CN101244256A - 一种环孢菌素a眼用微/亚微乳原位凝胶制剂及其制备方法 - Google Patents
一种环孢菌素a眼用微/亚微乳原位凝胶制剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101244256A CN101244256A CNA2007100376626A CN200710037662A CN101244256A CN 101244256 A CN101244256 A CN 101244256A CN A2007100376626 A CNA2007100376626 A CN A2007100376626A CN 200710037662 A CN200710037662 A CN 200710037662A CN 101244256 A CN101244256 A CN 101244256A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- micro
- preparation
- emulsion
- cyclosporin
- eye
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
本发明涉及一种含有环孢素A的眼用微/亚微乳原位凝胶制剂及其制备方法，该制剂由环孢素A、油相、乳化剂、助乳化剂、增稠剂、等渗调节剂、抑菌剂、pH调节剂、纯化水配制，经剪切一高压均质工艺制备而成。其特点在于采用安全、无刺激性的非离子表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温或磷脂等作为乳化剂；具有离子和/或pH敏感特性的高分子材料作为增稠剂。本发明微乳原位凝胶制剂乳滴平均粒径小于200nm，90％粒径累积值不大于500nm；在体外为流动性很好的低粘度流体，滴入眼内后很快形成水凝胶，从而增加药物的眼内滞留时间和生物利用度，具有对眼部无刺激性及毒副作用，制剂质量稳定等优点。
Description
技术领域
本发明涉及微/亚微乳原位凝胶制剂，具体涉及一种含有环孢菌素A的眼用微/亚微乳离子和/或pH敏感型原位凝胶制剂，具体的说是一种含有微/亚微乳的高分子溶液，以滴眼剂的形式给药后迅速在角膜表面形成凝胶，从而达到延缓药物的消除，提高眼部滞留时间和局部生物利用度的目的。本发明还涉及眼用微/亚微乳原位凝胶制剂的制备方法。
背景技术
环孢菌素A是一种具有免疫抑制活性的非极性环状低聚肽药物，主要用于自身免疫性疾病和器官抑制的抗排异治疗。环孢素以选择性抑制免疫活性细胞，尤其是T淋巴细胞。因此，环孢菌素A可作为一种局部免疫调节剂应用于眼部，治疗干性角膜、结膜炎，抑制角膜移植排异反应等。另外，将环孢菌素A制成眼用制剂，可避免其全身给药后引起的对人体肝、肾、神经系统较为严重的毒副作用。
环孢菌素A可溶于有机溶剂，几乎不溶于水。目前市售的环孢菌素A制剂多为含乙醇的油溶性制剂。如口服制剂为含乙醇、乳化剂和油的自微乳化体系。为了提高环孢菌素A在水中的溶解度，注射制剂中需添加乳化剂以增溶，但这会引起静脉注射给药时的过敏反应。环孢菌素A容易发生构型变化，在油质制剂中常呈现物理不稳定性，如结晶析出(美国专利USP 5474979)，从而严重影响其制剂质量的稳定及其疗效。
环孢菌素A含油制剂不适合临床直接应用于眼部疾病的治疗，因为如果将环孢菌素A的含油制剂直接滴入眼部，会因制剂含油而对眼部产生刺激作用并引起眼部的粘稠不适感，可能会由此加重某些眼表面疾病。
美国专利USP 1152876报道了一种环孢素眼用乳剂，市售产品商品名为RestasisTM，该制剂为采用其吐温80作为乳化剂制成的普通乳剂。而普通乳剂在长期放置及后续灭菌工艺中均存在一定的问题，这给工业化生产及临床安全应用带来一定的困难。新山地明(环孢素口服自微乳制剂)已有报道在临床上可经适宜稀释后形成微乳后进行眼部给药，但由于其中含有一定浓度的乙醇，且乳化剂比例很高，对眼睛有一定的刺激和毒副作用(Knagenhjelm SK等，Acta Ophthalmol Scand.，1999，77，200-203)。中国专利CN 1456350A报道了一种环孢霉素A的眼用凝胶剂，该凝胶剂中的环孢霉素A是固体分散在凝胶基质中的，眼部局部生物利用度和舒适度远不如微/亚微乳。
乳剂或微乳的普通凝胶剂存在如下缺陷：①普通凝胶剂在体外黏度较大，流动性不好，临床用药不方便；②粘度大，容易产生大量的气泡，工业生产和灌装不便；③由于粘度大，且不具有假塑性变形性，药物不易在角膜和结膜表面靠眨眼动作涂布均匀。
微乳具有优异的吸收性，且衍生的原位凝胶剂克服了传统滴眼剂眼内滞留时间短和普通凝胶剂用药不便的问题，因此微乳原位凝胶是研制新型环孢菌素A眼用制剂的一个方向。乳化剂是乳剂处方中一个的必需成份，大多数乳化剂对眼部有很强的刺激性；增稠剂是形成原位凝胶的一个必需成分，增稠剂的种类及用量会导致原位凝胶的形成机理及其性质有所不同，因此选择合适的乳化剂和增稠剂是研制环孢菌素A眼用微/亚微乳原位凝胶的关键之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种环孢菌素A眼用微/亚微乳原位凝胶制剂，该眼用微/亚微乳原位凝胶制剂适用于眼部敏感部位，具有舒适度高、无刺激性的特点，在泪腺内可被选择性吸收。
本发明的另一个目的在于提供该眼用微/亚微乳原位凝胶制剂的制备方法。
