JP2014521606A - 眼表面アレルギーの処置のための組成物および方法 - Google Patents

Abstract

本開示は、眼表面アレルギーを処置するための眼科用組成物、システムおよび方法を提供する。より具体的には、本発明は、季節性アレルギーによる眼表面アレルギーの徴候および症状を処置するためのブロムフェナク組成物に関する。本発明によって例えば、眼表面アレルギーを処置するための眼科用組成物であって、該組成物の０．０１重量％〜０．０５重量％の量のブロムフェナクと、流動性粘膜付着性ポリマーとを含み、液滴の形態で哺乳動物の眼に投与するために規定された粘度を有する、眼科用組成物が提供される。

Description

本発明は、眼科用組成物；より具体的には、眼表面アレルギーを処置するための非ステロイド性抗炎症薬の眼科用組成物に関する。より具体的には、本発明は、季節性アレルゲンによる徴候および症状を始めとする眼表面アレルギーの徴候および症状を処置するための低投与量ブロムフェナク組成物に関する。

発明の背景
医薬を眼に局所（ｔｏｐｉｃａｌ）投与して眼表面アレルギーを処置するには、様々な要素が重要であるが、その中でも、投与量の快適性、制御、粘稠度および正確性、何らかの視覚妨害の種類および時間、投与容易性、投与量を投与しなければならない回数、ならびに送達のタイミングがある。眼表面アレルギーを処置するための従来の眼科用送達システムは、それらの領域の１つ以上における欠点について悩まされていた。

本発明は、眼表面アレルギーを処置するための新規な低投与量ブロムフェナク組成物であって、上記で議論した欠点のいずれかを克服できる低投与量ブロムフェナク組成物を提供する。

本発明は、低投与量のブロムフェナク（非ステロイド性抗炎症薬）と流動性粘膜付着性ポリマーとを含有する局所眼科用製剤を用いて、季節性アレルゲンによる徴候および症状を含む眼表面アレルギーを処置する方法を提供する。

一態様では、本発明は、組成物の０．０１重量％〜０．０５重量％の量のブロムフェナクと、流動性粘膜付着性ポリマーとを含む眼科用組成物を提供する。ある種の実施形態では、ブロムフェナクは、該組成物の０．０１重量％〜０．０４重量％の量で存在する。該組成物は、液滴の形態で哺乳動物の眼に投与するために規定された（ｆｏｒｍｕｌａｔｅｄ）粘度を有する。別の関連実施形態では、ブロムフェナクは該流動性粘膜付着性ポリマー中に保持されるか、または該流動性粘膜付着性ポリマーにより運搬される。別の関連実施形態では、該流動性粘膜付着性ポリマーは、持続放出送達システムである。別の関連実施形態では、該流動性粘膜付着性ポリマーは、カルボキシ含有ポリマー、例えばポリカルボフィルまたはＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）である。

別の関連実施形態では、該粘膜付着性ポリマーは、該組成物の約０．５重量％〜約１．５重量％の量である。別の関連実施形態では、該ポリマーは、該組成物の約０．８重量％〜約１．０重量％の量である。別の関連実施形態では、ブロムフェナクは該組成物の約０．０１重量％〜約０．０５重量％の量である。別の関連実施形態では、該組成物は、約８．０〜約８．６のｐＨを有する。別の関連実施形態では、該組成物は、約８．３のｐＨを有する。別の関連実施形態では、該組成物の該粘度は、約１，０００〜約２，０００センチポアズ（ｃｐｓ）の範囲内である。別の関連実施形態では、該組成物の該粘度は、約１，５００ｃｐｓである。

別の態様では、本発明は、持続放出ブロムフェナク送達システムであって、眼科用組成物中に流動性粘膜付着性ポリマーと、治療有効量のブロムフェナクとを含み、該流動性粘膜付着性ポリマーが、該組成物の約０．５重量％〜約１．５重量％の量であり、ブロムフェナクが、該組成物の約０．０１重量％〜約０．０４重量％の量である持続放出ブロムフェナク送達システムに関する。

別の態様では、本発明は、季節性アレルギーを含む眼表面アレルギーを処置する方法であって、組成物の約０．０１重量％〜約０．０５重量％の量のブロムフェナクと、組成物の約０．５重量％〜約１．５重量％の量の流動性粘膜付着性ポリマーとを含む眼科用組成物を眼に提供する工程を含む方法に関する。本発明のこの態様のある種の実施形態では、該組成物は、約０．０１％〜約０．０４％のブロムフェナクを含有する。該方法はまた、眼表面アレルギーの処置を必要とする哺乳動物の眼に該組成物を投与して、眼表面アレルギーを処置する工程を含む。別の関連実施形態では、該眼表面アレルギーは、花粉、ブタクサ、樹木（ｔｒｅｅ）、草類（ｇｒａｓｓ）およびカビなどの季節性アレルゲンによって引き起こされる。

上述の一般的な説明および以下の詳細な説明は両方とも単なる例示的かつ説明的なものであり、特許請求の範囲に記載されている本発明を限定するものではないことを理解するべきである。

