JP2814637B2

JP2814637B2 - 眼用懸濁液

Info

Publication number: JP2814637B2
Application number: JP1502665A
Authority: JP
Inventors: チャンドラセカラン、サントシュ・カマー; アーチボルド、ロイ・デュアン; デイビス、ジェフリー・ポール; スー、ヤンシェン; ロビンソン、ジョーゼフ・ロバート
Original assignee: インサイト・ビジョン・インコーポレーテッド
Priority date: 1988-02-08
Filing date: 1989-02-08
Publication date: 1998-10-27
Anticipated expiration: 2013-10-27
Also published as: DK167344B1; DK493689A; NO176696C; JPH02503201A; CA1336500C; EP0362321A4; EP0362321B1; NO176696B; DK47793A; NO894001L; DE68907545T2; DK47793D0; DE68907545D1; EP0362321A1; NO894001D0; IE63392B1; ATE91408T1; ES2012634A6; WO1989006964A1; IE890323L

Description

【発明の詳細な説明】産業上の利用分野本発明は、新規な局所用眼用薬剤放出系（デリバリー
システム）およびその製造方法に関する。更に詳しく
は、本発明は、軽度に架橋したアクリル酸ポリマーなど
を含み、更に眼用薬剤を含んでいる水性懸濁液（サスペ
ンジョン）からなる局所用眼用薬剤デリバリーシステム
に関する。このようなサスペンジョンは、液滴の形で容
易に目に投与でき、それ故、従来使用されているワセリ
ンを基剤とする眼軟こうまたは水性高粘性ゲルもしくは
無水サスペンジョンもしくはエマルジョンの形で同じま
たは類似のポリマーを含む眼用組成物のいずれよりも著
しく快適に患者に、または患者自身により投与できる。
本発明の新規水性サスペンジョンは、目に滴下される
と、目の涙液と接触し、その場で急速にゲルとなって、
最初に導入されたサスペンジョンよりも実質的に高い粘
度となり、長期間その場に留まる。サスペンジョンに含
まれる薬剤は、目において形成されるより粘度の高いゲ
ルに取り囲まれるので、徐放される。

発明の背景目に対する薬剤の投与は、点眼剤、軟こうまたはクリ
ームの形態で、またゼラチン薄膜または他の生物学的に
可溶のもしけは不溶のフィルムもしくはシートの形態
で、眼内挿入物として、あるいは非水性担体中および高
粘度水性ゲル中のサスペンジョンまたはエマルジョンと
してなされてきた。これら個々の眼用薬剤デリバリーシ
ステムの欠点はよく知られている。水性溶液またはサス
ペンジョンの形態の点眼剤は、涙液により急速に洗い流
される。軟こうまたはクリームは、視野を曇らせ、また
比較的短時間しか目の中に留まらない。ゼラチン薄膜ま
たは他のフィルムもしくはシート、眼内挿入物および非
水性サスペンジョンおよびエマルジョンは全て、投与直
後に痛みを引き起こし、不快感が持続し、視野の妨げと
なり得る。非常に高粘度の水性ゲル、たとえばシェーン
バルト（Schoenwald）らの米国特許第4,271,143号およ
び第4,407,792号（それぞれ1981年６月２日および1983
年10月４日に特許）に記載されているようなゲルは、一
定した正確な投与量で投与するのが困難であり、投与す
るのに不快感がある。

シェーンバルトらの米国特許は、本発明を実施するの
に用いるのと同じ一般的な種類の架橋されたカルボキシ
含有ポリマーが眼用薬剤デリバリーシステムに使用でき
ることを開示している。しかし、そのようなシステム
は、高粘度水性ゲルまたは無水サスペンジョンとして調
製され、その形態で投与される。液滴として投与できる
水性サスペンジョンとして調製されるアクリル酸ポリマ
ー含有用薬剤デリバリーシステムまたはそのような水性
サスペンジョンを調製する方法のいずれも、シェーンバ
ルトらの前記米国特許には記載されていない。

処置剤および「生体接着剤」（bioadhesive）を含
む、無の前角膜ポケットに配置することができる放出制
御処置組成物が、ロビンソン（Robinson）の米国特許第
4,615,697号（1986年10月７日特許）に開示されてい
る。生体接着剤は、多数の繰り返し単位（その少なくと
も約80％が少なくとも１つのカルボキシ基を含む）と、
実質的にポリアルキルポリエーテルを含まない架橋剤
（0.05〜1.5％）とを含む、水不溶性であるが水膨潤性
である、繊維状の架橋されたカルボキシ基含有ポリマー
であると記載されている。生体接着剤は、視覚をできる
だけ損なわないように、最大で10メッシュ（米国標準ふ
るい）、すなわち2000ミクロンの開口のふるいを通過す
るような寸法にそろえられる。組成物の粘度、浸透圧お
よびpHは、示されていない。

