ES2228476T3 - Solucion oftalmica de viscosidad mejorada que presenta accion detergente sobre las lentes de contacto. - Google Patents

Abstract

Solución oftálmica con propiedades de potenciación de la viscosidad y detergentes para lentes de contacto, que comprende uno o más agentes potenciadores de la viscosidad fisiológicamente aceptables en solución acuosa que presentan un comportamiento reológico no newtoniano y uno o más tensioactivos no iónicos fisiológicamente aceptables, en la que el agente potenciador de la viscosidad es ácido hialurónico, sus sales con metales alcalinos o alcalino- térreos y el tensioactivo no iónico es poloxámero.

Description

Solución oftálmica de viscosidad mejorada que presenta acción detergente sobre las lentes de contacto.

La presente invención se refiere a una solución oftálmica de viscosidad mejorada que presenta una acción detergente sobre las lentes de contacto. En particular, la invención se refiere a una preparación en forma de un colirio para prevenir la acumulación de depósitos hidrofóbicos sobre las lentes de contacto tras haberlas llevado, manteniendo la humectabilidad y transparencia y simultáneamente mejorando la tolerabilidad y reduciendo la capacidad irritante de los mismos.

Cualquier tipo de lente de contacto constituye un cuerpo extraño que se sitúa sobre la superficie ocular, estando la tolerabilidad del mismo en relación directa a la presencia y calidad de la película lacrimal preocular. Esta última es una estructura compleja que cubre la conjuntiva y la superficie expuesta del globo ocular, resultando de la cooperación de una capa sólida constituida por el complejo epitelial de córnea y glicocálix (el recubrimiento glicoproteico de las células epiteliales, consistente en sus secreciones), con una capa líquida que consiste en la película lacrimal misma. La capa sólida presenta la función de permitir la adherencia de la parte líquida de la película lacrimal a la superficie ocular, mientras que la capa líquida está constituida por tres capas superpuestas, cada una de constitución diferente: una capa mucosa, una capa acuosa y una capa lipídica.

La capa mucosa interna de la película líquida lacrimal está constituida por una mezcla de glicoproteínas viscoelásticas hidratadas (mucina), que representa tres cuartas partes de la película y que se adhiere a la capa sólida anteriormente indicada, constituyendo de esta manera una superficie hidrofílica. La capa acuosa es la parte intermedia de la película lacrimal, que está distribuida sobre dicha superficie hidrofílica y que está constituida esencialmente de agua, sales inorgánicas y orgánicas, azúcares, proteínas, enzimas y otros biopolímeros de estructura compleja (tales como las mucinas mismas). Las sustancias disueltas en dicha capa llevan a cabo funciones estructurales, osmóticas, tamponadoras, nutricionales y de defensa para la película lacrimal con respecto a los tejidos de la superficie ocular. La capa lipídica externa está constituida de ceras, ácidos grasos y ésteres de colesterol y lleva a cabo la función de estabilizar la película lacrimal, controlando la pérdida de agua causada por evaporación.

La estructura de tres capas anteriormente indicada constituye un sistema biológico complejo, las funciones principales del cual son proteger la superficie del ojo, mantener su hidratación, lubricación y la limpieza de la superficie corneal y, en definitiva, asegurar una visión correcta. El equilibrio perfecto y la renovación continua de la película lacrimal son condiciones necesarias para que pueda llevar a cabo dichas funciones. En particular, debe conseguirse una evaporación constante pero no excesiva de agua de la superficie ocular con el fin de mantener la osmolaridad en un valor alrededor del fisiológico, de aproximadamente 300 mOsm/l y la película lacrimal debe redistribuirse continuamente sobre la superficie corneal como consecuencia del parpadeo. Esto es más importante para los que llevan lentes de contacto debido a que en este caso sólo una película lacrimal que sea estable, suficientemente gruesa, que se renueve regularmente, con una composición química adecuada y osmolaridad correcta, podrá crear el ambiente correcto para hacer que el lente de contacto sea biológicamente compatible con la superficie ocular.

En condiciones fisiológicas normales, la tasa de producción de la parte acuosa de las lágrimas es, bajo condiciones de estimulación mínimas, de aproximadamente 1 \mul/minuto, mientras que la tasa de renovación lacrimal bajo condiciones de reposo es de aproximadamente 16 a 20 minutos. Tal tasa de renovación es, por el contrario, más rápida bajo condiciones de irritación del ojo, y muy lenta en el caso de hiposecreción lacrimal. La presente del lente de contacto sobre la superficie ocular tiende a incrementar la tasa de secreción lacrimal así como la tasa de parpadeo.

