JP5794744B2 - 安定化された眼用ガラクトマンナン処方物 - Google Patents

Description

（関連する出願との相互参照）
本願は米国特許法§１１９に基づき、２０１０年５月５日に出願された米国仮特許出願第６１／３３１，５１１号に対する優先権を主張し、この仮特許出願の内容全体は、本明細書中で参考として援用される。

（発明の技術分野）
本発明は、ガラクトマンナンを含む眼用処方物、およびより具体的には、処方物の粘度を安定化するために十分な量でガラクトマンナンおよびジオールアルコール化合物を含む処方物に関する。

（発明の背景）
眼用処方物は、しばしば、処方物に対して望ましい特性を提供する化合物を含む。これら処方物が点眼される場合、このような化合物の特性は、眼の問題（例えば、生体接着および摩擦誘導性組織損傷の形成）を予防することを助け得、また、以前に損傷した組織の自然治癒および回復を促進することを助け得る。

処方物は、代表的に、使用者にとって快適であること、および望ましくない副作用（例えば、目のかすみ）を引き起こさないことを確実にするために標的粘性を伴って開発される。適切な処方物粘性は、ドライアイ障害において使用される眼用処方物がドライアイ関連症状を軽減し、そして／または根本的な障害を処置することを確実にすることを助け得る。薬物送達の応用において、眼用処方物の粘性は、その処方物において運ばれる薬学的薬剤が所望される時間の長さの間、眼に残ることを確実にするために選択され得る。その重要性を考慮すると、眼用処方物の粘度は、時間の経過の間できるだけ安定のままであるべきである。

処方物の粘性は、保存条件（例えば、環境温度、保存時間、周囲光など）によって影響され得る。また、眼用処方物は、使用前に滅菌されなければならず、滅菌プロセス、特に熱滅菌は、そのような処方物の粘性に劇的に影響し得る。

眼用処方物は、以前記載されてきており、これらは、ガラクトマンナン−ボレート系を利用する。特許文献１（Ａｓｇｈａｒｉａｎ，発明の名称「Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ ｇａｌａｃｔｏｍａｎｎａｎ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ａｎｄ ｂｏｒａｔｅ」）は、このような系を記載しており、その全体は、本明細書中で参考として援用される。ガラクトマンナンおよびボレートの架橋は、記載される処方物のゲル形成挙動の原因である。マグネシウムは、グアールの水和を補助するためにグアール処方物において利用されている。非特許文献１を参照のこと。

米国特許第６，４０３，６０９号明細書

Ｖｅｇａ−Ｃａｎｔｕ ｅｔ ａｌ．，「Ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ Ｍａｇｎｅｓｉｕｍ ａｎｄ Ｉｒｏｎ ｏｎ ｔｈｅ Ｈｙｄｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ ｏｆ Ｇｕａｒ Ｇｕｍ」Ｂｉｏｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，Ｖｏｌ．７：４４１−４４５，２００６

