KR20150063587A - 카복시비닐 폴리머를 포함하는 나노입자 현탁액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 일반적으로 카보머와 같은 카복시비닐 폴리머, 구아와 같은 갈락토만난, 및 보레이트 화합물을 포함하는 현탁액 조성물에 관한 것이다. 또한, 네파페낙과 같은 조금 녹는 미립자 화합물이 이 조성물에 포함된다. 조금 녹는 미립자 화합물은 화합물의 생체이용율을 증강하기 위해 작은 입자 크기를 가진다.

Description

카복시비닐 폴리머를 포함하는 나노입자 현탁액{CARBOXYVINYL POLYMER－ CONTAINING NANOPARTICLE SUSPENSIONS}
관련 출원
본 원은 2009년 12월 3일자로 출원된 미국 가특허출원 제61/266,368호에 대하여 미국 특허법 35 U.S.C. §119 하에서 우선권 주장하였으며, 그 내용은 참조를 위하여 여기에 포함되었다.
발명의 기술분야
본 발명은 안과용 약물 전달을 위한 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 카복시비닐 폴리머, 갈락토만난 및 보레이트를 포함하는 나노입자 현탁액에 관한 것이다.
안과적 증상을 위한 의약품의 국소 투여는 일반적으로 사용의 용이성과 환자 순응도를 위해 선호된다. 생리적으로 적합한 pH와 삼투압을 가지는 수용액은 이러한 종류의 대표적인 전달 시스템이다. 그러나, 수많은 약학적 제제들이 상대적으로 수성 비히클에 불용성이고 현탁액으로 전달되어야만 한다. 대개 이러한 제제들은 각막 조직을 잘 투과하지 못한다. 현탁액은 이 제제가 각막 조직에 충분한 농도로 유입할 수 있기 전에 희석되거나 눈물막에 의해 눈에서 씻겨질 수 있다.
따라서, 조금 녹는(sparingly soluble) 약학 제제의 전체 생체이용율을 개선하고 타겟 조직에서 이러한 제제들의 농도를 증가시키기 위해 다양한 기술들이 사용되고 있다. 각막 상에서 용액의 지체시간을 증가시키기 위해 국소적으로 적용되는 용액의 점도를 증가시키는 것이 항상 생체이용율의 증가를 유발하지는 않으며, 사실상 약학 제제의 각막으로의 투과를 저하시킬 수 있다. 이것은, 예를 들면 2006년 5월 8일자로 출원된 미국 특허출원 제11/429,736호(발명의 명칭: 안과 질환의 국소 치료를 위한 네파페낙(Nepafenac) 및 기타 안과용 약물의 현탁액 제제)를 참조할 수 있다.
갈락토만난-보레이트 겔화 시스템을 사용하는 안과용 조성물은 이미 기술되었다. Asgharian의 미국 특허 제6,403,609호(발명의 명칭: 갈락토만난 폴리머와 보레이트를 포함하는 안과용 조성물)는 이러한 시스템을 기술하고 있으며, 이 특허는 참조를 위해 그 전체가 여기에 포함되었다.
네파페낙과 같은 조금 녹는 약학 제제의 각막 투과를 증강하는 안과용 조성물이 2006년 5월 8일자로 출원된 미국 특허출원 제11/430,239호(발명의 명칭: 안과 질환의 국소 치료를 위한 네파페낙 및 기타 안과용 약물의 현탁액 제제)에 기술되어 있다. 이 특허출원은 활성 약제의 양호한 각막 투과성을 가지는 조성물 중에서 폴록사머 또는 머록사폴(meroxapol) 계면활성제 또는 글리콜 독성 조절제의 사용을 기술하고 있다. 이 조성물은 카복시비닐 폴리머를 포함하지 않는다.
미국 특허 제5,188,826호는 안구 건조증을 치료하기 위한 안과용 겔 현탁액을 기술하였다. 현탁액 조성물은 장기간 동안 눈에서 겔로 남아있고 물과 하나 이상의 안과용 보호제 또는 혈관수축약을 방출한다. 현탁액 조성물은 상당구 직경에서 50 μm 이하의 입자 크기를 가지는, 수 난용성의 약간 가교된 카복실을 함유하는 폴리머를 포함한다. 보호제는 바람직하게 적어도 하나의, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 덱스트란 70, 젤라틴, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 프로필렌 글리콜, 폴리비닐 알코올 또는 폴리비닐피롤리돈이다. 카복실을 함유하는 폴리머로 CARBOPOL® 976가 특히 바람직하다. 현탁액 조성물은 처방약을 포함하지 않는다.
