mit Reinigungsaktivität, wie einem
Poloxamer, und eine reduzierte Menge an Chlorhexidin umfassen kann.
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Die
EP-A-0 698 388 offenbart
eine wässrige
ophthalmische Zusammensetzung zur Verwendung als künstliche
Tränen,
enthaltend Hyaluronat als einen Viskositätsverdicker mit einem nicht-Newton'schen rheologischen
Verhalten.
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Die
GB-A-1 340 516 offenbart
eine wässrige
ophthalmische Zusammensetzung mit Reinigungsaktivität für Kontaktlinsen,
umfassend viskositätserhöhende Mittel
wie ein Polyethylenoxid zusätzlich
zu einem Cellulosederivat, welche ferner ein nichtionisches Tensid
wie ein Poloxamer zur Vorsehung von Produktstabilität umfassen
kann.
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Die
WO-A-95/00617 offenbart eine wässrige
Zusammensetzung zur Reinigung und Benetzung von Kontaktlinsen, welches
direkt im Auge angewandt werden kann, umfassend ein nichtionisches
oberflächenaktives
Mittel mit Reinigungsaktivität
für Kontaktlinsen-Ablagerungen, wie
ein Poloxamer, und ein Silikonpolymer, enthaltend eine Alkylenoxid-Seitenkette, zur
Linderung des Reizpotentials der Zusammensetzung, welche ferner
ein Cellulosederivat als Benetzungsmittel umfassen kann.
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Die
WO-A-95/00620 offenbart eine wässrige
Zusammensetzung zur Reinigung und Benetzung von Kontaktlinsen, welche
direkt im Auge angewandt werden kann, welche ein nichtionisches
Tensid mit Reinigungsaktivität
für Kontaktlinsen-Ablagerungen,
wie ein Poloxamer, und ein polyethylenoxidhaltiges Material mit
einer Hydrophil-Lipophil-Balance HLB von mindestens etwa 18 zur
Linderung des Reizpotentials der Zusammensetzung umfasst, welche
ein Cellulosederivat als Benetzungsmittel umfassen kann.
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In
der vorliegenden Erfindung wird eine Formulierung zur topischen
ophthalmischen Verwendung vorgeschlagen, in welcher die, für bekannte
künstliche
Tränen
typische, viskositätserhöhende Wirkung
mit einer reinigenden Wirkung auf die Linse während ihrer Anwendung durch
das Einschließen
geeigneter Tenside in der Formulierung assoziiert ist, welche direkt
auf die Augenoberfläche
anzuwenden ist.
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Die
Tenside, welche für
die Zwecke der Erfindung verwendet werden können, gehören spezifisch der Klasse der
nichtionischen Tenside an, welche auf dem Gebiet der Pharmazie wegen
ihrer beschränkten
Aggressivität
und eines zufriedenstellenden Verhältnisses zwischen dem reinigenden
Effekt und dem Spiegel der Reizung weithin verwendet werden. Darüber hinaus,
ungeachtet dessen, dass die direkte Anwendung eines Tensides auf
die Augen-Mucosae
vernünftigerweise
als reizend angesehen werden kann, macht die Assoziation gemäß der Erfindung
und das gleichzeitige Vorhandensein des viskositätserhöhenden Mittels, das mukomimetische
und mukoadhäsive
Eigenschaften aufweist, die vorgeschlagene Detergensformulierung
unerwartet gut verträglich.
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Insbesondere
sieht die vorliegende Erfindung eine hinsichtlich der Viskosität erhöhte und
detergensartige ophthalmische Lösung
für Kontaktlinsen
vor, umfassend ein oder mehrere physiologisch annehmbare viskositätserhöhende Mittel
in wässriger
Lösung
mit einem nicht-Newton'schen rheologischen
Verhalten, und ein oder mehrere physiologisch annehmbare nichtionische
Tenside.
