ITMI991453A1

ITMI991453A1 - Composizioni oftalmiche in forma di gel acquosi

Info

Publication number: ITMI991453A1
Application number: IT1999MI001453A
Authority: IT
Inventors: Marco Sanso'; Renato Sebben
Original assignee: Farmila Farma Milano
Priority date: 1999-07-01
Filing date: 1999-07-01
Publication date: 2001-01-01
Also published as: ITMI991453A0; DE1189595T1; WO2001001959A1; PT1189595E; EP1189595A1; HK1042437A1; EP1189595B1; DK1189595T3; AU5980200A; DE60002719T2; DE60002719D1; ES2172485T3; HK1042437B; ES2172485T1; ATE240094T1

Description

Descrizione dell'invenzione industriale avente per titolo:

"COMPOSIZIONI OFTALMICHE IN FORMA DI GEL ACQUOSI"

La presente invenzione ha per oggetto composizioni oftalmiche in forma di gel acquosi.

La terapia farmacologica delle patologie oculari mediante somministrazione topica è un problema apparentemente semplice, reso farmaceuticamente molto complesso da una serie di fattori, specifici dell’apparato oculare. Le variabili che maggiormente influenzano la possibilità di ottimizzazione di un tale tipo di terapia, a prescindere dalla patologia e quindi dal tipo di principio attivo utilizzato, sono:

- di tipo fisiologico/anatomico; infatti, la quantità di principio attivo somministrata tramite soluzioni o sospensioni omogenee acquose (colliri tradizionali), è soggetta ad un rapido allontanamento dalla zona sia per l' ammiccamento palpebrale sia per il drenaggio lacrimale. Si valuta che solo una ridottissima percentuale del preparato somministrato resti nella zona corneale e possa esplicare - dopo assorbimento - un’azione farmacologica; - di tipo “barriera” all’assorbimento tissutale, manifestata dai vari tessuti/componenti (cornea, congiuntiva, film lacrimale etc), in grado d’influenzare la distribuzione del principio attivo nei vari compartimenti della sezione anteriore dell’occhio.

Negli ultimi anni, per ovviare alle suddette problematiche, sono state perseguite varie strategie, incentrate:

i) sulla struttura chimica dei principi attivi (più mirati in termini di rapporto idrofilia/lipofilia), quindi cercando di incidere sull’assorbimento -corneale, congiuntivaie etc- delle esigue quantità residue, dopo ammiccamento;

ii) sull’aumento percentuale in principi attivi delle formulazioni, con relativo aumento del rischio di effetti collaterali;

iii) sull’aumento della posologia giornaliera (sino a sei/otto somministrazioni giornaliere), a scapito della compliance del paziente;

iv) sulla modificazione dei veicoli utilizzati nelle preparazioni galeniche.

Per quanto concerne tale ultimo punto, il razionale dei vari approcci, perseguiti ad oggi, risiede nell’ipotesi, che un aumento del tempo di permanenza nella zona oculare (cornea/congiuntiva) del residuo di dose non allontanata dall 'ammiccamento dovrebbe condurre ad un aumento dell’efficacia terapeutica, in connessione ad una maggiore potenziale disponibilità all’ assorbimento nel tempo del/dei principio/i attivi.

Le strategie per raggiungere tale fine sono state diverse: dall’uso di device solidi con effetto slow-releasing da porre nel fornice inferiore (di scarsa accettabilità da parte del paziente), alla messa a punto di formulazioni caratterizzate da più o meno elevata viscosità (approccio più utilizzato). Trascurando l’uso di pomate oculari a base di veicoli grassi, le cui limitazioni in termini soprattutto di compliance generale sono a tutti note, l’approccio alle formulazioni viscose si è articolato in duplice modo: i) l’uso di veicoli acquosi di opportuna viscosità, preformati, da somministrare come tali e, ii) l’uso di soluzioni in grado di gelificare al contatto con la superficie oculare (per variazione ad esempio di temperatura, pH o forza ionica).