本发明环孢菌素A眼用微/亚微乳原位凝胶制剂由环孢素A、油相、乳化剂、助乳化剂和纯化水配制，经剪切一高压均质工艺制备而得到微乳，乳滴平均粒径小于200nm，90％粒径累积值不大于500nm；将增稠剂和等渗调节剂溶解于适量水或缓冲液，随后将增稠剂的水溶液或缓冲液与乳剂混合，调节pH，最后加入处方量抑菌剂，用纯化水补至足量，制得成品。体外流变学考察发现该制剂特征在于，其为一种离子和/或pH敏感型原位凝胶。该凝胶制剂在体外为低粘度流体，滴入眼内成为凝胶，凝胶粘度随外应力的增加而降低，即假塑性变形性。
本发明环孢菌素A眼用微/亚微乳原位凝胶制剂的特点是采用安全、无刺激性的非离子表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温或磷脂作为乳化剂；具有离子敏感特性和/或pH敏感特性的高分子材料作为增稠剂；主要辅料还包括油相、助乳化剂、等渗调节剂、抑菌剂、pH调节剂等。
本发明环孢菌素A 眼用微/亚微乳制剂的组成如下(以1000ml微乳制剂中的含量计)：
环孢素A 0.5g-4g
油相 0.06g-6.2g
乳化剂 15g-50g
助乳化剂 0g-33g
增稠剂 0-500g
等渗调节剂 适量
抑菌剂 0.0g-0.5g
pH调节剂 适量
纯化水 余量，加至1000ml
上述配方中溶剂为纯化水；油相采用蓖麻油、三辛酸癸酸甘油酯、大豆油或脂溶性维生素中的一种或几种；乳化剂采用聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温或磷脂中的一种或几种；助乳化剂采用正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷酸单辛酯的钠盐、甘氨胆酸钠、胆酸钠中的一种或几种；抑菌剂可采用苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲、乙、丙酯、三氯叔丁醇、山梨酸等中的一种或几种的混合物，其重量体积比为0-0.05％；等渗调节剂为甘油、硼砂、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇、氯化钠中的一种或几种；pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、磷酸盐、硼酸、硼酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷、枸橼酸、枸橼酸盐、三乙醇胺中的一种或几种，且pH调节至4-9。
增稠剂可采用选自各种型号的结冷胶、海藻酸钠、瓜儿胶、果胶质、玻璃酸钠、卡波姆(Carbopol)、羟丙甲纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)中的一种或几种。结冷胶分子量为105-107，甲基化程度＜30％；海藻酸钠分子量为1×106-2.4×106；瓜儿胶分子量约为220000；Carbopol分子量为106-107；HPMC分子量为86000；MC分子量为20000-380000；PVP分子量为5000-70000。
增稠剂优选结冷胶、海藻酸钠或卡波姆；海藻酸钠浓度为0.05％-5％，结冷胶浓度为0.05％-5％，卡波姆浓度为0.1％-20％，以上浓度均为重量体积比；且增稠剂卡波姆优选卡波姆974、卡波姆934或卡波姆940。
本发明环孢菌素A眼用微/亚微乳原位凝胶制剂的制备方法的特点在于采用剪切-高压均质工艺，操作步骤为将油相、乳化剂、助乳化剂混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中，加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤；将增稠剂和等渗调节剂溶解于适量水或缓冲液，随后将增稠剂水溶液或缓冲液与乳剂混合，调节pH，最后加入处方量抑菌剂，用纯化水补至足量即得。
上述方法的关键工艺是用高压均质机对剪切乳化得到的初乳进行均质，高压均质的均质压力应大于等于50,000kPa，均质时间为0-20小时。且高压均质的压力优选大于等于100,000kPa。用剪切一高压均质工艺制备的微乳制剂，乳滴平均粒径小于200nm，显著低于普通剪切工艺制得的乳剂粒径。
下面通过实验来说明本发明环孢菌素A眼用微/亚微乳原位凝胶制剂的眼用安全性：
一、本发明环孢菌素A眼用微/亚微乳原位凝胶制剂对家兔眼部的刺激性试验
1、试验材料与条件：
试验药物：本发明公开的环孢菌素A眼用微/亚微乳原位凝胶制剂，该制剂的浓度为0.05％(m/v)，每次给药量为100μl；
试验动物：清洁级新西兰白兔4只，雌雄各半，体重2-3公斤(购自上海和平特种动植物繁殖场)；
动物饲养环境：饲料来源：上海仕林科技有限公司
室温：20℃
湿度：30％-70％
照明：人工光线，12小时日光，12小时黑暗
实验动物设施合格证号：SYXK(沪)2003-0029
2、试验方法：
轻轻拉开家兔眼结膜囊，将0.1ml试验药物滴入右侧眼结膜囊内，左侧给予生理盐水作为对照。给药后使眼睛被动闭合5～10秒(动作轻)，使药液与局部有充分接触。每日给药两次，连续给药一周。记录给药后6、24、48、72、96、120、144、168小时内眼的损伤情况，以Draize眼部刺激试验评分表示(依据《新药(西药)临床研究指导原则汇编(药理 药理学 毒理学)》眼刺激试验第208页)。观察时用荧光素钠检查角膜损害，用裂隙灯检查角膜透明度和虹膜纹理改变。
3、试验结果：