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Die
zur Ausführung
der Erfindung nützlichen
nichtionischen Tenside sind Poloxamere, welche Polyoxyethylen-Polyoxypropylen-Blockcopolymere
sind, wie "PluronicTM".
Besonders bevorzugt hinsichtlich der Tolerierbarkeit und Detergens-Kraft
der resultierenden Formulierungen sind PluronicTM F-127
(oder Poloxamer 407), PluronicTM F-68 (oder
Poloxamer 188) und PluronicTM F-87 (oder
Poloxamer 237).
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Das
viskositätserhöhende Mittel
mit rheologischem nicht-Newton'schen
Verhalten der Erfindung wird gewählt
unter Hyaluronsäure
und Salzen davon mit Alkali- oder Erdalkalimetallen.
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Ein
oder mehrere Mittel für
die Einstellung der Tonizität,
welche der Lösung
den korrekten Osmolaritätswert
gibt, können
zu den Collyrium-Präparationen,
basierend auf der Assoziation eines viskositätsfördernden Mittels und eines
Tensidmittels gemäß der Erfindung,
zugesetzt werden. Hierfür
können
Produkte, welche häufig
in der pharmazeutischen Industrie verwendet werden, wie Natrium-
oder Kaliumchlorid, Mannitol, Sorbitol, Dextrose, Borsäure oder
andere Salze von Alkalimetallen, wie Phosphate und Citrate, verwendet
werden.
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Andere
Komponenten, welche zugesetzt werden können, ähnlich zu dem, was bereits
im allgemeinen für
Collyria bekannt ist, sind Säuren
oder Basen für
die pH-Einstellung sowie Puffer. Spezifisch sollten die Puffer den
pH auf Werte bringen, welche zwischen 4 und 8 eingeschlossen sind.
Zum Beispiel kann die viskositätserhöhende und
reinigende Lösung
mit einem beliebigen der Puffer gepuffert werden, welche in der
pharmazeutischen Industrie für
ophthalmische Verwendung gut bekannt sind, beispielsweise einem
Phosphatpuffer oder einem Trizma-Puffer (Trihydroxymethylaminomethan),
damit ein physiologischer pH-Wert, entsprechend zu 7,0–7,4, vorliegt.
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Gemäß einiger
spezifischer Ausführungsformen
der Erfindung enthält
die vorgeschlagene Formulierung Natriumhyaluronat als viskositäterhöhendes Mittel
und Poloxamer als nichtionisches Tensid in Mengen zwischen 0,005
und 0,50 Gew.-% für
Natriumhyaluronat und zwischen 0,010 und 2,0 Gew.-% für das Poloxamer.
Eine Gruppe von bevorzugten Zusammensetzungen schließt die folgenden
Komponenten in den nachstehend gezeigten Mengen ein (die Prozentangaben
beziehen sich auf Gewicht):
| Natriumhyaluronat | 0,005–0,50% |
| Poloxamer
407 | 0,010–2,0% |
| Natriumchlorid | 0,10–0,90% |
| zweiwertiges
Natriumphosphat 12 H2O | 0,010–0,10% |
| Phosphorsäure | q.s.
bis pH = 7,3 |
| bidestilliertes
Wasser | q.s.
auf 100% |
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Unter
Berücksichigung
der Tatsache, dass auf nichtionischen Tensiden basierende Detergenslösungen bereits
zur Verwendung in der Reinigung von Kontaktlinsen außerhalb
des Auges bekannt sind und dass solche Lösungen aus Gründen, welche
von denjenigen, die mit der vorliegenden Erfindung zusammenhängen, verschieden
sind, Exzipienten mit viskositätserhöhenden Merkmalen
enthalten konnten, ist ein weiteres Kennzeichen der vorliegenden
Erfindung die Verwendung einer ophthalmischen Lösung, enthaltend ein oder mehrere
physiologisch annehmbare viskositätserhöhende Mittel, welche in wässriger
Lösung
ein nicht-Newton'sches
rheologisches Verhalten aufweisen, und ein oder mehrere physiologisch
annehmbare nichtionische Tenside, für die Herstellung einer ophthalmischen
Präparation
für die
Säuberung
von Kontaktlinsen während der
Verwendung. Eine solche ophthalmische Präparation besitzt vorzugsweise
die obenstehend erwähnten wahlfreien
Merkmale, welche der Gegenstand der abhängigen Patentansprüche bzw.
