CN102724965B - 含羧乙烯基聚合物的纳米颗粒混悬液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及含有羧乙烯基聚合物（例如卡波姆）、半乳甘露聚糖（例如瓜尔豆胶）和硼酸/硼酸盐化合物的混悬液组合物。该组合物中还包含难溶性颗粒化合物（例如奈帕芬胺）。该难溶性颗粒化合物的粒度小，从而增强该化合物的生物利用度。

Description

含羧乙烯基聚合物的纳米颗粒混悬液
相关申请的交叉参考
依据35美国C.§119，本申请要求2009年12月3日提交的美国临时专利申请序列号No.61/266,368的优先权，在此将其全部内容引入本文作参考。
技术领域
本发明涉及用于眼药递送的组合物，更具体地，涉及包含羧乙烯基聚合物、半乳甘露聚糖和硼酸/硼酸盐的纳米颗粒混悬液。
背景技术
出于易于使用和患者依从性的考虑，通常优选用于眼部适应症的局部给药的药物。具有生理相容的pH和渗透压的水溶液是这一类别中的代表性递送系统。然而，许多药物在含水载体中是相对不溶的，并且必需作为混悬液递送。常常，这样的药物不能充分渗透角膜组织。在药物能够以足够浓度进入角膜组织之前，混悬液可通过泪膜从眼睛中被稀释或清除掉。
因此，已经使用各种技术来提高难溶性药剂的整体生物利用度和提高这些药剂在目标组织中的浓度。提高局部施用溶液的粘度来增加溶液在角膜上的停留时间通常不会导致生物利用度的提高，并且实际上可能会阻碍药剂渗透进入角膜中。参见例如2006年5月8日提交的发明名称为“用于眼病局部治疗的奈帕芬胺和其他眼用药的混悬液制剂”的美国专利申请No.11/429,736。
之前已经描述了利用半乳甘露聚糖-硼酸/硼酸盐胶凝系统的眼用组合物。Asghar ian的发明名称为“含有半乳甘露聚糖聚合物和硼酸盐的眼用组合物”的美国专利No.6,403,609描述了这样的系统，在此将其整体引入本文作参考。
2006年5月8日提交的发明名称为“用于眼病局部治疗的奈帕芬胺和其他眼药的混悬液制剂”的美国专利申请No.11/430,239中已经公开了增强难溶性药物（例如奈帕芬胺）的角膜渗透的眼用组合物。US11/430,239申请描述了泊洛沙姆或美罗沙波（meroxapol）表面活性剂和二醇类张力调节剂在具有良好的角膜渗透性的活性药物的组合物中的用途。这些组合物不含羧乙烯基聚合物。
美国专利No.5,188,826描述了用于治疗干眼病的眼用凝胶混悬液。混悬液组合物作为凝胶在眼中保持延长的时间，并且释放水和一种或多种眼部缓和剂或血管收缩剂。混悬液组合物含有水不溶性的轻度交联的含羧基聚合物，其具有以当量球径计不超过50μm的粒度。缓和剂优选是羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙甲基纤维素、甲基纤维素、右旋糖酐70、明胶、甘油、聚乙二醇、聚山梨酯80、丙二醇、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮中的至少一种。作为含羧基聚合物，特别优选的是976。混悬液组合物不含有处方药。
美国专利5,192,535公开了具有合适的低粘度的眼药的混悬液组合物，使得以液滴形式易于施用，但其在眼睛中快速胶凝，以提供持续的药物释放。在约3至约6.5的pH下配制混悬液组合物，并且其含有通过将一种或多种含羧基单烯型不饱和单体聚合而制备的水不溶性的含羧基聚合物和小于约5重量%的交联剂。976和聚卡波非被鉴定为合适的含羧基聚合物的实例。由于聚合物的热胶凝性，这些制剂在眼睛中胶凝。离子交换树脂可以作为一类佐剂而包括在混悬液组合物中。缓和剂被鉴定为适用于混悬液组合物中的多种类型药物中的一种。
发明内容
