CN104661663A - 用于眼部疾病和病症的组合物和治疗 - Google Patents

Abstract

本发明涉及用于治疗眼部疾病和病症的组合物和方法。更具体地，本发明提供了包含孕酮的组合物以及治疗眼表疾病和病症的方法，所述方法包括表面施加所述组合物。

Description

用于眼部疾病和病症的组合物和治疗

技术领域

本发明涉及用于治疗眼部疾病和病症的组合物和方法。更具体地，本发明提供了包含孕酮的组合物以及治疗眼表疾病和病症的方法，所述方法包括表面施加所述组合物。

背景技术

泪液保护眼睛免受多种外部刺激。据估计，超过30％的人患有一些类型的眼表疾病或病症，许多被分类为患有干眼综合征(dry eye syndrome，DES)或干燥性角膜结膜炎(keratoconjunctivitis sicca，KCS)。DES是指这样的眼部痛苦，其特征在于眼部的干燥感，经常伴有沙粒感(grittiness)、流泪、灼热、视力模糊或异物感。如果不进行治疗，则干眼症可导致更严重的问题，例如慢性干眼综合征、眼表炎症和上皮细胞损伤，或者甚至失明。通常接受的是，干眼由眼睛表面泪液的质或量的异常(如眼泪失衡)造成，其可导致适当润滑丧失和不适。这些异常的原因可以是潜在的医学病症，例如舍格伦综合征(syndrome)、维生素缺乏症如维生素A、类风湿性关节炎、狼疮、眼部红斑狼疮(ocular rosacea)或者其他非特异性自身免疫病或炎性疾病。另一些原因包括眼部的细菌感染、屈光手术后破坏、变态反应、佩戴隐形眼镜、眼睑或眨眼解剖结构异常、神经损伤以及某些药物的副作用。

泪液膜由三个层组成：外脂质层、中间水层和内粘液层。脂质层由内衬于眼睑内边缘的超过20个睑板腺流出的油状物组成。脂质层与空气相接触并起抑制泪液蒸发的作用。中间层是水层并且由位于眼眶内眼球的上外部分上方的泪腺产生。水层包含离子和大分子如蛋白质。粘液层在水层与眼上皮细胞之间并且由位于结膜下空间中的杯状细胞形成。粘膜层的主要功能是帮助稳定泪液膜。

水性泪液由泪腺和结膜产生，并且停留在眼睛中的那些可蒸发或通过泪小管流入鼻中。泪液产生降低或泪液消除提高经常会导致干眼症。此外，脂质层和粘液层在水性泪液的动力学中发挥重要作用。例如，脂质层的不完整性可使泪液蒸发速率提高，并且粘液产生不足可使泪液膜不稳定并导致泪液膜破坏。

干眼综合征具有多个原因，通常与泪液膜的一个或更多个层缺陷有关。除了上述的潜在疾病之外，甾体激素水平的变化也参与造成干眼综合征。例如，在绝经女性中干眼症与雌激素、孕酮和睾酮水平下降相关。此外，正在进行对例如激素依赖性前列腺癌之病症的抗雄激素治疗的男性经常患有干眼症(Krenzer等，(2000)J Clin Endocrin&Metab，85(12)：4874-82)。对人和啮齿动物二者的眼部腺体组织进行的多个研究表明多个眼组织(包括泪腺、泪腺腺泡上皮细胞和睑板腺)中存在雌激素、孕酮和雄激素受体mRNA和蛋白质。如美国专利No.6,659,985及美国专利申请公开2008/0132475和2010/0016264所述，包括将睾酮、雌激素和/或孕酮直接施加于眼部或者靠近眼部的表面治疗已在改善干眼症症状方面显示出一些效力。然而，在眼睛中或眼睛附近表面施用这些组合物可造成眼睛中进一步的刺激、灼热或刺痛，并且这些治疗方法中使用的激素浓度足够高，以使全身激素暴露可能成为问题。