미국 특허 제5,192,535호는 액적 형태로 용이하게 투여가능한 적합한 저점도를 가지나, 눈에서 급속히 겔화하여 지연된 약물 방출을 제공하는 안과용 약물의 현탁액 조성물을 기술하고 있다. 현탁액 조성물은 약 3 내지 약 6.5의 pH에서 제제화되고, 하나 이상의 카복실 함유 모노에틸렌계 불포화 모노머와 약 5중량% 미만의 가교제를 폴리머화하여 제조된 수 난용성, 카복실 함유 폴리머를 함유한다. CARBOPOL® 976과 폴리카보필(polycarbophil)을 적합한 카복실 함유 폴리머의 예로 적시하였다. 이 제제는 눈에서 폴리머의 열겔화(thermogelling) 특성으로 인하여 눈에서 겔화한다. 이온교환수지를 현탁액 조성물에 보조제의 한 종류로 첨가할 수 있다. 보호제를 현탁액 조성물에 사용하는데 적합한 여러가지 종류의 의약 중 하나로서 적시하였다.
본 발명은 일반적으로 조금 녹는 미립자 화합물(예를 들면, 약학 제제), 카복시비닐 폴리머, 갈락토만난, 및 보레이트를 포함하는 국소 수성 안과용 나노입자 현탁액에 관한 것이다. 본 발명의 바람직한 조성물은 알릴 수크로스 또는 알릴펜타에리트리톨과 가교된 아크릴산의 카복시비닐 폴리머, 구아 및 붕산을 포함하는 네파페낙 현탁액이다.
본 발명의 조성물은 생리적으로 상용성이고 네파페낙과 같은 조금 녹는 미립자 화합물에 대해, 1일 1회 또는 2회처럼 간헐적 투여 간격에서도 양호한 생체이용율을 제공한다. 카복시비닐 폴리머에 의한 점도는 염 농도에 매우 민감하기 때문에 카복시비닐 폴리머 용액의 점도를 유지하는 것은 일반적으로 상당히 어려워서; 이러한 용액은 대개 염화나트륨을 포함하지 않는다. 그러나, 눈물막은 상대적으로 높은 농도의 염화나트륨을 포함하기 때문에, 눈에 국소적으로 적용되면 카복시비닐 폴리머 용액의 점도가 전형적으로 감소한다. 본 발명자들은 카복시비닐 폴리머 용액이 또한 갈락토만난과 보레이트를 포함하면 이 용액의 점도가 유지될 수 있는 것을 발견하였다. 본 발명의 카복시비닐 폴리머, 갈락토만난, 및 보레이트 조성물은 눈에 적용하였을 때 안정한 점도를 가지며, 조금 녹는 미립자 화합물의 양호한 생체이용율을 제공한다. 본 발명자들은 또한 50 내지 700 nm의 감소된 입자 크기가 타겟 조직에서 이러한 화합물들의 생체이용율을 국소 안과용 현탁액을 사용하여 개선하는 것을 발견하였다.
이상의 간단한 요약은 본 발명의 임의의 구체예의 특징과 기술적 이점을 포괄적으로 기술한 것이다. 추가적인 특징과 기술적 이점은 이하의 본 발명의 상세한 설명에 기술하였다.
본 발명의 조성물은 눈에 적용하였을 때 안정한 점도를 가지며, 조금 녹는 미립자 화합물의 양호한 생체이용율을 제공한다.
본 발명과 그의 이점은 같은 참조번호가 같은 특징을 나타내는 첨부된 도면의 자료들과 함께 이하의 설명을 참조로 하여 보다 잘 이해될 수 있다:
도 1은 래빗 홍채 모양체에 국소 네파페낙 제제를 투여한 후 암페낙 (amfenac)(네파페낙 대사물질)의 농도를 나타내는 그래프이다.
도 2a 및 2b는 국소 네파페낙 제제를 투여한 후 다양한 시점에서 래빗 수성 체액과 홍채 모양체 내의 암페낙의 농도를 나타내는 그래프이다.