本发明总地涉及包含难溶性颗粒化合物（例如，药物）、羧乙烯基聚合物、半乳甘露聚糖和硼酸/硼酸盐的局部含水眼用纳米颗粒混悬液。本发明的优选组合物是包含与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸的羧乙烯基聚合物、瓜尔豆胶和硼酸的奈帕芬胺混悬液。
本发明的组合物是生理相容性的，并且，即使在低频率的给药间隔下（如每天一次或两次），对难溶性颗粒化合物（例如，奈帕芬胺）提供了良好的生物利用度。保持羧乙烯基聚合物溶液的粘度通常非常困难，因为羧乙烯基聚合物提供的粘度对盐浓度非常敏感；因此，这些溶液常常不含氯化钠。然而，因为泪膜包含相对高浓度的氯化钠，因此一旦局部施用于眼部，羧乙烯基聚合物溶液的粘度通常会降低。本发明人发现，如果溶液还含有半乳甘露聚糖和硼酸/硼酸盐，则可以保持羧乙烯基聚合物溶液的粘度。本发明的羧乙烯基聚合物、半乳甘露聚糖和硼酸/硼酸盐的组合物施用于眼部时具有稳定的粘度，并且给难溶性颗粒化合物提供了的良好生物利用度。本发明人还发现，50-700nm的降低了的粒度提高了使用局部眼用混悬液的这些化合物在目标组织中的生物利用度。
上述的概述宽泛地描述了本发明的特定实施方案的特征和技术优势。在以下的本发明的详述中，将描述其他特征和技术优势。
附图说明
通过结合附图（其中相同参考符号表示相同的特征），参考以下的描述，可以获得本发明及其优点的更全面理解，并且其中：
图1是显示局部施用奈帕芬胺制剂后兔子虹膜-睫状体中的氨芬酸（奈帕芬胺代谢物）的浓度的图。
图2a和2b是显示在局部施用奈帕芬胺制剂后的不同时间点，兔子眼房水和虹膜-睫状体中的氨芬酸浓度的图。
图3a和3b是显示局部施用奈帕芬胺制剂后，兔子眼房水和虹膜-睫状体中的奈帕芬胺和氨芬酸的浓度曲线下面积vs.时间的条形图。
具体实施方式
本发明的组合物包含羧乙烯基聚合物。羧乙烯基聚合物具有约50,000-约6百万道尔顿的合适分子量。这种聚合物的特征在于具有羧酸官能团。优选的羧乙烯基聚合物包括水溶性和水膨胀性的卡波姆。从Lubrizol公司可以获得许多这样的商品名为的卡波姆。卡波姆聚合物是交联的丙烯酸类聚合物。它们与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联。卡波姆共聚物是通过C10-30烷基丙烯酸酯修饰并与烯丙基季戊四醇交联的丙烯酸聚合物。用于本发明组合物中的优选的卡波姆是丙烯酸与烯丙基蔗糖或烯丙基季戊四醇交联的聚合物，其可作为974P商购。本发明的混悬液组合物中存在的羧乙烯基聚合物的含量为约0.1-1.0w/v%，优选0.1-0.5w/v%，最优选0.4w/v%。
除了羧乙烯基聚合物，本发明的组合物在水溶液中使用了半乳甘露聚糖-硼酸/硼酸盐系统。硼酸根阴离子将缩合在半乳甘露聚糖分子的顺-二醇基团上，并且可与第二个半乳甘露聚糖分子交联。硼酸类和半乳甘露聚糖的交联受到如pH等因素的影响，并且这种交联随后影响了溶液的粘度。
可用于本发明的半乳甘露聚糖的类型通常衍生自瓜尔豆胶、槐豆胶和他拉胶。本文使用的术语“半乳甘露聚糖”是指一种多糖，其衍生自上述天然树胶或含有甘露糖或半乳糖部分或这两者作为主要结构成分的类似的天然或合成树胶。本发明的优选的半乳甘露聚糖由(1-4)-β-D-吡喃甘露糖苷单体与α-D-吡喃半乳糖苷单体通过(1-6)连接而成的直链构成。
使用优选的半乳甘露聚糖，D-半乳糖与D-甘露糖的比例不同，但通常为约1∶2至1∶4。最优选具有约1∶2的D-半乳糖∶D-甘露糖比例的半乳甘露聚糖。此外，其他化学修饰的多糖的变形也包括在“半乳甘露聚糖”的定义内。例如，可以对本发明的半乳甘露聚糖进行羟乙基、羟丙基和羧甲基羟丙基取代。当需要软凝胶时，特别优选半乳甘露聚糖的非离子变形，例如含有烷氧基和烷基(C1-C6)基团的那些变形（例如，羟丙基取代）。最优选非-顺羟基位置上的取代。本发明的半乳甘露聚糖的非离子取代的实例是羟丙基瓜尔豆胶，具有约0.4的摩尔取代。还可以对半乳甘露聚糖形成阴离子取代。