Sin embargo, las personas que presentan problemas de tolerancia a las lentes de contacto tienden a incrementar la tasa de secreción más lentamente o a parpadear de una manera incompleta. Con el uso prolongado, las lentes pueden provocar un debilitamiento de la estructura de la película lacrimal (también debido a la mayor evaporación) y, en consecuencia, una reducción en el suministro de lágrimas oxigenadas a la córnea y una reducción de la tolerabilidad del lente por parte de la superficie ocular.

En consecuencia, la reducción del volumen lacrimal disponible para la superficie ocular y/o la presencia de una película lacrimal inestable incrementa la tasa de formación de depósitos sobre la superficie ocular y sobre la superficie interna del lente, y estos pueden provocar una reducción apreciable de la humectabilidad del lente mismo, acelerando de esta manera la formación de nuevos depósitos.

Puede indicarse que cualquier material que entre en contacto con un líquido biológico que contenga proteínas queda cubierto casi inmediatamente por una delgada película proteica; si dicha película depositada sobre la superficie del lente tiene tiempo para secarse entre dos parpadeos consecutivos, podría contaminarse con lípidos que constituyen la capa superficial de la película lacrimal. Se forma entonces un área hidrofóbica sobre la superficie del lente que es poco humectable por el líquido lacrimal y que reduce la transparencia del lente a lo largo del tiempo.

Una parte de los depósitos hidrofóbicos formados sobre el lente pueden separarse y ser arrastrados por la acción de frotamiento sobre los párpados durante el parpadeo. Sin embargo, la parte que se adhiere al lente experimenta una desnaturalización proteica tras secarse y puede provocar la creación de uniones estables entre los depósitos y el polímero del que está formado el lente. Por lo tanto, se genera una reacción no deseada en la que la menor humectabilidad del lente conduce a un incremento de los depósitos sobre el mismo y sobre el ojo, y viceversa

En consecuencia, el lente de contacto pierde transparencia y sus características ópticas iniciales. Esto puede causar no sólo una mala visión sino también ser el origen de procesos irritativos e inflamatorios de la superficie ocular, de intolerancia progresiva a las lentes, de modificaciones de la estructura epitelial conjuntival con una pérdida de células secretoras de moco y de fenómenos alérgicos, tales como conjuntivitis giganto-papilar (GPC).

Con el fin de mejorar la tolerabilidad de las lentes de contacto y para reducir la sensación de irritación y sequedad corneales, habitualmente se utilizan las mismas soluciones oftálmicas de instilación de gotas, conocidas comúnmente como lágrimas artificiales. Éstas últimas se utilizan para tratar el síndrome del ojo seco o queratoconjuntivitis seca, una patología causada generalmente por la hiposecreción lacrimal senil, o por la utilización de algunos fármacos sistémicos. En el caso más simple, dichas preparaciones presentan sólo una acción humectadora y están constituidos por soluciones fisiológicas neutras e isotónicas con respecto al líquido lacrimal, basadas sólo en cloruro sódico o en una mezcla equilibrada de varios electrolitos. Tales formulaciones consiguen los objetivos de incrementar el volumen lacrimal, humectar la superficie ocular, diluir los depósitos de moco y, en un grado pequeño, transportan fuera del ojo residuos y cuerpos extraños. Sin embargo, presentan una actividad de duración extremadamente pequeña (del orden de minutos) debido a que la solución es rápidamente drenada por el saco conjuntival.

Con el fin de solucionar las desventajas anteriores, se han introducido diversas formulaciones de lágrimas artificiales que se hacen viscosas mediante la adición de agentes de elevado peso molecular, habitualmente polímeros hidrosolubles de origen sintético, semisintético o natural. A este respecto, se ha demostrado experimentalmente que una lágrima artificial, con el fin de presentar un tiempo elevado de permanencia precorneal y con el fin de que al mismo tiempo sea tolerado por el paciente, debe poseer propiedades tan parecidas como sea posible a las dispersiones de mucina, es decir, debe comportarse tanto como sea posible como una sustancia mucomimética. Esto requiere, en primer lugar, un comportamiento reológico no newtoniano particular, en el que la viscosidad no es constante sino que cambia como una función del estrés friccional al que está sometido el líquido.