US 3,920,810 (18/11/1975), a nome Burton, Parson & Company Inc., rivendica soluzioni oftalmiche a bassa viscosità a base di poliacrilamide come agente primario e opzionalmente polietilenglicole, come umettante e plastificante. Tali soluzioni sono utilizzabili come lacrime artificiali o liquidi per l' idratazione e la pulizia di lenti a contatto ovvero come veicoli per principi attivi basici o neutri. In tal caso sono consigliati, anche se non essenziali, additivi quali: derivati cellulosici solubili in acqua, come idrossimetilcellulosa in qualità di tamponante meccanico e stabilizzante della viscosità; polivinilpirrolidone, come “detossicante” del film lacrimale ed agente disperdente; biocidi etc. La viscosità di tali soluzioni varia tra 10 e 200 cps. Mentre il tempo di permanenza, nei confronti di un collirio classico sembra essere triplicato (se non quadruplicato) rispetto a quello di un collirio tradizionale, il confronto tra una preparazione di pilocarpina negli stessi ed una in forma di collirio tradizionale conduce ad uguali effetti terapeutici con una modesta riduzione della posologia (3 somministrazioni/die vs 4 som./die).

FR 76 35876 a nome Alcon Laboratories, descrive soluzioni utili come lacrime artificiali, per il trattamento dell’ occhio secco; tali soluzioni hanno bassissima viscosità e contengono polisaccaridi quali destrani o arabinogalattani, e polietilenglicoli.

EP-B-227494 (02/10/1986), a nome Laboratoires Merck, Sharp & Dohme-Chibret, rivendica preparazioni liquide di un polisaccaride che in presenza di una variazione di forza ionica (salinità dell’ambiente oculare) subiscono transizione a gel, più o meno viscosi. Il polisaccaride utilizzato è un eteropolisaccaride prodotto dal batterio Pseudomonas elodea, noto anche come gelan gum o sue modifiche. Le formulazioni sono utili per il trattamento dell’occhio secco o come veicoli per principi attivi. La valutazione del tempo di permanenza indica un valore, per la preparazione in esame, circa doppio rispetto a quello di una preparazione acquosa tradizionale. Il confronto tra due preparazioni di timololo alla stessa concentrazione (0,25%), una commerciale non gel e l’altra sulla base di uno dei veicoli descritti in EP-B-227494 , indica che ai tempi valutati (30-60-120-180 minuti) la concentrazione di principio attivo nell’umore acqueo di coniglio risulta per la preparazione commerciale dalle tre (30-60-120’) alle due (180’) volte inferiore rispetto a quella rivendicata. Una limitazione può derivare dal fatto che i principi attivi da utilizzare in modo ottimale debbano essere solubili in acqua, mentre quelli insolubili devono essere utilizzati o in sospensione ovvero in emulsione.

WO 91/19481,. (1 1/06/91) a nome Allergan Ine., rivendica soluzioni reversibili gelificanti per variazione contemporanea di almeno due parametri fisici, quali temperatura e pH o forza ionica. Tali soluzioni, utilizzabili per preparazioni topiche o sistemiche sono costituite da miscele di metilcellulosa ed acidi poliacrilici in presenza od assenza di sali inorganici. Tali veicoli possono trasportare principi attivi addizionati in soluzione o in dispersione fine. I valori finali, locali, della viscosità dei film formatisi dopo gelificazione devono essere elevatissimi, considerando che già quelle delle soluzioni iniziali si aggirano tra circa 3.000 cP a circa 16.000 cP, ed oltre, pur essendo definite facilmente flessibili (flowing) sotto forma di gocce.

Il tempo di permanenza e la distribuzione sono stati studiati mediante marcatura con fluoresceina o FITC-Destrano con le seguenti conclusioni: formazione di un deposito gelatinoso nella parte più bassa del fornice inferiore e di un velo, apparentemente regolare, sulla zona congiuntivocorneale; tale risultato indica che una parte non trascurabile della composizione si trova in una zona oculare a bassa capacità d’assorbimento, oltre a tutto la più esposta all’eliminazione per drenaggio (con un tempo di permanenza valutato in circa tre ore mentre quello del film sarebbe di circa il doppio).