本発明は、例えば、以下を提供する：
（項目１）
ガラクトマンナン、ボレート、およびジオールアルコールを含む、粘度が安定化された眼用処方物。
（項目２）
前記ガラクトマンナンは、約０．１ｗ／ｖ％〜約２．０ｗ／ｖ％の濃度で存在し、前記ボレートは、約０．２ｗ／ｖ％〜約２．０ｗ／ｖ％の濃度で存在する、項目１に記載の処方物。
（項目３）
前記ガラクトマンナンは、約０．０５ｗ／ｖ％〜約０．５ｗ／ｖ％の濃度で存在し、前記ボレートは、約０．１ｗ／ｖ％〜約１．５ｗ／ｖ％の濃度で存在する、項目１に記載の処方物。
（項目４）
前記ガラクトマンナンは、グアール、ヒドロキシプロピルグアール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１に記載の処方物。
（項目５）
前記ジオールアルコールは、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１に記載の処方物。
（項目６）
前記ジオールアルコールは、ソルビトールまたはマンニトールである、項目１に記載の処方物。
（項目７）
前記ジオールアルコールは、約０．５ｗ／ｖ％〜約５．０ｗ／ｖ％の濃度で存在する、項目６に記載の処方物。
（項目８）
前記ジオールアルコールは、約０．５ｗ／ｖ％〜約２．０ｗ／ｖ％の濃度で存在する、項目７に記載の処方物。
（項目９）
マグネシウム、カルシウム、亜鉛の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの組み合わせをさらに含む、項目１に記載の処方物。
（項目１０）
前記塩は、約０．０５ｗ／ｖ％〜約０．２５ｗ／ｖ％の濃度の塩化マグネシウムである、項目９に記載の処方物。
（項目１１）
ガラクトマンナンおよびボレートを含む眼用処方物において、改善は、該処方物の粘度を安定化するためにジオールアルコールを加えることを含む、眼用処方物。
（項目１２）
前記処方物は、マグネシウム、カルシウム、亜鉛の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの組み合わせをさらに含む、項目１１に記載の処方物。
（項目１３）
前記塩は、約０．０５ｗ／ｖ％〜約０．２５ｗ／ｖ％の濃度の塩化マグネシウムである、項目１２に記載の処方物。
（項目１４）
眼を潤滑するための方法であって、該方法は、項目１に記載の処方物を該眼に投与する工程を含む、方法。
（項目１５）
眼に薬学的に活性な薬剤を送達するための方法であって、該方法は、薬学的に活性な薬剤をさらに含む項目１に記載の処方物を該眼に投与する工程を含む、方法。
（項目１６）
滅菌眼用処方物を製造するための方法であって、該方法は、
ガラクトマンナンおよびボレートを含む眼用処方物を調製する工程と、
安定化された眼用処方物を形成するために、ジオールアルコールを該処方物の粘度を安定化するために十分な量で加える工程と、
該安定化された眼用処方物を滅菌する工程と
を含む、
方法。
（項目１７）
前記ガラクトマンナンは、約０．０５ｗ／ｖ％〜約０．５ｗ／ｖ％の濃度で存在し、前記ボレートは、約０．７ｗ／ｖ％の濃度で存在する、項目１６に記載の方法。
（項目１８）
前記ガラクトマンナンは、グアール、ヒドロキシプロピルグアール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目１９）
前記ジオールアルコールは、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、項目１６に記載の方法。
（項目２０）
前記ジオールアルコールは、ソルビトールまたはマンニトールである、項目１９に記載の方法。
（項目２１）
前記処方物は、マグネシウム、カルシウム、亜鉛の薬学的に受容可能な塩、またはそれらの組み合わせをさらに含む、項目１６に記載の方法。
（項目２２）
前記塩は、約０．０５ｗ／ｖ％〜約０．２５ｗ／ｖ％の濃度の塩化マグネシウムである、項目２１に記載の方法。
（発明の概要）
本発明の実施形態は、一般に、ガラクトマンナンを含む眼用処方物に関する。本発明は、ジオールアルコールが溶液の粘度を安定化するために、そのような眼用処方物に含まれ得ることを予期せずに見出した。ジオールアルコールによる眼用処方物の安定化は、上昇した温度における粘度損失を最小にし、上記処方物が、粘度損失なく、より長い期間の間、安全に保存され得ることを確実にする。

本発明のガラクトマンナンとしては、ガラクトマンナン（例えば、グアールまたはグアール誘導体）が挙げられるが、これらに限定されない。他の実施形態において、本発明の処方物はまた、ボレート源（例えば、ホウ酸）を含む。さらに、本発明の処方物は、必要に応じて、二価カチオンの薬学的に受容可能な塩（例えば、マグネシウム、亜鉛、およびカルシウム）を含み、これらはまたガラクトマンナン処方物を安定化するために見出されてきた。好ましい処方物は、グアールまたはグアール誘導体、塩化マグネシウム、およびソルビトールを含む。

本発明の処方物は、他の応用の中で、眼の治療剤のための薬物送達ビヒクル、人工涙液として、およびドライアイ治療剤として使用され得る。

本発明の別の実施形態は、ガラクトマンナンおよびボレートを含む眼用処方物を安定化する方法である。上記方法は、ジオールアルコール、および必要に応じて、薬学的に受容可能な二価カチオン塩（例えば、塩化マグネシウム）を加える工程を含む。