Las glicoproteínas del líquido lacrimal en una solución acuosa presentan una viscosidad elevada en condiciones de reposo, es decir, entre dos parpadeos consecutivos, y una viscosidad muy reducida durante el parpadeo, es decir, al someterlas a estrés friccional. Este comportamiento reológico, típico de los líquidos no newtonianos y en particular de los pseudoplásticos, conduce por una parte a tiempos elevados de permanencia precorneal de la lágrima en condiciones de reposo y, por otra parte, a una tolerabilidad ocular excelente y a la capacidad de redistribuirse homogéneamente sobre toda la superficie corneal a consecuencia del parpadeo.

Sólo unos cuantos de los productos macromoleculares propuestos como agentes potenciadores de la viscosidad para las lágrimas artificiales son capaces, de hecho, de mostrar un comportamiento no newtoniano y en la actualidad constituyen componentes ampliamente utilizados y preferidos. Entre estos, por ejemplo, se encuentran los polímeros carboxivinilo, tales como Carbopol® (también denominado con el nombre común "carbómero"), que se incluyen en la formulación en una cantidad comprendida entre 0,05 y 0,25% en peso. Las soluciones resultantes presentan un comportamiento reológico no newtoniano habitualmente definido como "plástico", caracterizado por un valor umbral de estrés tangencial por debajo del cual no se da flujo.

Los agentes potenciadores de la viscosidad más ampliamente disponibles capaces de proporcionar soluciones con un comportamiento reológico no newtoniano son, sin embargo, los compuestos macromoleculares de origen natural y, entre estos, en primer lugar, los derivados de celulosa (en particular los ésteres de celulosa, tales como la carboximetil celulosa, y los éteres de celulosa, tales como la metil celulosa y sus derivados alcohólicos, tales como la hidroxipropil celulosa e hidroxipropil metil celulosa) y los glucosaminoglicanos (en particular el ácido hialurónico, posiblemente en su forma salina). Ésta última es un polisacárido de origen natural que se encuentra presente en muchos tejidos y líquidos tanto humanos como animales, utilizado ampliamente en preparaciones oftálmicas debido al marcado comportamiento pseudoplástico de sus soluciones acuosas.

Sin embargo, todas las preparaciones de lágrimas artificiales descritas anteriormente, aunque sean capaces de limitar la irritación y sequedad oculares, y la presencia de cuerpos extraños, típicos del ojo seco y de las reacciones de intolerancia a las lentes de contacto, aunque presentan cierta acción "lubricante" durante el parpadeo, no tratan en modo alguno el problema que afecta a los portadores de lentes de contacto de acumulación de depósitos hidrofóbicos sobre el lente con una consecuente reducción de su humectabilidad. Tal como se ha indicado anteriormente, este problema no sólo provoca una pérdida progresiva de transparencia del lente de contacto, sino que agrava los problemas de tolerabilidad anteriormente indicados, iniciando una retroalimentación no deseada en la que el incremento de los residuos depositados sobre el lente reduce adicionalmente su humectabilidad.

El problema de la limpieza de la superficie de las lentes de contacto hasta ahora sólo se ha abordado fuera del ojo, con varias preparaciones que presentan una acción detergente, desinfectante y humectante, a utilizar sobre las lenes sólo tras retirarlas. Tales preparaciones, que habitualmente contienen tensioactivos adecuados además de tampones, conservantes y posiblemente otros agentes auxiliares, tales como espesantes o potenciadores de la viscosidad, se introducen como soluciones de lavado para las lentes de contacto y no prevén su aplicación directa sobre la superficie ocular.

Es un objetivo de la presente invención proporcionar una solución oftálmica mejorada que supere algunas o todas las desventajas anteriormente indicadas.

El documento WO-A-95/01414 da a conocer una sola solución acuosa para limpiar, desinfectar y enjuagar lentes de contacto fuera del ojo, que puede comprender un agente potenciador de la viscosidad, tal como un derivado de la celulosa, además de un agente antimicrobiano, tal como un éster de fosfato tricuaternario y un tensioactivo no iónico que presente actividad limpiadora, tal como un poloxámero.

El documento EP-A-0 079 185 da a conocer una composición limpiadora para lentes de contacto, de utilización fuera del ojo, que puede comprender un derivado de celulosa, tal como un agente potenciador de la viscosidad, además de un tensioactivo no iónico que presenta actividad limpiadora, tal como un poloxámero y una cantidad reducida de clorhexidina.

El documento EP-A-0 698 388 da a conocer una composición oftálmica acuosa para su utilización como lágrimas artificiales que contiene hialuronato como espesante de viscosidad con un comportamiento reológico no newtoniano.

El documento GB-A-1 340 516 da a conocer una composición oftálmica acuosa que presenta una actividad limpiadora para lentes de contacto que comprende agentes potenciadores de al viscosidad, tal como un óxido de polietileno, además de un derivado de celulosa, que puede comprender adicionalmente un tensioactivo no iónico tal como un poloxámero para proporcionar estabilidad al producto.