カルボキシビニルポリマー、水溶性塩基性化合物およ
び眼用薬剤の水溶液である眼用ゲル組成物が、東興薬品
工業株式会社の英国特許出願2,007,091A（1979年５月16
日公開）に教示されている。このゲルは、５〜８のpHお
よび1000〜100000センチポイズ（20℃）の粘度を有して
いる。少量の塩化ナトリウムまたはその水溶液をゲルに
加えることにより、粘度が非常に低くなった液体に変換
できることが記載されている。涙液に接触することによ
っても、粘度が非常に低下するであろう。

本発明の目的は、新規な局所用眼用薬剤デリバリーシ
ステムを提供することである。

また、液滴の形で容易に目に投与できる新規な局所用
眼用薬剤デリバリーシステムを提供することも本発明の
目的である。

本発明の別の目的は、液滴の形で容易に目に投与で
き、眼用薬剤を含む、軽度に架橋したアクリル酸ポリマ
ーなどの水性サスペンジョンからなる新規な局所用眼用
薬剤デリバリーシステムを提供することである。

本発明の更に別の目的は、液滴の形で容易に投与で
き、目の涙液と接触して急速に目の中でゲル化し、投与
された液滴よりも実質的に粘度が大きくなる新規な局所
用眼用薬剤デリバリーシステムを提供することである。

本発明の他の目的は、そのような新規な局所用眼用薬
剤デリバリーシステムを調製する方法を提供することで
ある。

本発明のさらに他の目的は、液滴の形で容易に投与で
きる新規な局所用眼用薬剤デリバリーシステムを投与す
る方法であって、涙液を補充することにより「ドライア
イ（乾燥眼）」を処置することを含む方法を提供するこ
とである。

これらおよび他の目的ならびに本発明の特徴、範囲お
よび用途は、以下の説明および請求の範囲から、当業者
には明らかとなるであろう。

発明の要約主としてカルボキシ基含有モノマーを含む軽度に架橋
されたポリマー、たとえばカーボポール（Carbopol）
［商標、ビイ・エフ・グッドリッチ（B.F.Goodich）」
および、好ましくはアクリル酸などを懸濁または乳化重
合し、ジビニルグリコール（たとえば、3,4−ジヒドロ
キシ−1,5−ヘキサジエン）のような架橋剤により相当
球直径としての平均乾燥粒子径が約50ミクロンを越えな
いように架橋することにより調製されるポリマーを、水
性媒体中、眼用薬剤と共に配合してサスペンジョンを得
る。サスペンジョン中、ポリマーの量、pHおよび浸透圧
（等張性）は、以下に規定する範囲内にある。そのよう
なサスペンジョンは、適度に低い粘度を有する局所用眼
用薬剤デリバリーシステムを提供する。低い粘度の故
に、液滴の形で容易に目に投与することができ、従っ
て、一定の正確な投与量で快適に投与できる。このよう
なサスペンジョンは、目の涙液と接触すると目の中で急
速にゲル化し、元の投与されたサスペンジョンの粘度よ
りも実質的に高い粘度となるので、長期間に渡って留ま
り、薬剤を快適に徐々に放出する。

発明の詳細な説明本発明を実施するのに使用される軽度に架橋されたア
クリル酸などのポリマーは、この技術分野では一般に知
られている。好ましい態様では、そのようなポリマーを
構成する全モノマーの合計重量に対して少なくとも約90
重量％、好ましくは約95〜99.9重量％が１種またはそれ
以上のカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマーに
よって占められている。ただし、カルボキシ含有モノエ
チレン性不飽和モノマーの量は50重量％以上であればよ
い。アクリル酸が好ましいカルボキシ含有モノエチレン
性不飽和モノマーであるが、アクリル酸に加えてまたは
代えて、他の重合性不飽和カルポキシ含有モノマー、た
とえばメタクリル酸、エタクリル酸、β−メチルアクリ
ル酸（クロトン酸）、シス−α−メチルクロトン酸（ア
ンゲリカ酸）、トランス−α−メチルクロトン酸（チグ
リン酸）、α−ブチルクロトン酸、α−フェニルアクリ
ル酸、α−ベンジルアクリル酸、α−シクロヘキシルア
クリル酸、β−フェニルアクリル酸（ケイ皮酸）、クマ
ル酸（ｏ−ヒドロキシケイ皮酸）、ウンベル酸（ｐ−ヒ
ドロキシクマル酸）などを使用することができる。