前述の概要は、本発明の特定の実施形態の特徴および技術的利点を広く記載する。さらなる特徴および技術的利点は、以下の発明の詳細な説明に記載される。

（発明の詳細な説明）
本発明の処方物は、水性溶液において、ガラクトマンナンおよびボレートを含む。ガラクトマンナンおよびボレートの架橋挙動は、処方物の粘性の一因である。本発明は、恐らくボレートおよびガラクトマンナンの架橋を改変することによる、眼用処方物の粘度を安定化するためのジオールアルコール（例えば、ソルビトールおよびプロピレングリコール）の使用に関する。そのようなジオールアルコールの使用はまた、ガラクトマンナンポリマーの分子量を、そのようなポリマーを含む処方物の滅菌中に安定化する。

ジオールアルコールであるソルビトールは、本発明の好ましい処方物において使用される。しかし、本発明の実施形態を用いて使用され得るジオールアルコール化合物としては、ｃｉｓ−ジオール基（隣接する炭素原子に結合するヒドロキシル基）を含む親水性の炭水化物（例えば、ソルビトール、またはマンニトール）が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の他のジオールアルコール化合物としては、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびグリセロールが挙げられる。特に好ましいジオール化合物は、ソルビトールおよびマンニトールである。上記ジオール化合物は、約０．５ｗ／ｖ％〜約５．０ｗ／ｖ％の濃度において本発明の処方物中に存在し、好ましくは、約０．５ｗ／ｖ％〜約２．０ｗ／ｖ％の濃度において存在する。

本発明の処方物は、必要に応じて、薬学的に受容可能な二価カチオン塩（例えば、塩化マグネシウム）を含む。二価カチオンとしては、マグネシウムカチオン、塩化物カチオン、および亜鉛カチオンが挙げられるが、これらに限定されない。一般に、二価カチオンの濃度は、０．０５ｗ／ｖ％よりも大きいものであるべきであり、好ましい濃度は、０．０５ｗ／ｖ％〜０．２５ｗ／ｖ％である。

本発明において使用され得るガラクトマンナンのタイプは、代表的には、グアールガム、イナゴ豆ガムおよびタラガム（ｔａｒａ ｇｕｍ）に由来する。本明細書で使用される場合、用語「ガラクトマンナン」とは、主な構造成分として、マンノース部分もしくはガラクトース部分、または両方の基を含む、上記天然のガム、または類似の天然もしくは合成のガムから誘導されるポリサッカリドをいう。本発明の好ましいガラクトマンナンは、（１−４）−β−Ｄ−マンノピラノシルユニットと、（１−６）結合によって結合したα−Ｄ−ガラクトピラノシルユニットとの直鎖から構成される。好ましいガラクトマンナンでは、Ｄ−ガラクトース 対 Ｄ−マンノースの比は変動するが、一般に、約１：２〜１：４である。Ｄ−ガラクトース：Ｄ−マンノース比が約１：２であるガラクトマンナンが、最も好ましい。さらに、上記ポリサッカリドの他の化学的に改変されたバリエーションはまた、「ガラクトマンナン」の定義に含まれる。例えば、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピルおよびカルボキシメチルヒドロキシプロピル置換は、本発明のガラクトマンナンに対して行われ得る。上記ガラクトマンナンに対する非イオン性のバリエーション（例えば、アルコキシ基およびアルキル（Ｃ１−Ｃ６）基を含むもの）は、柔らかいゲルが所望される場合に特に好ましい（例えば、ヒドロキシルプロピル置換）。上記非ｃｉｓヒドロキシル位置での置換は、最も好ましい。本発明のガラクトマンナンの非イオン性置換の例は、約０．４のモル置換を有するヒドロキシプロピルグアールである。アニオン性置換はまた、上記ガラクトマンナンに対して行われ得る。アニオン性置換は、強い応答性のゲルが望ましい場合に、特に好ましい。ガラクトマンナンは、代表的には、約０．０１ｗ／ｖ％〜約１０ｗ／ｖ％の濃度、好ましくは、約０．０５ｗ／ｖ％〜約２．０ｗ／ｖ％の濃度、および最も好ましくは、約０．０５ｗ／ｖ％〜約０．５ｗ／ｖ％の濃度において、本発明の処方物中に存在する。本発明の好ましいガラクトマンナンは、グアール、ヒドロキシプロピルグアール、およびヒドロキシプロピルグアールガラクトマンナンである。天然グアール（例えば、２０１０年２月５日に出願された発明の名称「Ｐｒｏｃｅｓｓ ｆｏｒ Ｐｕｒｉｆｙｉｎｇ Ｇｕａｒ」の米国特許出願公開第２０１０／０１９６４１５号に明記されるプロセスによって生成されるグアール（その内容全体は本明細書中で参考として援用される））はまた、好ましいガラクトマンナンである。

