CN100562340C - 一种微乳型人工泪液 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种眼用微乳制剂及其制备方法,该微乳制剂由油相、乳化剂、增粘剂、渗透压调节剂、抑菌剂、氢氧化钠、纯化水配制,经剪切-高压均质工艺制备而成,其特点在于采用安全、无刺激性的非离子表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油作为乳化剂,主要辅料还包括甘油及蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯。本发明中,微乳制剂乳滴平均粒径小于100nm,90%粒径累积值不大于200mm,具有对眼部无刺激性及毒副作用,制剂质量稳定等优点,适合作为人工泪液,缓解干眼症患者的眼部不适症状。
Description
技术领域
本发明涉及微乳制剂,具体涉及一种局部施用于眼部的微乳制剂,本发明还涉及该眼用微乳制剂的制备方法。
背景技术
泪液是一种与生俱来就有的防护机制,它含有溶菌酶使眼球表面能够在一定程度上减少感染或其它有害物质的作用,如灰尘,异物等。此外,它还能使角膜表面保持光滑和产生清晰的视觉,并在角膜上皮(眼球表面)上形成薄薄的泪液膜而持续地湿润和润滑眼球,使你的眼睛感到舒适。
正常泪液膜覆盖在角膜和结膜之前,这层膜由外而内可细分为脂质层、水液层及粘液层等三层。
脂质层:由眼睑之睑板腺(一种皮脂腺)所分泌,主要功用是延缓水液层的蒸发及增加泪液膜的表面张力,并可润滑眼睑与眼球的接触面。
水液层:由泪腺及副泪腺分泌,占了泪液膜的绝大部份,主要功用有提供眼睛平滑的表面,供给角膜上皮细胞氧气,杀菌及清除代谢产物。
粘液层:由结膜杯状细胞所分泌,它含有一种很重要的物质-粘蛋白,主要作用是将角膜上皮细胞由亲脂性转化为亲水性,使得水液层能均匀的分布在眼球表面。
正常生理情况下,泪液以一定的速度不断地蒸发和被吸收,同时泪腺也持续地分泌一定量的新泪液进行补充,从而保证泪液膜各层结构正常,以维持眼表健康、舒适的微环境和抗感染能力。当泪腺不能产生足够的泪液,或其它因素使泪液膜的结构出现异常时,就容易导致干眼症。
干眼症是眼科门诊常见的疾病之一。主要表现为眼部有异物感,烧灼感和一般的眼部不适。这些不适被典型地描述为刮擦感,眼干,疼痛,沙粒感,刺痛感或烧灼感。
干眼症的治疗通常是选用人工泪液进行替代治疗,即用仿制的人工泪液在眼球表面形成新的结构正常的泪液膜,从而解除上述的各种不适症状。
目前,眼科临床上使用的人工泪液或类似人工泪液的药物有:利奎芬眼液、泪然眼液、优乐沛人工泪液、优乐沛凝胶、1%甲基纤维素、1%硫酸软骨素、润舒滴眼液等。通常是由添加了适宜高分子增粘剂的等渗溶液制成。使用后,可以暂时缓解眼部的干燥症状。但由于其成分主要为水性溶液,在眼表铺展后,容易迅速蒸发,因此,每日需要多次使用,给临床使用带来不便。另外,长期反复使用这类人工泪液,容易使眼表的脂质层流失或被破坏,可能会进一步加重“脂质层异常型干眼症患者”的症状。
针对上述问题,国外有研究开发以乳剂为载体的治疗干眼症的滴眼液。与通常的市售人工泪液相比,这类新型的乳剂人工泪液具有与生理泪液膜更加接近的性状和组成,这主要包括:
(1)乳剂中的连续相(水)有助于增加泪膜水液层的含水量,增加泪液与角膜表面的粘液层的相互作用,进一步润湿眼角膜。
(2)乳剂中使用高纯度的油,眼部使用后可避免制剂对眼睛产生不良的刺激反应,增加眼部的耐受性,在角膜的表面形成脂质层起到稳定泪膜、防止水性泪液挥发的作用。
(3)乳化剂和/或助乳化剂的使用,在泪液膜表面发生迅速变化,原有的脂质膜破裂,新的脂质膜形成,同时能降低泪液的表面张力,使泪液迅速铺展于眼角膜表面。
(4)乳剂组成的特点,有利于延长泪液膜在干眼表面的滞留时间,避免了频繁给药的麻烦。
中国专利CN1198587C报道了一种局部施用于眼组织的泪腺特异性乳状液,该乳剂采用吐温80作为乳化剂,制备了一种眼用乳剂。然而,普通乳剂属于热力学不稳定体系,其长期保存的稳定性通常不佳;此外,普通乳剂在后续灭菌工艺中也往往存在一定的稳定性问题,这给工业化生产及临床安全应用带来一定的困难。
乳化剂是乳剂处方中一个必不可少的重要成份,但是大多数表面活性剂对眼组织有很强的刺激性和毒副作用,不适合作为眼用乳剂的乳化剂。而另外一些生理相容性好的表面活性剂(如磷脂),又往往因为乳化能力偏弱,难以和特定的油类制成稳定的乳剂。因此,选择合适的乳化剂成为研制乳剂型人工泪液的关键之一。
发明内容
本发明的目的是提供一种局部施用于眼部的微乳制剂,该微乳制剂适用于眼部敏感部位,具有舒适度高、无刺激性的特点。
本发明的另一个目的在于提供该眼用微乳制剂的制备方法。
本发明一是种局部施用于眼部的微乳制剂,由油相、乳化剂、增粘剂、渗透压调节剂、抑菌剂、氢氧化钠、纯化水按比例配制,经剪切-高压均质工艺制备而成,呈半透明且有淡蓝色乳光,pH值为6.2-8,乳滴平均粒径小于100nm,90%粒径累积值不大于200nm,本发明采用安全、无刺激性的非离子表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)或聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH40)作为乳化剂,主要辅料还包括甘油及蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯。