水性泪液缺乏症(aqueous tear deficiency，ATD)是干眼症最常见的原因并且是因为泪腺的泪液产生不足。泪腺的水性分泌一般受三叉神经的V₁神经的眼部分支控制。该神经纤维网络因反射性应答(如外来物进入眼睛)和情绪应答二者而直接和间接地控制泪腺中的泪液形成。在结构上，这些神经纤维邻近皮肤表面，例如，在前额、颞部和眉毛正下方区域中。

发明概述

本发明人出乎意料地发现，以低剂量表面施加于眼睑部分外侧的面部区域的孕酮改善眼表疾病或病症(包括干眼症)的症状。

在一个方面中，本发明提供了一种用于在患者中治疗眼表疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者表面施用包含有效量的孕酮和一种或更多种可药用赋形剂的药物组合物，其中所述组合物施加于眼睑部外侧的面部的一个或更多个区域。

在另一个方面中，本发明提供了用于表面施用的药物组合物，其包含治疗有效量的孕酮和一种或更多种可药用赋形剂，其中所述组合物适于施加于患者眼睑部外侧的面部区域。

发明详述

本发明提供了用于治疗眼表疾病或病症的方法以及包含有效量的孕酮和一种或更多种可药用载体或赋形剂的表面药物组合物。虽然存在多种包含孕酮的表面组合物，但是仍高度期望具有有利性质的组合物，所述有利性质例如增强的孕酮向皮肤中的渗透、受限的孕酮全身性暴露、以及良好的稳定性和/或提高的患者接受度。因此，本发明的一般目的是提供具有这些期望性质的组合物，并且这些目的通过提供如本文中所限定的组合物来实现。

除天然孕酮之外，已开发了许多模拟孕酮的合成激素。本文所使用的术语“孕激素”是指天然或合成的孕酮，模拟孕酮的合成激素如黄体酮、醋酸甲羟孕酮(甲羟松)、炔诺酮(norethindrone或norethisterone)、醋酸炔诺酮、醋酸甲地孕酮、17-a-己酸羟孕酮或炔诺孕酮，或者其衍生物或前药。在本发明的某些实施方案中，优选天然孕酮。在本发明的另一些实施方案中，优选模拟孕酮的合成激素。天然孕酮可来自多种来源并且呈现多种形成。天然孕酮的商业来源包括大豆、野山药(wild yam)和其他基于植物的来源。美国药典认为天然孕酮有三种形式，即USP微粒化孕酮(progesterone USP micronized)、USP可润湿性微晶孕酮(progesteroneUSP wettable microcrystalline)和USP研磨孕酮(progesterone USPmilled)。在一个实施方案中，孕酮来自野山药。在另一个实施方案中，孕酮是可润湿性微晶。在一个优选实施方案中，孕酮是来自野山药的USP可润湿性晶体孕酮。

本发明的组合物包含一种或更多种适用于表面药物制剂的可药用载体或赋形剂。这样的赋形剂可有助于处理孕酮或将其递送至施加部位，并且合适的制剂可取决于期望的施加过程。以下提供了非限制性的示例性制剂。

可用于本发明的表面制剂可制备成多种产品类型或形式。其包括液体、洗剂、乳膏、凝胶、棒状物、喷雾剂、软膏剂、糊剂、摩丝、化妆品和膜。这些产品类型可包括一种或更多种载体系统，例如溶液、乳液、混悬液、凝胶、固体，或者甚至是脂质体或其他微球。用于配制表面产品类型的技术是本领域中公知的。可对所选制剂进行选择以增强孕酮的递送并提供其他期望的特征如润肤作用(emollience)或颜色。可用于本发明的另一些制剂可设计为经皮装置(贴剂)。

经皮贴剂可以是任何合适的贴剂结构，包括单层或多层粘合剂包药型(drug-in-adhesive)贴剂、基质贴剂、贮库贴剂或蒸汽贴剂。这些贴剂结构的构建是本领域中公知的，并且包括通常包含治疗有效组分或药物、一种或更多种粘合剂、一种或更多种膜、衬背以及通常在使用前移除的保护衬里的贴剂。在本发明的一种方法中，可将经皮贴剂放置于眼睑部外侧的面部的一个或更多个区域的皮肤表面上。该贴剂可每天施加，或者以更长间隔如每两天一次、每周一次或每月一次施加。