ボレートは、代表的には、約０．０５ｗ／ｖ％〜約２．０ｗ／ｖ％の濃度で、好ましくは、約０．１ｗ／ｖ％〜約１．５ｗ／ｖ％で存在する。本明細書で使用される場合、用語「ボレート」とは、ボレートの全ての薬学的に適切な形態に言及し、ホウ酸、およびアルカリ金属ボレート（例えば、ホウ酸ナトリウムおよびホウ酸カリウム）が挙げられるが、これらに限定されない。ホウ酸は、本発明の実施形態で使用される好ましいボレートである。

本発明の組成物において使用され得るボレート化合物は、ホウ酸および他の薬学的に受容可能な塩（例えば、ホウ酸ナトリウム（ホウ砂）およびホウ酸カリウム）である。
本明細書で使用される場合、用語「ボレート」とは、ボレートの全ての薬学的に適切な形態をいう。ボレートは、生理学的ｐＨでの弱い緩衝能、ならびに周知の安全性、および広い範囲の薬物および保存剤との適合性に起因して、眼用処方物において一般的な賦形剤である。ボレートはまた、固有の静菌特性および静真菌特性を有し、従って、上記組成物の保存を助ける。

本発明の処方物は、必用に応じて、１種以上のさらなる賦形剤および／または１種以上のさらなる活性成分を含み得る。薬学的処方物中で一般に使用される賦形剤としては、粘滑剤、張度調節剤（ｔｏｎｉｃｉｔｙ ａｇｅｎｔ）、保存剤、キレート化剤、緩衝化剤、および界面活性剤が挙げられるが、これらに限定されない。他の賦形剤は、可溶化剤、安定剤、快適さを高める薬剤、ポリマー、緩和剤（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ）、ｐＨ調節剤および／または滑沢剤を含み得る。種々の賦形剤のうちのいずれも、本発明の処方物において使用され得る。上記賦形剤としては、水、水と水混和性溶媒（例えば、０．５％〜５％の非毒性水溶性ポリマーを含む植物性油または鉱油）との混合物、天然産物（例えば、アルギネート、ペクチン、トラガカントガム、カラヤゴム、キサンタンガム、カラギーナン、寒天およびアカシアガム）、デンプン誘導体（例えば、デンプンアセテートおよびヒドロキシプロピルデンプン）、ならびに同様に他の合成生成物（例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリビニルメチルエーテル、ポリエチレンオキシド、および好ましくは架橋されたポリアクリル酸、ならびにこれら生成物の混合物）が挙げられる。

本発明の実施形態で使用される粘滑剤としては、グリセリン、ポリビニルピロリドン、ポリエチレンオキシド、ポリエチレングリコール、プロピレングリコールおよびポリアクリル酸が挙げられるが、これらに限定されない。特に好ましい粘滑剤は、プロピレングリコールおよびポリエチレングリコール４００である。

適切な張度調節剤としては、マンニトール、塩化ナトリウム、グリセリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。適切な緩衝化剤としては、ホスフェート、アセテートなど、およびアミノアルコール（例えば、２−アミノ−２−メチル−１−プロパノール（ＡＭＰ））が挙げられるが、これらに限定されない。適切な界面活性剤としては、イオン性および非イオン性の界面活性剤（しかし、非イオン性界面活性剤が好ましい）、ＲＬＭ １００、ＰＯＥ ２０セチルステアリルエーテル（例えば、Ｐｒｏｃｏｌ（登録商標）ＣＳ２０）、ポロキサマー（例えば、Ｐｌｕｒｏｎｉｃ（登録商標）Ｆ６８）、およびブロックコポリマー（例えば、２００７年１２月１０日に出願された発明の名称「Ｕｓｅ ｏｆ ＰＥＯ−ＰＢＯ Ｂｌｏｃｋ Ｃｏｐｏｌｙｍｅｒｓ ｉｎ Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｉｏｎｓ」の米国特許出願公開第２００８／０１３８３１０号（その内容全体は本明細書中で参考として援用される）に明記されるポリ（オキシエチレン）−ポリ（オキシブチレン）化合物））が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で記載される処方物は、１種以上の保存剤を含み得る。このような保存剤の例としては、ｐ−ヒドロキシ安息香酸エステル、過ホウ酸ナトリウム、塩化ナトリウム、アルコール（例えば、クロロブタノール、ベンジルアルコールまたはフェニルエタノール）、グアニジン誘導体（例えば、ポリヘキサメチレンビグアニド）、過ホウ酸ナトリウム、ポリクオタニウム−１、またはソルビン酸が挙げられる。特定の実施形態において、上記処方物は、保存剤が必要とされないように自己保存性であり得る。