도 3a 및 3b는 국소 네파페낙 제제를 적용한 후 래빗 수성 체액과 홍채 모양체 내의 네파페낙과 암페낙의 농도 대 시간 플롯의 곡선 하 면적을 나타내는 막대그래프이다.
본 발명의 조성물은 카복시비닐 폴리머를 포함한다. 카복시비닐 폴리머는 약 50,000 내지 6,000,000 달톤의 근사 분자량을 가진다. 이 폴리머는 카복실산 작용그룹을 가지는 것을 특징으로 한다. 바람직한 카복시비닐 폴리머는 수용성 및 수 팽윤성 카보머를 포함한다. 수많은 이러한 카보머가 CARBOPOL® (Lubrizol Corporation)이라는 상표명으로 시판되고 있다. 카보머 폴리머는 가교된 아크릴산계 폴리머이다. 이 화합물들은 알릴 슈크로스 또는 알릴펜타에리트리톨과 가교된다. 카보머 코폴리머는 C10 -30 알킬 아크릴레이트로 변성되고, 알릴펜타에리트리톨과 가교된 아크릴산의 폴리머이다. 본 발명의 조성물에 사용하기 위한 바람직한 카보머는 알릴 수크로스 또는 알릴펜타에리트리톨과 가교된 아크릴산의 폴리머이며, CARBOPOL® 974P로서 상업적으로 입수할 수 있다. 본 발명의 현탁액 조성물 중에 존재하는 카복시비닐 폴리머의 양은 약 0.1 내지 1.0 w/v%, 바람직하게 0.1 내지 0.5 w/v%의 범위, 가장 바람직하게 0.4 w/v%이다.
카복시비닐 폴리머 이외에, 본 발명의 조성물은 수용액 중의 갈락토만난-보레이트 시스템을 사용한다. 보레이트 음이온은 갈락토만난 분자의 시스-디올(cis-diol) 그룹에 축합되어, 제2 갈락토만난 분자와 가교할 수 있다. 보레이트와 갈락토만난의 가교결합은 무엇보다 pH 같은 인자에 의해 영향을 받으며, 이러한 가교결합이 이어서 용액의 점도에 영향을 준다.
본 발명에서 사용될 수 있는 갈락토만난의 종류는 전형적으로 구아 검, 로커스트콩 검 및 타라 검에서 유도된다. 여기에서 사용된 "갈락토만난" 이란 용어는 상기한 천연 검이나, 주요 구조 성분으로 만노스 또는 갈락토스 잔기, 또는 이들을 모두 포함하는 유사한 천연 또는 합성 검에서 유도된 폴리사카라이드를 지칭한다. 본 발명의 바람직한 갈락토만난은 (1-4)-β-D-만노피라노실 단위체와 (1-6) 결합에 의해 결합된 α-D-갈락토피라노실 단위체의 직선형 사슬로 구성된다.
바람직한 갈락토만난과 관련하여, D-갈락토스 대 D-만노스의 비율은 다양하지만, 일반적으로 약 1 : 2 내지 1 : 4이다. 약 1 : 2의 D-갈락토스 대 D-만노스의 비율을 가지는 갈락토만난이 가장 바람직하다. 또한, 폴리사카라이드의 다른 화학적으로 변성된 변형물도 "갈락토만난" 정의에 포함된다. 예를 들면, 하이드록시에틸, 하이드록시프로필 및 카복시메틸하이드록시프로필 치환이 본 발명의 갈락토만난으로 제조될 수 있다. 갈락토만난으로의 비이온성 변형, 예를 들면 알콕시 및 알킬 (C1-C6) 그룹을 포함하는 것들은 연성 겔이 필요한 경우(예를 들면, 하이드록시프로필 치환) 특히 바람직하다. 시스가 아닌 하이드록실 위치에서의 치환이 가장 바람직하다. 본 발명의 갈락토만난의 비이온성 치환의 예는 약 0.4의 몰 치환을 가지는 하이드록시프로필 구아이다. 또한, 갈락토만난에 대해 음이온성 치환을 할 수 있다. 음이온성 치환은 강력한 반응성 겔이 필요한 경우에 특히 바람직하다. 갈락토만난은 전형적으로 본 발명의 제제 중에 약 0.01 내지 약 10 w/v%, 바람직하게 약 0.1 w/v% 내지 약 2.0 w/v%, 가장 바람직하게 약 0.1 내지 약 0.4 w/v%의 농도로 존재한다. 본 발명의 바람직한 갈락토만난은 구아, 천연 구아 및 하이드록시프로필 구아이다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, 천연 구아는 약 0.2 w/v%의 농도로 존재한다. 천연 구아가 특히 바람직하며, 예를 들면 TIC Gums, Inc.에서 제조한 USP 또는 일반 등급의 천연 구아 분말이다. 특히 바람직한 천연 구아의 제조방법은 2010년 2월 5일자로 출원된 미국 특허출원 제12/701,339호(발명의 명칭: 구아의 정제방법)에 기술되어 있다.