洗剂是施加于皮肤表面并且倾向于是液体或半液体的制剂。洗剂可用水性基质或油性基质配制并且一般还包含一种或更多种乳化剂、稳定剂、助悬剂、增溶剂、增稠剂、防腐剂或着色剂。

含孕酮乳膏的粘性通常比洗液大并且可以是半固体乳剂，如水包油或油包水型。乳膏基质一般包含一种或更多种油、乳化剂和水性组分。许多油都适合于乳膏制剂并且可包括动物油或植物油、蜡和脂肪酸或醇、其酰胺和酯。水性组分除水之外还可包含诸如醇、多元醇、湿润剂、增粘剂和防腐剂的组分。乳化剂通常包括非离子型、阴离子型、阳离子型或两性表面活性剂。

凝胶制剂也可适用于本发明。凝胶一般是粘性的半固体系统，其包含相对均匀地分散在载体液体中的一种或更多种类型的大分子。这样的载体液体可以是水性的，但是也可包含溶剂或潜溶剂或者其他可药用赋形剂。

适用于本发明的软膏剂是均匀的粘性半固体制剂，最常见的是具有高粘度的多脂稠油(油80％-水20％)。软膏剂一般被用作润肤剂或者用于将活性成分施加于期望一定阻塞程度的皮肤。软膏剂的基质可以是矿脂(petrolatum)，石蜡，微晶蜡，地蜡(ceresine)，吸收基质如羊毛脂或蜂蜡，水溶性基质，乳化蜡，西曲溴铵(cetrimide)，或者植物油如橄榄油、椰子油、芝麻油、杏仁油或花生油。

在约25℃的环境室温下为固体棒或软固体的制剂可适用于本发明。棒形式是固体形式的一个实例，并且软固体是实际上可以是或可以不是固体的增稠形式。棒形式与软固体的不同可在于，在棒中，所配制产品可在包装外长时间保持其形状，产品不显著丧失其形状(允许因蒸发产生的一些收缩)。可使用对胶凝剂或增稠剂的量进行调整以形成软固体或棒。

软固体可适当地包装在具有棒外观但是通过包装上表面的开口(例如，狭缝或孔)分配的容器中。软固体产品也被称为软棒或“smooth-on”，并且在下文中统称为“软固体”。参照美国专利No.5,102,656、美国专利N0.5,069,897和美国专利No.4,937,069，并且这些专利通过引用以其教导软固体的程度引入本文。

本发明的多种制剂可包含可药用赋形剂以改变或增强组合物的性质，如粘度、气味、质地、pH和着色，或者可增强活性成分的性质，如天然孕酮的溶解度或吸收。

可用于本发明的药物赋形剂包括粘度增强剂，例如纤维素或基于聚乙烯的聚合物，包括羟乙基纤维素、羟丙甲纤维素、甲基纤维素、透明质酸、卡波姆、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮。其他可用的赋形剂可包括质地增强组分和溶剂或潜溶剂，如甘油、丙二醇和其他醇如异丙醇或乙醇。

本发明的组合物还可包含缓冲剂或简单缓冲系统，用以实现或维持特定的pH或pH范围。这样的的缓冲剂和缓冲系统对本领域技术人员来说是众所周知的，并且包括乙酸盐、磷酸盐和/或柠檬酸盐缓冲剂。

组合物还可包含一种或更多种可药用防腐剂，所述可药用防腐剂包括抗微生物剂，如苯甲酸和抗坏血酸及其盐；酚类化合物，如对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯和对羟基苯甲酸丁酯(尼泊金)；季铵盐；醇；酚；汞化合物(mercurial)和双胍类；以及抗氧化剂，如没食子酸烷基酯、丁羟茴醚、丁羟甲苯、去甲二氢愈创木酸和生育酚、抗坏血酸、亚硫酸的钾盐和钠盐、柠檬酸、乙二胺四乙酸及其盐、卵磷脂和酒石酸。