そのようなポリマーは、少量の、たとえば存在するモ
ノマーの合計重量に対して約0.1〜５％、好ましくは約
0.2〜１％の、多官能性架橋剤を用いて架橋される。架
橋剤には、非ポリアルケニルポリエーテル系二官能性架
橋剤モノマー、たとえばジビニルグリコール、2,3−ジ
ヒドロキシヘキサ−1,5−ジエン、2,5−ジメチル−1,5
−ヘキサジエン、ジビニルベンゼン、N,N−ジアリルア
クリルアミド、N,N−ジアクリルメタクリルアミドなど
が包含される。さらに、分子当たり２つまたはそれ以上
のアルケニルエーテル基、好ましくは末端にH₂C＝Ｃ＜
基を含むアルケニルエーテル基を有するポリアルケニル
ポリエーテル架橋剤が含まれ、該ポリアルケニルポリエ
ーテルは、少なくとも４個の炭素原子と少なくとも３個
の水酸基を持つ多価アルコールを、アルケニルハライ
ド、たとえば臭化アリルによりエーテル化することによ
り調製され、たとえば、ポリアリルシュクロース、ポリ
アリルペンタエリスリトールなどが挙げられる（たとえ
ば、ブラウン（Brown）の米国特許第2,798,053号参
照）。分子量約400〜8000のジオレフィン性非親水性高
分子架橋剤、たとえばジオールおよびポリオールのジお
よびポリアクリレートおよびメタクリレート、ジイソシ
アネート−ヒドロキシアルキルアクリレートまたはメタ
クリレート反応生成物、ポリエステルジオール、ポリエ
ーテルジオールまたはポリシロキサンジオールから誘導
された末端イソシアネートプレポリマーとヒドロキシア
ルキルメタクリレートの反応生成物なども架橋剤として
使用することができる（ミュラー（Mueller）らの米国
特許第4,192,827号および第4,136,250号参照）。

軽度に架橋されたポリマーは、唯一のモノエチレン性
不飽和モノマーとしてのカルボキシ含有モノマーと架橋
剤とから調製することもできる。また、軽度に架橋され
たポリマーは、約40重量％まで、好ましくは約０〜20重
量％のカルボキシ含有モノエチレン性不飽和モノマー
が、生理学的および眼科学的に無毒の置換基のみを有す
るカルボキシ無含有モノエチレン性不飽和モノマーの１
種またはそれ以上に置換されたものであってもよい。そ
のようなカルボキシ無含有モノエチレン性不飽和モノマ
ーには、アクリル酸およびメタクリル酸のエルテル（た
とえば、メチルメタクリレート、エチルアクリレート、
ブチルアクリレート、２−エチルヘキシルアクリレー
ト、オクチルメタクリレート、２−ヒドロキシエチルメ
タクリレート、３−ヒドロキシプロピルアクリレートな
ど）、酢酸ビニル、Ｎ−ビニルピロリドンなどが包含さ
れる。なお、そのような他のモノエチレン性不飽和モノ
マーのより詳細なリストについては、ミュラーの米国特
許第4,548,990号を参照することができる。特に好まし
いポリマーは、架橋剤モノマーが2,3−ジヒドロキシヘ
キサ−1,5−ジエンまたは2,3−ジメチルヘキサ−1,5−
ジエンである軽度に架橋されたアクリル酸ポリマーであ
る。

本発明を実施する為に使用される軽度に架橋されたポ
リマーは、好ましくは、通常の遊離ラジカル重合触媒を
用いてモノマーを懸濁または乳化重合して、相当球直径
としての乾燥粒子径が約50ミクロンを越えない、たとえ
ば約１〜30ミクロン、好ましくは約３〜20ミクロンの粒
子として得られる。一般に、このようなポリマーの分子
王は、約250000〜4000000、好ましくは約500000−20000
00と算出される。