各试验时间点家兔眼刺激分值见表1
表1 各试验时间点家兔眼刺激分值
根据Draize眼刺激性评价标准，0-3分为无刺激性，从表1可以看出，在各试验时间点的眼刺激分值为0～0.5，因此本发明环孢菌素A眼用微/亚微乳原位凝胶制剂对家兔眼睛在各试验时间点均无刺激性。同时经裂隙灯和荧光素钠检查，角膜和虹膜均正常。由于该试验系统比人眼刺激反应敏感，因此刺激反应阴性可确定对人眼无刺激性。
有益效果
1、本发明环孢菌素A眼用微/亚微乳原位凝胶制剂采用安全、无刺激性的非离子表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温或磷脂为乳化剂；Carbopol、结冷胶、海藻酸钠等为增稠剂制备而成，适合应用到眼部敏感部位，具有舒适度高、无刺激性的优点。
2、本发明采用剪切-高压均质工艺制备得到的环孢菌素A眼用微/亚微乳原位凝胶制剂乳滴平均粒径小于200nm，显著低于普通剪切工艺制得的乳剂粒径，形成微/亚微乳体系，对眼部无刺激性及毒副作用且稳定性良好。
3、本发明采用Carbopol、结冷胶、海藻酸钠等为增稠剂，制成原位凝胶具有如下优点：(1)体外情况下为液态，易于工业化生产，使用方便，剂量容易准确控制；(2)凝胶为水性基质，黏度适中，润滑性好，不影响视线；(3)凝胶滴入眼后，均匀铺展，粘附于眼球及眼睑表面形成凝胶，能够克服传统滴眼液迅速流失的缺点，从而延长药物眼部滞留时间，实现缓慢释药，增强疗效。
4、本发明制备的微乳原位凝胶在体外粘度较低(1.0-50.0cp)，流动性好，可以方便的滴入眼内。入眼后受pH和/或离子引发发生胶凝，形成假塑性凝胶，粘度迅速增加(100-1000cp)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但不限制本发明。下述实施例中环孢菌素A购自福建科瑞药业有限公司，乳滴平均粒径用动态光散射原理的粒度测定仪测定，凝胶粘度采用旋转粘度计(BrookfieldDV-III)测定，1～100rpm/min。
实施例1
处方组成：
环孢素A 0.5g
蓖麻油 6g
聚氧乙烯蓖麻油 15g
海藻酸钠 10g
甘油 26g
硼砂 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 加至1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油(6g)在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质(压力约140,000kPa，均质4小时)，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤；随后将海藻酸钠和余量甘油(20g)溶于适量纯化水，再将其与乳剂混合，用硼砂溶液调节到pH6.2-8；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml。经粒度测定仪测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为60nm，粘度计测定其粘度为10.6cp(25℃)。与人工泪液混合后迅速形成凝胶，粘度为43cp(37℃，30rpm/min)，随着剪切速度的增加粘度降低。实施例1-9的流变学考察见附表1。
比较例
处方组成：同实施例1
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油(6g)在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，初乳用0.45μm的微孔滤膜过滤；随后将海藻酸钠和余量甘油(20g)溶于适量纯化水，再将其与乳剂混合，用硼砂溶液调节到pH6.2-8；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml。经粒度测定仪测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为500nm。
与比较例相比，实施例1在制备工艺上用剪切一高压均质工艺替代普通的剪切工艺，所得到的微乳制剂乳滴的平均粒径为60nm显著低于普通剪切工艺制得的500nm乳剂粒径，显示出良好的稳定性。
实施例2
处方组成：
环孢素A 4g
蓖麻油 6g
吐温80 45g
丙二醇 30g
结冷胶 10g
甘油 2g
三羟甲基氨基甲烷 适量
三氯叔丁醇 0.5g
纯化水 加至1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、吐温80和丙二醇在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，(压力约60,000kPa，均质1小时)，制得的初乳用0.45μm的微孔滤膜过滤；随后将结冷胶和甘油溶于适量纯化水，再将其与乳剂混合，用三羟甲基氨基甲烷溶液调节到pH6.2-8.0；随后，加入处方量三氯叔丁醇，用纯化水补至1000ml。
实施例3
处方组成：
环孢素A 3g
三辛酸癸酸甘油酯 6g
聚氧乙烯氢化蓖麻油 15g
海藻酸钠 15g
甘油 20g
氢氧化钠 适量
苯扎溴铵 0.05g