発明の詳細な説明
本発明は一般に、季節性アレルゲンおよびその他のアレルゲン、例えば動物の鱗屑および動物の毛による眼表面アレルギーを含む眼表面アレルギーの処置に関する。本明細書において使用される場合、「眼季節性アレルギー」という用語は、アレルゲンによるアレルギー性結膜炎の症状および徴候を意味する。低用量のブロムフェナク（非ステロイド性抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ））と、流動性粘膜付着性ポリマーとを含有する局所眼科用製剤が使用される。本出願人らは、該方法が眼表面アレルギーを有効に処置する（軽度の徴候の処置を含む）ことを見出しただけではなく、予想外のことに、本出願人らは、低投与量のブロムフェナクがこれらの症状を有効に処置することも見出した。

眼の表面を覆っている結膜を侵すアレルギー反応は、一般的には、アレルギー性結膜炎と称される。アレルギー性結膜炎はいくつかの主なサブタイプに分けられるが、最も一般的なサブタイプは季節性アレルギー性結膜炎（ＳＡＣ）および通年性アレルギー性結膜炎（ＰＡＣ）である。ＳＡＣおよびＰＡＣは、個体の感作およびアレルゲンが関与する免疫反応によって誘発される。ＳＡＣおよびＰＡＣの症状としては、軽度の眼のかゆみおよび流涙が挙げられる。アレルギー性結膜炎のより強い症状としては、眼球充血、結膜浮腫、眼瞼腫脹、および血管から周囲組織への液体の滲出（次いで、これは炎症および場合により組織損傷につながる）が挙げられる。本発明は、花粉、ブタクサ、樹木、草類およびカビ、動物の毛および動物の鱗屑などのアレルゲン、より具体的には、花粉、ブタクサ、樹木、草類およびカビなどの季節性アレルゲンによるアレルギー性結膜炎の軽度の徴候および症状の処置に関する。

本発明の組成物によって提供される、低投与量のブロムフェナクの眼内吸収および眼内貯留の増加により、該組成物のより少ない適用で被験体の眼表面アレルギーを処置することが可能になる。低投与量のブロムフェナクのより多くの眼内吸収および眼内貯留は、投与量の快適性、制御、粘稠度および正確性、視覚妨害の種類および時間、投与容易性、ならびに送達のタイミングを改善する。

ブロムフェナクは、白内障手術を受けた患者を処置するのに一般的に使用されている非ステロイド性抗炎症薬である。ブロムフェナクの化学構造は、米国特許第４，９１０，２２５号に開示されている。０．０９％ブロムフェナク遊離酸と同等のナトリウム塩としてのブロムフェナク（ｂｒｏｍｆｅｎａｃ ａｓ ｓｏｄｉｕｍ ｓａｌｔ）を含む無菌眼科用液が、ＩＳＴＡ／Ｓｅｎｊｕ ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓによってＢｒｏｍｄａｙ（登録商標）として現在販売されており、推奨投与スケジュールは２４時間あたり１滴である。しかしながら、Ｂｒｏｍｄａｙ（登録商標）は、部分的には２４時間後のその眼内濃度の低下（これは、ラベルに記載されているその投与スケジュールと一致する）が原因で、ケトロラク（別のＮＳＡＩＤ）と比較した場合にプロスタグランジン媒介性炎症の良好な制御を提供しないことが示されている（Ｂｕｃｃｉら、Ｊ Ｃａｔａｒａｃｔ Ｒｅｆｒａｃｔ Ｓｕｒｇ．３４（９）：１５０９−１２（２００８））。

本方法および組成物は、眼表面アレルギーの徴候および症状を処置するための新規な局所眼科用製剤であって、低投与量のブロムフェナクと流動性粘膜付着性ポリマーとを含有する局所眼科用製剤を提供する。

本明細書において使用される場合、「眼科用組成物」という用語は、眼またはその関連組織もしくは周囲組織、例えば眼瞼などに適用することを目的とする組成物を指す。該用語はまた、眼それ自体または眼の周囲組織の病態を治療処置することを目的とする組成物、および眼が関与する病態以外の局所的な病態を治療処置するために眼経路を介して投与される組成物を含む。眼科用組成物は局所適用することもできるし、当業者に公知のその他の技術、例えば眼またはその関連組織への注射によって適用することもできる。眼への適切な局所投与の例としては、点眼剤または噴霧製剤による投与が挙げられる。さらに適切な局所投与経路は、結膜下注射による。該薬剤はまた、眼周囲的または眼窩後方的に眼に提供され得る。前房内投与が必要とされないことが本発明の利点であるが、このおよびその他の投与経路は本発明の範囲外ではない。

