DK168727B1 - Ophthalmisk præparat samt fremgangsmåde til fremstilling heraf - Google Patents

Description

i DK 168727 B1 *

Den foreliggende opfindelse angår et præparat af typen "Tør øje" som tårevæskeerstatning, der kan indgives i øjnene i dråbeform. Endvidere angår opfindelsen en frém-gangsmåde til fremstilling af præparatet.

5

Opfindelsen angår især et ophthalmisk præparat, der omfatter vandige suspensioner af særlige let tværbundne polymere af acrylsyre og lignende. Sådanne suspensioner kan let indgives i øjet i dråbeform og kan derfor benyttes 10 med højere grad af komfort end hidtil tilgængelige oph-thalmiske salver, der er baseret på petrolatum, eller ophthalmiske præparater indeholdende de samme eller tilsvarende polymerer i form af vandige høj viskose geler eller vandfrie suspensioner eller emulsioner. En sådan van-15 dig suspension vil, så snart den er dryppet i øjet, komme i kontakt med øjets tårevæske op derved hurtig gelatinere på stedet til en væsentlig højere viskositet end den oprindeligt indførte suspension og forblive på stedet i et forlænget tidsrum.

20 Lægemidler har været indgivet i øjnene i form af øjendrå-ber, salver, eller cremer, i gelatineblade eller andre biologiske opløselige eller uopløselige folier eller ark, ved okulare afgivelsesindsætninger, såsom suspensioner 25 eller emulsioner i ikke-vandige medier og i højviskose vandige geler. Ulemperne knyttet til hver af disse ophthalmiske lægemiddel leveringssystemer er velkendte.

Øjendråber i form af vandige opløsninger eller suspensioner vaskes hurtigt ud af øjet med tårevæsken. Salver el-30 ler cremer gør synet uklart og har også en forholdsvis kort opholdstid i øjet. Gelatinelameller eller andre folier eller ark, okulare indsætninger og ikke-vandige suspensioner og emulsioner kan alle forårsage umiddelbar smerte og varigt ubehag og kan også indvirke uheldigt på 35 synet. Højviskose vandige geler, såsom beskrevet i US patentskrifterne nr. 4 271 143 og 4 407 792, er vanskelige at indgive til opnåelse af konsistente akkurate dosis- i! DK 168727 B1 2

M

størrelser og kan også være ubehagelige at indgive.

I de ovennævnte to US patentskrifter er beskrevet tvær-bundne carboxylholdige polymerer af samme generelle type, 5 som anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, og som kan anvendes i deres ophthalmiske præparater. Sådanne præparater er dog formuleret enten som høj viskose vandige geler eller vandfrie suspensioner og indgives i disse former. Hverken acrylsyrepolymerholdige ophthalmiske læ-10 gemiddelsystemer, udformet som vandige suspensioner, der kan indgives dråbevis, eller et vilkårligt middel, med hvilket sådanne vandige suspensioner kan fremstilles, er beskrevet i disse patentskrifter.

15 Et præparat til kontrolleret frigivelse, som kan placeres i den prækordiale lomme i øjet, og som indeholder et behandlingsmiddel og et "bioadhæsiv”, er beskrevet i US patentskrift nr. 4 615 697. Bioadhæsivet er omtalt som en vand-kvælbar, men vand-uopløselig, fibrøs tværbundet car-20 boxyfunktionel polymer med et flertal af gentagne enheder, hvori i det mindste 80% deraf indeholder mindst én carboxy-funktionalitet og et tværbindingsmiddel (0,05-1,5%), som er i det væsentlige fri for polyalkenylpoly-ether. Bioadhæsivet har en sådan størrelse, at det kan 25 passere gennem en sigt,e på 10 mesh (US standard sigtese-rie), d.v.s. med 2.000 um åbninger, for at formindske visuel forringelse. Viskositeten, osmolalitet og pH-værdi af kompositionen er ikke angivet. 1 2 3 4 5 6

Et ophthalmisk gel-præparat, som består af en vandig op 2 løsning af en carboxyvinylpolymer, et vandopløseligt ba 3 sisk stof og et ophthalmisk lægemiddel, er omtalt i be 4 skrivelsen til GB patentskrift nr. 2 007 091A, publiceret 5 16. maj 1979. Gelen har en pH-værdi på 5-8 og en viskosi- 6 tet-på 1.000 til 100.000 centipoises ved 20 °C. Det er anført, at tilsætning af en lille mængde natriumchlorid eller en vandig opløsning deraf til gelen forårsager, at DK 168727 B1 3

M

denne omdannes til en væske med en stor viskositetsreduktion. Kontakt med tårevæske vil også forårsage en betydelig reduktion af viskositeten.