本发明是一种局部施用于眼部的微乳制剂,其组成如下(以1000ml微乳制剂中的含量计):
油相 0.06g-30g
乳化剂 0.3g-50g
增粘剂 0.0g-1.0g
渗透压调节剂 26g
抑菌剂 0.0g-0.5g
氢氧化钠 适量
纯化水 适量
上述配方中溶剂为纯化水;油相采用蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯;乳化剂采用聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油;增粘剂可采用卡波姆、羟丙甲基纤维素或聚维酮等;渗透压调节剂采用甘油、丙二醇;抑菌剂可采用苯扎氯铵或苯扎溴铵;其中油相与乳化剂的优选重量比为0.01~1.5。
其特点在于采用剪切-高压均质工艺,操作步骤为将油相、乳化剂、甘油在60℃条件下混合均匀,然后加入适量纯化水,剪切乳化得到初乳,进而用高压均质机均质,随后用增粘剂调节粘度到2.6-3.5cp;再用氢氧化钠溶液调节pH至6.2-8;最后加入处方量抑菌剂,用纯化水补至足量,制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤,灌装,即得。
上述方法的关键工艺是用高压均质机对剪切乳化得到的初乳进行均质,高压均质的均质压力应大于等于60,000kPa,均质时间为0.2-10小时。用剪切-高压均质工艺制备的微乳制剂,乳滴平均粒径小于100nm,形成微乳体系。
下面通过实验来说明本发明制成的微乳制剂的眼用安全性和稳定性:
一、本发明制成的微乳制剂的眼部刺激性试验
1、试验材料与条件:
试验药物:按照实施例1所述的处方和方法制备的一种局部施用于眼部的微乳制剂,每次给药量为100μl;
试验动物:清洁级新西兰白兔4只,雌雄各半,体重2-3公斤(购自上海和平特种动植物繁殖场);
动物饲养环境:饲料来源:上海仕林科技有限公司
室温:20℃
湿度:30%-70%
照明:人工光线,12小时日光,12小时黑暗
实验动物设施合格证号:SYXK(沪)2003-0029
2、试验方法:
轻轻拉开家兔眼结膜囊,将0.1ml试验药物滴入右侧眼结膜囊内,左侧给予生理盐水作为对照。给药后使眼睛被动闭合5~10秒(动作轻),使药液与局部有充分接触。每日给药两次,连续给药一周。记录给药后6、24、48、72、96、120、144、168小时内眼的损伤情况,以Draize眼部刺激试验评分表示(依据《新药(西药)临床研究指导原则汇编(药理药理学毒理学)》眼刺激试验第208页)。观察时用荧光素钠检查角膜损害,用裂隙灯检查角膜透明度和虹膜纹理改变。
3、试验结果:
各试验时间点家兔眼刺激分值见表1。
表1各试验时间点家兔眼刺激分值
根据Draize眼刺激性评价标准,0-3分为无刺激性,从表1可以看出,在各试验时间点的眼刺激分值为0~0.25,因此本发明一种局部施用于眼部的微乳制剂对家兔眼睛在各试验时间点均无刺激性。同时经裂隙灯和荧光素钠检查,角膜和虹膜均正常。由于该试验系统比人眼刺激反应敏感,因此刺激反应阴性可确定对人眼无刺激性。
二、本发明一种局部施用于眼部的微乳制剂的稳定性试验
(一)、加速试验
按照实施例1所述的处方和方法制备的一种局部施用于眼部的微乳制剂在拟上市包装(低密度聚乙烯塑料小瓶包装)条件下,在温度为40℃±2℃,相对湿度为20±5%的环境中放置6个月,定时抽样检查外观、pH值和乳滴粒径等指标。其试验结果见表2:
表2市售包装样品加速试验结果
从表2可以看出,在拟上市包装条件下,经相对湿度20%、温度40℃的加速试验条件下放置6个月,本发明一种局部施用于眼部的微乳制剂的外观性状、pH值及粒径等各项指标均未发生明显改变,质量稳定。
(二)、室温留样试验
按照实施例1所述的处方和方法制备的一种局部施用于眼部的微乳制剂在拟上市包装(低密度聚乙烯塑料小瓶包装)条件下,在温度为25℃±2℃,相对湿度为60±10%的环境中放置6个月,定时抽样检查外观、pH值和乳滴粒径等指标。其试验结果见表3:
表3市售包装样品室温留样长期试验结果
从表3可以看出,在拟上市包装条件下,经相对湿度60%、温度25℃的接近实际贮存条件下放置6个月,本发明局部施用于眼部的微乳制剂的外观性状、pH值及粒径等各项指标均未发生明显改变,质量稳定。
有益效果
1、本发明制成的微乳制剂采用安全、无刺激性的非离子表面活性剂聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油为乳化剂,适合应用到眼部敏感部位,且具有舒适度高、无刺激性的优点。
2、本发明采用剪切-高压均质工艺制得的眼用微乳制剂乳滴平均粒径小于100nm,形成微乳体系,对眼部无刺激性及毒副作用且稳定性良好。