본 발명의 조성물에 사용될 수 있는 보레이트 화합물은 붕산과, 소듐 보레이트(borax) 및 포타슘 보레이트 같은 다른 약학적으로 허용가능한 염이나, 이에 한정되지는 않는다. 보레이트는 전형적으로 0.2 내지 2.0 w/v%, 더욱 바람직하게 0.4 내지 0.6 w/v%, 가장 바람직하게 약 0.5 w/v%의 농도로 존재한다. 여기에서 사용된 "보레이트"란 보레이트의 약학적으로 적합한 모든 형태를 지칭하며, 예를 들면 붕산, 및 소듐 보레이트와 포타슘 보레이트 같은 알칼리 금속 보레이트를 포함하나, 이에 한정되지는 않는다. 붕산이 본 발명의 구체예로 사용된 바람직한 보레이트이다.
본 발명의 임의의 수성 조성물은 네파페낙 또는 다른 조금 녹는 미립자 화합물의 약학적 유효량을 포함한다. 여기에서 사용된 "물에 조금 녹는" 또는 "조금 녹는 미립자 화합물"이란 25 ℃의 물에서 0.001 내지 0.1 w/v% 범위의 용해한도를 가지는 화합물 또는 약학 제제를 의미한다. 네파페낙은 공지된 비스테로이드성 항염증 화합물이며 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면 미국 특허 제5,475,034호와 제 4,313,949호를 참고할 수 있으며, 그 내용은 참조를 위해 여기에 통합되었다. 네파페낙은 또한 2-아미노-3-벤조일페닐아세트산으로 알려져 있다. 네파페낙과 3-벤조일페닐아세트산의 기타 아미드 및 에스테르 유도체의 안과적 염증과 통증을 치료하기 위한 국소적 사용은 미국 특허 제5,475,034호에 기술되어 있다. 본 발명의 네파페낙 조성물은 일반적으로 0.1 내지 1.0 w/v%, 바람직하게 0.25 내지 0.35 w/v, 가장 바람직하게 약 0.3 w/v% 네파페낙을 함유하게 된다.
본 발명자들은 본 발명의 임의의 조성물에서 네파페낙의 입자 크기를 감소시키므로써 네파페낙의 생체이용율이 증가되는 것을 발견하였다. 따라서, 바람직한 조성물은 50 내지 700 nm의 평균 입자 크기, 100 내지 600 nm의 더욱 바람직한 평균 입자 크기, 400 nm의 가장 바람직한 평균 입자 크기를 가진다. 약물의 나노미터 및 마이크론 이하 입자를 제조하는 방법은 알려져 있으며, 예를 들면 밀링, 고압 균질화 또는 용액으로부터의 소형 결정 형성 방법이 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 구체예에서 사용할 수 있는 다른 조금 녹는 미립자 화합물로는, 예를 들면 비스테로이드성 항염증 화합물, 탄산 탈수효소 저해제, 항진균제, 포스포디에스터라제 IV 저해제, 리셉터 티로신 키나제 저해제, rho 키나제 저해제, 브래디키닌(bradykinin) 작용제, CNP 작용제, H1/syk 키나제 저해제, VEGF 저해제, 항체와 그의 단편, TNF-α 저해제, 할로겐화된 화합물, 예를 들면 할로겐화 아미노산 및 스테로이드가 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 조성물은 대상의 눈에 적용하는데 안과적으로 적합하다. 이러한 점안액(drops)은 바람직하게 멸균하여 제제의 정균 성분이 불필요할 수 있는 단일 투약 앰플에 의해 전달될 수 있다. 선택적으로, 점안액은 이것을 전달할 때 바람직하게 제제에서 보존제를 제거하는 장치를 포함하는 복수투약 용기로 전달할 수 있으며, 이러한 장치는 당업계에 알려져 있다.