5 Det er et formål med den foreliggende opfindelse at tilvejebringe et hidtil ukendt ophthalmisk præparat, der let kan indgives i øjet i dråbeform og er velegnet som tåre-væskeers tatning.

10 Endvidere er det et formål med opfindelsen at tilvejebringe et præparat, der er egnet som bæremedium for læge-middelholdige ophthalmiske præparater.

Disse og andre formål samt arten, omfanget og anvendel-15 sen af den foreliggende opfindelse fremgår af den efterfølgende beskrivelse med tilhørende krav.

Let tværbundne polymerer indeholdende hovedsagelig carb-oxyl-holdige monomerer, såsom carbopol (varemærke tilhø-20 rende B.F. Goodrich Company) polymerer og fortrinsvis sådanne, som er fremstillet ved suspensions- eller emulsions polymerisering af acrylsyre og lignende og et tværbindingsmiddel, såsom divinylglycol (3,4-dihydroxy-l,5-hexadien) eller lignende, med en gennemsnitlig partikel-25 størrelse i tør form på ikke over ca. 50 um i ækvivalent sfærisk diameter kan anvendes som bæremedium for ophthalmiske medikamenter i suspension hvori mængden af polymer, pH-værdien, og det osmotiske tryk (osmolaliteten eller toniciteten) ligger indenfor de angivne områder. Ved en 30 sådan anvendelse tilvejebringes topisk ophthalmiske me-dikant-leveringssystemer med en passende lav viskositet, som muliggør indgivelse i øjet i dråbeform og derfor bekvemt kan doseres nøjagtigt. Disse suspensioner vil hurtigt gelatinere i øjet efter at være kommet i berøring 35 med tårevæsken i øjet til en væsentlig højere viskositet end oprindeligt og vil således forblive på stedet over et forlænget tidsrum og virke som behagelige og forsinkede DK 168727 B1 4 .<» frigivende ophthalmiske lægemidler.

De let tværbundne polymere af acrylsyre eller lignende, som indgår i præparatet ifølge opfindelsen, er i alminde-5 lighed velkendte. Ifølge en foretrukket udførelsesform er sådanne polymerer fremstillet ud fra mindst ca. 90% og fortrinsvis ca. 95% til 99,9% efter vægt, baseret på den totale vægt af tilstedeværende monomerer, af en eller flere carboxylholdige raonoethylenisk umættede monomerer.

10 Acrylsyre er den foretrukne carboxylholdige monoethyle-nisk umættede monomer, men andre umætte polymeriserbare carboxylholdige monomerer, såsom methacrylsyre, ethacryl-syre, 0-methylacrylsyre (crotonsyre), cis-a-methylcroton-syre (angelinsyre), trans-a-methylcrotonsyre (tiglinsy-15 re), a-butylcrotonsyre, a-phenylacrylsyre, a-benzylacryl- syre, α-cyclohexylacrylsyre, Æ-phenylacrylsyre (kanelsyre), coumarinsyre (o-hydroxy-kanelsyre), umbellinsyre (p-hydroxycoumarinsyre) og lignende, kan anvendes sammen med eller i stedet for acrylsyre.

20 Sådanne polymerer er tværbundne ved hjælp af små mængder, d.v.s. 0,1% til 5%, og fortrinsvis fra 0,2% til ca. 1%, baseret på totalvægten af tilstedeværende monomerer af et polyfunktionelt tværbindingsmiddel. Eksempler på sådanne 25 tværbindingsmidler er ikke-polyalkenyl-polyether-di funk tionelle tværbindende monomerer, såsom divinyl-glycol; 2,3-dihydroxyhexa-l, 5-dien; 2,5-dimethyl-l, 5-hexadien; divinylbenzen; Ν,Ν-diallylacrylamid og N,N-diallylmeth-acrylamid.