本明細書において使用される場合、「流動性粘膜付着性ポリマー」という用語は、カルボキシ含有ポリマー、例えばアクリル酸などの軽度に架橋したポリマーであって、点眼剤に最適なｉｎ ｖｉｖｏ粘膜吸収速度、安全性、分解性および流動性を有するポリマーを指す。本発明において使用される流動性粘膜付着性ポリマーは、軽度に架橋したカルボキシ含有ポリマー、例えばポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）ＡＡ−１，Ｌｕｂｉｚｏｌ Ｃｏｒｐ．，Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ，Ｏｈｉｏ）またはその他のＣａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）ポリマー（Ｌｕｂｉｚｏｌ Ｃｏｒｐ．，Ｗｉｃｋｌｉｆｆｅ，Ｏｈｉｏ）を含む不水溶性で水膨潤性の生分解性ポリマー担体である。本発明において使用するのに適切なカルボキシ含有ポリマー、およびそれらを製造するための方法は、Ｄａｖｉｓらに対する米国特許第５，１９２，５３５号に記載されている。本発明において使用するのに適切なカルボキシ含有ポリマーシステムは、ポリカルボフィルを含有する商品名ＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）（ＩｎＳｉｔｅ Ｖｉｓｉｏｎ Ｉｎｃ．，Ａｌａｍｅｄａ，ＣＡ）によって公知であり、これは、制御された速度で薬物を放出する持続放出局所眼科用送達システムである。ＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）は、少なくとも約９０重量％のカルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマー（例えば、アクリル酸）を約０．１重量％〜約５重量％の多官能性または二官能性の架橋剤（例えば、ジビニルグリコール（３，４−ジヒドロキシ−１，５−ヘキサジエン））と懸濁重合または乳化重合させることによって調製される軽度に架橋したポリマーであって、等価球径約５０μｍ以下の粒径を有するポリマーを包含し、眼科用医薬（例えば、ブロムフェナク）ととともに、ポリマーの量が、水性懸濁液の総重量基準で約０．５重量％〜約１．５重量％の範囲であり、ｐＨが約７．４〜約８．５、いくつかの実施形態では約ｐＨ８．３であり、浸透圧（重量オスモル濃度または張度）が約１０ｍＯｓＭ〜約４００ｍＯｓＭである水性媒体中の溶液または懸濁液として製剤化した場合に、液滴の形態で眼に容易に投与されることを可能にする適切な低粘度を有する新規な局所眼科用医薬送達システムが提供され、それ故、一貫した正確な投与量で快適に投与され得る。ＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）を含有する本発明の組成物は、適所で長時間にわたって眼科用医薬の持続放出を提供し続ける。

本明細書において使用される場合、「中に保持されるか、または．．．により運搬される」または「保持または運搬する」という用語は、一般に、ブロムフェナクが流動性粘膜付着性ポリマーと結合され得るすべての方法を包含する。例えば、ブロムフェナクは、ポリマー全体に分散して水に溶解していてもよい。最大約０．３６％のブロムフェナク濃度は、流動性粘膜付着性ポリマー担体と混合されて溶解しているか、または流動性粘膜付着性ポリマー担体全体に分散している。

ブロムフェナクはまた、その濃度に応じて、ポリマーとともに懸濁して存在し得る。例えば、ブロムフェナクが組成物の約０．３６重量％超の量で使用される場合、ブロムフェナクの一部はポリマー担体とともに懸濁して存在し得るが、最大約０．１３％の量のブロムフェナクは依然として溶液であり、ポリマー担体と混合されている。

本明細書において使用される場合、「持続放出送達システム」または「持続放出組成物」という用語は、米国特許第５，１９２，５３５号に記載されているとおりのポリカルボフィルおよびＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）などのカルボキシ含有ポリマーである流動性粘膜付着性ポリマー（これが、ブロムフェナクの持続放出を促進する）を含む組成物を指す。このような組成物は、ブロムフェナクに加えて、その他の生理活性物質を含み得る。いくつかの実施形態では、本発明の持続放出組成物は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０５％（ｗ／ｗ）のブロムフェナク（遊離酸）を含有し得る。一実施形態では、ブロムフェナク負荷量の範囲は、約０．０１％（ｗ／ｗ）〜約０．０４％（ｗ／ｗ）である。別の実施形態では、ブロムフェナク負荷量の範囲は、約０．０２％（ｗ／ｗ）〜約０．０４％（ｗ／ｗ）である。本発明の持続放出送達システムまたは組成物は、溶液、ゲル、フィルム、ペレット、ロッド、フィラメント、シリンダ、ディスク、ウエハ、ナノ粒子またはマイクロ粒子などの多くの製剤または形状に成形され得る。本明細書において定義される「マイクロ粒子」は、約１ミリメートル未満の直径を有し、その中にブロムフェナクが分散されているブレンドポリマー成分を含む。マイクロ粒子は、球状、非球状または不規則な形状を有し得る。典型的には、マイクロ粒子は、注射に適切な大きさのものである。一実施形態では、マイクロ粒子の大きさの範囲は、直径約１〜約２５ミクロンである。

該組成物は、典型的には１日に最大２回適用されるが、必要に応じてより頻繁に適用してもよい。本明細書において定義される場合、生理活性物質の持続放出は、持続放出送達システムまたは組成物からの生理活性物質（例えば、ブロムフェナク）の放出である。放出は、生理活性物質の溶液を直接投与した後に治療的に有意な量の生理活性物質が利用可能であり得る期間よりも長い期間にわたって起こる。一実施形態では、生理活性物質の持続放出は、４〜６時間よりも長い期間にわたって起こる。持続放出は、比較的一定のまたは様々な放出速度で連続的な放出でもよいし、非連続的な放出でもよい。放出の連続性および放出レベルは、使用されるポリマー組成物の種類（例えば、モノマーの比率、分子量およびポリマーの様々な組み合わせ）、薬剤負荷量、および／または所望の効果をもたらすための賦形剤の選択によって影響され得る。