本発明の処方物は、被験体の眼への適用のために眼科的に（ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃａｌｌｙ）適切である。用語「水性の」とは、代表的には、水性処方物を示し、ここで上記賦形剤は、水の重量の、＞５０％、より好ましくは、＞７５％および特に、＞９０％である。これら点眼剤は単一用量アンプルから送達され得る。このアンプルは、好ましくは無菌であり得、従って、上記処方物の静菌成分を不要にする。あるいは、上記点眼剤は、複数用量ボトルから送達され得、上記ボトルは、好ましくは、送達されるときに、上記処方物から任意の保存剤を抽出するデバイスを含み得る。このようなデバイスは、当該分野で公知である。

本発明の処方物は、蒸発および／もしくは疾患によって引き起こされる涙液のいかなる高張性とも戦うために、好ましくは、等張性であるか、またはわずかに低張性である。このことは、上記処方物の重量オスモル濃度を、２１０〜３２０ミリオスモル／キログラム（ｍＯｓｍ／ｋｇ）またはその付近のレベルにまでするために、張度調節剤を必要とし得る。本発明の処方物は、一般に、２２０〜３２０ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量オスモル濃度を有し、好ましくは、２３５〜３００ｍＯｓｍ／ｋｇの範囲の重量オスモル濃度を有する。上記眼用処方物は、一般に、滅菌水性溶液として処方される。

本発明の組成物はまた、薬学的に活性な化合物を投与するために使用され得る。このような化合物としては、緑内障治療剤、疼痛緩和剤、抗炎症薬および抗アレルギー薬、ならびに抗菌剤が挙げられるが、これらに限定されない。薬学的に活性な化合物のより具体的な例としては、ベタキソロール、チモロール、ピロカルピン、カルボニックアンヒドラーゼインヒビターおよびプロスタグランジン；ドパミン作用性アンタゴニスト；手術後降圧剤（例えば、パラ−アミノクロニジン（アプラクロニジン）；抗感染剤（例えば、シプロフロキサシン、モキシフロキサシン、およびトブラマイシン）；非ステロイド性およびステロイド性の抗炎症剤（例えば、ナプロキセン、ジクロフェナク、ネパフェナク、スプロフェン、ケトロラク、テトラヒドロコルチゾールおよびデキサメタゾン）；ドライアイ治療剤（例えば、ＰＤＥ４インヒビター）；ならびに抗アレルギー薬（例えば、Ｈ１／Ｈ４インヒビター、Ｈ４インヒビター、およびオロパタジン）が挙げられる。

本発明の処方物を構成する成分の濃度は変動し得ることもまた、予測される。当業者は、所定の処方物中の成分の追加、置換、および／または除去に依存して、上記濃度は変動し得ることを理解する。

好ましい処方物は、ｐＨ約６．５〜ｐＨ約８．０において上記処方物を維持する緩衝系を使用して調製される。局所的処方物（特に、上記に記載されるような、局所的眼用処方物）が好ましく、これは、上記処方物が適用されるかまたは供給される組織と合う生理学的ｐＨを有する。

特定の実施形態において、本発明の処方物は、１日に１回投与される。しかし、上記処方物はまた、任意の投与頻度（１週間に１回、５日ごとに１回、３日ごとに１回、２日ごとに１回、１日に２回、１日に３回、１日に４回、１日に５回、１日に６回、１日に８回、１時間ごと、またはより高い頻度が挙げられる）での投与のために処方され得る。このような投与頻度はまた、治療レジメンに依存して、変動する継続時間にわたって維持される。特定の治療レジメンの継続時間は、１回投与から数ヶ月または数年にわたって延びるレジメンまで変動し得る。当業者は、特定の適応症についての治療レジメンを決定することに精通している。