纯化水 加至1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将三辛酸癸酸甘油酯、聚氧乙烯氢化蓖麻油在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质(压力约100,000kPa，均质1小时)，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤；随后将海藻酸钠和甘油溶于适量纯化水，再将其与乳剂混合，再用氢氧化钠溶液调节到pH 6.2-8.0；随后，加入处方量苯扎溴铵，用纯化水补至1000ml。
实施例4
处方组成：
环孢素A 1g
大豆油 2g
卵磷脂 18g
丙二醇 6g
海藻酸钠 40g
甘油 12g
氢氧化钠 适量
三氯叔丁醇 0.1g
纯化水 加至1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将大豆油、卵磷脂和丙二醇在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质(压力约100,000kPa，均质6小时)，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤；随后将海藻酸钠和甘油溶于适量水溶液，再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8.0；随后，加入处方量三氯叔丁醇，用纯化水补至1000ml。
实施例5
处方组成：
环孢素A 0.5g
维生素A 4g
维生素E 2g
聚氧乙烯蓖麻油 15g
结冷胶 0.2g
海藻酸钠 1.5g
甘油 26g
苯扎氯铵 0.01g
pH 6.8磷酸盐缓冲液 适量
纯化水 加至1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将维生素A、维生素E、聚氧乙烯蓖麻油和甘油(6g)在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质(压力约140,000kPa，均质4小时)，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。
结冷胶、海藻酸钠和余量甘油(20g)加入pH 6.8的磷酸盐缓冲液中，40℃搅拌溶解，随后将其加入到上述乳剂中；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml。
实施例6
处方组成：
环孢素A 0.5g
蓖麻油 6g
聚氧乙烯蓖麻油 15g
结冷胶 0.3g
海藻酸钠 10.0g
甘油 18g
苯扎氯铵 0.05g
pH 7.4磷酸盐缓冲液 适量
纯化水 加至1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油(6g)在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质(压方约140,000kPa，均质4小时)，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。
结冷胶、海藻酸钠和余量甘油(12g)加入pH7.4的磷酸盐缓冲液中，40℃搅拌溶解，随后将其加入到上述微乳剂中；加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml。
实施例7
处方组成：
环孢素A 0.5g
蓖麻油 6g
聚氧乙烯蓖麻油 15g
Carbopol934 2.0g
MC 15g
甘油 18g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
pH 4.7的硼酸盐缓冲液 适量
纯化水 加至1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油(6g)在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质(压力约140,000kPa，均质4小时)，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。
Carbopol934、MC和余量甘油(12g)加入pH 4.7的硼酸盐缓冲液中，40℃搅拌溶解，随后将其加入到上述乳剂中；再用氢氧化钠溶液调节到pH 6.0-8.0；加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml。
实施例8
处方组成：
环孢素A 0.5g
蓖麻油 6g
聚氧乙烯蓖麻油 15g
Carbopol934 5.0g
MC 15g
甘油 18g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
pH 4.7的硼酸盐缓冲液 适量
纯化水 加至1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油(6g)在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质(压力约140,000kPa，均质4小时)，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。
Carbopol934、MC和余量甘油(12g)加入pH 4.7的硼酸盐缓冲液中，40℃搅拌溶解，随后将其加入到上述乳剂中；再用氢氧化钠溶液调节到pH 5.0-6.0；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml。