El documento WO-A-95/00617 da a conocer una composición acuosa para la limpieza y humectación de lentes de contacto que puede aplicarse directamente en el ojo, que comprende un agente tensioactivo no iónico que presenta actividad limpiadora de los depósitos en las lentes de contacto, tal como un poloxámero y un polímero de silicona que contiene una cadena lateral de óxido de alquileno para reducir el potencial de irritación de la composición, que puede comprender adicionalmente un derivado de celulosa como agente humectante.

El documento WO nº A-95/00620 da a conocer una composición acuosa para la limpieza y humectación de lentes de contacto que puede aplicarse directamente en el ojo, que comprende un tensioactivo no iónico con actividad limpiadora para depósitos en lentes de contacto, tal como un poloxámero y un material que contiene óxido de polietileno que presenta un equilibrio hidrófilo-lipófilo HLB de por lo menos aproximadamente 18 para reducir el potencial de irritación de la composición, que puede comprender un derivado de celulosa como agente humectante.

En la presente invención se propone una formulación para uso oftálmico tópico en el que la acción potenciadora de la viscosidad típica de las lágrimas artificiales conocidas se asocia con una acción detergente sobre el lente durante su utilización, mediante la inclusión en la formulación de tensioactivos adecuados de aplicación directa sobre la superficie ocular.

Los tensioactivos que pueden utilizarse para los fines de la invención pertenecen específicamente a la clase de los tensioactivos no iónicos, ampliamente utilizados en el campo farmacéutico debido a su agresividad limitada y a que presentan una proporción satisfactoria entre efecto detergente y nivel de irritación. Además, aunque la aplicación directa de un tensioactivo sobre las mucosas oculares puede considerarse razonablemente como irritante, la asociación de acuerdo con la invención y la presencia contemporánea del agente potenciador de la viscosidad, que presenta propiedades mucomiméticas y mucoadhesivas, hace que la formulación detergente propuesta sea inesperadamente bien tolerada.

En particular, la presente invención proporciona una solución oftálmica de viscosidad mejorada y con acción detergente para lentes de contacto que comprende uno o más agentes potenciadores de la viscosidad fisiológicamente aceptables en solución acuosa que presentan un comportamiento reológico no newtoniano y uno o más tensioactivos no iónicos fisiológicamente aceptables.

Los tensioactivos no iónicos para poner en práctica la invención son poloxámeros, tales como "Pluronic^{TM}". Particularmente preferido por su tolerabilidad y el poder detergente de las formulaciones resultantes son Pluronic^{TM} F-127 (o poloxámero 407), Pluronic^{TM} F-68 (o poloxámero 188) y Pluronic^{TM} F-87 (o poloxámero 237).

El agente potenciador de la viscosidad con comportamiento reológico no newtoniano de la invención se selecciona de entre el ácido hialurónico y las sales del mismo con metales alcalinos o alcalino-térreos.

Puede añadirse uno o más agentes para el ajuste de la tonicidad, proporcionando una solución con el valor correcto de osmolaridad, a las preparaciones de colirio, basadas en la asociación de un agente promotor de la viscosidad y de un agente tensioactivo de acuerdo con la invención. Con este fin, pueden utilizarse productos utilizados comúnmente en la industria farmacéutica, tales como cloruro de sodio o de potasio, manitol, sorbitol, dextrosa, ácido bórico u otras sales de metales alcalinos, tales como fosfatos y citratos.

Otros componentes que pueden añadirse, de manera similar a lo que se conoce en general para los colirios, son ácidos o bases para el ajuste del pH, así como tampones. Específicamente, los tampones deben ajustar el pH a valores comprendidos entre 4 y 8. Por ejemplo, la solución potenciadora de la viscosidad y limpiadora puede tamponarse con cualquiera de los tampones bien conocidos en la industria farmacéutica para el uso oftálmico, por ejemplo un tampón fosfato o un tampón Trizma (tri-hidroximetil-aminometano) con el fin de conseguir un pH fisiológico correspondiente a 7,0-7,4.