본 발명의 조성물은 임의로 하나 이상의 추가 첨가제 및/또는 하나 이상의 추가 활성성분(예: 약학 제제)을 포함할 수 있다. 약학 조성물에 일반적으로 사용되는 첨가제는, 예를 들면 보호제, 등장화제, 보존제, 보존성 보조제, 킬레이트화제, 완충제, 및 계면활성제이나, 이에 한정되지는 않는다. 다른 첨가제로 가용화제, 점도조절제, 안정화제, 위안-증진제(comfort-enhancing agents), 폴리머, 완화제, pH-조절제 및/또는 윤활제를 포함한다.
본 발명의 조성물은 임의로 염화금속염(예: 염화나트륨) 또는 비이온성 장력(tonicity) 조절제(예: 프로필렌 글리콜 또는 하이드록실 화합물)를 추가의 장력 조절제로 포함한다. 적합한 완충제로는, 예를 들면 포스페이트, 아세테이트 등과, 2-아미노-2-메틸-1-프로판올 (AMP) 같은 아미노 알코올이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 바람직한 조성물에서, 염화나트륨과 같은 염화금속은 0.15 내지 0.5 w/v%, 가장 바람직하게 0.4 w/v%의 농도로 존재한다.
여기에 열거된 조성물은 하나 이상의 보존제를 포함할 수 있다. 안과적으로 허용가능한 수많은 보존제들이 공지되어 있으며, 예를 들면 벤즈알코늄 할로겐화물과 폴리쿼터늄-1이 있으나, 이에 한정되지는 않는다. 가장 바람직한 보존제는 벤즈알코늄 클로라이드("BAC")와 폴리쿼터늄-1이다. 벤즈알코늄 클로라이드의 경우에, 보존제는 바람직하게 0.001 내지 0.02%, 가장 바람직하게 0.005%의 양으로 존재한다.
본 발명의 조성물은 바람직하게 증발 및/또는 질환으로 유발된 눈물의 고장성(hypertonicity)을 방지하기 위해 등장성이거나 약간 저장성이다. 여기에는 제제의 삼투압을 킬로그램 당 250-350 밀리오스몰(mOsm/kg)의 수준 또는 이에 근접하도록 하는 등장화제가 필요할 수 있다. 본 발명의 조성물은 일반적으로 250 내지 350 mOsm/kg 범위의 삼투압을 가진다. 안과 조성물은 일반적으로 멸균(sterile) 수용액으로 제제화된다. "수성"이란 용어는 전형적으로 수성 제제를 나타내며, 여기에서 제제는 >50 중량%, 더욱 바람직하게 >75중량% 및 특히 >90중량%의 물이다.
본 발명의 수성 조성물은 임의로 인산염 완충액(예: 디소듐 포스페이트 및 모노소듐 포스페이트)과 시트르산염 완충액 같은 하나 이상의 완충제를 포함한다. 완충제는 조성물의 목표 pH에 따라 선택되며, 일반적으로 pH 5.0 내지 8.5의 범위 이다. 조성물의 목표 pH는 선택된 안과용 약물에 따라 달라진다. 네파페낙의 경우에, 목적 pH는 바람직하게 5.0 내지 7.2, 가장 바람직하게 6.0이다. 안과적으로 허용가능한 pH 조절제는 공지되어 있으며, 예를 들면 염산(HCl)과 수산화나트륨 (NaOH)이나, 이에 한정되지는 않는다. 특별히 바람직한 일 구체예에서, 조성물의 pH는 5.8 내지 6.8이다.
비이온성 밀링제(milling agents), 예를 들면 타일록사폴(tyloxapol), 폴리소르베이트 80, 및 소듐 카복시메틸셀룰로스가 본 발명의 임의의 구체예에 포함될 수 있다. 존재할 경우, 이러한 밀링제는 본 발명의 조성물 중에서 0.005 내지 0.1 w/v%의 농도를 가진다.
