CN101385697B - 氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents

氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法，该氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂由油、乳化剂、增稠剂、渗透压调节剂、抑菌剂、纯化水制备而成；其特点在于采用安全、无刺激性的卵磷脂、Tween60、Tween80、聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种为乳化剂；具有离子敏感特性的高分子材料作为增稠剂。本发明的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂在体外为流动性很好的低粘度流体，滴入眼内后很快形成水凝胶，具有能够增加药物的眼内滞留时间，提高生物利用度，且对眼部无刺激性及毒副作用，生物相容性良好等优点。

Description

氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及一种氟比洛芬酯的新型眼用制剂——具体涉及一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，更具体的说其是一种含有纳米乳的高分子溶液，以滴眼剂的形式给药后迅速在角膜表面形成凝胶，从而达到延缓药物的消除，提高眼部滞留时间和局部生物利用度的目的。本发明还涉及该氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的制备方法。
背景技术
氟比洛芬是临床广泛使用的非甾体抗炎药，具有抗炎，止痛及解热作用，用于疼痛或炎症疾病的治疗。我国已于1998年批准上海三维制药有限公司的氟比洛芬原料药和片剂上市，用于治疗类风湿性关节炎，后又批准过缓释片。氟比洛芬难溶于水，其眼部应用为采用氟比洛芬钠盐的普通滴眼溶液，主要用于术后抗炎，治疗激光小梁成形术后的炎症反应和其它眼前段炎症；预防和治疗白内障人工晶状体植入术后的黄斑囊样水肿；也用于治疗巨乳头性结膜炎；抑制内眼手术中的瞳孔缩小。该制剂为普通溶液剂，在眼表滞留时间短，清除迅速，临床上需反复多次给药，往往疗效欠佳。
氟比洛芬酯为氟比洛芬的乙酰氧基乙酯，可在体内羧基酯酶的作用下水解生成氟比洛芬，抑制前列腺素的合成，从而发挥止痛和抗炎的作用。氟比洛芬酯为无色至微黄透明油状物，具有一定的亲脂性，可溶于大豆油中制成脂质微球乳液制剂，用于静脉注射。然而，目前国内外还没有其眼用制剂上市。
发明内容
本发明的目的在于提供一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法。
根据本发明，提供了一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，基于
1000ml眼用纳米乳-原位凝胶制剂，主要由以下成分组成：
氟比洛芬酯                      100～500mg
油                              5～100g
乳化剂                          1～50g
增稠剂                          2～50g
渗透压调节剂                    适量
抑菌剂                          0.0～0.5g
pH调节剂                        适量
纯化水                          加至1000ml
处方中油为大豆油、蓖麻油和三辛酸癸酸甘油酯(MCT)中的一种或多种；乳化剂选择适合应用于眼部的安全无刺激性表面活性剂，包括卵磷脂，如Tween60、Tween80的聚山梨酯类，聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种；抑菌剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇和山梨酸中的一种或多种；pH调节剂为三乙醇胺、NaOH和三羟甲基氨基甲烷中的一种或多种。
处方中增稠剂为具有离子敏感特性的高分子材料，其选自各种型号的结冷胶、海藻酸钠、瓜儿胶、果胶质、玻璃酸钠、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和聚乙烯醇(PVA)等中的一种或多种；并优选结冷胶或海藻酸钠。
其中，结冷胶分子量为105-107，甲基化程度<30％；海藻酸钠分子量为1×106-2.4×106；瓜儿胶分子量约为220000；HPMC分子量为86000；MC分子量为20000-380000；PVP分子量为5000-70000。
增稠剂的用量为每1000ml氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂中，含有2～50g。该用量范围的制剂，在体外粘度较低(1.0-50.0cp)，流动性好，可以方便地滴入眼内。入眼后能够受离子引发发生胶凝，形成原位凝胶。
渗透压调节剂为甘油、葡萄糖、甘露糖醇和丙二醇中的一种或多种。渗透压调节剂在本发明中的含量，为使该制剂的渗透压在0.280-0.320mOsmol/Kg(冰点渗透压法)的范围内。
本发明还提供了氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的制备方法，该方法包括如下步骤：将油、乳化剂混合均匀，然后将氟比洛芬酯溶解在该混合物中，制成油相；将渗透压调节剂加入适量纯化水，制成水相；将油相加入水相剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质，随后用增稠剂水溶液调节粘度，最后加入处方量抑菌剂，调节pH值至6～8，用纯化水补至足量，所得乳剂用0.45μm的微孔滤膜过滤，即得。其中，高压均质压力大于等于600巴。
本发明的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂在体外为低粘度流体，滴入眼内后，在泪液中的Na+、K+、Ca2+等阳离子作用下，增稠剂发生胶凝，体系粘度增大而形成原位凝胶。
有益效果
1、本发明含有氟比洛芬酯的眼用纳米乳-原位凝胶制剂采用安全、无刺激性的非离子表面活性剂卵磷脂，包括Tween60、Tween80的聚山梨酯类，聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油为乳化剂；大豆油、蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯等为油；制备得到氟比洛芬酯眼用纳米乳剂，解决了该脂溶性药物的溶解、分散问题，使该油状药物适合应用到眼部敏感部位，具有舒适度高、无刺激性的优点。
2、本发明采用结冷胶和海藻酸钠等为增稠剂，制成原位凝胶具有如下优点：(1)体外情况下为液态，易于工业化生产，使用方便，剂量容易准确控制；(2)凝胶为水性基质，黏度适中，润滑性好，不影响视线。
3、本发明将纳米乳与原位凝胶技术相结合，能够同时发挥两种剂型的优势：制剂滴入眼后，均匀铺展，在泪液生理条件下发生胶凝，形成粘度较大的透明凝胶，粘附于角膜表面，能够克服普通滴眼液迅速流失的缺点，从而延长药物眼部滞留时间；而含药纳米乳能够发挥贮库作用，持续缓慢释药，从而延长药物作用时间，增强疗效。
4、本发明制备的纳米乳原位凝胶制剂在体外粘度较低(1.0-50.0cp)，流动性好，可以方便的滴入眼内。入眼后受离子引发发生胶凝，形成假塑性凝胶，粘度迅速增加(100-1500cp)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。乳滴平均粒径用动态光散射原理的粒度测定仪(Nicomp388/ZetaPALS，美国PSS公司)测定，凝胶粘度采用旋转粘度计(Brookfield DV-III)测定，1～100rpm。
首先按照下面表1中给出实施例1的组成，将100mg氟比洛芬酯、1g大豆卵磷脂溶解于5g大豆油中，60℃混合均匀制成油相；将20g丙二醇溶解于800ml纯化水中，60℃搅拌溶解，制成水相；将油相加入水相剪切乳化(T25basic IKA高剪切乳匀机，12000rpm)得到初乳，进而用高压均质机均质(800bar压力下，均质5遍)，得到浓缩乳液。
将4g结冷胶溶解于100ml纯化水，搅拌使完全溶解；将其加入浓缩乳液中，搅拌均匀，加入0.2g抑菌剂尼伯金甲酯；最后用浓度为0.3M三乙醇胺溶液调节到pH7.0，用纯化水补至1000ml，0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，即得。
采用与实施例1相同的制备方法，由表1中给出的组成和工艺参数，制得实施例2～5的纳米乳-原位凝胶制剂。
表1实施例1～6氟比洛芬酯纳米乳-原位凝胶制剂组成和工艺参数
 