懸濁または乳化重合により調製され、乾燥粒子寸法は
相当球直径として約50ミクロンを明らかに越えるポリマ
ー粒子を含む水性サスペンジョンは、相当球直径が平均
で約50ミクロン以下であるポリマー粒子を含有する以外
は同様の組成を有するサスペンジョンに比べて、目に投
与した際の快適さの点でおとる。更に、相当球直径で約
50ミクロンより明らかに大きい乾燥粒子寸法に調製さ
れ、その後機械的粉砕または磨砕により相当球直径を約
50ミクロ以下にした軽度に架橋されたアクリル酸などの
ポリマーも、本発明により水性懸濁体から製造されたポ
リマーと同等には作用しないことも見い出された。本発
明の機能は説明するのにいかなる論理や機構にも縛られ
ることは望まないが、唯一の粒子ポリマーとして存在す
るそのような機械的に粉砕または磨砕されたポリマー粒
子の相違についての１つの可能な説明は、粉砕により、
50ミクロンより大きい軽度架橋ポリマー粒子の空間的配
置構造または形が崩れ、おそらく未架橋分岐がポリマー
鎖から除去され、鋭い角や突起を持つ粒子が形成され、
または通常粒子寸法範囲が広くなり過ぎることによって
満足できるデリバリーシステム性能が達成されないので
あろうというものである。粒子寸法の広い分布は、粘度
−ゲル化の関係を損なうであろう。いずれにしても、そ
のような機械的に小さくされた粒子は、懸濁または乳化
重合により適切な寸法に調製された粒子に比べて水性サ
スペンジョン中で水和されにくく、涙液の影響により十
分な程度までゲル化されにくく、またゲルしても本発明
の水性サスペンジョンを用いて目の中で生成したゲルよ
りも快適さが劣る。しかし、本発明を実施する場合、そ
のような粉砕または磨砕されたポリマー粒子を、軽度架
橋粒子全重量に対して約40重量％まで、たとえば約０〜
20重量％までの量で、約50ミクロンを越えない乾燥粒子
寸法を持つ溶液または乳化重合ポリマー粒子に混合する
ことができる。そのような混合物も、眼用薬剤デリバリ
ーシステムおよび目の中で形成されたゲル中で満足でき
る粘度を示し、投与は容易で快適であり、薬剤を目に満
足に徐放する。これは、特にそのような粉砕または磨砕
されたポリマー粒子が、乾燥状態で平均約0.01〜30ミク
ロン、好ましくは約１〜５ミクロンの相当球直径を持つ
場合に顕著である。

本発明の最も好ましい態様において、粒子は狭い粒子
寸法分布を有する。単分散粒子を用いると、特定の粒子
寸法について、眼用薬剤デリバリーシステムの粘度が最
大となり、目の中で滞留時間が長くなる。30ミクロンま
たはそれ以下の粒子寸法を持つ単分散粒子が最も好まし
い。良好な粒子充填は、狭い粒子寸法分布により促進さ
れる。

本発明の水性サスペンションは、軽度架橋ポリマー粒
子を、水性サスペンジョン全重量の約0.1〜6.5重量％の
範囲、好ましくは約0.5〜4.5重量％の範囲を含んでい
る。水性サスペンジョンは、滅菌純粋、好ましくは脱イ
オンまたは蒸留され、生理学的または眼科学的に有害な
成分を含まない滅菌水を用いて調製され、そのpHは、生
理学的または眼科学的に許容できるpH調節用酸、塩基ま
たは緩衝剤（たとえば、酸として酢酸、ホウ酸、クエン
酸、乳酸、リン酸、塩酸など、塩基として水酸化ナトリ
ウム、リン酸ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、クエン酸
ナトリウム、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、THAM
（トリスヒドロキシメチルアミノメタン）など、塩およ
び緩衝剤としてクエン酸塩／デキストロース、炭酸水素
ナトリウム、塩化アンモニウム、上記酸および塩基の混
合物など）を用いて、約3.0〜6.5、好ましくは約4.0〜
6.0に調節される。

本発明の水性サスペンジョンを調製する場合、その浸
透圧（π）は、適当量の生理学的および眼科学的に許容
できる塩により、約10〜400ミリオスモラー（mOsM）、
好ましくは約100〜250mOsMに調節される。生理液に近似
させるには塩化ナトリウムを用いることが好ましく、塩
化ナトリウムの量が水性サスペンジョン全重量に対して
約0.01〜１重量％、好ましくは0.05〜0.45重量％である
と、上記範囲の浸透圧が達成される。カリウム、アンモ
ニウムのようなカチオンおよびクロライド、シトレー
ト、アスコルベート、ボレート、ボスフェート、ビカー
ボネート、スルフェート、チオスルフェート、ビスルフ
ァイトなどのアニオンから成る塩、たとえば塩化カリウ
ム、チオ硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、硫酸
アンモニウムなどの１種またはそれ以上の等量を、上記
範囲の浸透圧を達成する為に、塩化ナトリウムに加えて
または代えて使用することもできる。

上記範囲から選択される軽度架橋ポリマー粒子の量、
pHおよび浸透圧は、約1000〜30000センチポイズ、好ま
しくは5000〜20000センチポイズの粘度を有する水性サ
スペンジョンが得られるように相関させることができ
る。なお粘度は、25番スピンドルおよび13R小サンプル
アダプタを備えたブルックフィールドデジタルLVT粘度
計を用い、12rpm、室温（約25℃）で測定する。このよ
うな水性サスペンジョンは、涙液と接触すると、pH−粘
度曲線から分かるようにpHに依存して、約75000〜50000
0センチポイズ、たとえば約200000〜300000センチポイ
ズの粘度を持つゲルに成る。この効果は、ゲル化したキ
ャスト（流延物）としての目の上により粘稠な液滴が観
察されることから分かる。硬化後には、キャストは容易
に除去できる。