以下の実施例は、本発明の選択された実施例をさらに例示するために示される。

（実施例）
実施例１は、本発明の実施形態に従う処方物である。実施例２は、本発明の処方物に対して行われた研究をまとめる。

（実施例１）

（実施例２−処方物研究）
本発明の種々の溶液および対照の溶液の粘度を、制御された応力レオメーター（ＡＲ ２０００ｅｘ，ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ，Ｉｎｃ．）を使用して評価した。上記測定システムは、４０ｍｍのアクリル性の２°円錐および０．５８ｍＬのサンプル体積を有するプレートであった。２５℃±０．１℃の温度を維持し、上記溶液の蒸発を防止するために上記測定システムの上にカバーを置いた。

３つの変数をこれらの実験において調べ、結果を下の表１にまとめた。溶液８９Ａは、この実験に対する対照である。周囲条件での溶存酸素レベルは、７ｐｐｍにおいて一定である。１０ｓ^−１のずり速度における溶液８９Ａの初期粘度は、１０．９７ｃＰである。室温にて５週間後、粘度において、３．６５％というわずかな低下がある。４０℃の上昇した温度にて５週間後、粘度において、１４．７７％というさらにより大きな低下がある。

溶液８９Ｂは、試験した処方物のうちで最も高い初期粘度を有する。８９Ｂは、溶存酸素を除去しただけの処方物である。１０ｓ^−１のずり速度における溶液８９Ｂの初期粘度は、１７．６２ｃＰである。室温にて５週間後、粘度において、３．２２％というわずかな低下がある。４０℃にて５週間後、粘度において、１５．９５％というさらにより大きな低下がある。８９Ｂは、安定性を通して同様の分解を有する。しかし、０．１ｐｐｍの溶存酸素レベルにおいて初期粘度は、維持される。

溶液８９Ｃは、処方物に加えられた０．１９ｗ／ｖ％のＭｇＣｌ_２を有する。１０ｓ^−１のずり速度における溶液８９Ｃの初期粘度は、１４．５５ｃＰである。室温にて５週間後、粘度において、１．５１％というわずかな低下がある。４０℃にて５週間後、粘度において、７．９７％という低下がある。マグネシウムを有する溶液８９Ｃにより、対照の溶液（溶液８９Ａ）と比較して、室温および上昇した温度の両方において、より大きな初期粘度および高められた安定性が実証される。

１．０ｗ／ｖ％のソルビトールを含む溶液８９Ｄは、試験した処方物の中で最も良好な安定性を示す。１０ｓ^−１のずり速度における溶液８９Ｄの初期粘度は、１３．３０ｃＰである。室温にて５週間後、粘度において、０．６８％というわずかな低下がある。４０℃にて５週間後、粘度において、２．８５％という低下がある。

種々のジオールアルコールを、（粘度によって示されるような）処方物の安定性を評価するために、グアールおよびボレート処方物（下の表２における試験処方物）に加えた。サンプルを、１５時間７８℃で加熱し、上に記載される技術を用いて粘度を測定した。結果を表３にまとめる。結果は、ジオールアルコールがグアールおよびボレート溶液の有効な安定剤であり、対照の処方物と比較して粘度損失を約５０％まで低減することを示す。

（実施例３−分子量研究）
米国特許出願公開第２０１０／０１９６４１５号（以前に参考として援用される）に記載されるプロセスに従って製造される３．０Ｍダルトンの分子量を有する天然グアールを、下の表４に明記される試験処方物Ａ〜Ｃにおいて処方した。オートクレービングによる滅菌後、各処方物における天然グアールの分子量を測定した。処方物ＢおよびＣと比較して、ジオール化合物（ソルビトールまたはグリセロール）を含まない処方物Ａにおける天然グアールは、有意により低い測定された分子量を有した。グアール処方物におけるジオール化合物の使用は、滅菌プロセス中にグアールの分子量に対して保存効果を有する。