需要强烈响应型凝胶时，特别优选阴离子取代。在本发明的制剂中，半乳甘露聚糖通常以约0.01-约10w/v%的浓度存在，优选约0.1w/v%-约2.0w/v%，最优选约0.1-约0.4w/v%。本发明的优选的半乳甘露聚糖是瓜尔豆胶、天然瓜尔豆胶和羟丙基瓜尔豆胶。在本发明的优选实施方案中，天然瓜尔豆胶以约0.2w/v%的浓度存在。特别优选天然瓜尔豆胶，例如，获自TIC Gums,Inc.的USP或普通级天然瓜尔豆胶粉。制备特别优选的天然瓜尔豆胶的方法公开于2010年2月5日提交的发明名称为“用于纯化瓜尔豆胶的方法”的共同未决美国专利申请系列No.12/701,339中。
可用于本发明组合物中的硼酸/硼酸盐化合物包括但不限于硼酸和其他药学上可接受的盐，如硼酸钠（硼砂）和硼酸钾。硼酸盐（包括硼酸）通常以0.2-2.0w/v%的浓度存在，更优选0.4-0.6w/v%的浓度，最优选约0.5w/v%。本文使用的术语“硼酸盐（包括硼酸）”是指所有药学上合适形式的硼酸盐（包括硼酸），包括但不限于，硼酸和碱金属硼酸盐，如硼酸钠和硼酸钾。硼酸是本发明实施方案优选使用的硼酸盐。
本发明的特定含水组合物含有药学有效量的奈帕芬胺或其他难溶性颗粒化合物。本文使用的“水难溶性”或“难溶性颗粒化合物”是指在25℃下，在水中，具有0.001-0.1w/v%的溶解度限度的化合物或药物。奈帕芬胺是已知的非甾体抗炎化合物，并且可通过已知方法制得。参见例如美国专利No.5,475,034和4,313,949，在此将其全部内容引入本文作参考。奈帕芬胺也称为2-氨基-3-苯甲酰苯乙酸。奈帕芬胺或3-苯甲酰苯乙酸的其他酰胺和酯衍生物的局部使用可治疗眼部炎症和疼痛，这公开于美国专利No.5,475,034中。本发明的奈帕芬胺组合物通常含有0.1-1.0w/v%、优选0.25-0.35w/v%、最优选约0.3w/v%的奈帕芬胺。
本发明人发现，降低本发明的特定组合物中的奈帕芬胺的粒度可增强奈帕芬胺的生物利用度。因此，优选的组合物具有50-700nm的平均粒度，更优选100-600nm的平均粒度，最优选400nm的平均粒度。制备纳米和亚微米药物颗粒的方法是已知的，包括但不限于研磨、高压均化或从溶液中形成小的结晶。
可用于本发明实施方案中的其他难溶性颗粒化合物包括但不限于非甾体抗炎化合物、碳酸酐酶抑制剂、抗真菌剂、磷酸二酯酶IV抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、rho激酶抑制剂、缓激肽激动剂、CNP激动剂、H1/syk激酶抑制剂、VEGF抑制剂、抗体及其片段、TNF-α抑制剂、卤代化合物（如卤代氨基酸）、以及甾体。
本发明的组合物在眼科学上适于施用于患者的眼部。可以从单剂量安瓿递送这些滴剂，单剂量安瓿优选是无菌的并且因此使得不需要制剂的抑菌成分。或者，可以从多剂量瓶子中递送滴剂，多剂量瓶子可优选包括随着制剂递送可以从制剂中取出任何防腐剂的装置，这样的装置是本领域已知的。
本发明的组合物可以任选包含一种或多种其他赋形剂和/或一种或多种其他活性成分（例如，药物）。药物组合物中常用的赋形剂包括但不限于缓和剂、张度剂、防腐剂、防腐助剂、螯合剂、缓冲剂和表面活性剂。其他赋形剂包括增溶剂、粘度调节剂、稳定剂、舒适感增强剂、聚合物、润肤剂、pH调节剂和/或润滑剂。
本发明的组合物任选含有金属氯化物盐（例如氯化钠）或非离子张力调节剂（例如丙二醇或羟基化合物）作为另外的张力调节剂。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐、醋酸盐等，以及氨基醇，如2-氨基-2-甲基-1-丙醇（AMP）。在优选的组合物中，金属氯化物（例如氯化钠）以0.15-0.5w/v%的浓度存在，最优选0.4w/v%。