本明細書において使用される場合、「処置する」または「処置」という用語は、眼表面アレルギーの徴候および症状を軽減し、改善し、回復し、緩和し、前記徴候および症状の進行を阻害し、または前記徴候および症状を予防することを指す。該用語はまた、予防、治療および治癒を包含する。「処置」を受けるか、または「処置」を経験する被験体は、（眼表面アレルギー）のこのような処置を必要とする任意の哺乳動物であり、霊長類、例えばヒト、ならびにその他の哺乳動物、例えばウマ、ウシ、ブタおよびヒツジ；および家禽および家畜哺乳動物および愛玩動物一般が挙げられる。

本明細書において使用される場合、「治療有効量」という用語は、組織、系、動物またはヒトにおいて、有益な生物学的または医学的な反応を引き起こす組成物量を意味する。例えば、治療有効量の本発明の組成物は、眼表面アレルギーの徴候および症状を患っている被験体の眼の臨床的に検出可能な改善または処置（上に定義されるとおり）につながる用量である。

本明細書において使用される場合、「約」という用語は、表示値の許容範囲内の近似値、例えば表示値の＋／−５％を指す。

眼表面アレルギーを処置するための新規な眼科用組成物を提供することが本発明の一つの態様である；このような組成物は、ブロムフェナクと、長時間にわたってブロムフェナクの眼内貯留を高めるための流動性粘膜付着性ポリマーとを含む。

ブロムフェナクと流動性粘膜付着性ポリマーとを含むブロムフェナクについての新規な持続放出送達システムを提供することが本発明のさらなる態様である。ブロムフェナクの局所眼科用送達のための新規な持続放出送達システムを提供することが本発明の目的である。

本発明のさらなる態様は、１日１回または２回の間隔で投与するのに適切な新規なブロムフェナク組成物および持続放出眼科用送達システムを提供することである。

本発明のなおさらなる態様は、ブロムフェナクと流動性粘膜付着性ポリマーとを含有し、長期のブロムフェナク放出時間を有すると同時に、放出期間にわたってブロムフェナクの高い眼吸収および眼貯留を促進する組成物または送達システムを提供することによって眼表面アレルギーを処置、改善または軽減するための新規な方法を提供することである。

本発明のさらに別の態様は、低投与量のブロムフェナクと流動性粘膜付着性ポリマーとを含有する組成物または送達システムを提供することによって眼表面アレルギーを処置、改善または軽減するための新規な方法を提供することである。

ブロムフェナクは、

の構造式を有する非ステロイド性抗炎症薬である。

本発明にしたがって使用されるべき上記化合物は、塩形態もしくは水和物形態またはその両方であり得る。塩形態としては、とりわけ、アルカリ金属塩、例えばナトリウム塩およびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウム塩およびマグネシウム塩が挙げられるが、本発明の目的を達成できるならば、任意の塩を適切に使用してもよい。水和物形態としては、一水和物、セスキ水和物（ｓｅｓｓｑｕｉｈｙｄｒａｔｅ）（１．５Ｈ_２Ｏ）、二水和物、五水和物が挙げられるが、本発明の目的を達成できるならば、任意のその他の水和物形態を適切に使用してもよい。

本発明はまた、哺乳動物の眼に適用するためのキットであって、ブロムフェナクと流動性粘膜付着性ポリマーとを有する組成物を含むキットを提供する。該キットは、眼に局所送達するために、該組成物、点眼器およびその他の有用な装置（ｐａｒａｐｈａｎａｌｉａ）をどのように使用するかについての説明書をさらに含む。

一実施形態では、本発明の上記態様のいずれかによれば、本発明の組成物は、約８．０〜約８．６のｐＨを有する；その他の実施形態では、ｐＨは、約８．３である。

一実施形態では、本発明の上記態様のいずれかによれば、本発明の組成物の粘度は、約１，０００〜約２，０００ｃｐｓの範囲内である。

別の実施形態では、本発明の組成物の粘度は、約１，５００ｃｐｓである。局所眼科用送達システムとして製剤化される場合、本発明の組成物の粘度は、望ましくは、液滴の形態で眼に投与するのに適切な範囲内であり、例えば約１，０００〜約２，０００ｃｐｓの粘度である。一実施形態では、本発明の上記態様のいずれかによれば、ブロムフェナクは、該流動性粘膜付着性ポリマー中に保持されるか、または該流動性粘膜付着性ポリマーにより運搬される。該流動性粘膜付着性ポリマーは、長時間にわたってブロムフェナクの眼内貯留を高める。別の実施形態では、本発明の組成物のブロムフェナク内容物はすべて、水に溶解している。ＤｕｒａＳｉｔｅ中に製剤化されたブロムフェナクは、眼組織において、標準的な点眼製剤よりも２〜４倍高いレベルを示すことが薬物動態実験で示された。

一実施形態では、本発明の上記態様のいずれかによれば、本発明の組成物のブロムフェナク内容物の一定割合はポリマーとともに水に溶解しているが、残りのブロムフェナクは依然としてポリマーに懸濁している。