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
氟比洛芬酯 100mg 300mg 500mg 400mg 200mg 400mg
油 大豆油5g 蓖麻油60g 大豆油30gMCT 15g    大豆油100g   蓖麻油30gMCT 10g    MCT 50g
乳化剂   大豆卵磷脂1g 聚氧乙烯蓖麻油40g 聚氧乙烯氢化蓖麻油50g      蛋黄卵磷脂15g Tween8020g       蛋黄卵磷脂10g
增稠剂 结冷胶4g 结冷胶16g 海藻酸钠10gHPMC 2g   结冷胶12gHPMC 1g    结冷胶50g    结冷胶15g玻璃酸钠5g       
抑菌剂  尼伯金甲酯0.2g  尼伯金乙酯0.4g  尼伯金丙酯0.5g  三氯叔丁醇0.2g  山梨酸0.1g   山梨酸0.2g  
 
实施例1 实施例2 实施例3 实施例4 实施例5 实施例6
渗透压调节剂     丙二醇20g 甘油22g 甘油21g 甘油14g 甘油20g 甘油16g
pH调节剂 三乙醇胺0.3M     三乙醇胺0.5M     NaOH0.5M 三羟甲基氨基甲烷0.5M     三乙醇胺0.5M     三乙醇胺0.5M    
纯化水 至1000ml 至1000ml 至1000ml 至1000ml 至1000ml 至1000ml
  pH 7.0 7.4 7.6 6.8 6.0 6.6
平均粒径 63nm 159nm 188nm 209nm 174nm 189nm
PI 0.218 0.206 0.165 0.128 0.188 0.187
PI：为粒径多分散系数，采用粒度测定仪测得。
试验实施例1
各实施例流变学考察(采用旋转粘度计Brookfield DV-III测定，1～100rpm)
由上述测定结果可见，实施例1-6制得的制剂在胶凝前粘度均较低，而与人工泪液接触后其粘度均发生显著增加。从而，提示该制剂可实现原位胶凝的效果。在体外为粘度较低的液体，滴眼后发生胶凝，形成粘度较大的透明凝胶，以粘附于角膜表面，从而延长药物的角膜滞留时间，实现更加良好的治疗效果。
试验实施例2氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的眼用安全性试验
1、试验材料与条件：
试验药物：实施例1制备的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，每次给药量为100μl；
试验动物：清洁级新西兰白兔4只，雌雄各半，体重2-3公斤(购自上海和平特种动植物繁殖场)；
动物饲养环境：室温：20℃
              湿度：30％-70％
              照明：人工光线，12小时日光，12小时黑暗
2、试验方法：
轻轻拉开家兔眼结膜囊，将100μl试验药物滴入右侧眼结膜囊内，左侧给予生理盐水作为对照。给药后使眼睛被动闭合5～10秒(动作轻)，使药液与局部有充分接触。每日给药两次，连续给药一周。记录给药一周后6、24、48、72、96、120、144、168小时的眼的损伤情况，以Draize眼部刺激试验评分表示(依据《新药(西药)临床研究指导原则汇编(药理药理学毒理学)》眼刺激试验第208页)。观察时用荧光素钠检查角膜损害，用裂隙灯检查角膜透明度和虹膜纹理改变。
3、试验结果：各试验时间点家兔眼刺激分值见表1。
表1  各试验时间点家兔眼刺激分值
Figure G200810202017XD00071
Figure G200810202017XD00081
根据Draize眼刺激性评价标准，0-3分为无刺激性，从表1可以看出，在各试验时间点的眼刺激分值为0～0.5，因此本发明制剂对家兔眼睛在各试验时间点均无刺激性。同时经裂隙灯和荧光素钠检查，角膜和虹膜均正常。由于该试验系统比人眼刺激反应敏感，因此刺激反应阴性可确定对人眼无刺激性。
试验实施例3氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的眼部滞留评价
1、试验材料与条件：
试验动物：清洁级新西兰白兔4只，雌雄各半，体重2-3公斤(购自上海和平特种动植物繁殖场)；
动物饲养环境：室温：20℃
              湿度：30％-70％
              照明：人工光线，12小时日光，12小时黑暗
试验药物：
(1)、乙基罗丹明B标记的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂
依据实施例1的制备方法，将100mg氟比洛芬酯、1g大豆卵磷脂和0.1g乙基罗丹明B溶解于5g大豆油中，60℃混合均匀制成油相；将20g丙二醇溶解于800ml纯化水中，60℃搅拌溶解，制成水相；将油相加入水相剪切乳化(T25 basic IKA高剪切乳匀机，12000rpm)得到初乳，进而用高压均质机均质(800bar压力下，均质5遍)，得到浓缩乳液。
将4g结冷胶溶解于100ml纯化水，搅拌使完全溶解；将其加入浓缩乳液中，搅拌均匀，加入0.2g抑菌剂尼伯金甲酯；最后用浓度为0.3M三乙醇胺溶液调节到pH7.0，用纯化水补至1000ml，0.45μm的微孔滤膜过滤，灌装，即得。
(2)、乙基罗丹明B标记的市售氟比洛芬钠滴眼液(商品名，欧可芬)将乙基罗丹明B直接溶解于氟比洛芬钠滴眼液中，使其最终浓度为0.01％，即可。
2、试验方法
轻轻拉开家兔眼结膜囊，将0.1ml试验药物滴入右侧眼结膜囊内，给药后使眼睛被动闭合5～10秒(动作轻)，使药液与局部有充分接触。随后，分别于15，30，60，90，120，180和240分钟时，用裂隙灯观察兔眼部的荧光强度。按荧光强度分为强(2)、弱(1)和无(O)三个等级，分别评分。每个受试组分别用四只兔眼，重复试验，取平均值。
表2各时间点家兔眼部荧光强度
Figure G200810202017XD00091
由上述家兔在体眼部滞留试验结果可见，本发明氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，在眼部的滞留时间明显长于普通的氟比洛芬钠滴眼液，能够克服后者在眼部迅速流失的缺点，持续释放药物，从而提高局部药效。

Claims (7)

1.一种氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，其特征在于，基于1000ml眼用纳米乳-原位凝胶制剂，由如下成分组成：
Figure FSB00000795382500011
其中，所述油为大豆油、蓖麻油和三辛酸癸酸甘油酯中的一种或多种；
所述乳化剂为卵磷脂，Tween60，Tween80，聚氧乙烯蓖麻油和聚氧乙烯氢化蓖麻油中的一种或多种；
所述增稠剂为选自结冷胶、海藻酸钠、瓜儿胶、果胶质、玻璃酸钠、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯醇中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，其特征在于，所述渗透压调节剂为甘油、葡萄糖、甘露糖醇和丙二醇中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，其特征在于，所述抑菌剂为尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、三氯叔丁醇和山梨酸中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，其特征在于，所述增稠剂为结冷胶或海藻酸钠。
5.根据权利要求1所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂，其特征在于，所述结冷胶分子量为105-107，甲基化程度＜30％；所述海藻酸钠分子量为1×106-2.4×106；所述瓜儿胶分子量为220000；所述羟丙甲纤维素分子量为86000；所述甲基纤维素分子量为20000-380000；所述聚乙烯吡咯烷酮分子量为5000-70000。
6.权利要求1所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤：将油、乳化剂混合均匀，然后将氟比洛芬酯溶解在该混合物中，制成油相；将适量渗透压调节剂加入适量纯化水，制成水相；将油相加入水相剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质，随后用增稠剂水溶液调节粘度，最后加入处方量抑菌剂，用pH调节剂调节pH值至6～8，用纯化水补至足量，所得乳剂用0.45μm的微孔滤膜过滤。
7.根据权利要求6所述的氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂的制备方法，其特征在于高压均质压力大于等于600巴。
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