本发明的组合物包含治疗有效量的孕酮。孕酮的治疗有效量是当根据单次或多次给药方案施用时降低或消除眼表疾病或病症的一种或更多种症状的期望治疗响应的量。然而，应理解，本发明组合物的总日使用量将由主治医师在合理医学判断的范围内决定。在确定孕酮的治疗有效量或剂量时，可考虑多个因素，包括但不限于待治疗患者的种类、其体重、年龄、性别和一般状况、给药方案、患者伴随药物的使用、待治疗病症的严重程度以及本领域技术人员理解的其他相关情况。孕酮的治疗有效量可在宽范围中变化。在一个实施方案中，治疗有效量为每剂量或每次施加约0.05mg至约5.0mg。在另一个实施方案中，孕酮的治疗有效量为每剂量或每次施加约0.1mg至约3.25mg。

本发明的组合物可配制成包含总制剂的约0.01％至约10％孕酮w/w的一种或更多种表面制剂。在一个优选实施方案中，制剂中孕酮的量为约0.025％至约5.0％。在另一个优选实施方案中，制剂中孕酮的量为约0.05％至约4.0％。在另一个实施方案中，制剂中孕酮的量为约0.1％至约2.0％。在一些特别的实施方案中，制剂中孕酮的量选自约0.1％、约0.25％、约0.5％、约1.0％、约1.5％和约2.0％。

本发明的组合物也可与一种或更多种用于治疗眼表疾病或病症或者控制其症状的其他治疗组合使用。例如，本发明的组合物可与例如以下治疗组合使用：保湿液滴或人造泪液、泪点塞(punctal plug)、前列腺素类似物、β阻断剂、α激动剂、碳酸酐酶抑制剂、类固醇和抗生素。这些治疗可与本发明的组合物同时施用，或者在时间上相隔较近或较远地施用。

如本文使用的术语“患者”意指哺乳动物，包括人；伴侣动物如狗、猫和兔；以及其他饲养动物或非饲养动物，包括牛、绵羊和多种其他农场动物。在一个实施方案中，患者是人。在另一个实施方案中，患者是伴侣动物。

本发明的组合物可表面施加于眼睑部外侧的区域的面部。眼睑部是指与眼轮匝肌组的眼睑组分有关的眼睛区域或眼睛周围区域。肌肉的眼睑组分起源于眼睑韧带并在眼睛上下延伸到眼睛的外侧角，形成环绕眼睛的同心圆。因此，出于本发明的目的，眼睑部是指环绕眼睛的面部表面，其对应于在面部皮肤之下的眼轮匝肌的眼睑组分的位置。这些区域的非限制性实例包括例如眉毛之上的前额、眉毛末端与包括颞部区域的发际线之间的颞部、上脸颊或者鼻翼或鼻梁。在一个实施方案中，将本发明的组合物施加于前额。在另一个实施方案中，将组合物施加于一个或两个颞部区域。在又一个实施方案中，将组合物施加于上脸颊。在另一个实施方案中，将组合物施加于鼻翼一侧或两侧或者鼻梁。在一个实施方案中，将组合物同时或依次并且时间上邻近或远隔地施加于面部的两个或更多个区域。例如，可将组合物施加于前额，并且还同时或在下一规定时间施加于颞部区域，无论所述下一规定时间是在同一天还是在不同天。在另一个实施方案中，在每次施加时将组合物施加于面部的相同区域。在另一个实施方案中，可将组合物鼻内施加于鼻内侧的粘膜。

本发明的组合物也可施加每天至少一次。在一些实施方案中，组合物每天至少一次、或每天两次、或每天三次、或每天四次、或每天多至四次施加。组合物可每天、每隔一天、每三天或者以根据缓解患者所患眼表疾病或病症的症状所需的频率施加。应理解，本发明包括：包括例如每天一次、两次、三次或四次的结构化方案，以及每隔一天一次或基于“根据需要”的给药方案。对于每名患者可具体地设定准确的给药方案，并且其由主治医师或从业者基于患者需要和本领域技术人员理解的多种其他参数来决定。

