NO830942L - Bioloeselig okular innsetning - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye okulare innsetninger, med eller uten et farmakologisk aktivt middel, omfattende lavmolekylære polymerer innbefattende polyvinylalkohol som ikke bevirker sløret syn og som når de formuleres med enteriske belegningsmaterialer som en bestanddel av matrisen tilveiebringer et middel for regulering og forutsigelse av oppløs-ningsgrader for langsom frigivelse og forlenget terapeutisk effekt.

Faste okulare innsetninger er nå velkjente innen faget og representerer generelt en stor fordel overfor de tidligere kjente væske- og salveformer for medikamentering. De kjente faste bioløselige okulare innsetninger bevirket imidlertid hyppig sløret syn på grunn av at de høymolekylære polymerer som vanligvis ble anvendt, påvirket viskositeten og brytningsindeksen på tårefilmen. Disse forandringer resul-terte i dannelse av områder med forskjellig brytning eller diskontinuiteter i den precorneale tårefilm. De tidligere kjente faste bioløselige innsetninger bevirket også en økning i sløretheten på grunn av nærvær av et stort volum av de gelatinerte, hydratiserte polymerer som var tilbøyelige til å brytes opp i fragmenter på grunn av blunking og således gi opphav til en mulig mer hurtig oppløsning.

Ifølge oppfinnelsen er det nå tilveiebrakt okulare innsetninger som nedsetter den slørede synseffekt til et minimum ved å tilveiebringe materialer som ikke materielt sett for-andrer viskositeten og brytningsindeksen på tårefilmen og som eventuelt tilveiebringer disse materialer i en tilstrekkelig langsom hastighet til å gi bare små volumer av de oppløselig-gjorte polymerer. I tillegg danner de beskrevne sammenset-ninger ikke gelatinøse masser i cul-de-sac.

Den nye okulare innsetning som ikke gir noe sløret syn, omfatter et utall av forskjellige komponenter i forskjellige relative mengder og kan eller kan ikke innbefatte et farmakologisk aktivt middel. Disse komponenter er: Polyvinylalkohol; Denne komponent er et av de prinsipale matrisematerialer som gir innsetningen dens ønskede form og integritet. Den bestemte polyvinylalkohol som er anvendbar i den nye innsetning, har en molekylvekt mellom 2000 og 3000 og utgjør 0 til 100 vekt% av det ferdige produkt.

Mykner; De okulare innsetninger fremstilt ifølge oppfinnelsen, kan også inneholde myknere for å gjøre de ofthalmiske innsetninger mere smidige. Myknere egnet for dette for-mål, må selvsagt også være fullstendig løselige i øyets tåre-væsker. Eksempler på egnede myknere er vann, polyethylen-glycol, propylenglycol, glycerol, trimethylolpropan, di- og tripropylenglycol, hydroxypropylsucrose og lignende. Typisk kan slike myknere være tilstede i den ofthalmiske innsetning i en mengde varierende fra 0 til 30 vekt%. En særlig foretrukket mykner er glycerol som er tilstede i mengder på minst 1,0% opptil 10%.

Hydroxypropylcellulose: Den hydroxypropylcellulose som er anvendbar i formuleringen ifølge oppfinnelsen, har lav molekylvekt fra 30.000 til 100.000. Den er en valgfri komponent og er tilstede i mengder på fra 0 til 50 vekt% av den ferdige innsetning.

Polyvinylpyrrolidon: Polyvinylpyrrolidon er en valgfri komponent tilstedeværende i mengder på fra 0 til 20 vekt%, og dens nærvær eller fravær bestemmes av arten av det farmakologisk aktive middel som kan være innbefattet. Det danner komplekser med visse materialer slik som indomethacin og er kjent for å bindes til enkelte vev og har således evne til å skape en depottype av medikamentering.

Monosaccharidalkohol; Mannitol, sorbitol eller hvilke som helst av de andre sukkeralkoholer, men spesielt mannitol, kan eventuelt være innbefattet som en komponent i innsetningen som et fortynningsmiddel opptil 30 vekt% av den totale innsetning. Enterisk belegn ingspo1yrner: . En valgfri komponent er en av

de kjente enteriske belegningspolymerer slik som hydroxy-propylmethylceriulosefthalat, celluloseacetatfthalat, hydroxy-propylmethylcellulosesyresuccinat, eller acrylsyrepolymer,

som ikke er tilstede som et belegg, men heller som en komponent i matrisen idet den er homogent fordelt deri. Den utgjør opptil 100 vekt% av totalen og tjener til å tilveiebringe en langsom jevn frigivelse av det farmakologisk aktive middel

eller en langsom frigivelseskilde for polymeren i seg selv eller de andre komponenter slik som polyvinylalkohol og hydroxypropylmethylcellulose. Innarbeidelse av et av de enteriske belegningsmaterialer øker oppløsningshastigheten fra ca. 15 minutter opptil 2 4 timer, avhengig av den relative mengde av materiale.