实施例9
处方组成：
环孢素A 0.5g
蓖麻油 6g
聚氧乙烯蓖麻油 15g
Carbopol974 80g
HPMC 20g
甘油 10g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 加至1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油(6g)在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质(压力约140,000kPa，均质4小时)，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。
Carbopol974、HPMC和余量甘油(4g)加入去纯化水中，70℃搅拌溶解，随后将该溶液加入到上述乳剂中；再用0.5M氢氧化钠溶液调剂pH至5.0-7.0；随后，加入处方量苯扎氯铵，用纯化水补至1000ml。
实施例10
处方组成：
环孢素A 0.5g
蓖麻油 6g
聚氧乙烯蓖麻油 15g
Carbopol940 5.0g
HPMC 15g
甘油 15g
氢氧化钠 适量
三氯叔丁醇 0.05g
pH 4.7的硼酸盐缓冲液 适量
纯化水 加至1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油(6g)在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质(压力约140,000kPa，均质4小时)，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。
Carbopol940、HPMC和余量甘油(9g)加入pH4.7的硼酸盐缓冲液中，40℃搅拌溶解，随后将其加入到上述微乳剂中；再用氢氧化钠溶液调节到pH 6.0-7.5；随后，加入处方量三氯叔丁醇，用纯化水补至1000ml。
实施例11
处方组成：
环孢素A 0.5g
蓖麻油 6g
聚氧乙烯蓖麻油 15g
Carbopol940 5.0g
海藻酸钠 5
甘油 15g
三氯叔丁醇 0.05g
pH 7.4的磷酸盐缓冲液 适量
纯化水 加至1000ml
制备方法：按照处方组成称取各组分，将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油(6g)在60℃条件下混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中。加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质(压力约140,000kPa，均质4小时)，制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤。
Carbopo1940、海藻酸钠和余量甘油(9g)加入pH7.4的磷酸盐缓冲液中，40℃搅拌溶解，随后将其加入到上述乳剂中；随后，加入处方量三氯叔丁醇，用纯化水补至1000ml。
附表1
Claims (12)
1. 一种环孢菌素A的眼用微/亚微乳原位凝胶制剂，其组成以1000ml微/亚微乳原位凝胶制剂中的含量计为：
环孢素A 0.5g-4g
油相 0.06g-6.2g
乳化剂 15g-50g
助乳化剂 0g-33g
等渗调节剂 适量
pH调节剂 适量
增稠剂 0g-500g
抑菌剂 0.0g-0.5g
纯化水 余量，加至1000ml。
2. 根据权利要求1所述的环孢菌素A的眼用微/亚微乳原位凝胶制剂，其特征在于，油相为蓖麻油、三辛酸癸酸甘油酯、大豆油、脂溶性维生素中的一种或几种；乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、吐温、磷脂中的一种或几种；助乳化剂为正丁醇、乙二醇、乙醇、丙二醇、甘油、聚甘油酯、磷酸单辛酯的钠盐、甘氨胆酸钠、胆酸钠中的一种或几种；等渗调节剂为甘油、硼砂、葡萄糖、甘露糖醇、丙二醇、氯化钠中的一种或几种；pH调节剂为盐酸、氢氧化钠、磷酸盐、硼酸、硼酸盐、三(羟甲基)氨基甲烷、枸橼酸、枸橼酸盐、三乙醇胺中的一种或几种。
3. 根据权利要求1所述的环孢菌素A的眼用微/亚微乳原位凝胶制剂，其特征在于，乳滴平均粒径小于200nm，90％粒径累积值小于等于500nm。
4. 根据权利要求1所述的环孢菌素A的眼用微/亚微乳原位凝胶制剂，其特征在于，其为一种离子和/或pH敏感型原位凝胶。
5. 根据权利要求1所述的环孢菌素A的眼用微/亚微乳原位凝胶制剂，其特征在于，离子和/或PH敏感型原位凝胶中的增稠剂选自各种型号的结冷胶、海藻酸钠、瓜儿胶、果胶质、玻璃酸钠、卡波姆Carbopol、羟丙甲纤维素HPMC、甲基纤维素MC、聚乙烯吡咯烷酮PVP、聚乙烯醇PVA中的一种或几种。
6. 根据权利要求5所述的环孢素A的眼用微/亚微乳离子和/或pH敏感型原位凝胶，其特征是增稠剂海藻酸钠浓度为0.05％-5％，结冷胶浓度为0.05％-5％，卡波姆浓度为0.1％-20％，以上浓度均为重量体积比。
7. 根据权利要求1所述的环孢菌素A的眼用微/亚微乳原位凝胶制剂，其特征在于抑菌剂为苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲、乙、丙酯、三氯叔丁醇、山梨酸中的一种或几种的混合物。