WO 93/17,664 (22/02/93), a nome Alcon Laboratories Inc., rivendica preparazioni oftalmiche principalmente utili per il trattamento dell’occhio secco (lacrime artificiali) e come veicolanti di principi attivi per la terapia di svariate patologie oculari, costituita da miscele acquose di agenti viscosizzanti, quali carbossi-vinilpolimeri e polimeri cellulosici non carbossilati , che risultano molto più viscose delle preparazioni contenenti un solo componente. Solo per quanto riguarda le lacrime artificiali, viene rivendicato (ma non esemplificato) l’uso di polietilenglicole o polivinilalcool.

Da quanto sopra, emerge che, escluso il caso particolare delle preparazioni gelificanti, l'aumento della viscosità può essere desiderabile per le lacrime artificiali, quindi per il trattamento della “occhio secco”, ma non ai fini dell'aumento delle biodisponibilità di un principio attivo e quindi deH'efficienza terapeutica di una preparazione, a causa della ridotta compliance del paziente per i veicoli a più alta viscosità, e della elevata eliminazione, via ammiccamento o drenaggio lacrimale, per quelli a viscosità più ridotta. I maggiori costi di produzione sono inoltre tali da rendere problematica la concorrenza con i colliri tradizionali.

DESCRIZIONE DELL'INVENZIONE

Si è ora trovato che composizioni oftalmiche in forma di gel acquosi caratterizzate dalla presenza di almeno tre componenti scelti fra gelificanti e co-solventi/co-gelificanti sono particolarmente efficaci e ben tollerate.

In particolare, le composizioni dell'invenzione consentono di raggiungere, a parità di condizioni , lo stesso livello di remissione dei sintomi clinici o di guarigione ottenuto con colliri tradizionali, pur utilizzando: i) concentrazioni in principi attivi pari alla metà o inferiori; ii) posologie ridotte dal 50 al 70% ( ad esempio da 4-6 somministrazioni/die a 2 somministrazioni/die).

Tali effetti positivi non sono spiegabili alla luce della teoria dell'incremento del tempo di permanenza in funzione del solo aumento di viscosità del mezzo.

Le composizioni dell'invenzione offrono i seguenti vantaggi:

- un’uniforme distribuzione del gel somministrato, prevalentemente sulla zona congiuntivaie bulbare e sulla cornea, che risulta essere quella a massimo assorbimento di principi attivi oltre che a costituire un importante zona di immagazzinamento (depot) dei farmaci applicati topicamente (Reddy I.K. et al. in “Ocular Therapuetics and Drug Delivery”-I.K.Reddy Ed.- Technomic Pubi., 1996, 1-23);

un’ottimale adesione del film così formatosi alle strutture della cornea e della congiuntiva bulbare;

una particolarmente elevata stabilizzazione del suddetto film, in grado di evitare la sua rottura e quindi la sua eliminazione (parziale o totale) per drenaggio lacrimale o il suo spostamento (parziale o totale) nella zona del fornice inferiore, zona di ridotta capacità d’assorbimento ai fini terapeutici oculari.

AH’ottenimento di tali vantaggi potrebbe concorrere una fisiologica miscelazione del veicolo ( e quindi del principio attivo ) con il film lacrimale, senza alterazione delle sue caratteristiche di adesività alla cornea ed alla congiuntiva bulbare.

DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL' INVENZIONE L'invenzione fornisce composizioni oftalmiche in forma di gel acquosi con viscosità comprese tra 400 e 800 cps comprendenti:

- almeno un ingrediente attivo;

- un gelificante;

- almeno due co-solubilizzanti/co-geliflcanti.

Esempi di ingredienti attivi che possono essere convenientemente formulati secondo l'invenzione comprendono tutti i farmaci ad oggi noti per uso oftalmico topico, in particolare antibiotici/antibatterici (gentamicina, tobramicina e simili, cloramfenicolo), antimicotici (miconazolo, econazolo e simili), antiinfiammatori steroidei o non-steroidei (budesonide, diclofenac, acido nifiumico, betametasone e simili), beta-bloccanti quali timololo, etc.