本発明の水性サスペンジョンにより配送された液滴か
ら生じた粘稠ゲルの目の中での滞留時間は、約２〜12時
間、たとえば約３〜６時間である。この薬剤デリバリー
システムに含まれる薬剤は、ゲルから放出されるが、そ
の速度は、薬剤自体またはその物理的形態、薬剤の充填
程度およびシステムのpHなどのファクター、更に含まれ
ていることがある薬剤デリバリー用佐剤、たとえば角膜
表面に対して適合性のあるイオン交換樹脂に依存する。
たとえばフルオロメトロンの場合、ウサギの目の中での
放出は、水性体液中に含まれるフルオロメトロンにより
測定して、４時間以上にわたる。

薬剤（疾病または健康状態を処置または改善する物
質）は、目自体または目の周囲の組織を治療的に処置す
るのに用いられる薬および目に関する状態以外の局所状
態を治療的に処置する為に目を通して投与される薬を包
含するが、典型的にはこれら薬剤は、本発明の局所デリ
バリーシステムに、他の剤形で投与される量に匹敵する
治療活性量、通常処方剤合計重量に対して約0.005〜10
重量％、好ましくは約0.01〜５重量％の量で配合され
る。たとえば、抗炎症ステロイドであるフルオロメトロ
ンは約0.01〜１重量％の量でこの方法により投与され
る。

そのような薬剤の例（総てではない）には次ぎのよう
なものが含まれる。：抗生物質、抗ウイルス剤、抗炎症
剤を含むステロイド、ペプチド、ポリペプチド、強心
剤、抗高血圧剤、抗アレルギー剤、α−およびβ−アド
レナリン作用遮断剤、眼用薬剤（たとえば、抗白内障
剤、抗緑内障剤および眼用抗炎症剤）、眼用潤滑剤、眼
用局所麻酔剤など。本発明で用いることができる特定の
薬剤には、ピロカルピン、イドクスウリジン、カルバコ
ール、ベタネコール、チモロール、アテノロール、ラベ
トロール、メトプロロール、ナドロール、オクスプレノ
ロール、ピンドロール、ソタロール、ベタキソロール、
アセブトロール、アルプレノロール、レボ−ブロノロー
ル、ｐ−アミノクロニジン、ジピベフリン、テトラサイ
クリン、エプネフリン、フェニレフリン、エゼリン、ホ
スホリン、アセクリジン、デメカリウム、シクロペント
ラート、ホマトロピン、スコポラニン、ニトログリセリ
ン、エタクリン酸、フロセミド、アミロライド、クロル
テトラサイクリン、バシトラシン、ネオマイシン、ポリ
ミキシン、ポリミキシンＢ、グラミシジン、オキシテト
ラサイクリン、クロラムフェニコール、ゲンタマイシ
ン、ペニシリン類、エリスロマイシン、スルファセタミ
ド、トブラマイシン、トロスペクトマイシン、バンコマ
イシン、シプロフロキサシン、パーフロキサシン、オル
フロキサシン、エノキサシン、塩酸ナファゾリン、クリ
ンダマイシン、イソフルオロフェート、フルオロメトロ
ン、デキサメタゾン、ヒドロコルチゾン、フルオロシノ
ロン、メドリソン、プレドニゾロン、酢酸プレドニゾロ
ン、メチルプレドニロゾン、プロピオン酸フルチカゾ
ン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、エストラジオー
ル、イブプロフェン、フルルビプロフェン、ナプロキセ
ン、イブプロフェン、フルルビプロフェンおよびナプロ
キセンのエステル類；ケトロラック、スプロフェン、イ
ンターフェロン類、クロモリン、ガンシクロビア、アイ
ノゾールアミド、全トランスレチン酸（ビタミンＡ）お
よびこれらの薬理学的に許容しうる無毒性塩。対応する
プロドラッグも本発明の範囲に包含される。眼用潤滑剤
は、涙液の自然な分泌を促すまたは人為的な分泌を引き
起こすことができる物質であり、たとえばポリビニルア
ルコール、セルロースポリマー類（たとえばヒドロキシ
プロピルメチルセルロースポリマー）、ポリラクタム類
（たとえばポリビニルピロリドン）などが包含される。
純水および先に記載した種類の軽度架橋ポリマーを先に
規定した範囲の量で含み、食塩中で低張であり、従って
pH約7.0またはそれ以下、たとえば6.0でなければ、必要
な浸透圧を有する「乾燥眼」用製剤も本発明の範囲に包
含される。局所麻酔剤は、眼科手術または他の眼科的処
置が行われる場合に使用される剤、たとえばリドカイ
ン、コカイン、ベノキシネート、ジブカイン、プロパラ
カイン、テトラカイン、エチドカイン、プロカイン、ヘ
キシルカイン、ブピバカイン、メピバカイン、プリロカ
イン、クロルプロカインなどを包含する。