30

Andre tværbindingsmidler omfatter polyalkenyl-polyether-tværbindende midler, der indeholder to eller flere alkenyl ether grupper pr. molekyle, fortrinsvis alkenyl-ether-grupper indeholdende terminale H2C=C< grupper, 35 fremstillet ved etherifisering af en polyvalent alkohol indeholdende mindst fire carbonatomer og mindst tre hydroxyl grupper, med et alkenylhalogenid, såsom allylbro- DK 168727 B1 5 λ mid eller lignende, f.eks. polyallyl-saccharose, polyal-lyl pentaerythritol eller lignende, se f.eks. US patentskrift nr. 2 798 053. Diolefinisk ikke-hydrofile makromere tværbindingsmidler med molekylvægte mellem 400 og 5 8.000, såsom uopløselige di- og polyacrylater og meth- acrylater af dioler og polyoler, diisocyanat-hydroxyal-kyl-acrylat eller methacrylat-reaktionsprodukter, og reaktionsprodukter af isocyanat-terminerede forpolymerer, afledt af polyesterdioler, polyetherdioler eller polysil-10 oxandioler med hydroxyalkylmethacrylater og lignende, kan også anvendes som tværbindingsmidler, se f.eks. US patentskrift nr. 4 192 827 og 4 136 250.

De let tværbundne polymerer kan naturligvis være frem-15 stillet ud fra en carboxylholdig monomer eller monomerer, såsom kun monoethylenisk umættet monomer, der er tilstede sammen med et eller flere tværbindingsmidler. De kan også være polymerer, hvori op til 40% og fortrinsvis fra 0 til 20% efter vægt af den eller de carboxyl-holdige monoethy-20 lenisk umættede monomerer er erstattet med en eller flere ikke-carboxyl-holdige monoethylenisk umættede monomerer indeholdende kun physiologisk og ophthalmologisk uskadelige substituenter, herunder acrylsyre og methacry1syre estere, såsom methyl-methacrylat, ethylacrylat, butyl-25 acrylat, 2-ethyl-hexylacrylat, octyl -me thacrylat, 2-hy-dr oxye thyl-methacry lat, 3-hydroxypropyl acrylat og lignende, vinylacetat, N-vinylpyrrolidon og lignende; se Mueller et al. US patentskrift nr. 4 548 990 for en mere omfattende liste over sådanne yderligere monoethylenisk 30 umættede monomerer. Særlig foretrukne polymerer er let tværbundne acrylsyrepolymerer, hvori den tværbindende monomer er 2,3-dihydroxyhexa-l,5-dien og 2,3-dimethylhexa- 1,5-dien.

35 De let tværbundne polymerer, der anvendes ifølge den foreliggende opfindelse, fremstilles fortrinsvis ved suspensions- eller emulsionspolymerisering af monomererne, . λ DK 168727 B1 6 M· idet der anvendes konventionelle friradikale polymerisa-tionskatalysatorer, til opnåelse af en partikelsstørrelse i tør tilstand på højst 50 um i ækvivalent sfærisk diameter, f.eks. til at tilvejebringe tørre polymere partikler 5 med en størrelse fra 1 til 30 um, og fortrinsvis fra 3 til 20 um, i ækvivalent sfærisk diameter. I almindelighed vil sådanne polymerer have molekylvægte beliggende mellem 250.000 og 4.000.000 og fortrinsvis mellem 500.000 og 2.000.000.

10

Vandige suspensioner fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse og indeholdende polymere partikler fremstillet ved suspensions- eller emulsionspolymerisation, hvor partikelstørrelsen af tørre partikler er væsentlig større 15 end omkring 50 um i ækvivalens sfærisk diameter, er mindre behagelige, når de indgives i øjet, end suspensioner med iøvrigt samme sammensætning, men indeholdende polymere partikler, hvis ækvivalente sfæriske diameter i gennemsnit er mindre end 50 um. Det har yderligere vist 20 sig, at let tværbundne polymerer af acrylsyre eller lignende fremstillet til en tør partikelstørrelse er væsentlig større end 50 um i ækvivalent sfærisk diameter og med en derefter følgende reduktion af størrelsen, f.eks. ved mekanisk formaling, til en partikelstørrelse i tør til-25 stand på højst 50 um i ækvivalent sfærisk diameter ikke virker så tilfredsstillende som polymerer fremstillet ud fra vandige suspensioner som angivet ifølge opfindelsen.