Farmakologisk aktivt middel: Hvis den nye okulare innsetning \ ifølge oppfinnelsen er beregnet for utlevering av et farmakologisk aktivt middel, innarbeides dette deri i en mengde opptil 99 vekt%. Egnede legemidler for anvendelse innen tera-pien sammen med det okulare legemiddel-utleveringssystem ifølge oppfinnelsen, innbefatter uten begrensning legemidler som fremkaller en fysiologisk eller farmakologisk lokalisert eller systemisk effekt i dyr, innbefattende varmblodige pattedyr, mennesker og primater, verdifulle husdyr, sports-eller gårdsdyr slik som hester, hunder, katter, kveg, sauer og lignende; eller for administrering til laboratoriedyr slik som mus, aper, rotter, kaniner og marsvin. De aktive legemidler som kan administreres ved hjelp av det. nye legemiddel-utleveringssystem ifølge oppfinnelsen, innbefatter uten begrensning: antibiotika slik som tetracyclin, klortetracyclin, bacitracin, neomycin, polymyxin, gramicidin, oxytetracyclin, kloramfenicol, gentamycin og erythromycin; antibakterielle midler slik som sulfonamider, sulfacetamid, sulfamethizol og sulfisoxazol; antivirale midler innbefattende idoxuridin; og andre antibakterielle midler slik som nitrofurazon og natriumpropionat; antiallergener slik som antazolin, methapyri-lin, klorfeniramin, pyrilamin og profenpyridaminj steroide antiinflammatoriske midler slik som hydrocortison., hydro-cortisonacetat, dexamethason, dexamethason 21-fosfat, fluo-cinolon, medryson, prednisolon, methylprednisolon, prednisolon 21-fosfat, prodnisonolonacetat, fluormethalon, beta-methason og triamcinolon; ikke-steroide antiinflammatoriske midler slik som indomethacin, sulindac og aspirin; dekongestante midler slik som fenylefrin, nafazolin og tetra-hydrazolin; miotiske midler og anticholinesteraser slik som pilocarpin, eserin, carbachol, diisopropylfluorfosfat, fosfolinjodid og demecariumbromid; mydriatiske midler slik som atropinsulfat, cyclopentolathomatropin, scopolamin, tropicamid, eucatropin og hydroxyamfetamin; sympatomimetiske midler slik som epinefrin; og 3-blokkere slik som propanolol og timolol.

Legemidler inneholdt i innsetningen, kan være i forskjellige former slik som uladede molekyler, komponenter i molekylkomplekser eller ikke-irriterende, farmakologisk akseptable derivater derav. Enkle derivater av legemidlene slik som farmasøytisk akseptable ethere, estere, amider og lignende som har ønsket retensjons- og frigivelseskarakteristika, men som lett vil bli hydrolysert av kroppens pH eller enzymer til aktive former og lignende, kan anvendes.

Mengden av legemiddel innarbeidet i systemet, varierer avhengig av legemidlet, den ønskede terapeutiske effekt og tidsrommet innen hvilket systemet gir terapeutisk behandling. Da et utall av systemer når det gjelder variasjon av størrelse og form er beregnet på å tilveiebringe doseringsmengder for behandling av et utall av sykdommer, er det ingen kritisk øvre grense når det gjelder mengde av legemiddel innarbeidet i systemet. Den nedre grense vil også avhenge av aktiviteten av legemidlet og tidsrommet for dets frigivelse fra systemet. Det er således ikke praktisk å definere et område for den terapeutisk effektive mengde av legemiddel som skal innarbeides i eller frigis fra systemet. Mengden av tilstedeværende legemiddel er generelt ikke begrenset og er en mengde lik eller større enn den mengde av legemiddel som ved dets frigivelse fra systemet er effektivt til å bevirke legemidlets effekt. Generelt vil et okulart system inneholdende et farmakologisk aktivt middel inneholde fra 1 mikrogram til 300 mikrogram legemiddel eller mer, for frigivelse av legemidlet til

øyet i de innen faget erkjente doseringshastigheter.

Materialene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på forskjellige måter. Således kan legemidlet og polymerene oppløses i et egnet løsningsmiddel, og løsningen kan fordampes under dannelse av en tynn film omfattendé polymerene og legemidlet som deretter kan oppdeles under dannelse av egnede innsetninger inneholdende den ønskede mengde av medikament. Alternativt og ifølge en foretrukket utførelsesform av oppfinnelsen kan innsetningene fremstilles hensiktsmessig under anvendelse av de termoplastiske egenskaper til polymerene. Eksempelvis kan medikament og polymerene oppvarmes sammen til temperaturer mellom 66 og 204°C/og den resulterende blanding kan press-støpes under dannelse av en tynn film. Det foretrekkes generelt å fremstille innsetningene ved presstøping eller ekstrudering etter prosedyrer som er velkjente innen faget. Det presstøpte eller ekstruderte produkt kan deretter oppdeles under dannelse av innsetninger med egnet størrelse for administrering til øyet. Eksempelvis kan støpte eller press-støpte filmer med en tykkelse på 0,5 mm til 1,5 mm oppdeles under dannelse av egnede innsetninger i form av kvadrater, rektangler, sirkler, halvsirkler og lignende inneholdende den ønskede mengde av aktiv bestanddel. Rektangulære segmenter av den støpte eller presstøpte film med en tykkelse mellom 0,5 og 1,5 mm kan kuttes under dannelse av former slik som rektangulære plater på 4 x 5-15 mm eller ovaler med sammen-lignbar størrelse. På lignende måte kan ekstruderte staver . med en diameter på mellom 0,5 og 1,5 mm kuttes til egnede seksjoner under dannelse av den ønskede dose av medikament. Eksempelvis er staver på 1,0 til 1,5 mm i diameter og opptil 5 mm lange funnet å være tilfredsstillende. Innsetningene kan også formes direkte ved sprøytestøpning. Alle de ofthalmiske innsetninger fremstilt ifølge oppfinnelsen må være slik formet at de ikke har noen skarpe kanter eller hjørner som vil kunne bevirke skade på øyet.