Nebenansprüche
sind.
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Im
folgenden werden einige spezifische Ausführungsformen der Erfindung
auf dem Wege von nicht-einschränkenden
Beispielen veranschaulicht werden, zusammen mit Ergebnissen von
Experimenten, durchgeführt
an der vorgeschlagenen viskositätserhöhenden und
reinigenden Lösung
im Vergleich zu anderen Lösungen
mit einer unterschiedlichen Zusammensetzung.
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Beispiele
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Viskos-säubernde
ophthalmische Lösung
basierend auf Natriumhyaluronat und Poloxamer 407 (PluronicTM F-127)
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Eine
besonders nützliche
Formulierung gemäß der Erfindung,
und deren Leistungsverhalten, welche Gegenstand der Experimente
gewesen sind, auf welche im folgenden bezug genommen wird, besitzt
die folgende Zusammensetzung (die Prozentangaben beziehen sich auf
Gewicht):
| Natriumhyaluronat | 0,050% |
| Poloxamer
407 | 0,500% |
| Natriumchlorid | 0,90% |
| zweiwertiges
Natriumphosphat 12 H2O | 0,012% |
| Phosphorsäure | q.s.
bis pH = 7,3 |
| bidestilliertes
Wasser | q.s.
auf 100% |
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Die
obenstehend angegebene, als MDV-22 bezeichnete, Lösung ist
einer Reihe von Untersuchungen und Vergleichstests unterzogen worden,
um zuerst ihre Kompatibilität
mit kommerziellen Kontaktlinsen verschiedener Arten und zum zweiten
ihre Wirksamkeit für
die vorgeschlagenen Ziele und ihre Tolerierbarkeit im Vergleich
zu Lösungen
ohne entweder das viskositätserhöhende Mittel
oder das Tensid sowie zu einer physiologischen Lösung auszuwerten. Einige der
Ergebnisse der durchgeführten
Experimente werden hierin nachstehend ausführlich angegeben.
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Tests der
physikalisch-chemischen Kompatibilität mit Kontaktlinsen
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Um
die Kompatibilität
von Kontaktlinsen (sowohl weich als auch starr) mit der viskossäubernden
ophthalmischen MDV-22-Lösung
gemäß der Erfindung
auszuwerten, wobei sie mit einer physiologischen Lösung bei
0,9% Natriumchlorid in bidestilliertem Wasser verglichen wurde (in
den Tests gekennzeichnet als SOL-F), sind vier Arten von Kontaktlinsen
der Firma Soleko (Italien) verwendet worden: drei Arten von hydrophilen
weichen Linsen, enthaltend jeweils 38%, 55% bzw. 70% Wasser (im
folgenden identifiziert als SOL-38, SOL-55 und SOL-70) und eine
Art von gasdurchlässiger
starrer Linse (identifiziert als SOL-RGP).
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Die
Gruppen von für
jedes Experiment behandelten Kontaktlinsen bestanden aus 10 Linsen
in dem Fall, in welchem die MDV-22-Lösung verwendet wurde und aus
5 Linsen, wenn die physiologische Lösung (SOL-F) verwendet wurde.
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Die
Parameter der der Auswertung unterzogenen Kontaktlinsen waren Lichtdurchlässigkeit
und Oberflächen-Aussehen,
einschließlich
der Identifizierung möglicher
Defekte.