3、平均粒径在100nm以下,属于热力学稳定体系,在放置过程中可呈现更高的稳定性,易于灭菌处理。
4、使用过程具有更高的舒适度,不会出现模糊视线等眼部不适感,患者耐受性好。
5、细微的乳粒粒径,便于在眼部迅速、均匀铺展。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述,但不限制本发明。乳滴平均粒径用动态光散射原理的粒度测定仪测定。
实施例1
处方组成:
蓖麻油 6g
聚氧乙烯蓖麻油 15g
卡波姆 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法:按照处方组成称取各组分,将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀,然后加入适量纯化水(注射用水),剪切乳化得到初乳,进而用高压均质机均质(压力约140,000kPa,均质4小时),随后用卡波姆(诺誉化工有限公司)水溶液调节粘度到2.6-3.5cp;再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8;随后,加入处方量苯扎氯铵,用纯化水补至1000ml,制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤,灌装,即得。经粒度测定仪测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为60nm,将所制得的微乳制剂以4000rpm速度离心15min后,外观仍然呈淡蓝色半透明乳剂,不分层。
比较例1
处方组成:同实施例1
制备方法:按照处方组成称取各组分,将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀,然后加入适量纯化水,剪切乳化得到初乳,随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp;再用氢氧化钠溶液(0.2~0.5mol/L)调节到pH6.2-8;随后,加入处方量苯扎氯铵,用纯化水补至1000ml,制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤,灌装,即得。经粒度测定仪测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为150nm。
比较例2
处方组成:
蓖麻油 6g
吐温80 15g
卡波姆 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法:按照处方组成称取各组分,将蓖麻油、吐温80和甘油在60℃条件下混合均匀,然后加入适量纯化水,剪切乳化得到初乳,随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp;再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8;随后,加入处方量苯扎氯铵,用纯化水补至1000ml,制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤,灌装,即得。将所制得的微乳制剂以4000rpm速度离心15min后,外观上乳剂发生明显分层。
与比较例1相比,实施例1在制备工艺上用剪切-高压均质工艺替代普通的剪切工艺,所得到的微乳制剂乳滴的平均粒径为60nm显著低于普通剪切工艺制得的150nm乳剂粒径;实施例1的乳化剂采用聚氧乙烯蓖麻油代替比较例2采用的吐温80,加上使用剪切-高压均质工艺,所得到的微乳制剂不分层,显示出良好的稳定性。
实施例2
处方组成:
三辛酸癸酸甘油酯 6g
聚氧乙烯蓖麻油 15g
卡波姆 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法:按照处方组成称取各组分,将三辛酸癸酸甘油酯、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀,然后加入适量纯化水,剪切乳化得到初乳,进而用高压均质机均质(压力约100,000kPa,均质1小时),随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp;再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8;随后,加入处方量苯扎氯铵,用纯化水补至1000ml,制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤,灌装,即得。经粒度测定仪测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为52nm。
实施例3
处方组成:
蓖麻油 0.1g
聚氧乙烯蓖麻油 10g