적합한 킬레이트화제는, 예를 들면 디소듐 에데테이트; 트리소듐 에데테이트; 테트라소듐 에데테이트; 및 디에틸렌아민 펜타아세테이트이다. 디소듐 에데테이트가 가장 바람직하다. 사용될 경우, 킬레이트화제는 전형적으로 0.001 내지 0.1 w/v%의 양으로 존재한다. 디소듐 에데테이트의 경우, 킬레이트화제는 바람직하게 0.01 %의 농도로 존재한다.
본 발명의 조성물은 다양한 안과적 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 장애는, 예를 들면 안구 표면과 망막 장애, 녹내장, 안구건조증, 안구표면 통증, 포도막염, 공막염, 상공막염, 각막염, 외과적으로 유발된 염증, 내안구염, 홍채염, 위축성 황반변성, 망막색소변성증, 의원성 망막병증, 망막 열공 및 원공, 황반부종(예: 낭포양 황반부종), 당뇨성 황반부종, 당뇨성 망막병증, 겸상 적혈구 (sickle cell) 망막병증, 망막 정맥 및 동맥 폐색, 시신경병증, 삼출성 황반변성, 신생혈관 녹내장, 각막 신생혈관, 모양체염, 겸상 적혈구 망막병증, 및 익상편을 포함하지만, 이에 한정되지는 않는다.
바람직한 구체예에서, 본 발명의 조성물은 1일 1회 투여된다. 본 발명에 따른 임의의 조성물의 강화된 생체이용율은 네파페낙을 함유하는 조성물을 1일 1회 투약이 가능하게 한다. 이러한 투약 요법은 환자 순응성과 성공적인 치료의 가능성을 개선한다. 그러나, 조성물은 또한 어떠한 빈도의 투약, 예를 들면 주 당 1회, 5일마다 1회, 3일마다 1회, 2일마다 1회, 1일 2회, 1일 3회, 1일 4회, 1일 5회, 1일 6회, 1일 8회, 매시간 또는 그 이상의 빈도의 투여용으로 제제화될 수 있다. 이러한 투약 빈도는 또한 치료요법에 따라 다양한 지속시간 동안 유지된다. 특별한 치료요법의 지속시간은 일 회 투약 내지 수개월 또는 수년 동안 이어지는 요법까지 다양할 수 있다. 당업자들이라면 특정 증상에 대한 치료요법을 결정하는데 익숙할 것이다.
본 발명의 특정한 측면은 다양한 이점을 포함한다. 겔화 조성물은 투명하고 무색의 겔을 형성하고 시야를 방해하지 않는다. 겔은 눈에 적용되었을 때 미세한 pH 변화로 활성화된다. 또한 구아와 카보머 폴리머는 오토클레이브 시에 혼탁점을 가지지 않으므로 용이한 멸균화를 제공한다. 이러한 폴리머들은 또한 일반적으로 사용되는 많은 첨가제들과 상용할 수 있다.
이하의 실시예는 본 발명의 선택된 구체예를 추가적으로 설명하기 위해 제공되었다.
실시예 1
Figure pat00001

실시예 2
Figure pat00002

실시예 3
도 1은 시판되는 0.1 w/v%의 네파페낙 현탁액(NEVANAC®)의 투약 후 카보폴 (FID114971) 및 카보폴/구아/보레이트(FID114949) 중의 0.3 w/v% 네파페낙 제제와 비교하여 래빗 홍채 모양체(ICB)에서의 암페낙(네파페낙 대사물질)의 농도를 나타낸 그래프이다. 그래프에서는 카보폴/구아/보레이트 제제가 카보폴 만을 포함하는 유사한 제제보다 더 양호한 생체이용율을 제공하는 것으로 나타났다. NEVANAC 제제는 카보폴/구아/보레이트 제제와 비교하여 ICB에서 더 낮은 양의 암페낙을 가졌다.