De acuerdo con algunas realizaciones específicas de la invención, la formulación propuesta contiene hialuronato sódico como agente potenciador de la viscosidad y poloxámero como tensioactivo no iónico, en cantidades comprendidas entre 0,005% y 0,50% en peso para el hialuronato sódico y comprendidas entre 0,010% y 2,0% en peso para el poloxámero. Un grupo de composiciones preferidas incluye los siguientes componentes en las cantidades que se muestran a continuación (los porcentajes son en peso):

hialuronato sódico	0,005-0,50%
poloxámero 407	0,010-2,0%
cloruro sódico	0,10-0,90%
fosfato sódico dibásico 12 H_{2}O	0,010-0,10%
ácido fosfórico	c.s. para pH=7,3
agua bidestilada	c.s. para 100%

Teniendo en cuenta el hecho de que las soluciones detergentes basadas en detergentes no iónicos ya son conocidas para su utilización en la limpieza de las lentes de contacto fuera del ojo y que tales soluciones podrían, por motivos diferentes de los relacionados con la presente invención, contener excipientes con características potenciadoras de la viscosidad, una característica adicional de la presente invención es la utilización de una solución oftálmica que contiene uno o más agentes potenciadores de la viscosidad fisiológicamente aceptables que presentan, en solución acuosa, un comportamiento reológico no newtoniano y uno o más tensioactivos no iónicos fisiológicamente aceptables para la producción de una preparación oftálmica para la limpieza de las lentes de contacto durante su utilización. Tal preparación oftálmica presenta preferiblemente las características opcionales anteriormente indicadas, que son el objeto de las reivindicaciones dependientes.

A continuación, se dan a conocer algunas realizaciones específicas de la invención mediante ejemplos no limitativos, junto con los resultados de experimentos llevados a cabo con la solución potenciadora de la viscosidad y detergente que se propone en comparación con otras soluciones que presentan una composición diferente.

Ejemplos Solución oftálmica viscosa-limpiadora basada en hialuronato sódico y poloxámero 407 (Pluronic^{TM}F-127)

Una formulación particularmente útil de acuerdo con la invención cuyo rendimiento ha sido el objetivo de los experimentos descritos sucintamente a continuación, presenta la composición siguiente (los porcentajes se expresan en peso):

hialuronato sódico	0,050%
poloxámero 407	0,500%
cloruro sódico	0,90%
fosfato sódico dibásico 12 H_{2}O	0,012%
ácido fosfórico	c.s. para pH=7,3
agua bidestilada	c.s. para 100%

La solución indicada anteriormente, denominada MDV-22, se sometió a una serie de estudios y pruebas comparativas con el fin de evaluar, en primer lugar, su compatibilidad con las lentes de contacto comerciales de diverso tipo y, en segundo lugar, su efectividad para los objetivos propuestos y su tolerabilidad en comparación con las soluciones sin agente potenciador de viscosidad o sin tensioactivo, además de con una solución fisiológica. Algunos de los resultados de los experimentos realizados se detallan a continuación.

Pruebas de compatibilidad físico-química con las lentes de contacto

Con el fin de evaluar la compatibilidad de las lentes de contacto (tanto blandos como rígidos) con la solución oftálmica viscosa-limpiadora MDV-22 de acuerdo con la invención, en comparación con una solución fisiológica al 0,9% de cloruro sódico en agua bidestilada (denominada SOL-F en las pruebas), se han utilizado cuatro tipos de lentes de contacto de la compañía Soleko (Italia): tres tipos de lentes blandas hidrofílicas que contienen 38%, 55% y 70% de agua, respectivamente (denominadas a continuación como SOL-38, SOL-55 y SOL-70) y un tipo de lente rígida permeable a los gases (denominada SOL-RGP). El grupo de lentes de contacto tratados en cada experimento estaba constituido por 10 lentes en el caso de utilización de solución MDV-22 y de 5 lentes en el caso de utilización de solución fisiológica (SOL-F).

Los parámetros de las lentes de contacto sometidas a evaluación fueron la transmitancia de la luz y el aspecto superficial, incluyendo la identificación de posibles defectos.

a. Estudio de las modificaciones reversibles

La posible inducción de modificaciones reversibles en las lentes de contacto como consecuencia del tratamiento con las dos soluciones bajo comparación se evaluó mediante el procedimiento siguiente: (a) las lentes a ensayo se mantuvieron en equilibrio con la solución fisiológica de control (SOL- F) y, a continuación, se llevó a cabo una primera evaluación de los parámetros a consideración; (b) posteriormente, las lentes se mantuvieron en contacto con la solución oftálmica MDV-22 o nuevamente con la solución de comparación SOL-F durante 150 minutos (lentes blandos) o durante 48 horas (lentes rígidos permeables a los gases) y al final del periodo indicado se llevó a cabo una segunda evaluación; (c) después, la solución MDV-22 se sustituyó nuevamente por SOL-F (o por SOL-F misma en el caso de las comparaciones) e inmediatamente se llevó a cabo la evaluación (tercera evaluación).