卡波姆 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法:按照处方组成称取各组分,将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀,然后加入适量纯化水,剪切乳化得到初乳,进而用高压均质机均质(压力约100,000kPa,均质6小时),随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp;再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8;随后,加入处方量苯扎氯铵,用纯化水补至1000ml,制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤,灌装,即得。经粒度测定仪测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为83nm。
实施例4
处方组成:
蓖麻油 4g
聚氧乙烯蓖麻油 20g
卡波姆 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法:按照处方组成称取各组分,将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀,然后加入适量纯化水,剪切乳化得到初乳,进而用高压均质机均质(压力约150,000kPa,均质6小时),随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp;再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8;随后,加入处方量苯扎氯铵,用纯化水补至1000ml,制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤,灌装,即得。经粒度测定仪测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为90nm。
实施例5
处方组成:
蓖麻油 30g
聚氧乙烯蓖麻油 50g
卡波姆 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法:按照处方组成称取各组分,将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀,然后加入适量纯化水,剪切乳化得到初乳,进而用高压均质机均质(压力约170,000kPa,均质8小时),随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp;再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8;随后,加入处方量苯扎氯铵,用纯化水补至1000ml,制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤,灌装,即得。经粒度测定仪测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为87nm。
实施例6
处方组成:
蓖麻油 10g
聚氧乙烯蓖麻油 10g
卡波姆 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法:按照处方组成称取各组分,将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀,然后加入适量纯化水,剪切乳化得到初乳,进而用高压均质机均质(压力约140,000kPa,均质4小时),随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp ;再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8;随后,加入处方量苯扎氯铵,用纯化水补至1000ml,制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤,灌装,即得。经粒度测定仪测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为46nm。
实施例7
处方组成:
蓖麻油 15g
聚氧乙烯蓖麻油 10g
卡波姆 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法:按照处方组成称取各组分,将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀,然后加入适量纯化水,剪切乳化得到初乳,进而用高压均质机均质(压力约160,000kPa,均质6小时),随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp;再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8;随后,加入处方量苯扎氯铵,用纯化水补至1000ml,制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤,灌装,即得。经粒度测定仪测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为92nm。