실시예 4
뉴질랜드 화이트 래빗에서 네파페낙과 그의 대사물질, 암페낙의 분포를 시험하였다. 래빗에게 양쪽 눈에 투약하고, 희생하여 수성 체액(AH)과 홍채 모양체 (ICB) 조직을 LC/MS/MS를 사용하여 분석하였다. 도 2a 및 2b에 나타낸 각 시점에서의 데이터는 6개 래빗 눈에서 측정된 평균 농도이다. TID 투약된 동물은 4일 동안 8시간 간격으로 3회 투약하고 5일 아침에 1회 투약하였다. QD 투약된 동물은 5일 동안 1회 투약하였다.
도 2a 및 2b는 네파페낙 제제의 투여 후, 다양한 시점에서 래빗 수성 체액과 홍채 모양체 내의 암페낙 농도를 나타낸 그래프이다. 도 3a 및 3b는 국소 네파페낙 제제의 적용 후 래빗 수성 체액과 홍채 모양체에서의 네파페낙과 암페낙의 농도 대 시간 플롯의 곡선 하의 면적을 나타낸 막대 그래프이다. 도면은 시험된 카보폴/구아 네파페낙 제제가 현재 판매되고 있는 네파페낙 제제 및 카보폴 만을 가지는 제제보다 더 높은 생체이용율을 일관성 있게 제공하는 것을 나타내고 있다. 국소적 안구 투여 시에, 카보폴/구아 네파페낙 제제(FID 114949)는 카보폴 만의 제제(FID 104045)보다 더 높은 생체이용율을 나타내었다. 네파페낙 입자 크기가 약 400 nm로 감소되었을 때, 나노입자 카보폴/구아 제제(FID 115535)는 더 큰 입자 크기를 가지는 제제보다 증가된 생체이용율을 보였다. 도 2a 및 2b에서 보이는 바와 같이 모든 카보폴/구아 제제들은 모든 시점에서 더 높은 수성 체액 및 홍채 모양체 암페낙 농도를 생산하였다.
네파페낙의 카보폴/구아 나노현탁액은 다음과 같은 방법으로 제조되었다. 2000 mL 용량의 유리 용기에 200g의 2% CARBOPOL® 974P 저장용액을 취하였다. 이어서 여기에 5g 붕산, 4g 염화나트륨 및 약 200g의 정제수를 첨가하였다. 잘 교반하여 용해하고 pH를 7.0으로 조절하였다. 여기에 400g의 0.5% 구아 저장용액을 첨가하여 완전히 혼합하였다. 이 용액에 5g 프로필렌 글리콜, 5g의 1% 벤즈알코늄 클로라이드 저장용액 및 10 g의 1% 디소듐 EDTA 저장용액을 첨가하였다. 용액 pH를 확인하고 정제수를 첨가하여 950g으로 조절하였다. 이 용액을 121 ℃에서 35분 동안 오토클레이브하였다. 냉각시 60g의 네파페낙 CMC 용액의 5% 저장 슬러리를 첨가하였다. 생성된 용액을 잘 교반하여 정제수로 100%의 배치 크기로 맞추었다.
네파페낙 슬러리를 다음과 같은 방법으로 제조하였다. 1000 mL 용량의 유리 용기에서 10 g 소듐 카복시메틸 셀룰로스 (CMC) 7LF PH를 2시간 동안 수화시킨 다음, 121 ℃에서 35분 동안 오토클레이브하였다. 3-5%의 네파페낙 슬러리를 CMC 용액 중에서 무균 제조하였다. 현탁액을 핸드 타입의 균질기를 사용하여 10분 동안 5000-10000 RPM에서 균질화하였다. 이후, 슬러리를 Netszch Minicer High Energy Mill(HEM)로 140 mL의 0.2 mm Zr 구슬을 사용하여 클린룸에서 30분 동안 3000 RPM으로 무균 밀링하여 목적하는 입자 크기를 얻었다. 얻어진 슬러리의 입자 크기를 확인하였다.
본 발명과 그의 구체예를 상세히 기재하였다. 그러나, 본 발명의 범위는 명세서에 기재된 임의 과정, 제조, 물질의 조성, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계의 특정한 구체예에 한정되지 않아야 한다. 본 발명의 사상 및/또는 본질적 특성을 벗어나지 않고 기술된 물질에 대해 다양한 변경, 치환 및 변형이 가능하다. 그러므로, 다음의 특허청구범위는 본 발명의 범위 내에 여기에 기술된 과정, 제조, 물질의 조성, 화합물, 수단, 방법 및/또는 단계에 대한 변경, 치환 및 변형을 포함한다. 본 명세서에서 언급된 모든 특허와 간행물은 각각의 개별 간행물들이 특별하고 개별적으로 참조로 통합된 것을 나타내는 것과 동일한 범위로 여기에 참조를 위해 포함되었다.