Los resultados de los experimentos anteriormente descritos con respecto a la transmitancia de la luz se resumen en la tabla siguiente.

TABLA 1 Evaluación de las modificaciones reversibles: transmitancia de la luz

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Tal como puede observarse en los datos de la Tabla anterior, las modificaciones en los valores de transparencia para las lentes de contacto ensayadas no presentan diferencias estadísticamente significativas ni existen dichas diferencias entre las tres evaluaciones (primera, segunda y tercera) realizadas en secuencia sobre las lentes de contacto tratadas con la solución MDV-22 y entre las lentes tratadas con MDV-22 y las tratadas con SOL-F.

Con respecto a la evaluación de aspecto y de posibles defectos superficiales de las lentes, no se pusieron de manifiesto defectos atribuibles al tratamiento con dichas soluciones. Los rasguños y pequeñas deformaciones se consideraron que habían sido provocados durante la manipulación y, de hecho, las marcas estaban presentes en el mismo grado en tanto el grupo de control tratado con SOL-F como el grupo de ensayo tratado con MDV-22.

b. Estudio de las modificaciones irreversibles

La posible inducción de modificaciones irreversibles en las lentes de contacto como consecuencia del tratamiento con las dos soluciones bajo comparación se evaluó tratando cada lente a ensayo con dos gotas de solución MDV-22 o de SOL-F, poniendo después las lentes en contacto con la solución SOL-F durante tres minutos previamente a la repetición del tratamiento con MDV-22 o con SOL-F mismo. Para cada lente a ensayo se repitió la secuencia 30 veces, disponiendo el tratamiento de manera que las lentes estuvieran fuera de la solución SOL-F sólo durante 5 segundos en total. La Tabla 2 muestra los resultados de la evaluación al final del procedimiento descrito, en términos de transmitancia de la luz.

TABLA 2 Evaluación de las modificaciones irreversibles: transmitancia de la luz

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En el caso del procedimiento de evaluación anteriormente descrito, no se demostró ninguna diferencia significativa con respecto a la transmitancia de la luz en las lentes tratadas con la solución fisiológica o con la solución oftálmica viscosa-limpiadora de la invención.

El examen de los posibles defectos superficiales de las lentes demostró, al igual que en la prueba anterior, sólo rasguños y pequeñas deformaciones que se consideraron provocados durante la manipulación, además de la rotura de un lente (del grupo tratado con SOL-70), también provocado durante la manipulación.

Estudios de tolerabilidad aguda en conejos

La tolerabilidad ocular aguda del colirio MDV-22 se evaluó en conejos blancos Nueva Zelanda (Charles River, Calco, Italia), en comparación con la solución fisiológica al 0,9% de cloruro sódico (denominada anteriormente "SOL- F") y con respecto a una solución oftálmica que presentaba la misma composición del colirio MDV-22 pero del que se había eliminado el hialuronato sódico (denominado en la prueba "solución MT").

Los conejos se dividieron en 3 grupos de 10 y se trataron, tras el periodo inicial de aclimatación, de la manera siguiente. En el primer día, se realizaron 12 instilaciones de 0,05 ml cada una con los colirios a ensayo a intervalos de 30 minutos entre ellos en el fórnix derecho de las conjuntivas, mientras que el ojo contralateral no tratado sirvió de control. Se evaluó el estado de los tejidos oculares mediante la prueba de Draize (McDonald, T.O. y Shadduck, J.A. Eye irritation; En: Advances in modern Toxicology, vol. nº 4, editado por Marzulli F.M. y Maiback H.I., John Wiley & Sons, Nueva York 1977, páginas 139-181). Se realizaron observaciones cada hora desde la primera administración durante 7 horas y posteriormente 24, 48 y 72 horas después del último tratamiento, asignando puntuaciones arbitrarias a diversos aspectos de las conjuntivas palpebrales y bulbares, del iris y de la córnea.

Como resultado de la prueba descrita, con respecto a los conejos tratados con MDV-22 y con SOL-F, no se descubrió ningún enrojecimiento significativo de las conjuntivas durante la duración completa de la prueba. Por el contrario, 4 de los 10 conejos tratados con solución MT sin hialuronato sódico presentaban hiperemia conjuntival en la sexta y séptima hora después de la primera instilación. Con respecto a los otros tejidos del ojo, no se encontró ningún edema en ninguno de los conejos tratados y el estado del iris y de la córnea era normal, así como las flemas, que se mantuvieron en niveles normales.