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a. Untersuchung reversibler
Modifikationen
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Die
mögliche
Induktion von reversiblen Modifikationen in den Kontaktlinsen als
Folge der Behandlung mit den zwei Lösungen unter Vergleich ist
mit der folgenden Vorgehensweise ausgewertet worden: (a) die getesteten
Linsen wurden mit der physiologischen Kontroll-Lösung
(SOL-F) im Gleichgewicht gehalten und hiernach wurde die 1. Auswertung
der betrachteten Parameter durchgeführt; (b) anschließend wurden
die Linsen mit der ophthalmischen Lösung MDV-22 oder erneut mit
der Vergleichs-SOL-F 150 Minuten lang (weiche Linsen) oder 48 Stunden
lang (starre gasdurchlässige
Linsen) in Kontakt gehalten, und am Ende der angezeigten Zeitperiode
wird eine 2. Auswertung der Parameter durchgeführt; (c) dann wird das MDV-22
wiederum mit SOL-F (oder SOL-F mit sich selbst im Fall der Vergleiche)
ausgetauscht und die Endauswertung wird unmittelbar vorgenommen
(3. Auswertung).
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Die
Ergebnisse der obenstehend beschriebenen Experimente in Hinsicht
auf die Lichtdurchlässigkeit sind
in der folgenden Tabelle zusammengefasst.
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Tabelle
1 Auswertung
der reversiblen Modifikationen: Lichtdurchlässigkeit
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Wie
aus den Daten der obenstehenden Tabelle ersehen werden kann, besitzen
die Modifaktionen der Transparenzwerte für die getesteten Kontaktlinsen
keinen statistisch signifikanten Unterschied, noch besteht ein solcher
Unterschied zwischen den drei Auswertungen (1., 2. und 3.), welche
aufeinanderfolgend an den Linsen, die mit MDV-22-Lösung
behandelt wurden, und an Linsen, die mit MDV-22 behandelt wurden,
und denjenigen, welche mit SOL-F behandelt wurden, vorgenommen wurden.
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In
Hinsicht auf die Auswertung des Aussehens und mögliche Defekte auf der Oberfläche der
Linsen wurden keine Defekte bewiesen, welche der Behandlung mit
den zuvor genannten Lösungen
zugeschrieben werden können.
Kratzer und kleine Deformationen werden als durch Manipulation verursacht
angesehen, und tatsächlich
waren Kratzer im gleichen Ausmaß sowohl
in der mit SOL-F behandelten Kontrollgruppe als auch der mit MDV-22
behandelten Testgruppe vorhanden.
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b. Untersuchung ineversibler
Modifikationen
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Die
mögliche
Induktion ineversibler Modifikationen in den Kontaktlinsen als Folge
der Behandlung mit den zwei verglichenen Lösungen ist ausgewertet worden,
wobei jede Linse unter Test mit zwei Tropfen MDV-22-Lösung oder
SOL-F behandelt wurde, und die Linse dann drei Minuten lang mit
dem SOL-F in Kontakt gebracht wurde, bevor die Behandlung mit MDV-22
oder SOL-F selbst wiederholt wurde. Für jede im Test befindliche
Linse ist die Sequenz 30 Mal wiederholt worden, wobei die Behandlung
so arrangiert wurde, dass die Linse nur insgesamt 5 Sekunden lang
aus dem SOL-F herausbleibt. Die Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse der Auswertung
am Ende des beschriebenen Vorgehens hinsichtlich der Lichtdurchlässigkeit.
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Tabelle
2 Auswertung
von irreversiblen Modifikationen: Lichtdurchlässigkeit
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Im
Falle des obenstehend beschriebenen Auswertungsvorgehens ist kein
signifikanter Unterschied in Hinsicht auf die Lichtdurchlässigkeit
durch die mit der physiologischen Lösung oder mit der viskos-säubernden ophthalmischen
Lösung
der Erfindung behandelten Linsen gezeigt worden.