Eksempel 1

Følgende tabell eksemplifiserer 7 typiske formuleringer sammen med deres respektive oppløsningstider.

Beregnet oppløs-

ningstid in vivo

basert på 15 min. 6-7 h 15 min. 15 min. 1-2 h 30 min. 15 min. in vi tro og in vivo-

data fra kaniner

Preparat A fremstilles som følger:

Glycerin og mannitol blandes sammen for å danne en granulær masse. Polyvinylalkohol tilsettes gradvis inntil en jevn blanding erholdes. Til slutt tilsettes hydroxypropylcellulose, og hele blandingen ekstruderes under anvendelse av en tvillingskrueekstruder for å danne en tråd med diameter 1 mm som kan kuttes i små biter.

Eksempel 2

Bestemmelse av synsuskarphets- potensial

En in vivo-bestemmelse av det uskarpe synspotensial ble foretatt på hunder. En innsetning ble anbrakt i cul-de-sac i en kondisjonert hunbeagle-hund. Observasjoner av det kerato-skopiske slam under anvendelse av en selvopplyst placidoskive (Klein keratoskop) ble deretter foretatt ved regelmessige intervaller inntil innsetningen var fullstendig oppløst.

Graden av forvrengning av slammet graderes på en skala fra

1 til 6. En kurve av graden av forvrengning mot tiden ned-tegnes, og arealet under kurven måles. Denne verdi angis som forvrengningsindeksen. En andre verdi erholdt fra målingen er varigheten av forvrengning som er definert som den totale tid som forvrengning finner sted under et gitt forsøk. Av nøyaktighetsgrunner ble hver innsetning testet i 3 dyr.

Resultater

Claims (10)

1. En ikke-synsslørende okular innsetning, karakterisert ved at den omfatter følgende komponenter: a) 0-100 vekt% polyvinylalkohol med en molekylvekt på 2000-3000; b) 0-30 vekt% mykner; c) 0-50 vekt% hydroxypropylcellulose med en molekylvekt på 30.000-100.000; d) 0-20 vekt% polyvinylpyrrolidon; e) 0-30 vekt% av en monosaccharidalkohdl; f) 0-100 vekt% av en enterisk belegningspolymer homogent fordelt innen innsetningens matrise; og g) 0-9 9 vekt% av et farmakologisk aktivt middel.

2. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at mykneren (komponent b) er glycerol, monosaccharidalkoholen (komponent e) er mannitol og den enteriske belegningspolymer (komponent f) er hydroxy-propylmethylcellulosefthalat.

3. Formulering ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at komponentene a) - g) er tilstede i følgende vektprosenter: a) 50%; b) 5%; c) 20%; d) 0%; e) 25%; f) 0%; g) 0%.

4. Formulering ifølge krav 1 eller karakterisert ved at komponentene a.) - g) er tilstede i følgende vektprosenter: a) 15%; b) 10%; c) 0%; d) 0%; e) 0%; f) 75%; g) 0%.

5. Formulering ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at komponentene a) - g) er tilstede i følgende vektprosenter: a) 50%; b) 5%; c) 0%; d) 20%; e) 25%; f) 0%; g) 0J&-;

6. Okular innsetningsformulering ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den veier ca. 3 mg og er sammensatt av 1,50 mg polyvinylalkohol, 0,6 mg hydroxypropylcellulose EF, 0,75 mg mannitol og 0,15 mg glycerol.

7. Okular innsetningsformulering ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den veier ca. 3 mg og er sammensatt av 0,45 mg polyvinylalkohol, 2,25 mg hydroxy-propylmethylcellulosefthalat og 0,30 mg glycerol.

8. Okular innsetningsformulering ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den veier ca. 3 mg og er sammensatt av 1,5 mg polyvinylalkohol, 0,60 mg polyvinylpyrrolidon, 0,75 mg mannitol og 0,15 mg glycerol.

9. Okular innsetningsformulering ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den veier ca. 3 mg og er sammensatt av 2,10 mg polyvinylalkohol, 0,75 mg mannitol og 0,15 mg glycerol.

10. Okular innsetningsformulering ifølge krav 1 eller 2, karakterisert ved at den veier ca. 3 mg og er sammensatt av 1,50 mg polyvinylalkohol, 1,35 mg hydroxypropylmethylcellulose og 0,15 mg glycerol.