En mulig forklaring på forskellen mellem sådanne mekanisk formalede polymere partikler og de partikelformede poly-30 merer, som indgår i præparatet ifølge opfindelsen kunne være, selv om opfindelsen ikke er begrænset af nogen bestemt teori herom, at formalingen ændrer den rumlige geometri eller konfiguration af partikler større end 50 um, af let tværbundne polymere partikler, muligvis ved at 35 fjerne ikke-tværbundne grene fra de polymere kæder, ved at producere partikler med skarpe kanter eller fremspring eller ved at danne produkter med for bredt et partikel- DK 168727 B1 7

Af størrelsesområde til at give tilfredsstillende egenskaber for systemet. En bred fordeling af partikelstørrelsen vil forringe egenskaberne for viskositets-gelatinering. I alle tilfælde vil sådanne mekanisk reducerede partikler væ-5 re mindre let hydratiserbare i vandig suspension end partikler fremstillet til den ønskede partikelstørrelse ved suspensions- eller emulsions-polymerisation, og vil også være mindre tilbøjelige til at gelatinere i øjet under påvirkning af tårevæsken i en tilstrækkelig grad og 10 mindre behagelige, så snart de er gelatinerede, end geler dannet i øjet under anvendelse af vandige suspensioner ifølge den foreliggende opfindelse. Det er dog muligt at tilsætte op til 40 vægt-%, f.eks. fra 0 til 20 vægt-% baseret på den totale vægt af let tværbundne partikelstør-15 relse af sådanne formalede polymere partikler til de opløsnings- eller emulsions-polymeriserede polymere partikler, hvor partiklerne i tør tilstand er højst 50 wm. Sådanne blandinger vil også give tilfredsstillende viskositets niveauer i et med det omhandlede præparat fremstil-20 let ophthalmisk lægemiddel og i de in situ dannede geler i øjet i tilslutning til lethed og behagelighed ved indgivelse og tilfredsstillende forsinket frigivelse af et lægemiddel i øjet, især når sådanne formalede polymere partikler i tør form er i gennemsnit mellem 0,01-30 »m og 25 fortrinsvis mellem 1-5 nm i ækvivalent sfærisk diameter.

Ifølge en særlig foretrukket udførelsesform for opfindelsen skal partiklerne have en snæver partikelstørrelsesfordeling. Anvendelsen af monodisperse partikler vil give 30 maksimal viskositet og en forøget opholdstid i øjet for det ophthalmiske lægemiddel for en given partikelstørrelse. Monodisperse partikler med en partikelstørrelse på 30 nm og derunder er særlig foretrukne. En god partikelsam-menpakning lettes ved en snæver partikelstørrelsesforde-35 ling.

DK 168727 B1 8 * .(·

De vandige suspensioner, der indgår i præparatet ifølge opfindelsen vil indeholde mængder af tværbundne polymere partikler mellem 0,1 og 6,5% efter vægt og fortrinsvis fra 0,5 til 4,5% efter vægt, baseret på totalvægten af 5 den vandige suspension. De fremstilles fortrinsvis ved anvendelse af rent sterilt vand, fortrinsvis afioniseret eller destilleret, uden indhold af fysiologisk eller ophthalmologisk skadelige bestanddele, og de indstilles på en pH-værdi fra 3,0 til 6,5, fortrinsvis fra 4,0 til 10 6,0, under anvendelse af fysiologisk og ophthalmologisk acceptable syrer, baser eller puffere til indstilling af pH-værdien, såsom eddikesyre, borsyre, citronsyre, mælkesyre, phosphorsyre, saltsyre eller lignende, baser, såsom natriumhydroxid, natriumphosphat, natriumbutyrat, na-15 triumcitrat, natriumacetat, natriumlactat, THAM (tris- hydroxymethylamino-methan), eller lignende og salte og buffere, såsom citrat/dextrose, natriumbicarbonat, ammo-niumchlorid og blandinger af ovennævnte syrer og baser.