本文所述的组合物可以包含一种或多种防腐剂。许多眼科学上可接受的防腐剂是已知的，包括但不限于卤代苄烷铵和聚季铵盐-1。最优选的防腐剂是苯扎氯铵(“BAC”)和聚季铵盐-1。在苯扎氯铵的情况中，防腐剂优选以0.001-0.02%的量存在，最优选0.005%。
为了抵抗由蒸发和/或疾病引起的任何眼泪高渗性，本发明的组合物优选是等渗的，或是略低渗的。这可能需要张度剂来使制剂的渗透压变成250-350毫渗摩尔/公斤（mOsm/kg）的水平或接近该水平。本发明的组合物通常具有250-350mOsm/kg范围的渗透度。通常将眼用组合物配制成无菌水溶液。术语“含水”通常表示含水制剂，其中制剂中的水含量>50%重量，更优选>75%重量，特别优选>90%重量。
本发明的含水组合物任选包含一种或多种缓冲剂，例如磷酸盐缓冲剂（例如磷酸二钠和磷酸一钠）和柠檬酸盐缓冲剂。基于组合物的目标pH（通常为pH5.0-8.5）来选择缓冲剂。组合物的目标pH取决于所选的眼用药物。在奈帕芬胺的情况中，所需的pH优选为5.0-7.2，最优选6.0。眼科学上可接受的pH调节剂是已知的，包括但不限于盐酸（HCl）和氢氧化钠（NaOH）。在一个特别优选的实施方案中，组合物的pH为5.8-6.8。
在本发明的特定实施方案中，可以包括非离子研磨剂，例如泰洛沙泊、聚山梨酯80和羧甲基纤维素钠。如果存在，这些研磨剂在本发明的组合物中的浓度为0.005-0.1w/v%。
合适的螯合剂包括乙二胺四乙酸二钠、乙二胺四乙酸三钠、乙二胺四乙酸四钠、和二乙烯三胺五乙酸盐。最优选乙二胺四乙酸二钠。如果包括，螯合剂通常将以0.001-0.1w/v%的量存在。在乙二胺四乙酸二钠的情况中，螯合剂优选以0.01%的浓度存在。
本发明的组合物可用于治疗许多眼部疾病。这些疾病包括但不限于眼表和视网膜病、青光眼、干眼病、眼表疼痛、葡萄膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、角膜炎、外科手术诱发的炎症、眼内炎、虹膜炎、萎缩性黄斑变性、色素性视网膜炎、医源性视网膜病、视网膜撕裂和穿孔、黄斑水肿（例如，囊样黄斑水肿）、糖尿病性黄斑水肿、糖尿病性视网膜病变、镰状红细胞性视网膜病变、视网膜静脉和动脉阻塞、视神经病变、渗出性黄斑变性、新生血管性青光眼、角膜新生血管化、睫状体炎、镰状红细胞性视网膜病变和翼状胬肉。
在优选的实施方案中，本发明的组合物每天施用1次。本发明的特定组合物的增强的生物利用度使得对于含有奈帕芬胺的组合物可以一天给药一次。这样的给药方案提高了患者的依从性和成功治疗的机率。然而，也可以将组合物配制成以任何给药频率来给药，包括一周1次、5天1次、3天1次、2天1次、一天2次、一天3次、一天4次、一天5次、一天6次、一天8次、每小时或更高频率。根据治疗方案，还可以将这样的给药频率维持不同的持续时间。特定治疗方案的持续时间可以从一次给药改变为延长至数月或数年的方案。本领域普通技术人员将熟知如何确定用于特定适应症的治疗方案。
本发明的特定方面具有许多优势。凝胶组合物形成透明无色的凝胶，不影响视觉。施用于眼部时，通过微小的pH变化来激活凝胶。此外，瓜尔豆胶和卡波姆聚合物在高压灭菌时不具有浊点，因而容易灭菌。聚合物与许多常用赋形剂也相适合。
提出以下实施例来进一步说明本发明选定的实施方案。
实施例1
  成分   含量（w/v%）
  奈帕芬胺   0.3
  羧甲基纤维素钠   0.06
  卡波姆974p   0.4
  天然瓜尔豆胶   0.2
  硼酸   0.5
  氯化钠   0.4
  丙二醇   0.5
  苯扎氯铵   0.005
  EDTA二钠(乙二胺四乙酸钠)   0.01
  氢氧化钠/盐酸   补足pH7.0
  纯水   补足100%
实施例2
  成分   含量（w/v%）
  利美索龙   0.01-3.0
  泰洛沙泊   0.01-0.1
  卡波姆974   0.2-0.6