La prueba a la que se ha hecho referencia anteriormente confirmó que la presencia de ácido hialurónico mejoraba la limitada tolerancia del ojo a los tensioactivos. Puede plantearse la hipótesis de que esto es una consecuencia de las propiedades reológicas y biológicas del polímero polisacárido potenciador de la viscosidad que presenta no sólo unas características de elevada retención molecular de agua, sino que también muestra actividad mucomimética, es mucoadhesivo, viscoelástico y puede ser efectivo como re-epitelizador corneal.

Estudio clínico de actividad y tolerabilidad

La preparación en forma de colirio de acuerdo con la invención posteriormente se sometió a pruebas en humanos, con el fin de evaluar no sólo la efectividad en la restauración y posterior mantenimiento de la transparencia de las lentes de contacto al llevarlas y en mantener el equilibrio fisiológico de la película lacrimal, sino también los posibles efectos con respecto a la intolerancia de las lentes de contacto. Al mismo tiempo, se llevó a cabo una comparación entre el rendimiento de la solución viscosa-limpiadora MDV-22 y los de las dos soluciones oftálmicas con la misma composición pero sin hialuronato sódico (solución MT) y tensioactivo (denominado solución MHA), respectivamente. Como comparación adicional, se consideró la solución fisiológica al 0,9% de cloruro sódico en agua bidestilada (ya denominada SOL-F).

Los pacientes incluidos en el estudio eran portadores de lentes de contacto hidrofílicos (blandas) o rígidos permeables a los gases (RPG) con modificaciones del tiempo de rotura no invasiva (<10 segundos). La medición del tiempo de rotura de la película lacrimal después del parpadeo, conocido como tiempo de rotura o BUT, es uno de los métodos más generalizados para detectar modificaciones de la película lacrimal. Los grupos de portadores de lentes de contacto comprendían 5 portadores de lentes hidrofílicas y 5 portadores de lentes rígidas permeables a los gases y la dosis de los diversos productos a ensayo fue de 2 gotas 4 veces cada día, tras llevar las lentes de contacto.

Los parámetros evaluados relacionados con la eficacia del producto propuesto como potenciador de la viscosidad y detergente para las lentes de contacto eran BUT no invasivos (medidos con Keeler Tearscope Plus, un instrumento utilizado para la evaluación no invasiva de la película lacrimal) y la transparencia de las lentes de contacto (medida mediante un lámpara de ranura computerizada). La medición del BUT se llevó a cabo: a) en el tiempo 0, es decir, inmediatamente después de haber llevado las lentes de contacto y antes de la instilación de colirio, b) 15 minutos después de la instilación, c) 30 minutos después, y d) 15 días después de iniciar la terapia, mientras que la transparencia de las lentes se evaluó a las 0 y a las 2 horas después de la primera instilación.

Los resultados obtenidos para los dos parámetros anteriormente indicados se dan a conocer en la Tabla 3 (BUT) y en la Tabla 4 (transparencia del lente).

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TABLA 3 Tiempo de rotura no invasiva (BUT) antes y después del tratamiento con los colirios a ensayo

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TABLA 4 Transparencia (%) de las lentes de contacto antes y después del tratamiento con los colirios a ensayo

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Tal como puede observarse a partir de los datos anteriores, mientras que la transparencia del lente (evaluada dos horas después de llevarlo y medida en % con respecto al tiempo 0) pudo restablecerse con preparaciones de MDV-22 de acuerdo con la invención y en algún grado con el basado en el tensioactivo únicamente (MT), sólo la preparación MDV-22 permitió, ya 15 minutos después de la primera instilación, llevar los valores de rotura a los valores fisiológicos independientemente del tipo de lente de contacto.

Los parámetros que se han calculado en la misma serie de pruebas para la cuantificación más directa de la tolerabilidad del producto per se y de su capacidad de mejorar la tolerancia del lente por los pacientes, en comparación con las tres formulaciones MHA (sin tensioactivo), MT (sin ácido hialurónico) y SOL-F (fisiológico) eran picazón y sensación de un cuerpo extraño, que son dos síntomas típicos del desequilibrio de la película lacrimal.

Las evaluaciones se llevaron a cabo con respecto a los síntomas tanto antes (en el tiempo 0) como después (a los 15 días) de iniciar el tratamiento, utilizando en ambos casos una escala arbitraria de intensidad comprendida entre 0 y 3 (0=ausente, 1=ligero, 2=moderado, 3=intenso). Los resultados obtenidos para la evaluación de picazón se muestran en la Tabla 5 a continuación.