「薬理学的に許容しうる塩」という用語は、親化合物
の塩であって、親化合物の薬理学的性質（たとえば毒
性、効果など）に著しいまたは悪い影響を及ぼさないも
のを意味する。本発明の飯性サスペンジョンを用いて投
与できる薬理学的に許容しうる塩には、たとえば塩化
物、よう化物、臭化物、塩酸塩、酢酸塩、硝酸塩、ステ
アリン酸塩、パモン酸塩、リン酸塩および硫酸塩が包含
される。場合によっては、遊離薬剤の水溶性または極性
を改良する適当な塩の形で薬剤を使用することが望まし
い。

本発明の水性サスペンジョン型局所用眼用薬剤デリバ
リーシステムは、幾つかの方法により処方できる。たと
えば、薬剤、軽度架橋ポリマー粒子および浸透圧調節用
塩を、乾燥状態で予備ブレンドし、水の全部または一部
を加え、ポリマーの分散が完全に行われる（即ち、目視
できるポリマー凝集体が無くなる）まで激しく撹拌す
る。次いで、十分な量のpH調節剤を徐々に加えて所望の
pHに調節し、必要ならこの時点で全体の量が100重量％
と成るように更に水を加える。他の便利な方法は、最終
的に必要な水の約95重量％に薬剤を添加し、溶液が飽和
となるまで十分な時間撹拌することを含む。溶液の飽和
は、既知の方法、たとえば分光光度計を用いて決定する
ことができる。軽度架橋ポリマー粒子および浸透圧調節
塩は、乾燥状態でまずブレンドされ、次いで薬剤で飽和
したサスペンジョンに加えられ、ポリマーが明らかに完
全に水和するまで撹拌される。所望のpHに達するまで十
分なpH調節剤を徐々に加えた後、残りの水を撹拌しなが
ら加え、全体を100重量％とする。

水性サスペンジョンは、保存剤を含まない、単一投与
量の、再封止できない容器に充填することができる。こ
れにより、一回に１つの液滴により、単一投与量を目に
送り込むことができ、容器は使用後に捨てられる。特に
水銀系保存剤を含む眼用薬剤を使用すると生じることが
あった保存剤に起因する刺激および角膜上皮の感作の可
能性は、このような容器により排除される。本発明の水
性サスペンジョンの粘度は比較的低く、毎日必要な回数
だけ一滴ずつ正確な投与量で目に投与できるので、複数
回投与用容器を必要に応じて使用してもよい。保存剤を
加える必要があるサスペンジョンの場合、適当な保存剤
は、クロロブタノール、ポリクアット（Polyquat）、塩
化ベンザルコニウム、臭化セチルなどである。

本発明が当業者に一層十分に理解されるように、以下
の実施例を示す。これら実施例は、説明の為のみのもの
であって、後記請求の範囲に記載されていない限り、限
定を加えるものではない。

［実施例］実施例１フルオロメトロン（11β,17α−ジヒドロキシ−９α
−フルオロ−６α−メチルプレグナ−1,4−ジエン−3,2
0−ジオン）0.10重量％、粒子サイズ５μｍのカーボポ
ール976（以前はカーボポールEX55として知られてい
た。）〔アクリル酸とジビニルグリコールの懸濁重合に
より調製されたカルボキシル基含有ポリマー；ビー・エ
フ・グッドリッチ社製〕1.25重量％および塩化ナトリウ
ム0.15重量％をドライブレンドすることによりプレブレ
ンドを調製した。このプレブレンドを容器中、80重量％
の脱イオン水に添加し、約25℃にて20rpmの回転速度で1
2時間撹拌した。この時点にて、目に見えるポリマー凝
集体が存在しないことから証明されるように、見掛け上
のポリマー分散が完了した。

得られた薬剤含有水性懸濁液を10N水酸化ナトリウム
水溶液で滴定してpHを4.53にし、撹拌下に更に脱イオン
水を添加して最終的製剤重量を100重量％とした。最終
的水性サスペンジョンは、浸透圧が約50mOsMであり、25
番スピンドルおよび13R小サンプルアダプターを備えた
ブルックフィールド・デジタルLVT粘度計を用いて25℃
にて12rpmの回転速度で測定した粘度が約12000センチポ
イズであった。