  瓜尔豆胶   01-0.3
  硼酸   0.25-1.0
  氯化钠   0.2-0.5
  丙二醇   0.5-1.5
  EDTA二钠   0-0.01
  苯扎氯铵   0.003-0.01
  盐酸   补足pH7.0
  氢氧化钠   补足pH7.0
  纯化水   补足100%
实施例3
图1是图，其显示了给药商购的0.1w/v%奈帕芬胺混悬液后，与卡波姆（FID114971）和卡波姆/瓜尔豆胶/硼酸盐（FID114949）中的0.3w/v%奈帕芬胺制剂相比，兔子虹膜-睫状体(ICB)中的氨芬酸（奈帕芬胺代谢物）的浓度。该图证明了卡波姆/瓜尔豆胶/硼酸盐制剂比只含卡波姆的相似制剂提供了更好的生物利用度。与卡波姆/瓜尔豆胶/硼酸盐制剂相比，NEVANAC制剂在ICB中的氨芬酸的含量较低。
实施例4
在新西兰白兔中研究了奈帕芬胺及其代谢物氨芬酸的分布。给兔子两侧给药，处死后，使用LC/MS/MS分析眼房水（AH）和虹膜-睫状体（ICB）组织。图2a和2b中所示的每个时间点的数据是从6只兔子眼睛测量的浓度的平均值。动物给药的TID隔8小时接受了三个剂量，持续4天，在第5天早晨单次给药。动物给药的QD接受了一个剂量，持续5天。
图2a和2b是显示施用奈帕芬胺制剂后不同时间点的兔子的眼房水和虹膜-睫状体中的氨芬酸浓度的图。图3a和3b是条形图，其显示了局部施用奈帕芬胺制剂后，兔子眼房水和虹膜-睫状体中的奈帕芬胺和氨芬酸的浓度曲线下面积vs.时间的曲线。该图表明，试验的卡波姆/瓜尔豆胶奈帕芬胺制剂一致地比目前销售的奈帕芬胺制剂和只含卡波姆的制剂产生了更高的生物利用度。在局部眼睛施用时，卡波姆/瓜尔豆胶奈帕芬胺制剂（FID 114949）比只含卡波姆的制剂（FID 104045）显示出更高的生物利用度。当将奈帕芬胺的粒度减小至大约400nm时，纳米颗粒卡波姆/瓜尔豆胶制剂（FID 115535）相对于具有较大粒度的制剂，显示出提高的生物利用度。所有卡波姆/瓜尔豆胶在所有的时间点产生了更高的眼房水和虹膜-睫状体中的氨芬酸浓度，如图2a和2b中所示的。
以下述方式制备奈帕芬胺的卡波姆/瓜尔豆胶纳米混悬液。在2000mL玻璃容器中，取200g 2%的974P储液。向其中依次加入5g硼酸，4g氯化钠和约200g纯化水。充分搅拌来溶解，并且将pH调节至7.0。向其中加入400g 0.5%瓜尔豆胶的储液，并充分混合。向该溶液中加入5g丙二醇，5g 1%苯扎氯铵储液和10g 1%EDTA二钠储液。检查溶液pH，通过加入纯化水调节至950g。将该溶液在121℃下高压灭菌35分钟。冷却时，加入60g在CMC溶液中的5%奈帕芬胺储备浆液。将所得溶液充分搅拌，并且用纯化水补足至100%的批量。
以下述方式制备奈帕芬胺浆液。在1000mL玻璃容器中，使10g羧甲基纤维素钠（CMC）7LF PH水合2小时，然后在121℃下高压灭菌35分钟。在以上的CMC溶液中无菌制备3-5%的奈帕芬胺浆液。使用手持均化器将混悬液在5000-10000RPM下均化10分钟。然后在洁净室内，使用Netszch Minicer高能研磨机（HEM），使用140mL 0.2mm的锆珠，在3000RPM下，将浆液无菌研磨30分钟，以获得目标粒度。检查所得浆液的粒度。
已经详细描述了本发明及其实施方案。然而，本发明的范围不限定于说明书中所述的任何过程、制备、主题组合物、化合物、方式、方法和/或步骤的特定实施方式。在不脱离本发明主旨和/或必要特征的范围内，对所公开的材料，可以进行种改变、置换和变化。因此，以下权利要求在其范围内包括文本所述的过程、制备、主题组合物、化合物、方式、方法和/或步骤的改变、置换和变化。说明书中提及的所有专利和出版物在此引入本文作参考，如同每篇单独的出版物特意和单独地引入本文作参考。

Claims (25)