TABLA 5 Frecuencia de picazón antes y después del tratamiento con los colirios a ensayo

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Tal como puede observarse en la Tabla 5, sólo la preparación MDV-22 permitió una mejora en la frecuencia de picazón, que se encuentra comprendida entre su grado más bajo (ausente), entre 60% y 90%. Para todos los otros productos, se detectó un empeoramiento: MHA (MDV-22 del que se había eliminado el tensioactivo) estaba comprendido entre 55% hasta el 35%, MT (MDV-22 del que se había eliminado el hialuronato) estaba comprendido entre 60% y 45% y para la SOL-F (solución fisiológica) estaba comprendido entre 65% y 50%.

Los resultados obtenidos en las pruebas con respecto a la frecuencia de la sensación de un cuerpo extraño, evaluados en la misma escala arbitraria que la utilizada anteriormente, se detallan en la Tabla 6 a continuación.

TABLA 6 Frecuencia de sensación de un cuerpo extraño antes y después del tratamiento con los colirios a ensayo

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El síntoma de sensación de un cuerpo extraño confirmó los resultados ya evidenciados con en el caso de picazón. Sólo la preparación MDV-22 tras 15 días de tratamiento (con dos gotas 4 veces al día) mostró una mejora con respecto al valor basal: la ausencia del síntoma se encuentra comprendida, de hecho, entre el 70% y el 100%. Con respecto a todas las otras preparaciones, se observó un empeoramiento: la utilización del colirio basado en ácido hialurónico (MHA) redujo la frecuencia de ausencia de síntomas del 65% al 50%, el colirio basado en tensioactivos (MT), del 60% al 50% y la solución fisiológica (SOL-F) del 70% al 50%.

Los resultados experimentales anteriores confirman la efectividad de las soluciones oftálmicas de acuerdo con la invención en el mantenimiento y reestablecimiento de la humectabilidad de las lentes de contacto, su actividad de reducción de los efectos de irritación y la intolerancia a las lentes mismas.

La presente invención se ha expuesto con referencia a algunas realizaciones específicas, pero se apreciará que los expertos en la materia podrán introducir cambios o modificaciones sin apartarse por ello del alcance de las reivindicaciones.

Claims (9)

1. Solución oftálmica con propiedades de potenciación de la viscosidad y detergentes para lentes de contacto, que comprende uno o más agentes potenciadores de la viscosidad fisiológicamente aceptables en solución acuosa que presentan un comportamiento reológico no newtoniano y uno o más tensioactivos no iónicos fisiológicamente aceptables, en la que el agente potenciador de la viscosidad es ácido hialurónico, sus sales con metales alcalinos o alcalino-térreos y el tensioactivo no iónico es poloxámero.

2. Solución oftálmica según la reivindicación 1, que comprende además uno o más agentes de ajuste de la tonicidad.

3. Solución oftálmica según la reivindicación 1 ó 2, que comprende además uno o más tampones.

4. Solución oftálmica según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende entre 0,005% y 0,50% en peso de hialuronato sódico y entre 0,010% y 2,0% en peso de poloxámero 407.

5. Solución oftálmica según la reivindicación 4, que contiene los ingredientes siguientes en las cantidades indicadas (porcentajes en peso):

hialuronato sódico 0,005-0,50% poloxámero 407 0,010-2,0% cloruro sódico 0,10-0,90% fosfato sódico dibásico 12 H_{2}O 0,010-0,10% ácido fosfórico c.s. para pH=7,3 agua bidestilada c.s. para 100%

6. Utilización de una solución oftálmica que comprende uno o más agentes potenciadores de la viscosidad fisiológicamente aceptables que presentan un comportamiento reológico no newtoniano en solución acuosa y uno o más tensiaoctivos no iónicos fisiológicamente aceptables para la producción de una preparación oftálmica para la detersión de las lentes de contacto durante su utilización, en el que el agente potenciador de la viscosidad es ácido hialurónico, o sus sales con metales alcalinos o alcalino-térreos, y el tensioactivo no iónico es poloxámero.

7. Utilización según la reivindicación 6, en el que dicha solución oftálmica contiene además uno o más agentes para el ajuste de la tonicidad y uno o más tampones.

8. Utilización según la reivindicación 6 ó 7, en el que dicha solución oftálmica contiene hialuronato sódico como agente potenciador de la viscosidad.

9. Utilización según la reivindicación 8, en el que dicha solución oftálmica comprende entre 0,005% y 0,50% en peso de hialuronato sódico y entre 0,010% y 2,0% en peso de poloxámero.