Come gelificanti, si impiegano preferibilmente polimeri dell'acido acrilico, sodio carbossimetilcellulosa, idrossimetilcellulosa, eventualmente in miscela tra loro.

Fra i polimeri dell'acido acrilico sono particolarmente preferiti il Carbomer 940 o 980.

Le percentuali in peso dei gelificanti sulle formulazione finali sono le seguenti :

- per i polimeri dell'acido acrilico, da 0,1 a 0,7%, preferibilmente da 0,2 a 0,3%; - per la sodio carbossimetilcellulosa, da 1,5 a 3 %, preferibilmente da 2 a 2,5%; - per l'idrossietilcellulosa, da 0,5 a 3 %, preferibilmente da 1 a 1,5%.

I co-solubilizzanti/co-gelificanti secondo l'invenzione sono scelti fra polietilenglicol di peso molecolare compreso fra circa 200 e circa 500, preferibilmente circa 300 (PEG 300), derivati polietossilati di olio di ricino idrogenato (Cremophor RH) e alcol polivinilico. Quest'ultimo è propriamente un co-gelificante, il Cremophor RH è per lo più un co-solubilizzante mentre i PEG possono essere considerati sia co-solubilizzanti sia co-gelificanti.

Le percentuali in peso dei co-gelificanti/co-solubilizzanti sulle formulazione finali sono le seguenti :

- per i PEG, in particolare per il PEG 300, da 4 a 10%;

- per il Cremophor RH, da 0,05 a 20 %, preferibilmente da 2 a 10 % e più preferibilmente da 2 a 6%;

- per l'alcol polivinilico, da 0,4 a 0,5 %, preferibilmente 0,4%.

Esempi di formulazioni dell'invenzione potranno comprendere PEG 300 come co-solubilizzante, carbomer come gelificante e PVA come co-gelificante, oppure PEG 300 e Cremophor RH come co-solubilizzante/ co-gelifìcante e sodio carbossimetilcellulosa come gelificante, oppure ancora PEG 300 e Cremophor RH come co-solubilizzanti/co-gelificanti e idrossietilcellulosa coma gelificante.

I seguenti esempi illustrano l'invenzione in maggior dettaglio.

FORMULAZIONE N. 1 A

(Antinfiammatorio/Antibiotico steroideo)

Principi attivi:

Betametasone 21 -fosfato 0,066 g

(pari a Betametasone 0,05%)

Cloramfenicolo 0,250 g

Veicolo:

Polietilenglicole 300 6,500 g

Alcol polinivilico 0,500 g

Carbopol 980 0,290

EDTA bisodico 0,100 g

Sodio mertiolato 0,002 g

Sodio idrossido q.b.. a pH 7.0

Acqua depurata q.b a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 1 B

(Antinfiammatorio/ Antibiotico steroideo) Principi attivi:

Betametasone 21 -fosfato 0,132 g (pari a Betametasone 0,01%)

Cloramfenicolo 0,250 g Veicolo:

Polietilenglicole 300 6,500 g Alcol polinivilico 0,500 g Carbopol 980 0,290g EDTA bisodico 0,100 g Sodio mertiolato 0,002 g Sodio idrossido'q.b.. a pH 7.0

Acqua depurata q.b a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 1 C

Principi attivi:

Betametasone 21 -fosfato 0,066 g

(pari a Betametasone 0,05%)

Cloramfenicolo 0,250 g Veicolo:

Polietilenglicole 300 6,500 g Alcol polinivilico 0,4 g Cremophor RH 0,1 g Carbopol 980 0,290 EDTA bisodico 0,100 g Sodio mertiolato 0,002 g Sodio idrossido q.b. a pH 7.0

Acqua depurata q.b a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 1 D

(Antinfiammatorio/Antibiotico steroideo) Principi attivi:

Betametasone 21 -fosfato 0,132 g (pari a Betametasone 0,01%)

Cloramfenicolo 0,250 g Veicolo:

Polietilenglicole 300 6,500 g Alcol polinivilico 0,4 g Cremophor RH 0,1 g Carbopol 980 0,290g EDTA bisodico 0,100 g Sodio mertiolato 0,002 g Sodio idrossido q.b. a pH 7.0