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Die
Untersuchung von möglichen
Oberflächendefekten
der Linsen hat, wie im vorherigen Test, nur Kratzer und kleine Deformationen,
die angenommenerweise durch Manipulationen verursacht wurden, neben dem
Bruch einer Linse (der mit SOL-70 behandelten Gruppe) gezeigt, was
ebenfalls durch Manipulation verursacht war.
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Untersuchungen der akuten
Tolerierbarkeit in Kaninchen
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Die
akute okulare Tolerierbarkeit von MDV-22-Collyrium ist in weißlichen
New-Zealand-Kaninchen (Charles
River, Calco, Italien) im Vergleich zu der physiologischen Lösung bei
0,9% Natriumchlorid (obenstehend bezeichnet als SOL-F) und bezüglich einer
ophthalmischen Lösung
mit der gleichen Zusammensetzung wie dem MDV-22-Collyrium, aus der
aber Natriumhyaluronat ausgeschlossen wurde (im Test gekennzeichnet als
Lösung
MT), ausgewertet worden.
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Die
Kaninchen wurden in 3 Gruppen von 10 eingeteilt und nach der anfänglichen
Akklimatisationsperiode wie folgend behandelt. Am ersten Tag wurden
12 Einträufelungen
von je 0,05 ml mit den Collyria unter Test in Intervallen von 30
Minuten zwischeneinander in die rechte Fornix der Conjunctiva vorgenommen,
während
das unbehandelte Auge auf der anderen Seite als Kontrolle herangezogen
wurde. Der Zustand der Augengewebe wurde mit dem Draize-Test ausgewertet
(McDonald, T.O., und Shadduck, J.A., Eye Irritation, in: Advances
in modern Toxicology, Band 4, herausgegeben von Marzulli, F.M.,
und Maiback, H.I., John Wiley & Sons,
New York 1977, Seite 139–181).
Beobachtungen wurden jede Stunde, beginnend von der ersten Verabreichung,
während
7 Stunden und dann 24, 48 und 72 Stunden nach der letzten Behandlung
durchgeführt,
wobei den verschiedenen Aspekten des Augenlids und der bulbären Conjunctiva,
der Iris und der Cornea willkürliche
Werte zugewiesen wurden.
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Als
Ergebnis des beschriebenen Tests wurde hinsichtlich der mit MDV-22
und mit SOL-F behandelten Kaninchen keine signifikante Rötung der
Conjunctiva für
die gesamte Dauer des Tests berichtet. Im Gegensatz dazu wiesen
4 von 10 Kaninchen, behandelt mit MT-Lösung ohne Natriumhyaluronat,
an der 6. und 7. Stunde nach der ersten Einträufelung eine conjunctivale
Hyperämie
auf. In Hinsicht auf andere Augengewebe ist kein Ödem bei
irgendeinem der behandelten Kaninchen gefunden, und der Zustand
der Iris und der Cornea erschien normal, ebenso wie das Phlegma-Material,
welches bei normalen Spiegeln gehalten wird.
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Der
obenstehend angegebene Test bestätigte,
dass das Vorhandensein von Hyaluronsäure die begrenzte Augen-Toleranz
von Tensiden verbessert. Es kann als Hypothese davon ausgegangen
werden, dass dies eine Folge der rheologischen und biologischen
Eigenschaften des viskositätserhöhenden Polysaccharid-Polymeren
ist, welches nicht nur eine hohe Wassermolekül-Retentions-Charakteristik
aufweist sondern auch mucomimetische Aktivität aufzeigt, mukoadhäsiv und
viskoelastisch ist und als ein Reepithelisierungs-Mittel für die Cornea
wirksam sein kann.