実施例２フルオロメトロン0.10重量％を、溶液中、80重量％の
脱イオン水に添加し、25℃にて50rpmの回転速度で24時
間撹拌し、薬剤の飽和水性サスペンジョンを得た。粒子
サイズ５μｍのカーボポール976ポリマー1.40重量％お
よび塩化ナトリウム0.25重量％をドライブレンドし、こ
のブレンドを25℃にて20rpmの回転速度で撹拌しながら1
2時間かかって飽和薬剤サスペンジョンに添加した。

得られた水性薬剤含有サスペンジョンを10N水酸化ナ
トリウム水溶液で滴定してpHを4.49にし、更に脱イオン
水を撹拌下にサスペンジョンに添加して最終的製剤重量
を100重量％とした。最終的水性サスペンジョンは、浸
透圧が約90mOsMであり、実施例１と同様にして測定した
粘度が約18000センチポイズであった。

実施例３〜８これらの実施例は、本発明の「乾燥眼」用製剤（実施
例３〜５）および塩酸ピロカルピン製剤（実施例６〜
８）の調製に関する。各実施例において、指示重量のNa
Clおよびカーボポール976を機械的混合機を用いて蒸留
水100gに溶解し、その後、得られた製剤を121℃で30〜4
5分間滅菌した。NaOHを滅菌濾過し、pHを指示範囲に調
整した。ピロカルピンの実施例においては、滅菌濾過し
て塩酸ピロカルピンを添加し、滅菌の後にpHを調整し
た。全ての実施例においてカーボポール976の粒子サイ
ズは５μｍであった。

実施例９ポリマー溶液の粘度が粒子サイズに依存することを確
証するために種々の製剤を調合した。カーボポール976
および本発明の範囲に入るもう一種のポリマーであるポ
リカルボフィル（Polycarbophyl）を使用した。ここに
いうポリカルボフィルは、米国薬局方の企画大要を満た
す、ジビニルグリコールによって軽度に架橋したポリア
クリル酸ポリマーであり、ビー・エフ・グッドリッチ社
から実験サンプルとして入手したものである。

ポリカルボフィルロットをふるいにかけて、105μｍ
より大きなもの、105μｍより小さなもの、105μｍより
小さいが75μｍより大きなもの、75μｍより小さいが45
μｍより大きなものに分けた。一つのサンプルを摩砕し
て10μｍより小さくすることも行った。

組成は全て、ポリマー1.05重量％、NaCl0.2重量％
で、pHは5.2〜5.6であった。粒子サイズと粘度との関係
を下記表に示す。

実施例10 この実施例は本発明の範囲のフルオロメタンサスペン
ジョンに関する。フルオロメタン0.10重量％を、容器
中、97重量％の純水に添加し、高速で15分間撹拌し微分
散した水性薬剤サスペンジョンを得た。乾燥時の粒子サ
イズが５μｍであるカーボポール976ポリマー1.05重量
％を撹拌下に薬剤サスペンジョンに添加し、短くとも15
分間混合し続けた。最短15分間経過後、塩化ナトリウム
0.20重量％を添加した。

得られた薬剤含有水性サスペンジョンを、121℃で45
分間滅菌した。サスペンジョンを約50℃に冷却し、10N
水酸化ナトリウム溶液を滅菌濾過して撹拌下にサスペン
ジョンに添加しpHを5.6〜5.8に調整した。更なる純水を
滅菌濾過して撹拌下にサシペンジョンに添加し、最終的
製剤重量を100重量％とした。最終的水性サスペンジョ
ンは、浸透圧が約150mOsMで、25番スピンドルおよび13R
小サンプルアダプターを備えたブルックフィールド・デ
ジタルLVT粘度計を用いて室温（約25℃）にて12rpmの回
転速度で測定した粘度が約15700センチポイズであり、p
Hが約5.6〜5.8であった。

実施例11 この実施例は「乾燥眼」用／涙液代用製剤に関する。

乾燥時の粒子サイズ５μｍのカーボポール976の0.8重
量％を、容器中、97重量％の純水に添加し、高速で最短
15分間撹拌した。次に、水性ポリマー懸濁液に塩化ナト
リウム0.6重量％を撹拌下に添加した。

得られたサスペンジョンを121℃で45分間滅菌した。
サスペンジョンを約50℃に冷却し、10N水酸化ナトリウ
ム溶液を滅菌濾過して撹拌下にサシペンジョンに添加す
ることによりpHを7.6〜7.8に調整した。更なる純水を滅
菌濾過して撹拌下にサスペンジョンに添加することによ
り最終的製剤を100重量％とした。最終的水性サスペン
ジョンは、浸透圧が約270mOsMであり、前記のようにし
て測定した粘度が約3600センチポイズであり、pHが約7.
6〜7.8であった。