20 Ved fremstilling af de vandige suspensioner, der indgår i præparatet ifølge opfindelsen, vil deres osmotiske tryk (x) blive indstillet fra ca. 10 milliosmolær (mOsM) til ca. 400 mOsM og fortrinsvis fra 100-250 mOsM, idet der anvendes passende mængder fysiologisk og ophthalmologisk 25 acceptable salte. Natriumchlorid foretrækkes til at danne fysiologiske væsker, idet der anvendes mængder af natriumchlorid mellem 0,01% og 1% efter vægt, fortrinsvis mellem 0,05 og 0,45 vægt-%, baseret på den totale vægtmængde af den vandige suspension, hvorved opnås osmolali-30 teter indenfor de afmålte områder. Ækvivalente mængder af et eller flere salte omfattende sådanne kationer som kalium, ammonium og lignende og anioner som chlorid, citrat, ascorbat, borat, phosphat, bicarbonat, sulfat, thiosulfat, bisulfit eller lignende, f.eks. kaliumchlo-35 rid, natriumthiosulfat, natriumbisulfit, ammoniumsulfat og lignende, kan også anvendes i tilknytning til eller i stedet for natriumchlorid til opnåelse af osmolatiteter DK 168727 B1 9

M

indenfor de ovenfor angivne områder.

Mængder af let tværbundne polymere partikler, pH-værdi’' og osmotiske tryk indenfor de ovenfor angivne områder vil 5 blive korrelerede til opnåelse af vandige suspensioner med viskositeter mellem 1.000 og 30.000 centipoise og fortrinsvis mellem 5.000 og 20.000 centipoise, målt ved stuetemperatur (ca. 25 °C) ved hjælp af et Brookfield Digital LVT Viskometer, udstyret med en omrører nummer 25 10 og en lille prøve-adapter af typen 13R ved 12 omdrejninger pr. minut. Sådanne suspensioner vil gelatinere ved berøring med tårevæske til opnåelse af geler med viskositeter beliggende mellem 75.000 og 500.000 centipoise, f.eks. fra 200.000 til 300.000 centipoise, målt som oven-15 for angivet, i afhængighed af den observerede pH-værdi, f.eks. ud fra pH-viskositetskurver. Denne effekt er påvist ved at iagttage en mere viskos dråbe i øjet som en aflejring. Aflejringen kan efter hærdning let fjernes.

20 De viskose geler, som opstår ud fra de flydende øjendrå-ber, afgivet ved hjælp af de vandige suspensioner ifølge opfindelsen, har en opholdstid i øjet mellem 2 og 12 timer, f.eks. fra 3 til 6 timer. Lægemidler indeholdende disse leveringssystemer vil blive frigivet fra gelerne 25 med hastigheder afhængig af sådanne faktorer som lægemidlets fysiske form, koncentration af indeholdt lægemiddel og pH-værdien af systemet samt om hvorvidt der er tilsat lægemiddel adjuvanter, såsom ionbytterharpikser, der er kompatible med øjets overflade, idet disse også kan være 30 tilstede. For så vidt angår fluormetholon er der f.eks.

observeret frigivelsestider i et kaninøje på mere end fire timer, målt ved indholdet af fluormetholon i den vandige humor.