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Klinische
Untersuchung der Aktivität
und Tolerierbarkeit
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Die
Präparation
in der Form eines Collyriums gemäß der Erfindung
ist anschließend
Tests beim Menschen unterzogen worden, um nicht nur die Wirksamkeit
bei der Wiederherstellung und dann Aufrechterhaltung der Transparanz
der Kontaktlinsen, wenn diese getragen werden, und zur Aufrechterhaltung
des physiologischen Gleichgewichts des Lacrimal-Films, sondern auch
die möglichen
Effekte hinsichtlich Intoleranz von Kontaktlinsen auszuwerten. Zur gleichen
Zeit wurde ein Vergleich zwischen dem Verhalten der viskos-säubernden
MDV-22-Lösung und
jenem von zwei ophthalmischen Lösungen
mit der gleichen Zusammensetzung aber ohne Natriumhyaluronat (Lösung MT)
bzw. Tensid (bezeichnet als Lösung
MHA) vorgenommen. Als weiterer Vergleich wurde die physiologische
Lösung
bei 0,9% Natriumchlorid in bidestilliertem Wasser (bereits als SOL-F
bezeichnet) betrachtet.
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Die
in die Untersuchung eingeschlossenen Patienten waren Träger von
entweder hydrophilen (weichen) oder gaspermeablen rigiden (RPG)
Kontaktlinsen mit Modifikationen an der nichtinvasiven Aufspaltungs-
bzw. Break-Up-Zeit (< 10
Sekunden). Die Messung der Lacrimal-Film-Aufspaltungszeit nach dem Lidschlag,
bekannt als Break-Up-Zeit oder BUT, ist eines der am weitestverbreiteten
Verfahren zum Nachweis von Modifikationen des Lacrimal-Films. Die
Gruppen von Kontaktlinsenträgern
umfassten 5 Träger
von hydrophilen Linsen und 5 Träger
von rigiden gaspermeablen Linsen, und die Dosierung der mehreren
Produkte im Test belief sich auf 2 Tropfen viermal täglich nach
dem Tragen der Kontaktlinsen.
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Die
ausgewerteten Parameter, betreffend die Effektivität des als
Viskositätsverstärker und
Detergens für
Kontaktlinsen vorgeschlagenen Produkts, waren die nicht-invasive
BUT (gemessen mit dem Keeler Tearscope Plus, einem für die nicht-invasive
Auswertung des Lacrimal-Films verwendeten Instrument) und die Transparenz
der Kontaktlinsen (gemessen mittels einer computerisierten Schlitz-Lampe).
Die Messung der BUT wurde vorgenommen: a) zum Zeitpunkt 0, d.h.
unmittelbar nach dem Tragen der Kontaktlinsen und vor der Einträufelung
des Collyriums, b) 15 Minuten nach der Einträufelung, c) 30 Minuten danach,
und d) 15 Tage nach Beginnen der Therapie, während die Transparenz der Linsen
0 und 2 Stunden nach der ersten Einträufelung ausgewertet wurde.
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Die
für die
zwei obenstehend erwähnten
Parameter erhaltenen Ergebnisse sind in der Tabelle 3 (BUT) und
in Tabelle 4 (Linsen-Transparenz) aufgeführt.
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Tabelle
3 Nicht-invasive
Break-Up-Zeit (BUT) vor und nach Behandlung mit den Collyria unter
Test
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Tabelle
4 Kontaktlinsen-Transparenz
(%) vor und nach Behandlung mit den Collyria unter Test
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Wie
aus den obenstehenden Daten ersichtlich ist, erlaubte, obschon die
Linsentransparenz (ausgewertet zwei Stunden nach Tragen der Linsen
und gemessen in % hinsichtlich Zeit 0) mit MDV-22-Präparationen
gemäß der Erfindung,
und zu einem gewissen Ausmaß mit
derjenigen, welche auf dem Tensid allein basierte (MT), wiederhergestellt
werden konnte, nur die MDV-22-Präparation
bereits 15 Minuten nach der ersten Einträufelung, die Break-Up-Zeit
unabhängig
von der Art der Kontaktlinse auf physiologische Werte zurückzubringen.