不受任何特殊理论束缚，认为向皮肤区域如前额、上脸颊、鼻子或颞部表面施加孕酮处于邻近三叉神经的V₁神经分支之位置的区域中。孕酮在神经病模型中与镇痛作用和神经保护作用相关并因此可在控制泪腺的泪液产生中发挥作用。

孕酮可直接或间接地刺激神经纤维，使得泪腺受刺激并使其产生和/或分泌到眼睛中的泪液量增多。泪液产生和/或分泌的这种增多提供了眼表疾病或病症(包括干眼)的常见症状的缓解，并且不对眼睛造成刺激(其可由替代治疗直接施加于眼睛或靠近眼睛造成)。

在本发明的方法中，待治疗眼表疾病或病症可由任意一种或更多种导致眼睛干涩和/或不适的事件或病症造成。这些事件或病症的非限制性实例可选自眼睛的轻度至中度机械或热创伤、舍格伦综合征、类风湿性关节炎、狼疮、眼部红斑狼疮、其他非特异性自身免疫病或炎性疾病、眼睛的细菌感染、屈光手术后破坏、变态反应、隐形眼镜佩戴、眼睑或眨眼解剖结构异常、神经学损伤、环境条件、眼疲劳、某些药物如化学治疗或通常引起口干燥症的其他药物的副作用、及其组合。

本发明的方法还提供了与眼表疾病或病症有关的症状的治疗、降低或预防。症状可包括以下的一种或更多种：眼泪产生不足、一般眼睛不适、疼痛、悲伤或刺痛、压力提高、沙粒感、泛红、敏度降低、过量粘液排出、光敏感性、发痒和因眼睛不适而在睡眠时醒来。眼表疾病或病症的这些或其他症状的治疗、降低或预防常被称为“缓解”这样的症状。

用于表面施用的药物制剂

如下文所示，可制备用于本发明方法的示例性制剂。提供这些示例性制剂是为了举例说明本发明而不应解释为限制。

批量的表面制剂可通过将卡波姆940和水混合直至获得完全搅拌和期望的粘度(约1至2小时)来制备。将溶解在水中的氢氧化钠添加到卡波姆混合物中。加热甘油并将一种或更多种尼泊金添加到经加热的甘油中。可将甘油混合物与卡波姆混合物组合以完成基质。将可润湿性孕酮以足以达到期望浓度的量添加到基质混合物中并彻底混合。或者，可将可润湿性孕酮添加到经加热的甘油和尼泊金溶液中。

制剂1

制剂2

批量的表面制剂可通过将卡波姆940和水混合直至获得完全搅拌和期望粘度(约1至2小时)来制备。将氢氧化钠溶解在水中位置约10至15分钟。将甘油加热至60℃，并将异丙醇、尼泊金和可润湿性孕酮添加到经加热的甘油中并混合直至实现相对均匀的稠度。将卡波姆与甘油混合物组合并充分混合。将水中的氢氧化钠添加到卡波姆-甘油混合物中并充分混合。测定最终pH在约6.0至约6.5的范围中。

制剂3

实施例

实施例1：

用与上述制剂相同或类似的1％(n＝17)或4％(n＝1)表面孕酮组合物治疗4名25岁至45岁的女性、12名超过45岁的女性和2名超过45岁的男性。18名患者中有15名完成了McMonnies干眼症问卷调查并且所有的18名在治疗前报告有干眼病症的一种或更多种症状。完成问卷调查的所有患者的McMonnies得分为9至28，平均得分为16.0。一般来说，超过20的McMonnies得分指示干眼病症，而在10与20之间的得分一般怀疑有临界干眼症。

用1％或4％孕酮组合物治疗的所有患者报告有在治疗之前各自经受的症状或不适的一些缓解。具有长期使用非处方润滑滴眼剂历史的多名患者报告在治疗后能够降低或消除这些滴眼剂的使用。