8. 根据权利要求7所述的环孢菌素A的眼用微/亚微乳原位凝胶制剂，其特征在于抑菌剂浓度重量体积比为0-0.05％。
9. 如权利要求1所述的环孢菌素A的眼用微/亚微乳原位凝胶制剂的制备方法，其特征在于采用剪切-高压均质工艺，其操作步骤为将油相、乳化剂、助乳化剂混合均匀，然后将环孢菌素A溶解在混合物中，加入适量纯化水，剪切乳化得到初乳，进而用高压均质机均质，制得的乳剂用0.45μm的微孔滤膜过滤；将增稠剂和等渗调节剂溶解于适量水或缓冲液，随后将增稠剂的水溶液或缓冲液与乳剂混合，调节pH，最后加入处方量抑菌剂，用纯化水补至足量，即得。
10. 根据权利要求9所述的环孢菌素A的眼用微/亚微乳原位凝胶制剂的制备方法，其特征在于高压均质的压力大于等于50,000kPa，均质时间为0-20小时。
11. 根据权利要求9所述的环孢菌素A的眼用微/亚微乳原位凝胶制剂的制备方法，其特征在于高压均质的压力优选大于等于100,000kPa。
12. 根据权利要求9所述的环孢菌素A的眼用微/亚微乳原位凝胶制剂的制备方法，其特征在于pH调节至4-9。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2007100376626A CN101244256A (zh) | 2007-02-16 | 2007-02-16 | 一种环孢菌素a眼用微/亚微乳原位凝胶制剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CNA2007100376626A CN101244256A (zh) | 2007-02-16 | 2007-02-16 | 一种环孢菌素a眼用微/亚微乳原位凝胶制剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101244256A true CN101244256A (zh) | 2008-08-20 |
Family
ID=39945078
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2007100376626A Pending CN101244256A (zh) | 2007-02-16 | 2007-02-16 | 一种环孢菌素a眼用微/亚微乳原位凝胶制剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN101244256A (zh) |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2010048788A1 (zh) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法 |
| CN102525887A (zh) * | 2012-01-16 | 2012-07-04 | 无锡信仁堂药物技术有限公司 | 含有环孢素的眼用乳剂凝胶及其制备方法 |
| CN102670511A (zh) * | 2012-05-23 | 2012-09-19 | 上海交通大学 | 一种包裹蛋白大分子药物的纳米囊泡及其制备方法 |
| WO2014189251A1 (ko) * | 2013-05-20 | 2014-11-27 | 주식회사태준제약 | 사이클로스포린을 함유하는 나노에멀젼 점안 조성물 및 그의 제조 방법 |
| CN104302308A (zh) * | 2012-04-30 | 2015-01-21 | 延世大学校产学协力团 | 含有环孢菌素的无刺激性的纳米乳剂眼用组合物 |
| CN104511012A (zh) * | 2015-01-07 | 2015-04-15 | 鲁南厚普制药有限公司 | 一种环孢素口服溶液 |
| CN105726479A (zh) * | 2016-03-24 | 2016-07-06 | 北京茗泽中和药物研究有限公司 | 环孢素眼用乳剂 |
| CN105963678A (zh) * | 2016-05-17 | 2016-09-28 | 莆田学院附属医院 | 一种环孢素a微乳巴布膏眼贴及其制备方法 |
| CN109010270A (zh) * | 2018-09-03 | 2018-12-18 | 辅必成（上海）医药科技有限公司 | 一种阳离子材料制备的眼用乳 |
| CN110269958A (zh) * | 2018-03-17 | 2019-09-24 | 北京旭泽医药科技有限公司 | 一种含有卡波姆的助产凝胶组合物及其制备方法 |
| EP3520778A4 (en) * | 2016-11-17 | 2020-06-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | EMULSION TYPE OPHTHALMIC DROPS |
-
2007
- 2007-02-16 CN CNA2007100376626A patent/CN101244256A/zh active Pending
Cited By (27)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102159186B (zh) * | 2008-10-30 | 2015-05-20 | 中国科学院上海药物研究所 | 氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法 |