別の実施形態では、本発明の流動性粘膜付着性ポリマーは、カルボキシ含有ポリマーとしての架橋カルボキシ−ビニルポリマーである。本発明において使用するのに適切なカルボキシ含有ポリマー、およびそれらを製造するための方法は、Ｄａｖｉｓらに対する米国特許第５，１９２，５３５号に記載されている。これらのポリマー担体としては、軽度に架橋したカルボキシ含有ポリマー、例えばポリカルボフィルまたはＣａｒｂｏｐｏｌｓ（登録商標）、デキストラン、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール４００、ならびにその他のポリマー粘滑薬、例えばポリビニルピロリドン（ｐｏｌｙｖｉｎｙｌｐｙｒｏｌｉｄｏｎｅ）、多糖ゲルおよびＧｅｌｒｉｔｅ（登録商標）が挙げられる。別の実施形態では、商品名ＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）によって公知のカルボキシ含有ポリマーシステムが使用される。ＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）は、ポリカルボフィルを含有する軽度に架橋したポリマーであり、これは、制御された速度で薬物を放出する持続放出局所眼科用送達システムである。

本発明を実施するのに使用されるアクリル酸などの軽度に架橋したポリマーは、一般に、当該技術分野において周知である。一実施形態では、このようなポリマーは、存在するモノマーの総重量基準で少なくとも約９０重量％から、または約９５重量％から、約９９．９重量％までの１つ以上のカルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマーから調製されたものである。アクリル酸はカルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマーであるが、その他の不飽和重合性カルボキシル含有モノマー、例えばメタクリル酸、エタクリル酸、β−メチルアクリル酸（クロトン酸）、シス−α−メチルクロトン酸（アンゲリカ酸）、トランス−α−メチルクロトン酸（チグリン酸）、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリル酸、α−ベンジルアクリル酸、α−シクロヘキシルアクリル酸、β−フェニルアクリル酸（桂皮酸）、クマリン酸（ｏ−ヒドロキシ桂皮酸）、ウンベル酸（ｐ−ヒドロキシクマリン酸）などは、アクリル酸に加えてまたはアクリル酸の代わりに使用できる。

このようなポリマーは、わずかな割合、すなわち、存在するモノマーの総重量基準で約５％未満、例えば約０．５％からもしくは約０．１％から約５％までの、または約０．２％から約１％までの多官能性架橋剤を使用することによって架橋される。このような架橋剤として挙げられるのは、非ポリアルケニルポリエーテル二官能性架橋モノマー、例えばジビニルグリコール；２，３−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジエン；２，５−ジメチル−１，５−ヘキサジエン；ジビニルベンゼン、Ｎ，Ｎ−ジアリルアクリルアミド；Ｎ，Ｎ−ジアリルメタクリルアミドなどである。少なくとも４個の炭素原子および少なくとも３個のヒドロキシル基を含有する多価アルコールを臭化アリルなどのハロゲン化アルケニルでエーテル化することによって調製される、１分子あたり２つ以上のアルケニルエーテル基、または末端Ｈ_２Ｃ＝Ｃ＜基を含有するアルケニルエーテル基を含有するポリアルケニルポリエーテル架橋剤（例えば、ポリアリルスクロース、ポリアリルペンタエリスリトールなど）も挙げられる；例えば、Ｂｒｏｗｎの米国特許第２，７９８，０５３号（これは、その全体が本明細書に参考として援用される）を参照のこと）。約４００〜約８，０００の分子量を有するジオレフィン性非親水性マクロマー架橋剤、例えばジオールおよびポリオールの不溶性ジアクリレートおよび不溶性ポリアクリレートおよびメタクリレート、ジイソシアネート−ヒドロキシアルキルアクリレート（ｄｉｉｓｏｃｙａｎａｔｅ−ｈｙｄｒｏｘｙａｌｘｙｌ ａｃｒｙｌａｔｅ）もしくはメタクリレート反応生成物、ならびにポリエステルジオール、ポリエーテルジオールもしくはポリシロキサンジオールから誘導されたイソシアネート末端プレポリマーとヒドロキシアルキルメタクリレートとの反応生成物なども架橋剤として使用できる；例えば、Ｍｕｅｌｌｅｒらの米国特許第４，１９２，８２７号および米国特許第４，１３６，２５０号（これらは、その全体が本明細書に参考として援用される）を参照のこと。

当然のことながら、軽度に架橋したポリマーは、１つまたは複数の架橋剤と一緒にした、存在する唯一のモノエチレン性不飽和モノマーとしての１つまたは複数のカルボキシル含有モノマーから製造され得る。それらはまた、最大約４０重量％または約０重量％から約２０重量％までの１つまたは複数のカルボキシル含有モノエチレン性不飽和モノマーが、生理学的および眼科的に無害な置換基のみを含有する１つ以上のカルボキシル不含有モノエチレン性不飽和モノマー、例えばメチルメタクリレート、エチルアクリレート、ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレート、オクチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチル−メタクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレートなどのアクリル酸エステルおよびメタクリル酸エステル、酢酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドンなどで置換されたポリマーであり得る；このような追加のモノエチレン性不飽和モノマーのより広範囲のリストについては、Ｍｕｅｌｌｅｒらの米国特許第４，５４８，９９０号（これは、その全体が本明細書に参考として組み込まれる）を参照のこと。一実施形態では、ポリマーは、架橋モノマーが２，３−ジヒドロキシヘキサ−１，５−ジエンまたは２，３−ジメチルヘキサ−１，５−ジエンである軽度に架橋したアクリル酸ポリマーである。