35 Medikamenter, d.v.s. stoffer der anvendes til behandling eller forbedring af en sygdom eller medicinsk tilstand, herunder lægemidler, der er beregnet til terapeutisk be- _ DK 168727 B1 10 Λ handling af selve øjet eller det væv, der omgiver øjet, og lægemidler indgivet via den ophthalmiske vej til terapeutisk behandling af en lokal tilstand uden for selve Øjet, vil typisk kunne inkorporeres i det topiske præpa-5 rat ifølge opfindelsen i terapeutisk aktive mængder, der er sammenlignelige med mængderne, som indgives i andre dosisformer, sædvanligvis i mængder fra 0,05% til 10% efter vægt, fortrinsvis mellem 0,01 og 5 vægt-%, baseret på præparatets totale vægt. Således kan fra 0,01 til 1 vægt% 10 af det anti-inflammatoriske steroid fluormetholon indgives på denne måde. En illustrerende liste af sådanne medikamenter, omfatter antibiotica, antivirale midler, steroider, herunder anti-inflammatoriske midler, peptider, polypeptider, cardiotonicker, antihypertensiver, an-15 tiallergica, alfa- og beta-adrenergisk blokerende midler, ophthalmiske medikamenter, såsom anticataract-midler, an-tiglaucoma-midler og ophthalmiske anti-inflammatoriske midler, ophthalmiske smøremidler, ophthalmiske topiske eller regionale anæstetiske midler, etc. Specifikke medi-20 kamenter der kan anvendes som bestanddel af et ophthal-misk præparat i forbindelse med et bæremedium, der består af præparatet ifølge opfindelsen, omfatter sådanne lægemidler som pilocarpin, idoxuridin, carbachol, bethane-chol, timolol, atenolol, labetolol, metoprolol, nadolol, 25 oxprenolol, pindolol, sotalol, betaxolol, acebutolol, al-prenolol, levo-bunolol, p-aminoclonidin, dipivefrin, te-tracyclin, epinephrin, phenylephrin, eserin, phospholin, aceclidin, demecarium, cyclopentolat, homatropin, scopol-amin, nitroglycerin, ethacrynsyre, furosemid, amilorid, 30 chlortetracyclin, bacitracin, neomycin, polymyxin, polymyxin B, gramicidin, oxytetracyclin, chloramphenicol, gentamycin, penicilliner, erythromycin, sulfacetamid, tobramycin, trospectomycin, vanciomycin, ciprofloxacin, perfloxacin, olfloxacin, enoxacin, naphazolin-hydrochlo-35 rid, clindamycin, isofluorcphat, fluorometholon, dexame-thason, hydrocortison, fluorocinolon, medryson, predniso-lon, prednisolon-acetat, methylprednisolon, flu treason- DK 168727 B1 11 •6 propionat, betamethason, triamcinolon, estradiol, ibupro-fen, flurbiprofen, naproxen, estere af ibuprofen, flurbiprofen og naproxen; ketorolac, suprofen, interferoner, cromolyn, gancyclovir, aminozolamid, all-trans-retinoin-5 syre (vitamin A) og de ugiftige farmaceutiske acceptable salte deraf. Lægemiddeludgangsmaterialer kan også komme på tale. Ophthalmiske smøremidler er stoffer, der er i stand til at fremkalde naturlig tåredannelse eller skabe kunstig tåredannelse og omfatter f.eks. polyvinylalkohol, 10 cellulose polymer, såsom hydroxypropylmethylcellulose, polylactamer, såsom polyvinylpyrrolidon og lignende.

"Tør øje"-præparater, der omfatter rent vand og en let tværbundet polymer af den ovenfor beskrevne type i en 15 mængde indenfor det ovenfor anførte område, hypotonisk i henseende til salt og således i besiddelse af et foreskrevet osmotisk tryk, men med en pH-værdi på 7,0 eller derunder, f.eks. 6,5, skal også anses for at ligge indenfor opfindelsens rammer. Topiske eller regionale anæste-20 tiske midler omfatter sådanne, det anvendes under ophthalmisk kirurgi eller andre ophthalmiske procedurer, såsom lidoc.ain, cocain, benoxinat, dibucain, proparacain, tetracain, etidocain, procain, hexylcain, bupivacain, mepivacain, prilocain, chlorprocain og lignende.

25

Udtrykket "farmaceutisk acceptabelt salt" refererer til sådanne salte af udgangs forbindelsen, som ikke i det væsentlige eller uhensigtsmæssigt påvirker de farmaceutiske egenskaber (f.eks. giftighed, effektivitet eller lignen-30 de) af udgangsforbindelsen. Farmaceutisk acceptable salte, der kan indgives ved hjælp af de vandige suspensioner ifølge opfindelsen, omfatter f.eks. chlorid, iodid, bromid, hydrochlorid, acetat, nitrat, stearat, pamoat, phos-phat og sulfat salte. Det er undertiden ønskeligt at an-35 vende et passende salt til dannelse af medikamentet, som forøger vandopløseligheden eller de polære egenskaber for det frie lægemiddel, hvis et sådant skal indføres i præ- _ --i DK 168727 B1 12 .fe paratet ifølge opfindelsen.