1.可局部施用的含水眼用混悬液组合物，其包含：
浓度为0.1-0.5w/v％的羧乙烯基聚合物；
浓度为0.1-0.4w/v％的半乳甘露聚糖；
浓度为0.4-2.0w/v％的硼酸和/或硼酸盐；和
难溶性颗粒化合物，该化合物是奈帕芬胺。
2.根据权利要求1的组合物，还包含含量足以使组合物的pH为5.0-7.2的pH调节剂。
3.根据权利要求1的组合物，还包含含量足以使组合物的渗透压为250-350mOsm/kg的张力调节剂。
4.根据权利要求1的组合物，其中所述难溶性颗粒化合物是浓度为0.1-1.0w/v％的奈帕芬胺。
5.根据权利要求1的组合物，其中所述羧乙烯基聚合物是浓度为0.4w/v％的卡波姆。
6.根据权利要求1的组合物，还包含浓度为0.005-0.1w/v％的研磨剂。
7.根据权利要求6的组合物，其中所述研磨剂是表面活性剂或聚合物。
8.根据权利要求7的组合物，其中所述研磨剂是羧甲基纤维素钠。
9.根据权利要求1的组合物，还包含金属氯化物盐张力调节剂。
10.根据权利要求9的组合物，其中所述金属氯化物盐是浓度为0.4w/v％的氯化钠。
11.根据权利要求1的组合物，还包含非离子羟基化合物作为张力调节剂。
12.根据权利要求1的组合物，还包含防腐剂和螯合剂。
13.根据权利要求12的组合物，其中防腐剂是浓度为0.005w/v％的苯扎氯铵，螯合剂是浓度为0.01w/v％的乙二胺四乙酸二钠。
14.根据权利要求1的组合物，其中所述羧乙烯基聚合物是卡波姆，所述半乳甘露聚糖是瓜尔豆胶，所述硼酸和/或硼酸盐是硼酸，且所述难溶性颗粒化合物是浓度为0.1-1.0w/v％的奈帕芬胺。
15.根据权利要求14的组合物，其包含0.4w/v％卡波姆、0.2w/v％瓜尔豆胶、0.5w/v％硼酸和0.3w/v％奈帕芬胺。
16.根据权利要求15的组合物，其中所述奈帕芬胺的平均粒度为400nm。
17.权利要求1的组合物在制备用于治疗患者眼病的药物中的应用。
18.权利要求17的应用，其中所述眼病选自：眼表和视网膜病、青光眼、干眼病、葡萄膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、角膜炎、外科手术诱发的炎症、眼内炎、虹膜炎、萎缩性黄斑变性、黄斑水肿、视神经病变、渗出性黄斑变性、角膜新生血管化、睫状体炎和翼状胬肉。
19.权利要求18的应用，其中所述眼表病是眼表疼痛。
20.权利要求18的应用，其中所述视网膜病是医源性视网膜病、视网膜撕裂和穿孔、糖尿病性视网膜病变、镰状红细胞性视网膜病变、或视网膜静脉和动脉阻塞。
21.权利要求18的应用，其中所述青光眼是新生血管性青光眼。
22.权利要求18的应用，其中所述眼内炎是色素性视网膜炎。
23.权利要求18的应用，其中所述黄斑水肿是囊样黄斑水肿、或糖尿病性黄斑水肿。
24.可局部施用的眼用混悬液组合物，其由以下物质组成：
a)0.3w/v％粒度为50-700nm的奈帕芬胺；
b)0.4w/v％卡波姆；
c)0.2w/v％瓜尔豆胶；
d)0.5w/v％硼酸；
e)0.06w/v％羧甲基纤维素钠；
f)0.4w/v％氯化钠；
g)0.5w/v％丙二醇；
h)含量足以使组合物的pH为7.0的pH调节剂；
i)0.005w/v％苯扎氯铵；
j)0.01％乙二胺四乙酸二钠；和
k)纯化水。
25.一种在将包含0.1-0.5w/v％卡波姆的局部眼用组合物局部施用于眼部时用于维持所述组合物的粘度的制备方法，该方法包括：
加入半乳甘露聚糖,其量足以在所述组合物中提供浓度为0.1w/v％-0.4w/v％的半乳甘露聚糖，和加入硼酸和/或硼酸盐，其量足以在所述组合物中提供浓度为0.4w/v％-0.6w/v％的硼酸和/或硼酸盐，所述组合物还包含浓度为0.3w/v％的奈帕芬胺。
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