本発明を実施するのに使用される軽度に架橋したポリマーは、通常のフリーラジカル重合触媒を使用してモノマーを懸濁重合または乳化重合させて、等価球径約２５μｍ以下の乾燥粒径、例えば等価球径約１〜約２５μｍ、または約１〜約５μｍの大きさの範囲の乾燥ポリマー粒子を提供することによって調製される。一般に、このようなポリマーは、約４００，０００〜約４，０００，０００，０００Ｄａと見積もられる分子量範囲にある。

本発明の上記態様のいずれかによれば、本発明の組成物は、水性混合物の総重量基準で約０．５重量％〜約１．５重量％または約０．８重量％〜約１．０重量％の範囲の量の軽度に架橋した懸濁ポリマー粒子も含有し得る水性混合物である。該水性混合物は、ブロムフェナクと流動性粘膜付着性ポリマーとの水溶液でもよいし、ブロムフェナクと流動性粘膜付着性ポリマーとの水性懸濁液でもよい。ある種の実施形態では、本発明の組成物は、生理学的にも眼科的にも有害な成分を有しない滅菌純水、例えば脱イオン水または蒸留水を使用して調製され、任意の生理学的および眼科的に許容され得るｐＨ調整用の酸、塩基または緩衝剤、例えば酢酸、ホウ酸、クエン酸、乳酸、リン酸、塩酸などの酸、水酸化ナトリウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、ＴＨＡＭ（トリスヒドロキシメチルアミノ−メタン）などの塩基、ならびにクエン酸塩／デキストロース、重炭酸ナトリウム、塩化アンモニウムおよび上記酸と塩基との混合物などの塩および緩衝剤、を使用して、約８．０〜約８．６、いくつかの実施形態では約８．２〜約８．４のｐＨ、その他の実施形態では約８．３のｐＨに調整される。例えば、ブロムフェナクまたはその塩を溶解させ、塩化ナトリウム、ＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）および界面活性剤を含有する調製物に滅菌ろ過によって追加してもよい。次いで、公知の技術、例えば水酸化ナトリウムの追加によって、この混合物を適切なｐＨに調整してもよい。その他の方法は、当業者には明らかである。

ＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）の十分に立証されている緩和（ｓｏｏｔｈｉｎｇ）効果は、眼表面アレルギーを処置するための本製剤の好ましい効果に寄与し得る。さらに、ＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）は眼内の表面被覆を拡大し、アレルゲンの接触時間および眼との表面接触を減らすのにも寄与し、それにより、さらなる治療効果を達成する。

別の態様では、本発明は、哺乳動物の眼の併用療法のための組成物または方法であって、治療有効量のブロムフェナクと、治療有効量の血管収縮剤または血管収縮剤の組み合わせと、ＤｕｒａＳｉｔｅ（登録商標）などの流動性粘膜付着性ポリマーとを有する眼科用組成物を含む組成物または方法に関する。一般に、血管拡張剤（または血管収縮剤；これらの用語は代替可能である）は、該組成物中に該組成物の約０．０１〜約０．２５重量％の範囲で含まれる。血管収縮剤の非限定的な例は、塩酸エフェドリン（これは、いくつかの実施形態では該製剤の０．０９５〜０．１３０％の濃度で、その他の実施形態では該製剤の約０．１２３％の濃度で含まれる）；塩酸ナファゾリン（これは、ある種の実施形態では該製剤の約０．０１〜０．０３重量％の濃度で使用される）；塩酸フェニレフリン（これは、ある種の実施形態では該製剤の約０．０８〜０．２重量％の濃度で使用され得る）；および塩酸テトラヒドロゾリン（これは、ある種の実施形態では本発明の製剤の０．０１〜０．０５％の濃度で使用される）である。

水溶液または水性懸濁液として本発明の組成物を製剤化する場合、重量オスモル濃度は、適切な量の生理学的および眼科的に許容され得る塩を使用して、約１０ｍＯｓｍ／ｋｇ〜約４００ｍＯｓｍ／ｋｇに調整され得る。塩化ナトリウムは生理液に近づけるものであり、水性懸濁液の総重量基準で約０．０１重量％〜約１重量％または約０．０５重量％〜約０．４５重量％の範囲の量の塩化ナトリウムは、上記範囲内の重量オスモル濃度を提供する。塩化ナトリウムに加えて、または塩化ナトリウムの代わりに、カリウム、アンモニウムなどの陽イオンと、塩化物イオン、クエン酸イオン、アスコルビン酸イオン、ホウ酸イオン、リン酸イオン、重炭酸イオン、硫酸イオン、チオ硫酸イオン、重硫酸イオン、重硫酸ナトリウムイオン、硫酸アンモニウムイオンなどの陰イオンとから構成される等しい量の１つ以上を当量使用して、上記範囲内の重量オスモル濃度を達成することもできる。マンニトール、デキストロース、グルコースまたはその他のポリオールのような糖を追加して、重量オスモル濃度を調整してもよい。