| WO2010048788A1 (zh) * | 2008-10-30 | 2010-05-06 | 中国科学院上海药物研究所 | 氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法 |
| CN102525887A (zh) * | 2012-01-16 | 2012-07-04 | 无锡信仁堂药物技术有限公司 | 含有环孢素的眼用乳剂凝胶及其制备方法 |
| CN104302308B (zh) * | 2012-04-30 | 2018-05-29 | 延世大学校产学协力团 | 含有环孢菌素的无刺激性的纳米乳剂眼用组合物 |
| CN104302308A (zh) * | 2012-04-30 | 2015-01-21 | 延世大学校产学协力团 | 含有环孢菌素的无刺激性的纳米乳剂眼用组合物 |
| US9320801B2 (en) * | 2012-04-30 | 2016-04-26 | Huons Co., Ltd | Cyclosporine-containing non-irritative nanoemulsion ophthalmic composition |
| US20150125494A1 (en) * | 2012-04-30 | 2015-05-07 | Industry-Academic Cooperation Foundation, Yonsie University | Cyclosporine-Containing Non-Irritative Nanoemulsion Ophthalmic Composition |
| CN102670511A (zh) * | 2012-05-23 | 2012-09-19 | 上海交通大学 | 一种包裹蛋白大分子药物的纳米囊泡及其制备方法 |
| KR101492447B1 (ko) * | 2013-05-20 | 2015-02-23 | 주식회사태준제약 | 사이클로스포린을 함유하는 나노에멀젼 점안 조성물 및 그의 제조 방법 |
| CN105307668A (zh) * | 2013-05-20 | 2016-02-03 | 株式会社泰俊制药 | 包含环孢菌素的纳米乳剂滴眼剂组合物和制备其的方法 |
| JP2016519162A (ja) * | 2013-05-20 | 2016-06-30 | テジュン ファーム． カンパニー リミテッド | シクロスポリンを含有するナノエマルジョン点眼組成物およびその製造方法 |
| KR102058519B1 (ko) | 2013-05-20 | 2019-12-23 | 주식회사태준제약 | 사이클로스포린을 함유하는 나노에멀젼 점안 조성물 및 그의 제조 방법 |
| KR102204221B1 (ko) | 2013-05-20 | 2021-01-18 | 주식회사태준제약 | 사이클로스포린을 함유하는 나노에멀젼 점안 조성물 및 그의 제조 방법 |
| WO2014189251A1 (ko) * | 2013-05-20 | 2014-11-27 | 주식회사태준제약 | 사이클로스포린을 함유하는 나노에멀젼 점안 조성물 및 그의 제조 방법 |
| KR102133381B1 (ko) | 2013-05-20 | 2020-07-21 | 주식회사태준제약 | 사이클로스포린을 함유하는 나노에멀젼 점안 조성물 및 그의 제조 방법 |
| KR20200087108A (ko) * | 2013-05-20 | 2020-07-20 | 주식회사태준제약 | 사이클로스포린을 함유하는 나노에멀젼 점안 조성물 및 그의 제조 방법 |
| RU2683271C2 (ru) * | 2013-05-20 | 2019-03-27 | Таедзоон Фарм. Ко., Лтд. | Офтальмическая наноэмульсионная композиция, содержащая циклоспорин, и способ ее получения |
| KR20200000395A (ko) * | 2013-05-20 | 2020-01-02 | 주식회사태준제약 | 사이클로스포린을 함유하는 나노에멀젼 점안 조성물 및 그의 제조 방법 |
| CN105307668B (zh) * | 2013-05-20 | 2019-10-01 | 株式会社泰俊制药 | 包含环孢菌素的眼用纳米乳剂组合物和制备其的方法 |
| CN104511012A (zh) * | 2015-01-07 | 2015-04-15 | 鲁南厚普制药有限公司 | 一种环孢素口服溶液 |
| CN105726479A (zh) * | 2016-03-24 | 2016-07-06 | 北京茗泽中和药物研究有限公司 | 环孢素眼用乳剂 |
| CN105726479B (zh) * | 2016-03-24 | 2018-06-22 | 北京茗泽中和药物研究有限公司 | 环孢素眼用乳剂 |
| CN105963678A (zh) * | 2016-05-17 | 2016-09-28 | 莆田学院附属医院 | 一种环孢素a微乳巴布膏眼贴及其制备方法 |