实施例2：

单次治疗泪膜破裂时间(single treatment tear breakup time，TBUT)。

在单次施用1％孕酮组合物中观察六名患者的TBUT变化。在治疗之前，患者完成OSDI调查以指示干眼症状的严重程度。TBUT通过将荧光素缓缓滴入眼中，等待约2分钟后测量眨眼与角膜上出现第一个干斑之间的经过的时间(以秒为单位)。用微量吸液管将不含任何麻醉剂的液体荧光素施加于右眼的内陷凹。眨眼两次之后，使用具有蓝色滤光器的裂隙灯的宽射束检查泪液膜。测量直到角膜上出现第一个干斑的时间。在单次缓缓滴入荧光素之后，测量TBUT，连续多至3次，每次的读数开始于患者凝视后第二次眨眼。在左眼重复整个方法。将约100mg至200mg的1％孕酮组合物施加于每名患者眉线之上的前额。45至60分钟后，在两只眼睛中重复TBUT操作。对于每名患者，以秒为单位的治疗前TBUT和治疗后TBUT示于表1中。小于10秒的TBUT被认为是泪液不稳定的异常指示。

表1

＊不能得到患者左眼的测量结果。因为患者在可测量泪膜破裂之前眨眼，所以右眼读数在100秒时结束。

平均TBUT的提高由基本无变化(-0.73秒)到提高多至约46秒，并且平均变化为21.56秒。TBUT测试显示出甚至在仅一次治疗后也有显著改善，p值为0.0318。甚至在移除患者6的不完全数据后，显著改善(p值为0.0749)仍然存在。

实施例3：

具有长期干眼综合征和重角膜染色历史的一名患者用可吸收泪点塞进行治疗，并且约1个月后开始用1％孕酮治疗。同一患者在约一年后用可吸收泪点塞进行治疗并继续用1％孕酮进行治疗。患者报告了疗程期间干眼症状的连续改善。在首次泪点塞治疗后约两年后，患者报告无干眼症状并且很少或没有表现出角膜染色。

Claims (22)

1.用于在患者中治疗眼表疾病或病症的方法，其包括向有此需要的患者表面施用包含有效量的孕酮和一种或更多种可药用赋形剂的药物组合物，其中所述组合物施加于眼睑部外侧的面部的一个或更多个区域。

2.权利要求1所述的方法，其中所述孕酮是天然孕酮。

3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述疾病或病症是干眼综合征或干燥性角膜结膜炎。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述眼睑部外侧的所述区域是前额。

5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述眼睑部外侧的所述区域是颞部区域。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述孕酮作为包含约0.05％至约4.0％w/w孕酮的组合物施用。

7.根据权利要求6所述的方法，其中所述组合物包含约0.1％至约2.0％w/w孕酮。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中孕酮的所述有效量为约0.05mg至约5.0mg。

9.根据权利要求8所述的方法，其中孕酮的所述有效量为约0.1mg至约3.25mg。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述患者是人。

11.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中所述患者是伴侣动物。

12.用于在患者中治疗干眼综合征的症状的方法，其包括向有此需要的患者表面施用包含有效量的孕酮和一种或更多种可药用赋形剂的药物组合物，其中所述组合物施加于眼睑部外侧的面部的一个或更多个区域。

13.权利要求12所述的方法，其中所述孕酮是天然孕酮。

14.根据权利要求12至13所述的方法，其中所述眼睑部外侧的所述区域是前额。

15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中所述眼睑部外侧的所述区域是颞部区域。

16.根据权利要求12至15中任一项所述的方法，其中所述孕酮作为包含约0.05％至约4.0％w/w孕酮的组合物施用。

17.根据权利要求16所述的方法，其中所述组合物包含约0.1％至约2.0％w/w孕酮。

18.根据权利要求12至17中任一项所述的方法，其中孕酮的所述有效量为约0.05mg至约5.0mg。

19.根据权利要求18所述的方法，其中孕酮的所述有效量为约0.1mg至约3.25mg。

20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述患者是人。

21.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中所述患者是伴侣动物。

22.用于表面施用的药物组合物，其包含治疗有效量的孕酮和一种或更多种可药用赋形剂，其中所述组合物适于施加于患者的眼睑部外侧的面部的区域。