实施例8
处方组成:
蓖麻油 12g
聚氧乙烯蓖麻油 10g
卡波姆 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法:按照处方组成称取各组分,将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀,然后加入适量纯化水,剪切乳化得到初乳,进而用高压均质机均质(压力约180,000kPa,均质6小时),随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp;再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8;随后,加入处方量苯扎氯铵,用纯化水补至1000ml,制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤,灌装,即得。经粒度测定仪测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为86nm。
实施例9
处方组成:蓖麻油 6g
聚氧乙烯氢化蓖麻油 15g
卡波姆 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
苯扎氯铵 0.05g
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法:按照处方组成称取各组分,将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀,然后加入适量纯化水,剪切乳化得到初乳,进而用高压均质机均质(压力约140,000kPa,均质4小时),随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp;再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8;随后,加入处方量苯扎氯铵,用纯化水补至1000ml,制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤,灌装,即得,。经粒度测定仪测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为51nm。
实施例10
处方组成:
蓖麻油 6g
聚氧乙烯蓖麻油 15g
卡波姆 0.05g
甘油 26g
氢氧化钠 适量
纯化水 适量
制成 1000ml
制备方法:按照处方组成称取各组分,将蓖麻油、聚氧乙烯蓖麻油和甘油在60℃条件下混合均匀,然后加入适量纯化水,剪切乳化得到初乳,进而用高压均质机均质(压力约140,000kPa,均质4小时),随后用卡波姆水溶液调节粘度到2.6-3.5cp;再用氢氧化钠溶液调节到pH6.2-8;随后,用纯化水补至1000ml,制得的产品用0.45μm的微孔滤膜过滤,灌装,即得。经粒度测定仪测定所制得的微乳乳滴的平均粒径为60nm。
按实施例10所述处方和制备方法制成眼用乳剂,经热压灭菌,在无菌条件下,灌装于低密度聚乙烯塑料小瓶中,可供单剂量使用。经相对湿度60%、温度25℃的接近实际贮存条件下放置6个月,微乳制剂的外观性状、pH值及粒径等各项指标均未发生明显改变,且微生物限度检查符合要求。
Claims (4)
1.一种眼用微乳制剂,以1000ml微乳制剂中的含量计,其组成如下:
油相 0.06g-30g
乳化剂 0.3g-50g
增粘剂 0.0g-1.0g
甘油 26g
抑菌剂 0.0g-0.5g
氢氧化钠 适量
纯化水 适量;
所述油相为蓖麻油或三辛酸癸酸甘油酯;
所述乳化剂为聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油;
所述油相与乳化剂的重量比为0.01~1.5;
所述增粘剂为卡波姆、聚维酮或羟丙基甲基纤维素;
所述抑菌剂为苯扎氯铵或苯扎溴铵;
所述氢氧化钠的用量为调节体系pH值到6.2-8;
所述微乳制剂的乳滴平均粒径小于100nm,90%粒径累积值小于等于200nm。
2.如权利要求1所述的眼用微乳制剂的制备方法,其步骤如下:
a.将油相、乳化剂、甘油按比例称取,混合均匀加入适量纯化水,剪切乳化得初乳;
b.将上述所得均质后的初乳采用高压均质机均质;
c.将上述所得均质后的初乳按比例加入增粘剂,调节粘度,乳滴平均粒径小于100nm,90%粒径累积小于等于200nm;
d.pH调节后的乳化剂按比例加入抑菌剂再用纯化水补足配置量,得产品用0.45μm微孔滤膜过滤,灌装即得。
3.权利要求2所述的眼用微乳制剂的制备方法,其特征在于高压均质的压力为60,000~180,000kPa,均质时间为0.2-10小时。
4.如权利要求1所述的眼用微乳制剂的用途,该制剂用于制备人工泪液。
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