Det omhandlede præparat kan formuleres på flere måder.

Hvis et lægemiddel skal indgå i præparatet, kan de let 5 tværbundne polymere partikler og det osmolalitets-ind-stillende salt forud blandes i tør form og derefter sættes til vandet eller en del heraf under kraftig omrøring, indtil der er opnået en polymer dispersion uden påviselig tilstedeværelse af synlige polymere aggregater. Til-10 strækkeligt med pH-indstillende middel tilsættes derefter portionsvis til opnåelse af den ønskede pH-værdi, og mere vand til opnåelse af et præparat med den ønskede slutkon-centration kan tilsættes på dette tidspunkt, hvis det er nødvendigt. Andre kendte metoder omfatter tilsætning af 15 lægemidlet til ca. 95% af slutvandrumfanget og omrøring i tilstrækkelig tid til at mætte opløsningen- Mætningen af opløsningen kan bestemmes på kendt måde, f.eks. ved anvendelse af et spektrof otome ter. De let tværbundne polymere partikler og det osmolalitets-indstillende salt 20 blandes først i tør form og sættes derefter til den læge-middel-mættede suspension og omrøres indtil tilsyneladende polymer hydratisering er afsluttet. Efter den portionsvise tilsætning af tilstrækkeligt pH-indstillende middel til opnåelse af den ønskede pH-værdi tilsættes 25 resten af vandet under omrøring for at indstille suspensionen på den ønskede slutkoncentration.

Disse vandige suspensioner kan pakkes i konserveringsfrie enkelt dosis engangsbeholdere. Dette gør det muligt at 30 afgive en enkelt dosis af medikamentet til øjet med en dråbe ad gangen, hvorefter beholderen kan bortkastes efter endt brug. Sådanne beholdere eliminerer risikoen for irritation og sensitisering af øjeæblet som følge af konserveringsmidler, således som man tidligere har været ud-35 sat for med ophthalmiske lægemidler indeholdende kviksølvholdige konserveringsmidler. Der kan også anvendes beholdere med multiple doser, hvis det ønskes, især fordi 13 DK 168727 B1 relativt lave viskositeter af de vandige suspensioner af midlet ifølge opfindelsen tillader konstant og nøjagtig dosering ved dråbevis indgift på øjet så mange gange-om dagen, som er nødvendig. I sådanne suspensioner, hvor 5 konserveringsmidler skal indføres, kan der som egnede konserveringsmidler benyttes chlorbutanol, polyquat, benzalkoniumchlorid, cetylbromid og lignende.

Opfindelsen skal i det efterfølgende illustreres nærmere 10 ved hjælp af et udførelseseksempel.

EKSEMPEL

Eksemplet illustrerer en tårevæskeerstatning af typen 15 "Tør øje".

Carbopol 976 polymere med en partikelstørrelse bestemt på tørt pulver til 5 um, 0,8 vægt-%, blev sat til 97 vægt-% renset vand i en beholder og omrørt ved høj hastighed i 20 mindst 15 minutter. Natriumchlorid, 0,6 vægt-%, blev derefter sat til den vandige polymere suspension under omrøring .

Den dannede suspension blev steriliseret ved 121 °C i 45 25 minutter. Suspensionen blev afkølet til ca. 50 “C, og 10N natriumhydroxidopløsning blev derpå sterilt filtreret ind i suspensionen under omrøring til indstilling af pH-vær-dien på 7,6-7,8. Mere renset vand blev sterilt filtreret ind i suspensionen under omrøring for at bringe produktet 30 op til en totalvægt på 100%. Den færdige vandige suspension havde en osmolalitet på ca. 270 mOsM, en viskositet på ca. 3.600 cps, målt som ovenfor anført, og pH-værdien var 7,6-7,8.