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Die
Parameter, welche in der gleichen Reihe von Tests für die direktere
Quantifizierung der Tolerierbarkeit des Produkts per se und seines
Vermögens
zur Verbesserung der Linsentoleranz durch Patienten ausgewertet
worden sind, verglichen mit den drei Formulierungen MHA (ohne Tensid),
MT (ohne Hyaluronsäure) und
SOL-F (physiologisch) waren Schmerzen und Empfinden eines Fremdkörpers, was
zwei typische Symptome des unausgewogenen Zustands des Lacrimalfilms
sind.
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Die
Auswertungen erfolgten hinsichtlich der Symptome sowohl vor (zur
Zeit 0) als auch nach (nach 15 Tagen) dem Beginn der Behandlung,
wobei in beiden Fällen
eine willkürliche Intensitäts-Skala
von 0 bis 3 (0 = abwesend, 1 = gering, 2 = mäßig, 3 = stark verwendet wurde.
Die erhaltenen Ergebnisse für
die Schmerz-Auswertung sind in der folgenden Tabelle 5 angegeben.
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Tabelle
5 Schmerz-Häufigkeit
vor und nach Behandlung mit den Collyria unter Test
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Wie
aus der Tabelle 5 ersehen werden kann, gestattete nur die Präparation
MDV-22 eine Verbesserung der Schmerzhäufigkeit, welche im Bereich
ihres niedrigsten Grads (abwesend) lag, von 60% auf 90%. Für alle anderen
Produkte ist eine Verschlechterung nachgewiesen worden: bei MHA
(MDV-22, aus dem das Tensid eliminiert wurde) kommt sie von 55%
auf bis zu 35%, bei MT (MDV-22, aus dem das Hyaluronat eliminiert wurde)
von 60% auf 45%, und bei SOL-F (physiologische Lösung) geht sie von 65% auf
50%.
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Die
in den Tests erhaltenen Ergebnisse hinsichtlich der Häufigkeit
des Empfindens eines Fremdkörpers,
ausgewertet mit derselben willkürlichen
Skala wie oben, sind in der nachstehenden Tabelle 6 ausführlich angegeben.
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Tabelle
6 Häufigkeit
der Empfindung eines Fremdkörpers
vor und nach Behandlung mit den Collyria unter Test
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Das
Empfinden des Fremdkörper-Symptoms
hat die bereits bei den Schmerzen bewiesenen Ergebnisse bestätigt. Nur
die MDV-22-Präparation
nach 15 Tagen Behandlung (mit zwei Tropfen viermal täglich) zeigte
eine Verbesserung hinsichtlich des Basalwertes; die Abwesenheit
des Symptoms reicht tatsächlich
von 70% bis 100%. In Hinsicht auf alle anderen Präparationen
ist eine Verschlechterung festgestellt worden: die Verwendung von
auf Hyaluronsäure
basierendem Collyrium (MHA) hat die Häufigkeit der Abwesenheit von Symptomen
von 65% auf 50%, bei auf Tensiden basierendem Collyrium (MT) von
60% auf 50% und bei der physiologischen Lösung (SOL-F) von 70% auf 50%
vermindert.
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Die
obenstehenden experimentellen Ergebnisse bestätigen die Wirksamkeit der ophthalmischen
Lösungen
gemäß der Erfindung
bei der Aufrechthaltung und Wiederherstellung der Benetzbarkeit
von Kontaktlinsen, ihre Aktivität
bei der Verminderung von Reizeffekten und der Intoleranz von Linsen
selbst.
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Die
vorliegende Erfindung ist unter Bezug auf einige spezifische Ausführungsformen
beschrieben worden, aber es versteht sich, dass Änderungen oder Modifikationen
vom Fachmann auf dem Gebiet eingeführt werden können, ohne
vom Umfang der Patentansprüche
abzuweichen.