Acqua depurata q.b a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 2 A

(Antinfiammatorio) Principi attivi:

Diclofenac Na 0,050 g Veicolo:

Polietilenglicole 300 6,500 g

PVA 0,500 g Carbopol 980 0,290g EDTA bisodico 0,100 g Sodio mertiolato 0,002 g Sodio idrossido q.b. a pH 7.0

Acqua depurata q.b a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 2 B

(Antinfiammatorio) Principi attivi:

Diclofenac Na 0,050 g Veicolo:

Polietilenglicole 300 6,500 g Alcol polinivilico 0,500 g Carbopol 980 0,290g EDTA bisodico 0,100 g Sodio mertiolato 0,002 g Sodio idrossido q.b. a pH 7.0

Acqua depurata q.b. a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 2 C

(Antinfiammatorio) Principi attivi:

Diclofenac Na 0,050 g Veicolo:

Polietilenglicole 300 6,400 g Cremophor RH 0, 1 g PVA 0,500 g Carbopol 980 0,290g EDTA bisodico 0,100 g Sodio mertiolato 0,002 g Sodio idrossido q.b. a pH 7.0

Acqua depurata q.b. a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 2 D

Principi attivi:

Diclofenac Na 0,10 g Veicolo:

Polietilenglicole 300 6,400 g Cremophor RH 0,1 g Alcol polinivilico 0,500 g Carbopol 980 0,290g EDTA bisodico 0,100 g Sodio mertiolato 0,002 g Sodio idrossido q.b. a pH 7.0

Acqua depurata q.b. a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 3 A

(Antinfiammatorio non steroideo) Principi attivi:

Acido nifiumico 0,500 g Veicolo:

Polietilenglicole 300 6,500 g Sodio carbossimetilcellulosa 2,500 g Sodio cloruro 0,570 g Cremophor RH 40 0,500 g Sodio mertiolato 0,002 g Sodio idrossido q.b. a pH 7.0

Acqua depurata q.b. a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 3 B

(Antinfiammatorio non steroideo) Principi attivi:

Acido nifiumico 1,000 g Veicolo:

Acqua depurata q.b. a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 4 A

(antimicotico) Principi attivi:

Miconazolo 0,300 g Veicolo:

Polietilenglicole 300 6,500 g Cremophor RH 40 0,500 g Sodio carbossimetilcellulosa 2,500 g Acido gluconico 0,250 g Cetrimide 0,010 g Sodio idrossido q.b. a pH 7.0

Acqua depurata q.b. a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 4 B

(antimicotico) Principi attivi:

Miconazolo 0,300 g Veicolo:

Polietilenglicole 300 10,000 g Cremophor RH 40 6,000 g Sodio carbossimetilcellulosa 2,500 g Acido gluconico 0,250 g C etriini de 0,010 g Sodio idrossido q.b. a pH 7.0

Acqua depurata q.b. a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 5 A

(antiglaucoma) Principi attivi:

Timololo maleato 0,342 g (pari a Timololo 0,25%)

Veicolo:

Peg 300 5,000 g CMC Na 2,000 g Sodio fosfato bibasico 0,630 g Cremophor RH 40 0,500 g Sodio cloruro 0,500 g Sodio fosfato monobasico 0,170 g EDTA bisodico 0,100 g Benzalconio cloruro 0,010 g Sodio idrossido q.b. a pH 7.0

Acqua depurata q.b. a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 5 B

(antiglaucoma)

Principi attivi:

Timololo maleato 0,684 g

(pari a Timololo 0,50%)

Veicolo:

Peg 300 ' 5,000 g

CMC Na 2,000 g Sodio fosfato bibasico 0,630 g Cremophor RH 40 0,500 g Sodio cloruro 0,500 g Sodio fosfato monobasico 0,170 g EDTA bisodico 0,100 g Benzalconio cloruro 0,010 g Sodio idrossido q.b. a pH 7.0

Acqua depurata q.b. a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 6

(antibiotico/antinfiammatorio non steroideo) Principi attivi:

Diclofenac sodico 0,100 g Tobramicina 0,300 g Veicolo:

Polietilenglicole 300 4.000 g Cremophor RH 40 2.000 g Idrossieltilcellulosa 1,500 g Sodio cloruro 0,500 g Cetrimide 0,010 g Acido cloridrico q.b. a pH 7.0

Acqua depurata q.b. a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 7A

(antibiotico) Principi attivi:

Gentamicina solfato 0,250 g (pari a Gentamicina base 0,15%)

Veicolo:

Polietilenglicole 300 4,000 g HEC 1,500 g Sodio fosfato bibasico 0,630 g Cremophor RH 40 0,500 g Sodio cloruro 0,500 g Sodio fosfato monobasico 0,170 g EDTA bisodico 0,100 g Sodio metabisolfito 0,100 g Ben2alconio cloruro 0,010 g Sodio idrossido q.b. a pH 7.0

Acqua depurata q.b. a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 7 B

(antibiotico) Principi attivi:

Gentamicina solfato 0,500 g (pari a Gentamicina base 0,3%)

Veicolo:

Polietilenglicole 300 4,000 g HEC 1,500 g Sodio fosfato bibasico 0,630 g Cremophor RH 40 0,500 g Sodio cloruro 0,500 g Sodio fosfato monobasico 0,170 g EDTA bisodico 0,100 g Sodio metabisolfito 0,100 g Benzalconio cloruro 0,010 g Sodio idrossido q.b. a pH 7.0

Acqua depurata q.b. a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 8 A

(antiglaucoma) Principi attivi:

Timololo maleato 0,342 g (pari a Timololo 0,25%)

Veicolo:

Peg 300 3,000 g Cremophor RH 40 0,500 g HEC 1,200 g Sodio fosfato bibasico 0,630 g Sodio cloruro 0,500 g Sodio fosfato monobasico 0,170 g EDTA bisodico 0,100 g Benzalconio cloruro 0,010 g Sodio idrossido q.b. a pH 7.0

Acqua depurata q.b. a 100,000 g

FORMULAZIONE N. 8 B

(antiglaucoma) Principi attivi:

Timololo maleato 0,684 g (pari a Timololo 0,50%)

Veicolo:

Peg 300 3.000 g Cremophor RH 40 2.000 g HEC 1,200 g Sodio fosfato bibasico 0,630 g Sodio cloruro 0,500 g Sodio fosfato monobasico 0,170 g EDTA bisodico 0,100 g Benzalconio cloruro 0,010 g Sodio idrossido q.b. a pH 7.0

Acqua depurata q.b. a 100,000 g

Claims

RIVENDICAZIONI 1. Composizioni oftalmiche in forma di gel acquosi con viscosità compresa tra 400 e 800 cps comprendenti: - un ingrediente attivo; - un gelificante e almeno due co-solubilizzanti/co-gelifìcanti.
2. Composizioni secondo la rivendicazione 1 in cui il gelificante è scelto fra polimeri dell'acido acrilico, sodio carbossimetilcellulosa, idrossietilcellulosa.
3. Composizioni secondo la rivendicazione 1 o 2 in cui il co-solubilizzante/cogelificante è scelto fra un polietilenglicol di peso molegolare compreso tra 200 e 500, derivati polietossilati di olio di ricino (Cremophor RH R), alcol polivinilico.
4. Composizioni secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui il polimero deH'acido acrilico è il Carbomer 940.
5. Composizioni secondo una delle rivendicazioni precedenti in cui uno dei due co-solubilizzanti/co-gelificanti è il PEG 300.
6. Composizioni secondo la rivendicazione 5 in cui l'altro cosolubilizzante/co-gelificante è il Cremophor RH.
7. Composizioni secondo la rivendicazione 6 in cui l'altro cosolubilizzante/co-gelificante è l'alcol polivinilico.
8. Composizioni secondo una delle rivendicazioni precedenti contenenti un principio attivo oftalmicamente utile scelto fra antibiotici, antibatterici, antimicotici, antiinfiammatori steroidei o non-steroidei, beta-bloccanti.