| EP3520778A4 (en) * | 2016-11-17 | 2020-06-03 | Senju Pharmaceutical Co., Ltd. | EMULSION TYPE OPHTHALMIC DROPS |
| CN110269958A (zh) * | 2018-03-17 | 2019-09-24 | 北京旭泽医药科技有限公司 | 一种含有卡波姆的助产凝胶组合物及其制备方法 |
| CN109010270A (zh) * | 2018-09-03 | 2018-12-18 | 辅必成（上海）医药科技有限公司 | 一种阳离子材料制备的眼用乳 |
| CN109010270B (zh) * | 2018-09-03 | 2021-07-30 | 辅必成（上海）医药科技有限公司 | 一种阳离子材料制备的眼用乳 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101244256A (zh) | 一种环孢菌素a眼用微/亚微乳原位凝胶制剂及其制备方法 | |
| Huang et al. | Ocular cubosome drug delivery system for timolol maleate: preparation, characterization, cytotoxicity, ex vivo, and in vivo evaluation | |
| CN100478025C (zh) | 一种环孢菌素a眼用微乳制剂及其制备方法 | |
| Ibrahim et al. | Natural bioadhesive biodegradable nanoparticle-based topical ophthalmic formulations for management of glaucoma | |
| CN101028240B (zh) | 眼用微乳/亚微乳原位凝胶制剂及其制备方法 | |
| CN103533962B (zh) | 一种眼用组合物 | |
| Okabe et al. | Effect of benzalkonium chloride on transscleral drug delivery | |
| CN101385697B (zh) | 氟比洛芬酯眼用纳米乳-原位凝胶制剂及其制备方法 | |
| CN110996904A (zh) | 眼用组合物及使用方法 | |
| JP2011502990A (ja) | 薬物送達用ビヒクルとしての水非混和性物質 | |
| CN101014317A (zh) | 含有免疫抑制剂的眼用乳剂 | |
| US20070053964A1 (en) | Ophthalmic percutaneously absorbed preparation containing muscarinic receptor agonist | |
| US20090118262A1 (en) | Non-Aqueous Water-Miscible Materials as Vehicles for Drug Delivery | |
| CN116133639A (zh) | 用于治疗炎性疾病的制剂和方法 | |
| Roy et al. | Microneedle scleral patch for minimally invasive delivery of triamcinolone to the posterior segment of eye | |
| CN108348468A (zh) | 具有生物活性亲脂性化合物的聚乙二醇化脂质纳米粒 | |
| EP3536352A1 (en) | Keratoconjunctival cover sheet and method for producing keratoconjunctival cover sheet | |
| CN112516084A (zh) | 含有环孢素胶束的原位凝胶作为缓释眼科药物递送系统 | |
| Abdel Azim et al. | Augmented in vitro and in vivo profiles of brimonidine tartrate using gelatinized-core liposomes | |
| CN100562340C (zh) | 一种微乳型人工泪液 | |
| JP7358526B2 (ja) | 向上した眼の快適性を提供する組成物 | |
| Dewan et al. | Development, evaluation and recent progress of ocular in situ gelling drug delivery vehicle based on poloxamer 407 | |
| CN108066315A (zh) | 葛根素和灯盏乙素脂质纳米粒眼用制剂及其制备方法 | |
| US20230093908A1 (en) | In-situ Gel Containing Cyclosporine Micelles as Sustained Ophthalmic Drug Delivery System | |
| NL2032726B1 (en) | Diquafosol sustained-release gel, preparation method and use thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Open date: 20080820 |