上記範囲内から選択される流動性粘膜付着性ポリマー、ｐＨおよび浸透圧の量は相互におよびポリマー架橋度に関連しており、２５番スピンドルおよび１３Ｒ小サンプルアダプターを備えるブルックフィールドデジタルＬＶＴ粘度計を使用して１２ｒｐｍ、室温（約２５℃）で測定した場合に、それぞれ約１，０００〜約２，０００ｃｐｓまたは５，０００〜約２０，０００ｃｐｓの範囲の粘度を有する水溶液または水性懸濁液をもたらすものである。本発明の組成物は、選択された投与経路に適した粘度を有する。あるいは、粘度は、ＣＰ−５２番スピンドルを備えるブルックフィールドコーンアンドプレートビスコシティＤＶ−ＩＩ＋ＣＰを用いて６ｒｐｍで測定した場合には１０００〜３４００ｃｐｓでもよい。

一実施形態では、本発明の上記態様のいずれかによれば、本発明の組成物は、通常、１つ以上の界面活性剤と、所望の場合、追加の医薬、緩衝液、抗酸化剤、張度調整剤、保存剤、増粘剤または粘度調整剤などを含む１つ以上のアジュバントとを含有する。製剤中の添加剤としては、望ましくは、塩化ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸二ナトリウム）およびＢＡＣ（塩化ベンザルコニウム）もしくはソルビン酸またはその両方が挙げられ得る。該製剤は、防腐剤なしで調製することもできる。

本発明の持続放出医薬送達システムによって送達された組成物は、典型的には、約２〜約６時間の範囲の眼内滞留時間を有する。これらの組成物中に含まれるブロムフェナクは、ブロムフェナクそれ自体およびその物理的形態、薬物負荷量の程度、および該システムのｐＨ、ならびに眼表面適合性のイオン交換樹脂などの任意の薬物送達アジュバント（これも該組成物中に存在し得る）などの要因に応じた速度で該組成物から放出される。一実施形態では、本発明の態様のいずれかによれば、本発明の組成物は、水性または処置した眼組織中で、少なくとも２時間、ある種の実施形態では少なくとも３時間にわたって１０^−６〜１０^−８Ｍの間のブロムフェナク濃度の持続を提供する。別の実施形態では、本発明の組成物は、水性または処置した眼組織中で、少なくとも２時間または少なくとも３時間にわたって１０^−６〜１０^−８Ｍの間のブロムフェナク濃度の持続を提供する。当業者が本発明の態様をより十分に理解できるために、以下の表および実施例を記載する。これらの実施例は単に説明目的のために示すものであり、限定を表しているとみなされるべきではない。

実施例１

ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）ＡＡ−１）を、最終バッチサイズの約５０％で、溶解したＥＤＴＡおよび塩化ナトリウムを含有するクエン酸緩衝溶液にゆっくりと分散させた。約３．０〜３．５のｐＨを有する得られた分散液を、オーバーヘッドスターラーを用いて、目に見えて十分に水和するまで撹拌した。１２１℃で２０分間オートクレーブすることによって、この混合液を滅菌した。次いで、２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨを約４．０〜４．４に上げた。ブロムフェナクナトリウムを、最終バッチサイズの約２０％で、溶解した塩化ベンザルコニウムおよびポロキサマー４０７を含有するマンニトール溶液に溶解させた。次いで、得られた溶液を濾過滅菌（０．２２μｍのフィルター）して前記ポリマー分散液に入れて、１０分間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて、ブロムフェナク−ポリマー分散液のｐＨを８．３にした。濾過滅菌によって滅菌補給水をこの製剤に追加して最終重量にし、少なくとも５分間混合した。この製剤を５ｍｌボトルに無菌的に充填した。製剤の組成については、表１を参照のこと。

実施例２

^＊表３の組成物は、列挙されている４個の血管拡張剤から選択される１個の血管拡張剤を含有する。あるいは、それぞれについて表３に示されている範囲内において、血管拡張剤の組み合わせを組成物に含めてもよいが、組成物中の血管拡張剤の総量は、組成物の０．２５重量％を超えるべきではない。

表２の組成物を、以下のように製造した。ポリカルボフィル（Ｎｏｖｅｏｎ（登録商標）ＡＡ−１）を、最終バッチサイズの約５０％で、溶解したＥＤＴＡおよび塩化ナトリウムを含有するクエン酸緩衝溶液にゆっくりと分散させた。約３．０〜３．５のｐＨを有する得られた分散液を、オーバーヘッドスターラーを用いて、目に見えて十分に水和するまで撹拌した。１２１℃で２０分間オートクレーブすることによって、この混合液を滅菌した。次いで、２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて、ｐＨを約４．０〜４．４に上げた。ブロムフェナクナトリウムを、最終バッチサイズの約２０％で、ホウ酸、ホウ酸ナトリウムおよびポロキサマー４０７と一緒に溶解させた。次いで、得られた溶液を濾過滅菌（０．２２μｍのフィルタ）して前記ポリマー分散液に入れて、１０分間撹拌した。２Ｎ水酸化ナトリウムを用いて、ブロムフェナク−ポリマー分散液のｐＨを８．３にした。濾過滅菌によって滅菌補給水をこの製剤に追加して最終重量にし、少なくとも５分間混合した。この製剤を単位用量容器に無菌的に充填し、アルミホイルラミネートで覆った。