本発明の以上の記載は主に本発明の好ましい態様およ
びプラクティスに関するものである。当業者にとって
は、以下の請求の範囲に定義する本発明の精神および範
囲から離れることなく、ここに記載の概念の実際の適用
において更なる変更および修正を容易に加え得ることが
極めて明らかである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者デイビス、ジェフリー・ポールアメリカ合衆国 53705 ウィスコンシン、マジソン、チェンバリン・アベニュー 2751番 (72)発明者スー、ヤンシェンアメリカ合衆国 53705 ウィスコンシン、マジソン、イーグル・ハイツ 708 シー番 (72)発明者ロビンソン、ジョーゼフ・ロバートアメリカ合衆国53719ウイスコンシン、マジソン、チェカメゴン・ベイ 41番 (56)参考文献特開昭64−71822（ＪＰ，Ａ) 特開昭54−67021（ＪＰ，Ａ) 特開昭63−253023（ＪＰ，Ａ) 特表昭61−500612（ＪＰ，Ａ) 特表昭62−501420（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/107 A61K 47/32

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】重合させたモノマーの合計重量に基づいて
少なくとも50重量％の１種またはそれ以上のカルボキシ
含有モノエチレン性不飽和モノマーおよび0.1〜５重量
％の架橋剤の重合により調製されたカルボキシ含有ポリ
マーを、懸濁液の全重量に基づいて0.1〜6.5重量％の量
で含有する、pHが３〜6.5、浸透圧が10〜400mOsMの水性
懸濁液からなる、持効性の局所眼用薬剤放出系であっ
て、この水性懸濁液は、粘度が1,000〜30,000センチポイズ
（１〜30パスカル）であって、液滴状で目に投与するこ
とができ、前記ポリマーは、相当球直径で50μｍ以下の平均粒子寸
法を持ち、かつ懸濁液が液滴状で投与可能であるが、懸
濁液が目の涙液と接触すると急速にゲル化して、元の液
滴状で投与された時の懸濁液の粘度より実質的に高い粘
度となるように軽度に架橋されており、それにより、生成したより粘稠なゲルが目の中にとどま
って、これに含まれている薬剤の持続的な放出が可能と
なる持効性の局所眼用薬剤放出系。
【請求項２】眼用薬剤を含む請求の範囲第１項記載の局
所眼用薬剤放出系。
【請求項３】該ポリマーが単分散粒子からなる請求の範
囲第１項または第２項記載の局所眼用薬剤放出系。
【請求項４】該ポリマーが、アクリル酸および非ポリア
ルケニルポリエーテル系２官能性架橋剤を、相当球直径
で50μｍ以下の粒子寸法となるように懸濁または乳化重
合して調製されたものである請求の範囲第１項または第
２項記載の局所眼用薬剤放出系。
【請求項５】該浸透圧が、薬理学的および眼科学的に許
容しうる塩を、懸濁液全重量に対して0.01〜１重量％の
量で用いて達成される請求の範囲第４項記載の局所眼用
薬剤放出系。
【請求項６】該薬剤が、懸濁液全重量に対して0.005〜1
0重量％の量で存在する請求の範囲第２項ないし第５項
のいずれか１項に記載の局所眼用薬剤放出系。
【請求項７】該薬剤が、フルオロメトロンまたはピロカ
ルピンである請求の範囲第６項記載の局所眼用薬剤放出
系。
【請求項８】請求の範囲第１項ないし第７項のいずれか
１項に記載の局所眼用薬剤放出系を用いて、目に投与す
る薬剤を製造する方法。
【請求項９】重合させるモノマーの合計重量に基づいて
少なくとも50重量％の１種またはそれ以上のカルボキシ
含有モノエチレン性不飽和モノマーおよび0.1〜５重量
％の架橋剤の重合により調製された、相当球直径で50μ
ｍ以下の粒子寸法を持つ軽度に架橋されたカルボキシ含
有ポリマーを、懸濁液の全重量に基づいて0.1〜6.5重量
％の量で含有する、pHが6.5〜8.0、浸透圧が10〜400mOs
M、粘度が1,000〜30,000センチポイズ（１〜30パスカ
ル）の水性懸濁液からなる、液滴状で目に投与し得るド
ライアイ用涙液代用組成物。
【請求項１０】水性懸濁液中にさらに眼用潤滑剤を含有
する請求の範囲第９項記載のドライアイ用涙液代用組成
物。