Claims (22)

  1. 0.1 내지 0.5 w/v% 농도의 카복시비닐 폴리머;
    0.1 내지 0.4 w/v% 농도의 갈락토만난;
    0.4 내지 2.0 w/v% 농도의 보레이트; 및 25 ℃에서 물에 대한 용해도가 0.001 내지 0.1 w/v%이고 입자크기가 50 내지 700 nm인 조금 녹는 미립자 화합물을 포함하는 국소 투여할 수 있는 수성 안과용 현탁액 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 조성물의 pH가 5.0 내지 7.2가 되도록 충분한 양의 pH 조절제를 추가로 포함하는 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 조성물의 삼투압이 250 내지 350 mOsm/kg이 되도록 충분한 양의 장력 조절제를 추가로 포함하는 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 조금 녹는 미립자 화합물이 0.1 내지 1.0 w/v% 농도의 네파페낙(Nepafenac)인 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 카복시비닐 폴리머가 0.4 w/v% 농도의 카보머인 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 추가로 밀링제를 0.005 내지 0.1 w/v%의 농도로 포함하는 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 밀링제가 계면활성제 또는 폴리머인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 밀링제가 소듐 카복시메틸셀룰로스인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 추가로 염화금속염 장력 조절제를 포함하는 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 염화금속염이 0.4 w/v% 농도의 염화나트륨인 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 추가로 장력 조절제로서 비이온성 하이드록실 화합물을 포함하는 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 추가로 보존제와 킬레이트화제를 포함하는 조성물.
  13. 제12항에 있어서, 보존제가 0.005 w/v% 농도의 벤즈알코늄 클로라이드이고 킬레이트화제가 0.01 w/v% 농도의 디소듐 에데테이트인 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 카복시비닐폴리머가 카보머이고, 갈락토만난이 구아이고, 보레이트가 붕산이고, 조금 녹는 미립자 화합물이 0.1 내지 1.0 w/v% 농도의 네파페낙인 조성물.
  15. 제14항에 있어서, 0.4 w/v%의 카보머, 0.2 w/v%의 구아, 0.5 w/v%의 붕산, 및 0.3 w/v%의 네파페낙을 포함하는 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 네파페낙의 평균 입자크기가 400 nm인 조성물.
  17. 제1항에 따른 조성물을 환자에게 국소 투여하는 것을 포함하는 환자의 안과 질환을 치료하는 방법.
  18. 제17항에 있어서, 안과 질환이 안구 표면과 망막 장애, 녹내장, 안구건조증, 안구표면 통증, 포도막염, 공막염, 상공막염, 각막염, 외과적으로 유발된 염증, 내안구염, 홍채염, 위축성 황반변성, 망막색소변성증, 의원성 망막병증, 망막 열공 및 원공, 황반부종, 낭포양 황반부종, 당뇨성 황반부종, 당뇨성 망막병증, 겸상 적혈구(sickle cell) 망막병증, 망막 정맥 및 동맥 폐색, 시신경병증, 삼출성 황반변성, 신생혈관 녹내장, 각막 신생혈관, 모양체염, 겸상 적혈구 망막병증, 및 익상편로 구성되는 군에서 선택된 방법.
  19. 조성물 중에서 갈락토만난을 0.1 w/v% 내지 0.4 w/v%의 농도로 제공하는 충분한 갈락토만난과 조성물 중에서 0.4 w/v% 내지 0.6 w/v%의 농도로 제공하는 충분한 보레이트를 첨가하는 것을 포함하는, 조성물이 눈에 국소 적용되었을 때 0.1 내지 0.5 w/v% 카보머를 포함하는 국소 안과용 조성물의 점도를 유지하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 조성물의 pH가 5.0 내지 7.2인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 조성물이 추가로 조금 녹는 미립자 화합물을 포함하는 방법.
  22. 제21항에 있어서, 조금 녹는 미립자 화합물이 0.3 w/v% 농도의 네파페낙인 방법.
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