ある種の実施形態では、同様のプロセスを使用して、表３に列挙されている血管拡張剤などの血管拡張剤または血管拡張剤の組み合わせを含有する製剤を調製する。

本明細書中の実施形態は、本発明の実施形態の例示を提供するものであり、本発明の範囲を限定すると解されるべきではない。当業者であれば、多くのその他の実施形態が本発明によって包含されることを容易に認識する。

Claims (24)

1. 眼表面アレルギーを処置するための眼科用組成物であって、該組成物の０．０１重量％〜０．０５重量％の量のブロムフェナクと、流動性粘膜付着性ポリマーとを含み、液滴の形態で哺乳動物の眼に投与するために規定された粘度を有する、眼科用組成物。
2. 前記流動性粘膜付着性ポリマーが架橋カルボキシ含有ポリマーである、請求項１に記載の眼科用組成物。
3. 前記架橋カルボキシ含有ポリマーがポリカルボフィルである、請求項２に記載の眼科用組成物。
4. 前記流動性粘膜付着性ポリマーが、前記組成物の約０．５重量％〜約１．５重量％の量である、請求項１に記載の眼科用組成物。
5. 前記ブロムフェナクが、前記組成物の０．０１重量％〜０．０４重量％の量である、請求項１に記載の眼科用組成物。
6. 約８．０〜８．６のｐＨを有する、請求項１に記載の眼科用組成物。
7. 前記組成物の前記粘度が、約１，０００〜約２，０００ｃｐｓの範囲内である、請求項１に記載の眼科用組成物。
8. 血管拡張剤をさらに含む、請求項１に記載の眼科用組成物。
9. 前記血管拡張剤が、塩酸エフェドリン、塩酸ナファゾリン、塩酸フェニレフリンおよび塩酸テトラヒドロゾリンからなる群より選択される、請求項８に記載の眼科用組成物。
10. 持続放出ブロムフェナク送達システムであって、眼科用組成物中に流動性粘膜付着性ポリマーと、治療有効量のブロムフェナクとを含み、該流動性粘膜付着性ポリマーが、該組成物の約０．５重量％〜約１．５重量％の量であり、ブロムフェナクが、該組成物の約０．００５重量％〜約０．５重量％の量である、持続放出ブロムフェナク送達システム。
11. 前記流動性粘膜付着性ポリマーがカルボキシ含有ポリマーである、請求項１０に記載の持続放出ブロムフェナク送達システム。
12. 前記カルボキシ含有ポリマーがポリカルボフィルである、請求項１１に記載の持続放出ブロムフェナク送達システム。
13. 前記組成物が約８．０〜８．６のｐＨを有する、請求項１０に記載の持続放出ブロムフェナク送達システム。
14. 前記組成物の前記粘度が、約１，０００〜約２，０００ｃｐｓの範囲内である、請求項１０に記載の持続放出ブロムフェナク送達システム。
15. 血管拡張剤をさらに含む、請求項１０に記載の持続放出ブロムフェナク送達システム。
16. 眼表面アレルギーを処置する方法であって、
    （ａ）組成物の約０．０１重量％〜約０．５重量％の量のブロムフェナクと、組成物の約０．５重量％〜約１．５重量％の量の流動性粘膜付着性ポリマーとを含む眼科用組成物を提供する工程；
    （ｂ）眼表面アレルギーの処置を必要とする哺乳動物の眼に該組成物を投与して、該眼の眼表面アレルギーを処置する工程
    を含む、方法。
17. 前記眼表面アレルギーが、花粉、ブタクサ、樹木、草類およびカビからなる群より選択される季節性アレルゲンによって引き起こされる、眼表面アレルギーを処置するための請求項１６に記載の方法。
18. 前記流動性粘膜付着性ポリマーが架橋カルボキシ含有ポリマーである、眼表面アレルギーを処置するための請求項１６に記載の方法。
19. 前記架橋カルボキシ含有ポリマーがポリカルボフィルである、眼表面アレルギーを処置するための請求項１８に記載の方法。
20. 前記組成物が１日１回投与される、眼表面アレルギーを処置するための請求項１６に記載の方法。
21. 前記組成物が約８．０〜８．６のｐＨを有する、眼表面アレルギーを処置するための請求項１６に記載の方法。
22. 前記組成物の粘度が、約１，０００〜約２，０００ｃｐｓの範囲内である、眼表面アレルギーを処置するための請求項１６に記載の方法。
23. 前記ブロムフェナクが、前記組成物の０．０１重量％〜０．０４重量％の量である、眼表面アレルギーを処置するための請求項１６に記載の方法。
24. 前記眼科用組成物が血管拡張剤をさらに含む、眼表面アレルギーを処置するための請求項１６に記載の方法。