本発明およびその実施形態は、詳細に記載されてきた。しかし、本発明の範囲は、本明細書に記載されるいかなるプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法、および／または工程の特定の実施形態にも限定されないことが意図される。種々の改変、置換、およびバリエーションが、本発明の趣旨および／または本質的な特徴から逸脱することなく、開示される物質に対して行われ得る。よって、当業者は、本明細書で記載される実施形態と同じ機能を実質的に発揮するかまたは同じ結果を実質的に達成する後の改変、置換、および／またはバリエーションが、本発明のこのような関連する実施形態に従って利用され得ることを、上記開示から容易に認識する。従って、以下の特許請求の範囲は、本明細書で開示されるプロセス、製造、組成物、化合物、手段、方法および／または工程に対して、それらの範囲内で改変、置換、およびバリエーションを包含することが意図される。

Claims (19)

1. ガラクトマンナン、ボレート、ジオールアルコールおよび０．０５ｗ／ｖ％より多い濃度の塩化マグネシウムを含む、粘度が安定化された眼用処方物。
2. 前記ガラクトマンナンは、０．１ｗ／ｖ％〜２．０ｗ／ｖ％の濃度で存在し、前記ボレートは、０．２ｗ／ｖ％〜２．０ｗ／ｖ％の濃度で存在する、請求項１に記載の処方物。
3. 前記ガラクトマンナンは、０．０５ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％の濃度で存在し、前記ボレートは、０．１ｗ／ｖ％〜１．５ｗ／ｖ％の濃度で存在する、請求項１に記載の処方物。
4. 前記ガラクトマンナンは、グアール、ヒドロキシプロピルグアール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の処方物。
5. 前記ジオールアルコールは、ソルビトール、マンニトール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、グリセロール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１に記載の処方物。
6. 前記ジオールアルコールは、ソルビトールまたはマンニトールである、請求項１に記載の処方物。
7. 前記ジオールアルコールは、０．５ｗ／ｖ％〜５．０ｗ／ｖ％の濃度で存在する、請求項６に記載の処方物。
8. 前記ジオールアルコールは、０．５ｗ／ｖ％〜２．０ｗ／ｖ％の濃度で存在する、請求項７に記載の処方物。
9. 前記塩化マグネシウムは、０．０５ｗ／ｖ％〜０．２５ｗ／ｖ％の濃度で存在する、請求項１に記載の処方物。
10. ガラクトマンナン、ボレートおよび０．０５ｗ／ｖ％より多い濃度の塩化マグネシウムを含む眼用処方物において、改善は、該処方物の粘度を安定化するためにジオールアルコールを加えることを含む、眼用処方物。
11. 前記塩化マグネシウムは、０．０５ｗ／ｖ％〜０．２５ｗ／ｖ％の濃度で存在する、請求項１０に記載の処方物。
12. 眼を潤滑するための請求項１に記載の処方物であって、該処方物は、該眼に投与されることを特徴とする、処方物。
13. 眼に薬学的に活性な薬剤を送達するための請求項１に記載の処方物であって、該処方物は、薬学的に活性な薬剤と合わせて該眼に投与されることを特徴とする、処方物。
14. 滅菌眼用処方物を製造するための方法であって、該方法は、
    ガラクトマンナン、ボレートおよび０．０５ｗ／ｖ％より多い濃度の塩化マグネシウムを含む眼用処方物を調製する工程と、
    安定化された眼用処方物を形成するために、ジオールアルコールを該処方物の粘度を安定化するために十分な量で加える工程と、
    該安定化された眼用処方物を滅菌する工程と
    を含む、
    方法。
15. 前記ガラクトマンナンは、０．０５ｗ／ｖ％〜０．５ｗ／ｖ％の濃度で存在し、前記ボレートは、０．７ｗ／ｖ％の濃度で存在する、請求項１４に記載の方法。
16. 前記ガラクトマンナンは、グアール、ヒドロキシプロピルグアール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
17. 前記ジオールアルコールは、ソルビトール、マンニトール、グリセロール、ポリエチレングリコール、ポリプロピレングリコール、およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１４に記載の方法。
18. 前記ジオールアルコールは、ソルビトールまたはマンニトールである、請求項１７に記載の方法。
19. 前記塩化マグネシウムは、０．０５ｗ／ｖ％〜０．２５ｗ／ｖ％の濃度で存在する、請求項１４に記載の方法。