35

_jM

Claims (13)

1. Præparat af typen "Tør øje" som tårevæske-erstatning, 5 der kan indgives i øjnene i dråbeform, kendetegnet ved, at det består af en vandig suspension indeholdende 0,2-6,5 vægt-%, baseret på suspensionens totalvægt, af en let tværbundet carboxylholdig polymer med en partikelstørrelse på ikke over 50 nm i ækvivalent sfærisk 10 diameter, fremstillet ved polymerisation af mindst 50 vægt-% af en eller flere carboxyholdige monoethylenisk umættede monomerer og fra 0,1 til 5 vægt-% af et tværbindingsmiddel, hvilke %-mængder af monomere er baseret på totalvægten af de polymeriserede monomere, hvilken sus-15 pension har en pH-værdi fra 6,5 til 8,0 og et osmotisk tryk fra 10-400 mOsM, samt en viskositet fra 1.000 til 30.000 centipoise.

2. Præparat ifølge krav 1, kendetegnet ved, at 20 den carboxylholdige polymer er fremstillet ud fra mindst 50 vægt-%, fortrinsvis mindst 90 vægt-%, af en eller flere carboxylholdige monoethylensk umættede monomerer.

3. Præparat ifølge krav 1 eller 2, kendetegnet 25 ved, at den polymere har en partikelstørrelse på højst 30 um.

4. Præparat ifølge ethvert af kravene l-3,k e nd e-tegnet ved, at den polymere er en monodispersion af 30 partikler.

5. Præparat af ethvert af kravene 1-4, kendet egnet ved, at den polymere er fremstillet ved suspensionspolymerisation eller emulsionspolymerisation af 35 acrylsyre og et ikke-polyalkenylpolyether-difunktionelt tværbindingsmiddel til opnåelse af en partikelstørrelse på højst 50 um, beregnet som ækvivalent sfærisk diameter. DK 168727 B1 Λ.

6. Præparat ifølge krav 5, kendetegnet ved, at tværbindingsmidlet er divinylglycol. «

7. Præparat ifølge ethvert af kravene 1-6, k en de -5 tegnet ved, at det osmotiske tryk er indstillet ved hjælp af et fysiologisk og ophthalmisk acceptabelt salt i en mængde fra 0,01 til 1 vægt-%, baseret på den totale vægt af suspensionen.

8. Præparat ifølge krav 7, kendetegnet ved, at saltet er natriumchlorid.

9. Fremgangsmåde til fremstilling af præparatet ifølge krav 1-8, kendetegnet ved, at der fremstilles 15 en vandig suspension eller emulsion med en pH-værdi på 3- 6,5 og et osmotisk tryk på 10-400 MOsM, ved polymerisation af en eller flere carboxylholdige monoethylensk umættede monomerer, og indtil 5 vægt-% af et tværbindingsmiddel, baseret på den totale vægt af raonome-20 rer, hvilken suspension har en viskositet fra 1000 til 30.000 centipoises og er egnet til indføring i øjet i dråbeform, hvilken polymer har en gennemsnitlig partikelstørrelse på højst 50 cm, beregnet som ækvivalent sfærisk diameter, og er let tværbundet. 25

10. Fremgangsmåde ifølge krav 9, kendetegnet ved, at den polymere er fremstillet af mindst 50 vægt-%, fortrinsvis mindst 90 vægt-% af en eller flere carboxylholdige monoethylensk umættede monomerer. 30

11. Fremgangsmåde ifølge krav 9 eller 10, k e n de tegnet ved, at suspensionen opretholdes på en pH-værdi på over 6,5.

12. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 9-11, ken detegnet ved, at den nævnte polymer består af en monodispersion af partikler med en partikelstørrelse på DK 168727 B1 M højst 30 jim.

13. Fremgangsmåde ifølge ethvert af kravene 1-12, kendetegnet ved, at den nævnte polymer fremstilles 5 ved suspensions- eller emulsionspolymerisation af acryl-syre og divinylglycol som tværbindingsmiddel til opnåelse af en partikelstørrelse på højst 50 um, beregnet som ækvivalent sfærisk diameter. 10 15 20 25 30 35